B- ХПН: инфекционные заболевания F- 08: Инфекционные осложнения Сочетание гразопревира и элбасвира для лечения ранее не получавших и получавших терапию больных с вирусным гепатитом С 1 генотипа и хронической болезнью почек 4-5 стадии (исследование C-SURFER): исследование сочетанной терапии (3 фаза) Dr David Roth, MD, David R Nelson, MD, Annette Bruchfeld, MD, AnnMarie Liapakis, MD, Marcelo Silva, MD et al. Журнал: The Lancet Год: 2015 / Месяц: Октябрь Том: 386 Стр.: 1537 - 1545 DOI.org/10.1016/S0140-6736(15)00349-9 РЕЗЮМЕ Введение Наличие хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV-инфекции), у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) 4-5 стадии увеличивает риск смерти и нарушения функции почечного трансплантата, тем не менее методов лечения больных с вирусным гепатитом С и ХБП мало. В этом исследовании изучают схему пероральной терапии без рибавирина у пациентов с HCV-инфекцией, вызванной вирусом гепатита С 1 генотипа, и хронической болезнью почек 4-5 стадии. Методы В данном рандомизированном исследовании безопасности (3 фаза) и наблюдательном исследовании эффективности пациенты, инфицированные вирусом гепатита С (ВГС) 1 генотипа, с хронической болезнью почек 4-5 стадии (как находящиеся на гемодиализе, так и больные, не требующие диализа) были рандомизированы на получение гразопревира (100 мг, ингибитор протеазы NS3/4A) и элбасвира (50 мг, ингибитор NS5A; группа немедленной терапии) или плацебо (группа отсроченной терапии) однократно в сутки в течение 12 недель. Рандомизация проводилась централизованно с помощью интерактивной голосовой системы. Дополнительная когорта больных, которые не были рандомизированы, получали лечение по такой же схеме без маскирования, и у них производились заборы проб для фармакокинетического анализа. Первичным показателем эффективности было нерандомизированное сравнение устойчивого вирусологического ответа к 12 неделе (УВО12) после окончания терапии в группе комбинированной немедленной терапии и популяции, выбранной для анализа фармакокинетики, с историческим контролем. Первичным показателем безопасности было рандомизированное сравнение групп немедленной и отсроченной терапии. Через 4 недели наблюдения (16 неделя исследования) было раскрыто маскирование, и больным в группе отсроченной терапии назначили гразопревир и элбасвир. Гипотезу первичной эффективности проверили с помощью двухстороннего критерия (ошибка первого рода) с уровнем значимости 0,05, используя точный критерий для биномиальной пропорции. Частоту событий, связанных с безопасностью, сравнивали между группами немедленной и отсроченной терапии с помощью стратифицированных методов Miettinen и Nurminen, используя исходный диализный статус в качестве страты. Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov под номером NCT02092350. Результаты 224 пациента были рандомизированы в группу немедленной терапии сочетанием гразопревира и элбасвира (n=111) или в группу отложенной терапии (n=113), а 11 больных были включены в популяцию для исследования фармакокинетики. В целом 179 (76%) больных получали лечение гемодиализом, у 122 (52%) был ВГС генотипа 1а, 189 (80%) ранее не получали лечение по поводу HCV-инфекции, у 14 (6%) был цирроз печени, 108 (46%) пациентов были афроамериканцами. Из 122 больных, получавших гразопревир и элбасвир, 6 были исключены из первичного анализа эффективности по причинам, не связанным с вирусом (смерть, потеря для последующего наблюдения [n=2], отсутствие комплаентности, выбывание пациента из исследования и исключение пациента из исследования по причине агрессивного поведения). Ни один из пациентов в группе комбинированной немедленной терапии и в популяции, выбранной для тщательного изучения фармакокинетики, не прекратил лечение из-за нежелательных явлений, в группе отложенной терапии лечение по этой причине было прекращено у 5 (4%) больных. Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль, тошнота и слабость, наблюдавшиеся с одинаковой частотой у больных, получавших активную терапию и плацебо. УВО12 в группе комбинированной немедленной терапии и в популяции, предназначенной для тщательного изучения фармакокинетики, составил 99% (95% ДИ 95,3-100,0; 115/116) при одном рецидиве через 12 недель после окончания лечения, по сравнению с 45% в группе исторического контроля (по данным метаанализа терапии на основе интерферона, применявшейся в клинических исследованиях у больных с ВГС, находящихся на гемодиализе). Интерпретация Прием гразопревира и элбасвира один раз в день в течение 12 недель сопровождался низкой частотой нежелательных явлений и был эффективен у пациентов с ВГС 1 генотипа и хронической болезнью почек 4-5 стадии. Финансирование Merck Sharp & Dohme Corp. КОММЕНТАРИИ У пациентов с хронической болезнью почек 4-5 стадии и хроническим вирусным гепатитом С имеется мало возможностей для лечения вирусного гепатита С (ВГС). На момент разработки этого исследования KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes – Инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек) рекомендовали терапию интерфероном или пегилированным интерфероном. Некоторые исследователи также изучали добавление рибавирина к пегилированному интерферону. К сожалению, эти режимы ассоциировались с токсическими эффектами, ограничивающими лечение, и недостаточной эффективностью. За прошедшие 5 лет внедрение противовирусных препаратов прямого действия привело к драматическому улучшению возможностей лечения больных вирусным гепатитом С. Высокая частота УВО в сочетании с более высокой переносимостью в настоящее время достижимы у многих пациентов с HCV-инфекцией; однако пациенты с вирусным гепатитом С и ХБП 4-5 стадии не получают в должном объеме лечение по поводу ВГС, включающее противовирусные препараты прямого действия. Это исследование представляет собой первое исследование 3 фазы по изучению схемы пероральной терапии, не включающей интерферон и рибавирин, у больных HCV-инфекцией и выраженной хронической болезнью почек (ХБП 4-5 стадии). У пациентов, получавших гразопревир в сочетании с элбасвиром в течение 12 недель, наблюдалась более низкая частота нежелательных явлений по сравнению с группой отсроченной терапии, и был достигнут УВО12, равный 99%, по сравнению с историческим контролем. Только один (< 1%) из 116 больных, завершивших лечение гразопревиром и элбасвиром, не достиг УВО12. У этого пациента без цирроза печени с исходной мутацией NS5A L31M и неопределяемой HCV РНК в конце лечения рецидив развился через 4 недели после окончания терапии. Гразопревир/элбасвир – исследуемый препарат, который не одобрен для лечения HCVинфекции. Однако результаты данного исследования свидетельствуют, что доступность терапии сочетанием гразопревира и элбасвира для пациентов с ХБП 4-5 стадии может представлять собой существенное достижение в лечении этой группы больных. Таким образом, результаты исследования C-SURFER свидетельствуют, что прием гразопревира и элбасвира один раз в день в течение 12 недель характеризуется приемлемым профилем безопасности и позволяет достичь высокой частоты УВО у больных ВГС 1 генотипа и выраженной хронической болезнью почек. Результаты этого исследования продемонстрировали, что эффективность и профили безопасности этого сочетания одинаковы в разных подгруппах больных, в том числе, находящихся на лечении гемодиализом. Жак ШАНАР (Jacques CHANARD) Профессор нефрологии