Устные доклады: Острый лимфобластный лейкоз -... трансплантацию: Клинические исследования

Устные доклады: Острый лимфобластный лейкоз - Методы лечения, исключая
трансплантацию: Клинические исследования
874 Рандомизированное сравнение в/в введения ПЭГ-аспарагиназы и в/м введения
аспарагиназы E. coli у детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом:
Результаты применения протокола 05-01, разработанного Консорциумом по
исследованию ОЛЛ Института рака Дана-Фарбер
Lewis B. Silverman, MD1, Kristen Stevenson2, Lynda M Vrooman, MD3, Jeffrey G Supko, PhD4,
Barbara Asselin, MD5, Uma Athale, MD6, Luis A. Clavell, MD7, Peter Cole, MD8, Kara M Kelly,
MD9, Caroline Laverdiere, MD10, Bruno Michon, MD, FRCPC11, Marshall A. Schorin, MD12, Cindy
Schwartz, MD, MPH13, Donna Neuberg, ScD14 and Stephen E. Saltan, MD15
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Институт рака Дана Фарбер/детская больница Бостона, Бостон, Массачусетс
Отделение биостатистики и вычислительной биологии, Институт рака Дана Фарбер,
Бостон, Массачусетс
Отделение детской онкологии, Институт рака Дана Фарбер, Бостон, Массачусетс
Массачусетская общая больница, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс
Отделение педиатрии, медицинская школа Рочестерского университета, детская больница
Голизано медицинского центра Рочестерского университета, Рочестер, Нью-Йорк
Отделение детской онкологии и гематологии, университет Макмастера, Гамильтон,
Онтарио, Канада
Детская больница Сан Хорхе, Сан Хуан, Пуэрто-Рико
Медицинский центр Монтефиоре, Бронкс, Нью-Йорк
Отделение детской онкологии, медицинский центр Колумбийского университета,
Нью-Йорк, Нью-Йорк
Больница Сен-Жюстин, Монреаль, Квебек, Канада
Университетская больница Квебека, Сен-Фуа, Квебек, Канада
Детская больница Айнова в Фейрфакс, Вирджиния
Отделение педиатрии, детская больница Хасбро, университет Брауна, Провиденс, Род
Айленд
Отделение биостатистики и вычислительной биологии, Институт рака Дана Фарбер,
Бостон, Массачусетс
Отделение детской гематологии и онкологии, Институт рака Дана Фарбер/детская
больница Бостона, Бостон, Массачусетс
L-аспарагиназа E. coli (E. coli АСП) является важным компонентом лечения ОЛЛ у детей,
однако ей свойственен ряд побочных эффектов, включая аллергические реакции, панкреатит и
тромбоз. Обычно она вводится внутримышечно (в/м). Поскольку для большинства детей с
ОЛЛ характерно наличие постоянных катетеров, внутривенное введение аспарагиназы было
бы более удобным и менее болезненным, чем в/м. ПЭГ-аспарагиназа (ПЭГ), аспарагиназа E.
coli, конъюгированная с полиэтиленгликолем, имеет более длительный период
полувыведения и может назначаться реже. Ранее нами было продемонстрировано, что
однократное внутривенное введение ПЭГ в дозе 2500 МЕ/м2 хорошо переносится детьми с
ОЛЛ. При этом у большинства пациентов терапевтическая концентрация фермента (≥ 0,1
МЕ/мл) сохраняется как минимум в течение 18 дней. [Blood 2010;115:1351-3]. Все пациенты в
возрасте от 1 до 18 лет с впервые диагностированным ОЛЛ, у которых удалось добиться
полной ремиссии при использовании протокола 05-01, разработанного Консорциумом по
исследованию ОЛЛ Института рака Дана-Фарбер, подходили для участия в
рандомизированном сравнении внутримышечного введения аспарагиназы E. coli и
внутривенного введения ПЭГ-аспарагиназы в течение 30-недельной постиндукционной
консолидирующей полихимиотерапии. Начиная с 7 недели лечения пациенты получали либо
аспарагиназу E. coli в дозе 25000 МЕ/м2 один раз в неделю внутримышечно в течение 30
недель или ПЭГ-аспарагиназу в дозе 2500 МЕ/м2 внутривенно каждые 2 недели в течение 30
недель. Забор плазмы для определения концентрации аспарагиназы с помощью проверенного
Дети
11
Устные доклады: Острый лимфобластный лейкоз - Методы лечения, исключая
трансплантацию: Клинические исследования
биохимического метода проводился каждые 6 недель непосредственно перед введением
очередной дозы аспарагиназы. С 2005 по 2010 год в рандомизированном сравнении приняли
участие 463 пациента. Средний возраст пациентов составлял 5 лет (диапазон 1,2-17,9 лет).
Значимых отличий в исходной клинической картине заболевания между двумя группами
сравнения не было, за исключением того, что у тех, кто получал аспарагиназу E. coli, чаще
отмечалась опухоль средостения (9% против 3%, p=0,04). Средняя продолжительность
наблюдения составляла 2,8 года. Медиана минимальной концентрации аспарагиназы в плазме
(МПКА) во время каждого контрольного определения в фазу консолидации у пациентов,
получавших ПЭГ-аспарагиназу внутривенно, была выше, чем у пациентов, получавших
аспарагиназу E. coli внутримышечно (Таблица 1). МПКА ≥ 0,1 МЕ/мл была достигнута у ≥
95% пациентов, которым вводили ПЭГ-аспарагиназу внутривенно, и у < 50% пациентов,
которым вводили аспарагиназу E. coli внутримышечно (p<0,01 для каждого момента
времени). Между двумя группами не выявлено значимых различий в отношении токсических
реакций (аллергии, панкреатита, тромбоза) на фоне терапии (Таблица 2). По сравнению с
пациентами более младшего возраста у пациентов более старшего возраста (≥ 10 лет)
отмечалась достоверно более высокая общая частота панкреатита (18% против 7%, p<0,01) и
тромбоза (18% против 4%, p<0,01). При этом частоты аллергических реакций (p=0,49) и
инфекций (p=0,21) достоверно не отличались. Значимых различий в частоте токсических
эффектов при анализе по отдельным возрастным подгруппам (≥ 10 лет и < 10 лет) между
пациентами, получавшими аспарагиназу E. coli внутримышечно и теми, кто получал
ПЭГ-аспарагиназу внутривенно, выявлено не было. Мы пришли к выводу, что для детей и
подростков с ОЛЛ внутривенное введение ПЭГ-аспарагиназы каждые 2 недели не более
токсично, чем еженедельное внутримышечное введение аспарагиназы E. coli, кроме того оно
позволяет добиться более высокой концентрации препарата в плазме. Для того, чтобы
выяснить, существует ли между группами лечения различие в бессобытийной выживаемости,
необходим более длительный период наблюдения.
Таблица 1: Минимальные концентрации аспарагиназы в плазме (МПКА) на
протяжении 30-недельной фазы консолидации
В/в ПЭГ-аспарагиназа
Время
забора
пробы
(нед)
5
11
17
23
29
В/м аспарагиназа E. coli
% пациентов с
№ проб Медиана, МЕ/мл МПКА ≥0,10 № проб
МЕ/мл
84
70
73
60
68
0,67
0,71
0,76
0,70
0,70
95%
97%
97%
100
100
92
74
86
76
63
Медиана,
МЕ/мл
0,094
0,094
0,092
0,094
0,095
% пациентов с
МПКА ≥0,10
МЕ/мл
48%
47%
47%
46%
44%
Недели с момента начала фазы консолидации
Дети
12
Устные доклады: Острый лимфобластный лейкоз - Методы лечения, исключая
трансплантацию: Клинические исследования
Таблица 2: Токсические эффекты в зависимости от типа аспарагиназы,
использовавшегося в течение 30-недельной фазы консолидации
Токсичность
Число пациентов
Токсические эффекты аспарагиназы
Аллергические реакции
Панкреатит
Лёгкое течение/Умеренное течение
Тяжёлое течение
Тромбоз
Инфекции (бактериемия, инвазивные
грибковые инфекции)
В/в
ПЭГ-аспарагина
за
число пациентов
(%)
232
59 (25)
26 (11)
25(11)
13(6)
12(5)
14(6)
35 (15)
В/м аспарагиназа значение Р
E. coli число
пациентов (%)
231
58 (25)
20 (9)
21 (9)
13(6)
8(3)
21 (9)
46 (20)
>0,99
0,44
0,64
0,22
0,18
Сведения для огласки: Silverman: Энзон Фармасьютикалз: гонорар. Supko: Энзон
Фармасьютикалз: финансирование исследования. Sallan: Энзон Фармасьютикалз: гонорар.
Дети
13