Документ 3644559

На правах рукописи
ПАВЛЮТЕНКОВА
ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВНУТРИУТРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ
С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТЕСТА НА β2-МИКРОГЛОБУЛИН
14.01.01 – акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
2
Работа выполнена в отделении ведения беременных с высоким инфекционным
риском ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.
академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Баранов Игорь Иванович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
Баев Олег Радомирович
(ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова»)
доктор медицинских наук,
профессор
Кузьмин
(МГМСУ)
Владимир
Николаевич
Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский
институт акушерства и гинекологии
Защита диссертации состоится «
»
2010 г в «
» часов на
заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д
208.125.01 при ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии и
перинатологии им. В.И. Кулакова” Минздравсоцразвития России по адресу:
117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ “Научный центр
акушерства,
гинекологии
и
перинатологии
им.
В.И.
Кулакова”
Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан «__» _________ 2010г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук
Е.А. Калинина
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
В условиях снижения индекса здоровья населения и падения
рождаемости проблема появления на свет здорового потомства становится
особенно актуальной [Савельева Г.М., 2003; Кулаков В.И., 2004; Стрижаков
А.Н., 2007].
Развитие и становление функций организма ребенка зависит от состояния
здоровья матери, при этом существенным фактором перинатальной патологии и
причиной широкого спектра заболеваний новорожденного является наличие в
организме беременной очагов острой или хронической инфекции [Кулаков
В.И., 2004; Серов В.Н., 2005; Агаркова Л.А., 2006]. В настоящее время в
женской популяции отчетливо прослеживается тенденция увеличения частоты
воспалительных заболеваний мочеполовых органов, инфекций, передаваемых
половым путем, возросла роль грибов, анаэробной и вирусной инфекции
[Анкирская А.С., 2005; Дианова Т.В., 2008; Серов В.Н., 2008].
В условиях особенностей иммунитета беременной создаются
предпосылки для активации инфекции и попадания возбудителя в плаценту и
околоплодные воды [Цинзерлинг В.А. и соавт., 2002; Козлов В.И. и соавт.,
2003]. В результате инфекционного поражения фето-плацентарного комплекса
возможно инфицирование плода, что в 40-70% случаев сопровождается
рождением детей с клиническими проявлениями внутриутробной инфекции
(ВУИ) [Гуртовой Б.Л., 1994; Пустотина О.А., 2006; Embleton N.D., 2001; JoverDiaz., 2001; Ie S., 2002]. ВУИ может приводить к глубокой инвалидности детей,
а также являться причиной заболеваний, формирующихся в последующие годы
жизни [Кулаков В.И., 2004; Кан Н.Е., 2005; Скляр К.Е., 2005].
Из-за неспецифичности клинических проявлений ВУИ, диагностика ее во
время беременности затруднена. Применяемые в настоящее время методы
выявления ВУИ (микробиологические, ультразвуковые и др.) с высокой
вероятностью диагностируют тяжелые формы заболевания, но не всегда могут
использоваться для диагностики и скрининга ранних стадий.
Следовательно, поиск новых методов для прогнозирования ВУИ при
беременности высокого инфекционного риска продолжает оставаться весьма
актуальным. В настоящее время ключевая роль в реализации патологического
воздействия инфекции на фетоплацентарный
комплекс отводится
иммунологическим нарушениям у матери и плода [Быстрицкая Т.С., 1996;
Юсупова Э.С., 2005; Кудашев Н.И., 2005]. Нарушения в иммунном гомеостазе
способствуют осложненному течению беременности, ухудшению барьерной
функции плаценты и повышению риска инфицирования плода [Ярилин А.А.,
1999; Цинзерлинг В.А., 2002; Сухих Г.Т., 2003; Полетаев А.Б., 2008; Ie S.,
2002].
Одним из маркеров иммунологических изменений, происходящих в
организме, является низкомолекулярный белок β2-микроглобулин (β2-МГ),
который представляет собой легкую цепь молекулы главного комплекса
гистосовместимости I типа. По мнению ряда авторов, при активации
4
иммунокомпетентных клеток β2-МГ принимает непосредственное участие в
развитии иммунных реакций, что сопровождается повышением его содержания
в сыворотке крови [Вирстюк Н.Г., 2000; Spickett G, 1999; Merkuriusz P., 2002;
Gobin S.J., 2003]. Выявлена прямая корреляционная зависимость между
сывороточным уровнем β2-МГ и такими иммунологическими показателями,
как абсолютное число лимфоцитов и количество лимфоцитов по
субпопуляциям (Т- и В-клетки). Учитывая, что во время беременности
происходит глубокая иммунологическая перестройка в организме женщины,
направленная на обеспечение выживания и развития плода, а наличие у
беременной инфекционно-воспалительных заболеваний может нарушать этот
процесс, особый интерес представляет изучение содержания β2-МГ у
беременных группы высокого инфекционного риска.
В акушерской практике предпринимались попытки использовать тест на
β2-МГ [Дементьев А.А., 1999; Пустотина О.А., 2006; Saudan P.J., 1998], однако
в полной мере вопрос о значении сывороточного β2-МГ для прогнозирования
осложнений у новорожденных, в том числе инфекционного характера не
изучался.
В доступной литературе мы не встретили данных о корреляции между
содержанием β2-МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения
и уровнем β2-МГ в пуповинной крови при рождении ребенка. Возможно, более
углубленные исследования в этом направлении помогут решению проблемы
своевременного прогнозирования инфекционных и неинфекционных
осложнений у новорожденных, и приведет к снижению перинатальной
заболеваемости и смертности. Указанное обстоятельство предопределило цель
и задачи нашего исследования.
Цель исследования
Повысить эффективность прогнозирования внутриутробной инфекции
путем включения в комплексное обследование беременных и новорожденных
определения сывороточной концентрации β2-МГ.
Задачи исследования
1. Провести анализ анамнестических данных, акушерских и неонатальных
осложнений у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями.
2. Определить концентрацию β2-МГ в сыворотке крови беременных
накануне родоразрешения и сопоставить с характером течения гестационного
процесса и раннего неонатального периода.
3. Проанализировать содержание β2-МГ в сыворотке пуповинной крови,
полученной сразу после рождения ребенка. Сопоставить концентрации β2-МГ
пуповинной крови с особенностями течения беременности, раннего
неонатального периода и уровнем β2-МГ у беременных.
4. С учетом полученных результатов оценить информативность теста на β2МГ при беременности высокого инфекционного риска для прогнозирования
5
неонатальных осложнений. Предложить прогностические критерии рождения
детей с клиническими признаками ВУИ.
Научная новизна
В рамках диссертационной работы в комплекс клинико-лабораторного
обследования беременных и новорожденных включено определение
концентрации низкомолекулярного белка β2-МГ.
Проведена сравнительная оценка содержания β2-МГ в сыворотке крови
беременных накануне родоразрешения в зависимости от особенностей течения
гестационного процесса. Установлено, что осложненное течение беременности
у женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями сопровождается
усилением продукции β2-МГ в крови. Впервые отмечена связь между
повышением содержания β2-МГ и сроком обострения инфекционного процесса
у матери.
Новым аспектом работы явилось изучение концентрации β2-МГ при
беременности высокого инфекционного риска, осложнившейся развитием
много- или маловодия. Впервые проведена оценка данных ультразвукового
метода обследования беременных и содержания β2-МГ у женщин накануне
родов.
Впервые
при
сопоставлении
особенностей
течения
раннего
неонатального периода с результатами содержания β2-МГ в сыворотке крови
беременных выявлено, что у пациенток, с повышенной сывороточной
концентрацией
β2-МГ в подавляющем большинстве (81,6%) случаев
новорожденные имели осложненное течение раннего неонатального периода,
из них 77,5% детей имели клинико-лабораторные признаки ВУИ.
При изучении содержания β2-МГ в сыворотке пуповинной крови,
полученной сразу после рождения ребенка, установлена связь между
повышением уровня β2-МГ у новорожденного, особенностями течения
беременности и раннего неонатального периода. Согласно полученным
данным, повышенная концентрация β2-МГ в пуповинной крови
свидетельствует о неблагоприятном течении антенатального периода и
возрастающей вероятности развития осложнений в раннем ненатальном
периоде.
Впервые проведено сопоставление сывороточных уровней β2-МГ у
беременных и новорожденных. Определена прогностическая значимость
данного иммунологического маркера с учетом чувствительности и
специфичности.
Доказана
возможность
использования
определения
концентрации β2-МГ у матери и ребенка для повышения эффективности
прогнозирования неонатальных осложнений, в первую очередь ВУИ.
Практическая значимость
Научно обоснована необходимость внедрения определения сывороточной
концентрации β2-МГ в комплексное обследование беременных с инфекционновоспалительными заболеваниями и их новорожденных детей. Полученные в
6
работе данные позволяют своевременно выделить группу риска по развитию
неонатальных осложнений, в том числе инфекционного характера. Предложены
критерии прогнозирования ВУИ, позволяющие оптимизировать антенатальную
охрану плода и ведение раннего неонатального периода.
Положения, выносимые на защиту
1. Инфекционно-воспалительные заболевания матери приводят к
осложненному течению беременности, нарушению функции ФПК,
оказывают отрицательное влияние на течение раннего неонатального
периода, а так же являются фактором риска инфицирования плода и
рождения детей с клиническими проявлениями ВУИ. Осложненное
течение беременности в каждом третьем случае сопровождается
повышением сывороточной концентрации β2-МГ у женщин накануне
родоразрешения.
2. Уровень β2-МГ в пуповинной крови зависит от характера течения
беременности. Любое неблагоприятное воздействие на фетоплацентарный комплекс приводит к повышению концентрации β2-МГ у
новорожденного.
3. Определение сывороточной концентрации β2-МГ у беременных с
инфекционно-воспалительными заболеваниями позволяет не только
прогнозировать течение раннего неонатального периода, но и повысить
эффективность прогнозирования ВУИ: при повышенном уровне белка у
женщин накануне родов – 81,6% детей имеют осложненное течение
раннего неонатального периода, при этом большинство из них (77,3%) –
имеют клинические признаки ВУИ.
Апробация работы
Основные положения работы представлены на научно-практических
конференциях: VI, VII, VIII Российских форумах «Мать и дитя» (Москва, 2004,
2005, 2006), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»
(Москва, 2004), I Международном семинаре «Инфекция в акушерстве и
перинатологии» (Москва, 2007), VIII Международном конгрессе по
перинатальной медицине (Флоренция, 2007), Всероссийском конгрессе
«Амбулаторно-поликлиническая практика – новые горизонты» (Москва, 2010).
Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции в
отделении ведения беременных высокого инфекционного риска 14 июля 2007
года, заседании апробационной комиссии 30 октября 2009 года ФГУ «НЦ АГиП
им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий ».
Внедрение работы
Результаты проведенного исследования внедрены в практическую
деятельность отделения ведения беременных высокого инфекционного риска
7
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.
Кулакова Росмедтехнологий ». По результатам исследования опубликовано 14
научных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописи и состоит из
введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения полученных результатов,
выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 224
работы, в том числе 138 – отечественных и 86 – зарубежных авторов. Работа
иллюстрирована 5 рисунками и 41 таблицей.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
Для решения поставленных задач проведено обследование 179 пар матьдитя. Основную группу составили 154 (86%) беременные с инфекционновоспалительными заболеваниями и их новорожденные дети, группу сравнения
– 25 (14%) практически здоровых пациенток с физиологическим течением
беременности, завершившейся срочными родами и рождением здоровых детей.
Критерии включения беременных в основную группу:
 Одноплодная беременность
 Доношенный срок беременности
 Инфекционно-воспалительные заболевания мочевых путей (острый
или обострение хронического пиелонефрита, цистит, бессимптомная
бактериурия) диагностированные во время данной беременности
 Нарушения микробиоценоза влагалища (кандидоз, бактериальный
вагиноз, хламидиоз и другие инфекции генитального тракта)
диагностированные во время данной беременности
 Острые респираторно-вирусные заболевания и/или обострение
цитомегаловирусной или герпетической инфекции во время данной
беременности
 Хронические воспалительные заболевания органов малого таза в
анамнезе
Проспективное исследование осуществлялось с помощью специально
разработанных для этой цели карт наблюдения, которые включали в себя
данные анамнеза, сведения о течении беременности, результаты клиниколабораторных исследований (клинических, биохимических, микробиологических,
гемостазиологических и функциональных методов), наблюдения течения родов,
состояния развития новорожденного. Все исследования проводились в
подразделениях Центра.
Согласно протоколу исследования особое внимание уделялось объему
околоплодных вод. Объем вод оценивали при УЗИ в III триместре беременности
путем определения максимального вертикального кармана, и/или измерения
количества околоплодных вод, излившихся при родоразрешении. Объем
8
околоплодных вод > 800 мл и/или размер максимального вертикального
кармана > 8 см расценивались как многоводие; критериями маловодия являлись
показатели объема околоплодных вод < 500 мл и размер кармана < 5 см.
Инфекционный генез много- и маловодия устанавливался на основании
развития этих осложнений в течение 2-4 недель после клинических и/или
лабораторных проявлений острой или обострения хронической инфекции у
матери.
Ведение родов и послеродового периода осуществлялось в отделении
ведения беременных с высоким инфекционным риском.
Обследование и динамическое наблюдение за новорожденными
проводилось по общепринятой методике родильных домов с оценкой состояния
после рождения по шкале Апгар, антропометрическим исследованием, оценкой
соматического состояния новорожденных. При постановке диагноза ВУИ
использовались «Протоколы диагностики, лечения и профилактики ВУИ у
новорожденных детей», принятые Российской ассоциацией специалистов
перинатальной медицины и методические рекомендации разработанные в
неонатальных отделениях Центра.
Помимо общеклинического обследования у беременных и
новорожденных определяли уровень сывороточного β2-МГ. Для проведения
специального исследования получали кровь из локтевой вены беременных
накануне родоразрешения. Кровь из пуповины забирали сразу после рождения
ребенка.
Для определения концентрации β2-МГ использовали набор реактивов для
количественного иммуноферментного анализа «β2-микроглобулин ИФА
COBAS CORE». Полученные значения концентрации в каждой из исследуемых
сред сопоставлялись с особенностями течения беременности, раннего
неонатального периода и между собой.
Обработка полученных результатов производилась с использованием
программы
«Statistika 6.1» непараметрическими методами с расчетом
относительных величин, критериев χ2 Пирсона и χ2 Пирсона с поправкой
Йетса. Оценка эффективности определения концентрации β2-МГ проводилась
путем вычисления чувствительности (Ч), специфичности (С), прогностической
ценности положительного результата (ПЦПР), прогностической ценности
отрицательного результата (ПЦОР) и диагностической точности (ДТ).
Результаты исследования и обсуждение
В основу работы положены результаты комплексного клиниколабораторного обследования 179 пар мать-дитя. Возраст беременных
варьировал от 18 лет до 41 года, составив в среднем в основной группе 28,9±5,3
лет, в группе сравнения 29,7±4,9 лет. Обследуемые женщины были
тождественны по паритету, превалировали повторнобеременные (69,5% и 68%,
соответственно). У трети пациенток основной группы имели место
самопроизвольные выкидыши, неразвивающиеся беременности, нередко их
сочетание.
9
Анализ
анамнестических
данных
показал
высокую
частоту
экстрагенитальной патологии в основной группе, что в 1,5 раза превышало
показатели группы сравнения. Так, в среднем, на 1 женщину основной
группы приходилось 3,4±0,4 различных заболеваний, тогда как в группе
сравнения только 2,2±0,8 (p<0,001). Доминирующее место занимали
хронические воспалительные заболевания различной локализации, патология
желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Острые
респираторные заболевания в анамнезе встречались почти у половины
(48,7%) пациенток основной группы, и только у четверти (28%) женщин
группы сравнения. Инфекционно-воспалительные заболевания мочевых путей
отмечены у 31,2% пациенток основной группы. Хронические заболевания
органов дыхания диагностировали у 26,6% и 12%, соответственно. Заболевания
желудочно-кишечного тракта – у 25,9% и 12%, сердечно-сосудистой
системы – у 17,5% и 16%, соответственно.
Большинство (77,8%) пациенток основной группы до наступления
данной беременности наблюдались и лечились по поводу гинекологических
заболеваний. В группе сравнения процент женщин с осложненным
гинекологическим анамнезом был в 2,5 раза ниже (p<0,05). Из
гинекологических заболеваний в основной группе наиболее часто отмечали:
эктопию шейки матки и/или вагинальную инфекцию (55,2%), хронический
аднексит (22,7%).
Из 154 пациенток основной группы только 20 (12,9%) имели
неосложненное течение настоящей беременности. Угрозу прерывания
диагностировали у 68,2% пациенток в I и II триместрах, в 7,6% случаев в III
триместре. Ранний токсикоз осложнил течение гестационного процесса в 31,2%
случаев, преэклампсия – в 45,4%. Аномалии объема околоплодных вод
сопровождали течение каждой третьей (35,1%) беременности. Острые
инфекционно-воспалительные заболевания и обострения хронических
инфекций отмечены у 87% пациенток основной группы. У 24-х беременных
(15,6%) имели место инфекционно-воспалительные заболевания мочевых путей:
у 17-и (11%) – обострение хронического пиелонефрита (у 8-ми – на фоне
мочекаменной болезни), у 3-х (1,9%) – цистит, у 4-х (2,6%) беременных
выявлена бессимптомная бактериурия (на фоне хронического пиелонефрита
и/или цистита). Обострение вирусной инфекции (ВПГ, ЦМВ) отмечено у 13-и
(8,4%) пациенток: у 5-и (3,2%) – обнаружились характерные для генитального
герпеса высыпания в области наружных половых органов, у 3-х (1,9%) – Herpes
labialis, у 5-и (3,2%) – при иммуноферментном анализе крови выявлялись
иммуноглобулины M и G к ВПГ и/или ЦМВ, свидетельствующие об обострении
хронической персистентной инфекции. У 4-х (2,6%) из 13-и пациенток
обострение вирусной (ВПГ, ЦМВ) инфекции имело место в конце 3-го
триместра беременности. Эпизодов первичной ВПГ или ЦМВ-инфекции у
обследуемых женщин зарегистрировано не было. 28 (18,2%) беременных
перенесли острые респираторные заболевания (18 (11,7%) в первой половине и
10 (6,5%) во второй половине беременности).
10
У всех беременных произошли срочные роды. Через естественные родовые
пути были родоразрешены 63 (40,9%) беременные основной группы, 12 (48%) –
группы сравнения. Абдоминальным путем – 91 (59,1%) и 13 (52%) пациенток,
соответственно. В основной группе родовой акт осложнился аномалиями родовой
деятельности у 10 (15,9%) рожениц, несвоевременное излитие околоплодных вод
отмечалось у каждой четвертой (23,8%) пациентки. У 4,8% женщин имела место
острая гипоксия плода или кровотечение в родах, 3,7% обследуемых имели
дефекты последа. Достоверных различий в общей продолжительности как
оперативных, так и самопроизвольных родов в исследуемых группах не
выявлено. Все роды закончились рождением живых доношенных детей,
средняя масса тела и длина которых в исследуемых группах статистически не
отличалась.
Послеродовой период в основной группе, даже, несмотря на
отягощенный инфекционный анамнез, в подавляющем большинстве случаев
(95%) протекал без особенностей. Только у 5-и (3,2%) пациенток данной
группы течение послеродового периода было осложнено развитием
лохиометры, по поводу чего производилась операция вакуум-аспирации
содержимого полости матки, у 3-х (1,9%) женщин развился эндометрит. Низкая
частота (5%) инфекционных осложнений обусловлена своевременным и
рациональным проведением антибиотикопрофилактики у рожениц и
родильниц группы высокого инфекционного риска.
Всего родилось 154 ребенка в основной группе и 25 детей в группе
сравнения. Масса новорожденных находилась в пределах от 2012 до 4322г, и
составила, в среднем, 3311 ± 442г и 3390 ± 298г, соответственно. Средняя длина
новорожденных 51,0 ± 2,1см и 51,6 ± 1,7см, соответственно.
В основной группе из 154 детей 32 (20,8%) родилось в состоянии
асфиксии, причем 4 (2,6%) – в асфиксии средней тяжести и один (0,6%) – в
тяжелой. Важно отметить, что только треть новорожденных от матерей с
инфекционно-воспалительными заболеваниями имели нормальное течение
раннего неонатального периода (табл.1).
11
Таблица 1
Оценка состояния детей при рождении и течение раннего неонатального
периода
Группы
Характеристика
новорожденных детей
Основная
(n=154)
абс.
Сравнения
(n=25)
%
абс.
%
Состояния детей при рождении:
- удовлетворительное
- гипоксия
легкой степени тяжести
средней степени тяжести
тяжелой степени
122
32
27
4
1
79,2
20,8
17,5
2,6
0,6
22
3
3
-
88,0
12,0
12,0
-
Течение раннего неонатального
периода:
- неосложненное
- осложненное, в том числе
ВУИ
50
104
55
32,5****
67,5
35,7
25
-
100,0
-
Примечание: **** - p<0,001 (при сравнении между группами)
Остальные дети имели различную патологию, в основном сочетанную.
Изменения со стороны ЦНС различной степени тяжести выявлены у 53 (34,4%)
новорожденных, коньюгационная желтуха – у 36 (23,4%), синдром задержки
развития плода – у 24 (15,6%), кожно-геморрагический синдром – у 19 (12,3%).
Дискинезия ЖКТ выявлена в неонатальнолм периоде у 9,1% новорожденных,
проявления отечного синдрома наблюдались у 2,6% детей. В единичных случаях
отмечались врожденная тугоухость (2), тимомегалия (1), у 4 детей отмечены
аномалии развития, которые были совместимы с жизнью.
С ВУИ и инфицированием родилось 55 (35,7%) детей. Инфекционная
патология у новорожденных была представлена: 25,5% - везикулопустулез, по
14,5% - внутриутробная пневмония, конъюнктивит, ринит, 7,3% - кисты
головного мозга, по 3,6% омфалит и энцефалит, синдром внутриутробного
инфицирования имел место у 14,5% новорожденных.
Следует отметить, что частота рождения детей с ВУИ значительно
возрастала (в 2,8 раза) у беременных основной группы с патологическим
объемом околоплодных вод, и составила 57,7% - при маловодии и 64,3% - при
многоводии (p<0,05) (табл.2)
12
Таблица 2
Течение раннего неонатального периода у новорожденных основной
группы при различном объеме околоплодных вод
Течение раннего неонатального периода
Объем
околоплодных вод
Без осложнений
абс.
%
Осложненное
абс.
%
ВУИ
абс.
%
Маловодие (n=26)
8
30,8
18
69,2
15
57,7*
Нормальный
(n = 100)
34
34,0
66
66,0
22
22,0
Многоводие
(n = 28)
8
28,6
20
71,4
18
64,3*
Примечание: *-p<0,05 (при сравнении с нормальным объемом околоплодных
вод)
Частота рождения детей с ВУИ у беременных с нормальным объемом
околоплодных вод не превышала 22%. В данной группе наиболее часто
диагностировали врожденный везикулез. В группах с патологическим объемом
околоплодных вод инфекционные осложнения у детей носили более
выраженный характер и чаще проявлялись синдромом внутриутробного
инфицирования (у 7,1-7,8% детей), характеризующимся признаками нарушения
адаптации ребенка в сочетании с воспалительными изменениями в анализах
крови, врожденной пневмонией (у 14,3-19,2% детей), конъюнктивитом, ринитом
(у 14,3-19,2% детей). Точность исследования составила 62% при маловодии и
63% при многоводии.
Согласно поставленной цели, мы методом ИФА провели исследование
крови у беременных и новорожденных на предмет содержания в ней
низкомолекулярного белка β2-МГ.
По нашим данным, разброс концентрации β2-МГ в сыворотке крови
беременных накануне родоразрешения находился в переделах от 1,4 до 4,1 мг/л.
Следует отметить, что при нормальном течении и благоприятном исходе
беременности (группа сравнения) уровень β2-МГ накануне родов не превышал
2,7 мг/л, тогда как в основной группе у каждой третьей пациентки (31,8%)
содержание β2-МГ было выше 2,7 мг/л (р<0,001).
Наиболее часто (55,9%) повышение уровня изучаемого белка мы
отметили у пациенток, перенесших острый инфекционный процесс в III
триместре беременности, при этом в случаях обострения инфекции в конце III
триместра – сывороточная концентрация β2-МГ превышала уровень 2,7 мг/л у
подавляющего большинства (80%) обследуемых женщин. При активации
13
вирусной инфекции (респираторной, ЦМВ и/или ВПГ инфекции) концентрация
β2-МГ в крови, полученной до начала родов, была выше 2,7 мг/л в 50% случаев,
у беременных с бактериальной инфекцией (обострение хронического
пиелонефрита, цистита, в сочетании с нарушениями микробиоценоза родовых
путей) – в 63,6% случаев. На долю наблюдений со смешанной бактериальновирусной инфекцией пришлось 61,5% случаев с высоким уровнем β2-МГ
накануне родоразрешения.
Мы полагаем, что повышение уровня β2-МГ при патологическом течении
беременности, в том числе обострении инфекционно-воспалительных
заболеваний матери, является следствием напряжения деятельности системы
иммуногенеза, которое характеризуется активацией иммунокомпетентных
клеток и усилением синтеза ими β2-МГ.
Сопоставление особенностей течения раннего неонатального периода с
результатами определения концентрации β2-МГ в сыворотке крови беременных
накануне
родоразрешения
позволило
нам
выявить
определенные
закономерности.
Так, при рождении здоровых детей в основной группе концентрация β2МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения не превышала 2,7
мг/л только в 18% наблюдений. При рождении детей с клиническими
признаками ВУИ 56,4% значений β2-МГ в сыворотке материнской крови было
более 2,7 мг/л.
Следует отметить, что матери новорожденных с такими заболеваниями
как кисты головного мозга, внутриутробная пневмония, конъюнктивит, ринит,
омфалит, а также синдром внутриутробного инфицирования в 50–75% случаев
имели высокие значения сывороточного β2-МГ. Несколько реже – в 28,6%
исследований уровень β2-МГ был повышен у женщин, родивших детей с
везикулезом. При сочетанной инфекционной неонатальной патологии
(пневмония, конъюнктивит, ринит) у подавляющего большинства (88,8%)
женщин накануне родоразрешения концентрация β2-МГ в крови была более 2,7
мг/л.
Точность данного исследования составила 68%, чувствительность −
56,4%, специфичность − 82%, ложноположительные результаты имели место в
18,4% случаев, ложноотрицательные − в 23% случаев; прогностическая
ценность положительного результата − 77,5%, прогностическая ценность
отрицательного результата − 63%.
Так как одним из осложнений при беременности высокого
инфекционного риска, значительно ухудшающим прогноз у новорожденного,
является нарушение объема околоплодных вод, мы провели сопоставление
результатов иммуноферментного метода определения концентрации β2-МГ,
данных УЗИ беременных и особенностей течения раннего неонатального
периода.
Статистический анализ среднего уровня β2-МГ в основной группе не
обнаружил достоверных различий при нормальном и «патологическом» объеме
околоплодных вод. Однако мы отметили, что при мало- и многоводии средняя
14
концентрация β2-МГ была несколько выше, чем при «нормальном» объеме
околоплодных вод – 2,6±0,6 мг/л, 2,6±0,4 мг/л, 2,5±0,5 мг/л, соответственно.
При высоких показателях β2-МГ накануне родов, обнаруженных нами у
42,8% женщин с многоводием и 57,7% - с маловодием, частота инфекционных
осложнений у новорожденных составила 75 и 66,7% соответственно, в то время
как на фоне только патологии объема околоплодных вод частота ВУИ не
превышала 64,3% и 57,7%, соответственно.
Обобщая выше изложенное, мы пришли к выводу, что сочетание
патологического объема околоплодных вод и высокой концентрации β2-МГ в
крови беременных накануне родоразрешения значительно повышает риск
неонатальных осложнений и является прогностическим признаком
инфицирования плода и реализации ВУИ у новорожденного. Диагностическая
точность комплексного обследования составила 73%, и была на 10% больше
чем при использовании только результатов УЗИ.
Принимая во внимание данные о том, что система иммуногенеза у плода
очень чувствительна, лабильна и реагирует на изменения в организме матери
[Merkuribsz P., 2002: Oliveira F. L., 2002], был проведен анализ содержания β2МГ в пуповинной крови. Наше исследование показало, что при нормальном
течении и благоприятном исходе беременности уровень β2-МГ в сыворотке
пуповинной крови в основном не превышал 3,2 мг/л, что сочеталось с данными
других авторов [Пономарева Л.П., 1990; Пустотина О.А., 2006; Haddad B.,
2000].
При осложненном течении беременности средний уровень β2-МГ
достоверно (p<0,001) возрастал, при этом 85,1% значений превышало
концентрацию 3,2 мг/л, с индивидуальными колебаниями от 2,8 до 4,2 мг/л.
Таблица 3
Концентрация β2-МГ в сыворотке пуповинной крови у новорожденных
Группы новорожденных
Концентрация β2-МГ, мг/л
>3,2 мг/л
M±δ
абс.
%
Группа сравнения (n=25)
2,9 ± 0,3
2
Основная группа (n=154):
- здоровые дети (n=50)
-дети с осложнениями (n=104),
в том числе с ВУИ (n=55)
3,7 ± 0,4****
3,6 ± 0,3****
3,7 ± 0,4****
3,6 ± 0,4****
121
30
91
50
Примечание: ****- p<0,001 (при сравнении с группой контроля)
8,0
85,1****
60,0****
87,5
90,9
15
Как видно из табл.3, у детей с различными неонатальными осложнениями
частота повышенных значений β2-МГ в пуповинной крови составила 87,5%, в
том числе 90,9% при ВУИ. Однако даже при рождении здорового ребенка от
матери, страдающей инфекционно-воспалительными заболеваниями, 60%
значений β2-МГ в сыворотке пуповинной крови было выше 3,2 мг/л (p<0,001).
Полученные данные свидетельствуют о том, что при развитии плода в условиях
инфекции
материнского
организма
изменяется
активность
иммунокомпетентных клеток не только у детей с ВУИ, но даже у здоровых
детей.
Более детальный анализ концентрации β2-МГ у детей с инфекционной
патологией показал взаимосвязь уровня β2-МГ в пуповинной крови с тяжестью
инфекционной патологии у новорожденного. Так, у детей с более тяжелыми
формами ВУИ (пневмония) концентрация β2-МГ в пуповинной крови при
рождении превышала уровень 3,2 мг/л в 100% случаев, а в 77,7% проб была
даже выше или соответствовала 3,7 мг/л. У новорожденных с малыми формами
ВУИ уровень β2-МГ при рождении был выше 3,2 мг/л в 88,4% случаев, но в 3
раз реже (24,3%) достигал концентрации 3,7 мг/л.
На следующем этапе нашей работы мы провели в основной группе
сопоставление сывороточных уровней β2-МГ беременных и новорожденных с
особенностями течения раннего неонатального периода.
Все обследованные пациентки, в зависимости от содержания β2-МГ в
сыворотке крови накануне родоразрешения, были разделены на две группы: в
группе «А» концентрация β2-МГ находилась в пределах 1,4-2,7 мг/л, в группе
«В» – превышала 2,7 мг/л. В зависимости от концентрации β2-МГ в сыворотке
пуповинной крови (выше или ниже 3,2 мг/л) новорожденные были разделены
на подгруппы: «А1», «А2», «В1» и «В2» (рис.1).
Беременные с инфекционно-воспалительными заболеваниями (n=154)
Группа А
концентрация
сывороточного β2-МГ < 2,7мг/л
(n=105)
Группа В
концентрация
сывороточного β2-МГ > 2,7мг/л
(n=49)
Концентрация β2-МГ в пуповинной сыворотке крови
Группа А1 Группа А2
< 3,2 мг/л > 3,2 мг/л
(n=30)
(n=75)
29%
71%
Группа В1
< 3,2 мг/л
(n=3)
6%
Группа В2
> 3,2 мг/л
(n=46)
94%
16
Рис.1. Распределение беременных и новорожденных по группам в зависимости
от содержания β2-МГ в крови.
Сопоставив результаты концентрации β2-МГ, мы выявили, что в группе
беременных с высоким содержанием β2-МГ (группа «В») достоверно (p<0,001)
чаще, чем при «нормальном» его уровне, дети имели высокие концентрации β2МГ в пуповинной сыворотке крови. Следует отметить, что именно в подгруппе
«В2» отмечен наибольший процент (83%) осложненного течения раннего
неонатального периода (p<0,001), а частота рождения здоровых детей была
наименьшей, и соответствовала 17%.
При концентрации β2-МГ у беременных < 2,7 мг/л, а у новорожденных >
3,2 мг/л (группа «А2») – осложненное течение раннего неонатального периода
имели 68% детей, физиологическое только 32% (p<0,05). Тогда как при уровне
β2-МГ у беременных < 2,7 мг/л, а у новорожденных < 3,2 мг/л (группа «А1»),
более половины (57%) детей имели физиологическое течение раннего
неонатального периода. В группе «А1» отмечена наименьшая частота (13,3%)
рождения детей с клиническими признаками ВУИ. При повышении уровня β2МГ только в пуповинной сыворотке крови (группа «А2»), осложнения
инфекционного характера имели 26,7% детей. При сочетании высокой
концентрации сывороточного β2-МГ у беременных и высокого уровня β2-МГ у
новорожденных (группа «В2») осложнения инфекционного характера имели
две трети (65,2%) детей.
Таким образом, обобщая полученные данные, мы пришли к выводу, что
наибольшая корреляция осложненного течения неонатального периода с
уровнем β2-МГ имеется при высоких показателях данного белка, как в
материнской, так и в пуповинной сыворотке крови. Исследование содержания
β2-МГ у беременных накануне родов позволит прогнозировать вероятность
рождения больных детей и своевременно назначать и проводить
корригирующую терапию.
ВЫВОДЫ
1. Для беременных группы инфекционного риска характерна исходно высокая
частота инфекционной соматической (75,1%) и гинекологической (83,8%)
патологии. На фоне бактериальной и/или вирусной инфекции беременность
имеет осложненное течение в 87,1% наблюдений: угроза прерывания – в
68,2%, преэклампсия – в 45,5%, нарушение состояния плода – в 42,8%,
патология объема околоплодных вод – в 35,1%. Для 67,5% новорожденных
характерно осложненное течение раннего неонатального периода, при этом
35,7% детей рождаются с клиническими проявлениями ВУИ.
2. Концентрация β2-МГ в сыворотке крови женщин накануне родов зависит от
течения беременности. При неосложненном течении гестационного процесса
и рождении здорового ребенка уровень β2-МГ не превышает 2,7 мг/л.
Осложненное течение беременности сопровождается увеличением
17
3.
4.
5.
6.
сывороточной концентрации β2-МГ в 36,6% случаев. Наиболее часто
(58,8%) повышение уровня β2-МГ в сыворотке крови беременных имеет
место на фоне острого или обострения хронического инфекционного
процесса в третьем триместре беременности.
Концентрация β2-МГ в пуповинной крови, полученной сразу после
рождения ребенка, зависит от течения беременности и не является
прогностически значимой для неонатальных осложнений: 85,1%
новорожденных,
антенатальный
период
которых
протекал
на
неблагоприятном фоне, имеют концентрацию β2-МГ более 3,2 мг/л, при
этом даже при рождении здорового ребенка в 60% проб уровень β2-МГ
повышен. Повышение уровня β2-МГ в пуповинной крови при осложненном
течении
беременности,
очевидно,
свидетельствует
о
высокой
чувствительности иммунокомпетентных клеток плода к любому
неблагоприятному воздействию на ФПК, что снижает его прогностическую
значимость для прогнозирования развития осложнений в раннем
неонатальном периоде.
Прогнозирование осложненного течения раннего неонатального периода и в
первую очередь ВУИ, возможно на основании определения содержания β2МГ в сыворотке крови беременных накануне родоразрешения.
Концентрации β2-МГ у беременных >2,7 мг/л сопутствует осложненному
течению раннего неонатального периода у 81,6% детей, частота ВУИ при
этом составляет 63,3%.
Наиболее неблагоприятным прогностическим фактором рождения больного
ребенка следует рассматривать сочетание у беременных с инфекционновоспалительными заболеваниями, патологического объема околоплодных
вод и высокого уровня β2-МГ накануне родоразрешения. При концентрации
β2-МГ у беременных >2,7 мг/л в 66,7% наблюдений при маловодии и в 75%
при многоводии новорожденные имеют клинические признаки врожденной
инфекции. Наличие достоверной связи между показателями ультразвукового
исследования и определения концентрации β2-МГ свидетельствует о
высокой прогностической значимости данных диагностических тестов.
Имеет значение сопоставление концентрации β2-МГ у матери и ребенка.
При концентрации β2-МГ у беременных < 2,7 мг/л, а у новорожденного > 3,2
мг/л в 68% случаев можно ожидать развитие осложнений у ребенка в раннем
неонатальном периоде, в том числе в каждом четвертом случае ВУИ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение сывороточной концентрации β2-МГ можно рекомендовать
для включения в комплекс клинико-лабораторного обследования
беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями:
 Повышенный уровень β2-МГ в крови беременных накануне
родоразрешения дает основание относить их к группе риска по
инфекционным осложнениям у новорожденных. При концентрации β2МГ >2,7 мг/л следует ожидать рождения ребенка с клиническими
18

2.


признаками ВУИ в 63,3% случаев, при концентрации β2-МГ <2,7 мг/л
только 22,8%.
Значительно повысить частоту прогнозирования внутриутробной
инфекции позволяет сопоставление данных концентрации β2-МГ у
беременных и данных ультразвукового метода обследования пациенток.
Так, процент рождения детей с ВУИ при мало- и многоводии составляет
57,7% и 64,3%, соответственно. При сочетании патологического объема
околоплодных вод с высоким (>2,7 мг/л) уровне β2-МГ – частота
рождения ребенка с ВУИ – 66,7% и 75%, соответственно. Следует также
оценивать уровень β2-МГ и при «нормальном» объеме амниотической
жидкости, так как вероятность ВУИ возрастает в 2 раза (36,4%) при
концентрации β2-МГ у матери более 2,7 мг/л.
Для более объективной оценки состояния новорожденных и
прогнозирования течения раннего неонатального периода целесообразно
сопоставление сывороточных уровней β2-МГ беременных
и
новорожденных.
Несмотря на то, что повышение концентрации β2-МГ в сыворотке
пуповинной крови не является прогностическим показателем ВУИ, так
как он повышен у подавляющего большинства новорожденных от
матерей с инфекционно-воспалительными заболеваниями, частота
инфекционных осложнений у этих детей при уровне β2-МГ >3,2 мг/л в 3
раза выше, чем при β2-МГ < 3,2 мг/л – 41,3% и 15%, соответственно.
Наименьшая частота (13,3%) рождения детей с клиническими
признаками ВУИ характерна для концентраций β2-МГ у беременных и
новорожденных менее 2,7 мг/л и 3,2 мг/л, соответственно. При
повышении уровня β2-МГ только в пуповинной крови осложнения
инфекционного характера следует ожидать у четверти (26,7%) детей.
19
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Влияние канефрона на функциональное состояние почек у плода [Текст] /
О.А. Пустотина, М.Л. Алексеева, Б.Л. Гуртовой, Ю.А. Павлютенкова //
«Человек и лекарство»: материалы IX Российского национального Конгр.
– Москва, 2004. – С. 470 – 471.
2. К вопросу о диагностической значимости определения β2- микроглобулина
в акушерской практике [Текст] / О.А. Пустотина, М.Л. Алексеева, Б.Л.
Гуртовой, Н.Д. Фанченко, Ю.А. Павлютенкова // «Мать и дитя»:
материалы VI Российского научного форума.– Москва, 2004. – С. 173 –
174.
3. Иммуноглобулинотерапия при беременности высокого инфекционного
риска [Текст] / О.А. Пустотина, М.Л. Алексеева, Ю.А. Павлютенкова //
«Мать и дитя»: Материалы VII Российского научного форума. – Москва,
2005. – С. 214 - 215.
4. Частота, факторы риска и причины развития много- и маловодия [Текст] /
О. А. Пустотина, Б.Л. Гуртовой, Ю.А. Павлютенкова, А.И. Мелько //
Акуш. и гин. – 2005. – №5. – С. 18 – 21.
5. Значение β2-микроглобулина в акушерской практике (обзор литературы)
[Текст] / О.А. Пустотина, Ю.А. Павлютенкова // Акуш. и гин. – 2006. –
№2. – С. 15 – 18.
6. Прогностическое значение определения β2-микроглобулина в акушерской
практике [Текст] / Е.В. Екимова, М.Л. Алексеева, Н.Д. Фанченко, О.А.
Пустотина, Ю.А. Павлютенкова // Пробл. репрод. – 2006. – №4. – С. 11 –
13.
7. Антитела к возбудителям некоторых инфекций TORCH-комплекса в крови
матери и новорожденного [Текст] / Е.В. Екимова, О.А. Пустотина, Ю.А.
Павлютенкова // Пробл. репрод. – 2006. – №5. – С. 70 – 74.
8. Клинико-патогенетическое обоснование акушерской тактики при много- и
маловодии инфекционного генеза [Текст] / О.А. Пустотина, Н.Д.
Фанченко, Н.И. Бубнова, Ю.А. Павлютенкова, М.Л. Алексеева, В.В.
Панченко // Пробл. репрод. – 2006. – №6. – С. 104 – 107.
9. Прогностическое значение определения концентрации β2-микроглобулина
в сыворотке крови беременных группы высокого инфекционного риска
[Текст] / Ю.А. Павлютенкова, О. А. Пустотина, Е.В. Екимова, М.Л.
Алексеева // «Мать и дитя»: материалы VIII всероссийского форума. –
Москва, 2006. – С. 191 - 192.
10.Перспективность использования теста на β2-микроглобулин у беременных
группы высокого инфекционного риска с патологическим объемом
околоплодных вод [Текст] / Ю.А. Павлютенкова, О.А. Пустотина //
20
«Инфекция в акушерстве и перинатологии»: материалы I междунар.
семинара. – Москва, 2007. – С. 122.
11.Прогнозирование рождения детей с внутриутробной инфекцией у
беременных группы высокого инфекционного риска [Текст] / Ю.А.
Павлютенкова, О. А. Пустотина, Е.В. Екимова, М.Л. Алексеева //
«Инфекция в акушерстве и перинатологии»: материалы I междунар.
семинара. – Москва, 2007. – С. 122 – 123.
12.Prognostic value of β2-microglobulin determination in obstetric practice [text] /
O.A. Pustotina, J.A. Pavlyutenсova // J. of Perinatal medicine, Vol. 35(2007). –
Suppl. II, P. 246. – 8 World congress of Perinatal medicine, Florence (Italy),
September 9 -13. – 2007.
13.Роль β2-микроглобулина у беременных с высоким риском реализации
внутриутробной инфекции их новорожденных [Текст] / Ю.А.
Павлютенкова, И.И. Баранов // “Амбулаторно-поликлиническая практика
– новые горизонты”: материалы всероссийск. конгр. – Москва, 2010. – С.
258.
14.Клиническое значение некоторых иммунологических параметров крови у
беременных и новорожденных [Текст] / Ю.А. Павлютенкова, И.И.
Баранов // “Амбулаторно-поликлиническая практика – новые горизонты”:
материалы всероссийск. конгр. – Москва, 2010. – С. 259 – 260.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
β2-МГ – β2-микроглобулин
ВУИ – внутриутробная инфекция
ВПГ – вирус простого герпеса
ЦМВ – цитомегаловирус
ЗВРП – задержка внутриутробного развития плода
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФПК – фето-плацентарный комплекс