На правах рукописи Дубинская Римма Эдуардовна ВЛИЯНИЕ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА ФУНКЦИЮ

На правах рукописи
Дубинская Римма Эдуардовна
ВЛИЯНИЕ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА ФУНКЦИЮ
ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ
14.00.06 - кардиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2007
2
Работа
выполнена
в государственном образовательном
учреждении высшего профессионального образования «Московский
государственный медико-стоматологического университет Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор
Остроумова Ольга Дмитриевна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Небиеридзе Давид Васильевич
Доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич
Ведущая организация:
Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова
Защита состоится 15 октября 2007 года в 14.00 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.072.08. при Российском Государственном
Медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул.
Островитянова, д.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского
государственного медицинского университета (117997, Москва, ул.
Островитянова, д.1).
Автореферат разослан 03 мая 2007 года
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук,
профессор
Рылова А.К.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. ГБ является одним из наиболее
распространенных заболеваний, которому подвержено около 40% взрослого
населения (Беленков Ю.Н., 2001). Актуальность этой проблемы обусловливают
высокая распространенность, большая частота и значительная тяжесть осложнений
ГБ. В настоящее время признана роль эндотелия как органа внутренней секреции,
а нарушение его функции является важным звеном патогенеза многих заболеваний
и патологических процессов, в том числе, ГБ (Беленков Ю.Н., 2001).
В настоящее время считается, что исследование состояния эндотелия имеет
большое значение для определения риска развития осложнений и оценки
эффективности лечения при ГБ (Santoso T., 2000). Наиболее распространенным
методом
исследования
состояния
эндотелия
является
использование
функциональных проб, например, пробы с РГ при УЗИ ПА (Балахонова Т.В., 1998,
Задионченко В.С, 2002). В то же время, возможности биохимических показателей
функции эндотелия изучены недостаточно.
Проводятся
исследования,
направленные
на
оценку
влияния
антигипертензивных препаратов на функцию эндотелия. Однако вопрос о
сравнении
воздействия
на
эндотелий
представителей
различных
групп
антигипертензивных препаратов изучен недостаточно.
Указанные вопросы определили цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования:
Изучить влияние антигипертензивных препаратов различных групп на
функцию эндотелия у больных с ГБ.
Задачи исследования:
1.
Изучить состояние функции эндотелия у больных с ГБ I-II степени по
сравнению со здоровыми лицами.
2.
Оценить
взаимосвязь
между
показателями
состояния
эндотелия,
полученными при помощи УЗИ ПА и биохимических методов.
3.
Сравнить влияние лечения бета-блокатором бисопрололом, антагонистом
кальция лацидипином и фиксированной комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625 мг
на функцию эндотелия у больных с ГБ.
4
Научная новизна.
У больных с ГБ по результатам пробы с РГ отмечена высокая частота
нарушения функции эндотелия – более 96%. При этом, у здоровых некурящих
добровольцев, соответствующих по возрастному и половому составу, признаки ДЭ
отмечались только в 5% случаев.
У пациентов с ГБ было обнаружено достоверно более низкое содержание
NOх в сыворотке и уровень экспрессии еNOS по сравнению со здоровыми лицами
соответствующего пола и возраста.
На фоне антигипертензивной терапии обнаружено улучшение функции
эндотелия, оцениваемое при помощи всех трех методик. Показано наличие
взаимосвязи между динамикой показателей СМАД и параметрами функции
эндотелия. Впервые проведено сравнение влияния на функцию эндотелия бетаблокатора
бисопролола,
блокатора
кальциевых
каналов
лацидипина
и
фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг.
Практическая значимость. Выявленное наличие взаимосвязи между
динамикой СМАД, результатами пробы с РГ и изменением концентрации NOх в
сыворотке крови больных с ГБ на фоне антигипертензивной терапии позволяет
рекомендовать данные методы обследования для оценки эффективности лечения
ГБ. Применение антагониста кальция лацидипина и фиксированной комбинации
пер 2 мг/ инд 0,625 мг может быть рекомендовано для лечения ГБ в качестве
препаратов с более выраженным благоприятным влиянием на функцию эндотелия.
Положения, выносимые на защиту
1.
У больных с ГБ высока частота нарушения функции эндотелия по
сравнению со здоровыми добровольцами того же пола и возраста.
2.
Адекватный контроль АД, особенно при помощи антагониста кальция
лацидипина и фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапамид
0,625 мг приводит к улучшению функции эндотелия у больных с ГБ при
исследовании состояния эндотелия как при помощи функциональных проб,
так и при изучения биохимических маркеров.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Объем и структура работы. Текст диссертации изложен на 108 страницах и
включает
введение,
обзор
литературы,
описание
методов
исследования,
5
результаты исследования, обсуждение полученных
результатов,
выводы,
практические рекомендации и список литературы. Диссертация иллюстрирована
17 таблицами и 11 рисунками. Список литературы содержит 157 источников, из
них 25 отечественных и 132 иностранных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследования выполнены в ГКБ №70, являющейся клинической базой
кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней лечебного
факультета МГМСУ и в лаборатории гормонально-клеточных взаимодействий
ФГУ
«ГНИЦ
профилактической
медицины
Федерального
агентства
по
здравоохранению и социальному развитию». Обследовано 58 больных с ГБ II
стадии, не получавших антигипертензивной терапии в течение 2 недель до
включения в исследование и 20 здоровых некурящих добровольцев, сопоставимых
по полу и возрасту. Больные соответствовали следующим критериям:
Критерии включения
Мужчины и женщины 18 – 65 лет; офисное АД 140-179/90-109 мм рт.ст;
подписанное информированное согласие.
Критерии исключения
Зависимость
от
алкоголя,
лекарственных
препаратов;
психические
заболевания или недееспособность; отсутствие достаточной гото готовности к
сотрудничеству; АГ 3 степени (АД >180/110 мм рт.ст.); курение; беременность,
лактация; прогрессирование ГБ в течение месяца до включения в исследование;
наличие в анамнезе инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения,
инфаркта миокарда; нестабильная стенокардия или стенокардия напряжения I-IV
функционального класса; сердечная недостаточность I – IV класса по NYHA;
нарушения ритма и проводимости сердца; сахарный диабет; клинически значимое
заболевание
дыхательных
органов, желудочно-кишечного
тракта,
нервной
системы, почек, гематологическое заболевание, тяжелые эндокринные нарушения;
паркинсонизм или другие заболевания, сопровождающиеся дрожанием мышц;
индекс массы тела >30 кг/м2; гиперлипидемия (общий холестерин >6,0 ммоль/л,
триглицериды >2,8 ммоль/л).
6
Характеристика обследованных лиц представлена в таблице 1.
Таблица 1
Общая характеристика обследованных лиц
Характеристика обследованных лиц
Больные с АГ (n=58)
Контроль (n=20)
Средний возраст, лет (M+m)
57,5+0,9
52,1+4,5
Пол
Мужской
14 (24,1%)
5 (25,0%)
Женский
44 (75,9%)
15 (75,0%)
Индекс массы тела, кг/м2 (M+m)
28,4+0,7
25,4+4,6
Систолическое АД, мм рт.ст. (M+m)
152,88+1,17
119,75+1,20
Диастолическое АД, мм рт.ст. (M+m)
91,20+1,35
75,80+1,55
ГБ I степени
27 (46,6%)
-
ГБ II степени
31 (53,4%)
-
Изолированная систолическая АГ
15 (25,9%)
-
Систоло-диастолическая АГ
43 (74,1%)
-
Достоверных различий между группами по возрасту нет.
Срок наблюдения и лечения для больных с ГБ составил 16 недель. Ход
исследования представлен в таблице 2.
Таблица 2
Схема обследования больных.
Визиты
Визит 1
Визит 2
Визит 3
Визит 4
Обследования
Неделя 1
Неделя 0
Неделя 2
Неделя 16
Анамнез, критерии
+
+
+
+
включения/
исключения
Физикальное
+
обследование,
офи-сное
измерение АД
СМАД, УЗИ ПА,
забор
+
+
образцов
крови
Беседа
о
+
+*
соблюдении диеты
Выдача препарата
+
Примечание: беседа проводилась при телефонном разговоре за неделю до
предполагаемой даты визита.
7
Всем
больным
комплекса
АВРМ-04
с
ГБ
фирмы
было проведено СМАД с использованием
“Meditech”
(Венгрия).
Мониторирование
проводили в течение 24 часов с 15-минутными интервалами днем и с 30минутными интервалами ночью. Дневные и ночные часы определялись по
записи периодов сна и бодрствования в индивидуальных дневниках пациентов.
Результаты расценивались как достоверные, если во время автоматической
обработки было исключено не более 20% измерений (Кобалава Ж.Д., 1997;
Степура О.Б., 1996).
Всем обследованным лицам была выполнена оценка функции эндо-телия
с применением УЗИ ПА (проба с РГ). Для проведения исследования
использовали систему Esaote Megas (Италия), оснащенную линейным датчиком
с фазированной решеткой с частотой 7,0 МГц.
Эндотелий-зависимый ответ оценивали при проведении пробы с РГ,
которая заключалась в следующем. На верхнюю треть плеча накладывали
манжету, давление в которой нагнетали на 20-30 мм рт.ст. выше САД в ПА, что
при-водило к блокированию кровотока в плече. Компрессию сохраняли в
течение 5 минут, затем вызывали быструю декомпрессию.
Эндотелий-независимый ответ изучали на фоне сублингвального приема
0,01 мг нитроглицерина. Промежуток времени между пробами с РГ и приемом
нитроглицерина составил 10 мин.
Диаметр ПА измеряли исходно в покое после 10 мин. отдыха; через 4,5
мин. после наложения манжеты в пробе с РГ; через 30 и 60 сек. после снятия
манжеты; снова в покое после 10-минутного перерыва; через 1 и 5 минут после
сублингвального приема нитроглицерина. Скорость кровотока оценивали в покое и в течение 15 сек. после снятия манжеты (Балахонова Т.В., 1998). Все измерения записывались на видеокассету. Диаметр ПА измеряли по границе
между средним и адвентициальным слоем передней и задней стенок в
непосредственной близости от выбранного исследователем анатомического
маркера (Иванова О.В., 1997). Измерения проводили линейным методом по
D.S. Celermajer и соавт. (Celermajer D.S., 1992). Изображение сосуда было
автоматически синхронизировано с зубцом R.
8
ЭЗВД
рассчитывали
как отношение изменения диаметра ПА
во время РГ к ее диаметру в покое в процентном соотношении относительно
исходного диаметра, принятого за 100%. ЭНВД рассчитывали аналогично
(Балахонова Т.В., 1998).
У 28 больных с ГБ и у 10 добровольцев было выполнено измерение
концентрации NOx в сыворотке крови и способности сыворотки крови
вызывать экспрессию еNOS в КЭБ. Исследование проводили в лаборатории
гормонально-клеточных взаимодействий ФГУ «ГНИЦ профилактической
медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному
развитию».
Сбор образцов крови производился натощак, после ночного голодания. В
течение трех дней до забора крови пациенты придерживались низконитратной
диеты, которая заключалась в исключении ряда продуктов (Метельская В.А.,
2004).
Образцы крови центрифугировали при 3000 об/мин. В течение 15 мин. 0,5
мл полученной сыворотки переносили в микропробирки, замораживали и
хранили при –20оС до проведения анализа.
Определение уровня NOx, т.е. суммарной концентрации нитратов (NO3) и
нитритов (NO2) проводили по измерению концентрации в сыворотке крови
стабильного продукта оксида азота нитрит-иона (Miranda K.M., 2001) в
модификации В.А. Метельской и соавт. (Метельская В.А., 2005).
Уровень
экспрессии
eNOS
определяли
в
клеточном
лизате
по
модифицированному методу (Moshage H., 1995). Уровень экспрессии eNOS в
культивируемых эндотелиальных клетках выражали в процентах относительно
контрольной сыворотки, где он был принят за 100% (Метельская В.А., 2005).
После проведения обследования пациентам случайным образом были
назначены следующие антигипертензивные препараты в виде монотерапии: АК
лацидипин (Лаципил, фирма “Glaxo Wellcome plc”, Великобритания) в дозе 4 8 мг/сут. (20 больных), бета-блокатор бисопролол (Конкор, фирма “MERCK
AG”, Германия), в дозе 5 - 10 мг/сут. (19 больных) и фиксированная
комбинация пер 2 мг/ инд 0,625 мг (Нолипрел, фирма “Servier”, Франция) по 1 2 таблетке в сутки (19 больных). Первоначально все препараты назначались в
9
минимальных
дозировках,
при недостаточной
эффективности
на
визите 3 проводилась их титрация. Наличие побочных эффектов оценивалось
на каждом визите и при ежемесячных телефонных беседах с пациентами. По
истечении периода наблюдения и лечения больным было выполнено повторное
обследование.
Статистическая обработка данных
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета
программ Excel 97, Statistica 6.0 и SPSS 13.0 на компьютере IBM PC/AT-586.
Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и
доверительный 95% интервал. Гипотезу о равенстве средних оценивали по Fкритерию (дисперсионный анализ) или по t-критерию Стьюдента. Попарную
взаимосвязь между двумя и более непрерывными признаками определяли
методом корреляционного анализа. Корреляционную связь между выборками
данных оценивали с уровнем значимости 95%. Для изучения распределения
дискретных признаков в различных группах применяли стандартный метод
анализа таблиц сопряженности Х-квадрат по Пирсону и метод ранговых
корреляций по Спирману. Вероятность того, что статистические выборки
отличались друг от друга, существовала при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Значения АД и параметры СМАД у обследованных лиц
При рутинном измерении АД до начала лечения значения САД и ДАД у
больных с ГБ были достоверно выше, чем у здоровых добровольцев. При этом,
величины САД и ДАД в трех лечебных группах достоверно не различались
(табл. 3).
Таблица 3
Показатели рутинного измерения АД у обследованных лиц (M+m)
Показатель
Больные с ГБ
Бисопролол
Лацидипин
Пер 2 мг/инд
Контроль
(n=58)
(n=19)
(n=20)
0,625 мг (n=19)
(n=20)
САД, мм рт.ст.
152,9+1,2*
153,0+1,2*
152,8+1,1*
152,8+1,2*
119,8+1,2
ДАД, мм рт.ст.
91,2+1,4*
91,3+1,3*
91,0+1,5*
91,3+1,4*
75,8+1,6
Примечание: * - p<0,001 по сравнению с контрольной группой.
10
Распространенность нарушений функции эндотелия у больных с ГБ
По данным оценки функции эндотелия с помощью УЗИ ПА, в группе
больных с ГБ признаки ДЭ (ЭЗВД<10%) были обнаружены у 56 человек
(96,6%). В контрольной группе признаки ДЭ были выявлены у одного человека
(5%)
В целом, у больных с ГБ исходная величина ЭЗВД ПА была достоверно
ниже, а УК – достоверно выше, чем у здоровых добровольцев. Данные
исходной оценки функции эндотелия с помощью УЗИ ПА у больных с ГБ и
здоровых добровольцев распределились следующим образом (табл. 4).
Таблица 4
Показатели функции эндотелия при УЗИ ПА у больных с ГБ и здоровых
добровольцев (M+m)
Показатель
Больные с
Бисопролол
Лацидипин
Пер 2 мг/ инд
Контроль
ГБ (n=58)
(n=19)
(n=20)
0,625 мг (n=19)
(n=20)
ЭЗВД (%)
4,6+0,7*
4,1+0,8*
4,4+0,6*
5,4+0,8*
14,1+1,3
ЭНВД (%)
15,8+1,4
15,1+2,8
16,1+0,9
16,2+0,5
17,7+3,3
УК (%)
157,4+6,3*
154,1+9,9*
169,1+7,6*,#
149,0+1,3*
130,4+2,0
Примечание: *-
р<0,05 по сравнению с контрольной группой;
# - p<0,05 по сравнению с группой Пер 2 мг/ инд 0,625 мг.
Во всех лечебных группах по сравнению с контрольной отмечались
достоверно меньшие значения ЭЗВД и более высокие величины УК. ЭНВД в
лечебных и контрольной группах достоверно не отличалась.
В рамках обследованных групп случайным образом были выбраны
подгруппы, в которых выполнялось исследование содержания NОx в сыворотке
крови и экспрессии eNOS в КЭБ при обработке их сыворотками пациентов.
Среднее содержание NOx сыворотки у больных с ГБ (n=29) и здоровых лиц
(n=9) достоверно различалось (p<0,05) и составило 38,06+3,0 мкМ и 48,9+2,1
мкМ, соответственно. Среднее значение экспрессии eNOS у пациентов с ГБ
было меньше, чем у здоровых лиц и составило 100,73+4,04% и 106,11+3,50%,
соответственно; однако эти различия оказались статистически недостоверными.
В подгруппах, которым проводилось определение NOx сыворотки и
экспрессии eNOS, исходные данные выглядели следующим образом (табл. 5).
11
Таблица 5
Исходное содержание NOx сыворотки и экспрессия еNOS у больных с ГБ
и здоровых добровольцев (M+m)
Показатель
Бисопролол
Лацидипин
Пер 2 мг/ инд
Контроль (n=9)
(n=9)
(n=10)
0,625 мг (n=10)
NOx (мкМ)
41,2+3,5*
40,3+4,0*
32,7+1,5*#
48,9+2,1
ENOS (%)
98,6+5,3*
101,7+5,4
104,8+6,4#
106,1+3,5
Примечание: *- р<0,05 по сравнению с контрольной группой;
# - p<0,05 по сравнению с группами, получавшими
бисопролол и лацидипин
Во всех группах больных с ГБ содержание NOx сыворотки было ниже по
сравнению с контрольной группой. При сравнении трех групп пациентов между
собой было выявлено достоверно более низкое содержание NOx сыворотки в
группе, получавшей пер 2 мг/ инд 0,625 мг.
При
корреляционном
анализе
взаимосвязи
между
результатами
функциональных проб и показателями NO-продуцирующей функции эндотелия
у больных с ГБ было выявлено наличие достоверной прямой связи между
значениями ЭЗВД и величиной концентрации NOх в сыворотке крови и
тенденция к положительной взаимосвязи между данными ЭЗВД и уровнем
экспрессии еNOS.
Полученные достоверные отличия показателей функции эндотелия у
больных с ГБ от тех же показателей у здоровых лиц позволяет говорить о
наличии ДЭ у больных ГБ, а также сделать предположение о важной роли этого
механизма в развитии ГБ и возможности улучшения состояния эндотелия при
нормализации АД на фоне антигипертензивной терапии.
Влияние антигипертензивной терапии на уровень АД и функцию
эндотелия у больных с ГБ
На фоне антигипертензивной терапии в течение 16-ти недель во всех
лечебных группах отмечалось достоверное улучшение показателей рутинного
измерения АД (табл. 6).
12
Таблица 6
Динамика показателей рутинного измерения АД у больных с ГБ,
получавших антигипертензивную терапию в течение 16 недель (М+m)
САД исходное, мм
рт.ст.
САД
на
фоне
лечения, мм рт.ст.
Δ мм рт.ст.
ДАД исходное, мм
рт.ст.
ДАД
на
фоне
лечения, мм рт.ст.
Δ мм рт.ст.
Бисопролол (n=19)
Лацидипин (n=20)
153,0+1,14
152,75+1,14
Пер 2 мг/ инд 0,625
мг (n=19)
152,75+1,20
126,75+2,30*
124,75+1,57*
130,00+1,99*
-26,50+3,14*
91,25+1,27
-27,50+1,90*
91,00+1,53
-22,75+2,54*
91,25+1,36
82,00+1,52*
80,00+1,25*
84,00+1,72*
-8,50+2,15*
-11,50+1,97*
-7,25+2,73*
Примечание: * - p<0,005 при сравнении с исходными данными
При сравнении групп между собой достоверных различий в динамике
данных рутинного измерения АД выявлено не было.
В группе больных, получавших бисопролол, целевых значений АД удалось
достигнуть у 16 из 19 человек (84,2%); у пациентов, получавших
фиксированную комбинацию пер 2 мг/ инд 0,625 мг, целевые значения АД
были отмечены у 15 из 19 человек (79,0%); в группе, получавшей лацидипин,
целевых значений АД удалось добиться у 19 из 20 человек (95,0%). При
сравнении групп между собой достоверных различий выявлено не было.
Также во всех трех группах пациентов, получавших в течение 16 недель
лечение антигиперетнзивными препаратами, было выявлено достоверное
улучшение показателей СМАД (табл. 7 А – В).
Таблица 7 А
Динамика САД, ДАД, СрАД, ПАД и ЧСС за сутки (по данным
СМАД) на фоне 16 недель антигипертензивной терапии, M+m
Показатель
САД, мм рт.ст.
ДАД, мм рт.ст.
СрАД, мм рт.ст.
ПАД, мм рт.ст.
Бисопролол (n=19)
Исходно
16 нед.
Δ
лечения
150,57+
128,56+
-22,00+
1,71
2,08*
1,79*
89,28+
78,38+
-10,90+
1,83
1,49*
1,57*
109,71+
95,14+
-13,75+
1,60
1,49*
1,73*
61,29+
50,17+
-11,10+
1,72
1,77*
1,59*
Лацидипин (n=20)
Исходно
16 нед.
Δ
лечения
155,22+
125,72+
-25,53+
2,03
2,76*
2,61*
87,60+
76,71+
-10,88+
2,50
2,52*
1,87*
109,22+
92,20+
-17,03+
2,29
2,49*
1,85*
64,79+
49,00+
-16,29+
1,87
1,22*
1,84*
Пер 2 мг/ инд 0,625 мг (n=19)
Исходно
16 нед.
Δ
лечения
155,43+
133,33+
-21,94+
2,08
2,22*
1,99*
92,87+
78,81+
-14,12+
2,32
1,86*
2,78*,!, **
114,81+
96,98+
-17,83+
2,66
1,85*
2,76*,**
62,94+
54,53+
-8,41+
2,12
1,56*
2,52*,!, **
13
ЧСС, уд. в мин.
80,82+
2,19
70,12+
1,43*,#!
-11,43+
1,77*,#,!
74,60+
2,48
72,83+
1,99**
-1,77+
3,17**
77,23+
1,84
74,91+
3,12**
-2,62+
2,45**
Таблица 7 Б
Динамика САД, ДАД, СрАД, ПАД и ЧСС за день (по данным СМАД)
на фоне 16 недель антигипертензивной терапии, M+m
Показатель
САД, мм рт.ст.
ДАД, мм рт.ст.
СрАД, мм рт.ст.
ПАД, мм рт.ст.
ЧСС, уд. в мин.
Бисопролол (n=19)
Исходно
16 нед.
лечения
150,20+
3,10
92,27+
1,91
111,81+
1,63
61,21+
1,85
129,63+
1,46*,#
81,38+
1,52*,#
97,13+
1,49*
50,92+
2,00*
85,22+
2,34
72,30+
1,44*#!
Лацидипин (n=20)
Δ
Пери 2 мг/ инд 0,625 мг (n=19)
Исходно
16 нед.
лечения
Δ
Исходно
16 нед.
лечения
Δ
-20,58+
3,10*,#
-6,09+
6,00*,#
-13,36+
2,46*
-10,30+
1,84*
149,74+
3,45
88,45+
2,71
110,36+
2,51
64,89+
2,19
128,42+
2,51*
79,87+
2,34*
96,85+
2,35*
51,06+
242*#
-21,32+
3,27*
-8,58+
2,16*
-13,50+
2,01*
-13,83+
3,25*#
158,97+
2,37
96,57+
2,26
118,53+
2,52
63,54+
2,17
-26,14+
2,09*, **
-14,61+
3,02*, **
-18,34+
2,55*,!, **
-9,06+
2,72*,!
-12,92+
1,51*#!
75,67+
2,62
77,02+
2,32**
1,36+
3,80**
81,89+
2,10
132,82+
1,39*
81,96+
1,82*
100,19+
1,74*!**
54,39+
1,68*,!,
**
79,56+
3,02**
-2,32+
2,68**
Таблица 7 В
Динамика САД, ДАД, СрАД, ПАД и ЧСС за ночь (по данным СМАД)
на фоне 16 недель антигипертензивной терапии, M+m
Показатель
Бисопролол (n=19)
Исходно
16 нед.
Δ
лечения
Лацидипин (n=20)
Исходно
16 нед.
Δ
лечения
Пер 2 мг/ инд 0,625 мг (n=19)
Исходно
16 нед.
Δ
лечения
САД, мм рт.ст.
144,51+2
,12
120,79+2
,56*,#,!
-23,72+
2,35*,!
147,26+3
,20
117,12+2
,31*,#, **
147,17+2
,85
127,05+3
,10!,**
-20,11+
3,01*,!, **
ДАД, мм рт.ст.
78,94+
2,47
71,76+
2,10*,#,!
-7,71+
2,21*,#,!
82,29+
3,08
70,66+
3,21*
86,09+
2,93
72,69+
2,42*
-13,41+
3,32*,1, **
СрАД, мм рт.ст.
102,26+2
,64
62,00+
1,79
88,55+
2,27*
51,85+
2,07*,#,!
-11,44+
2,06*
-10,14+
2,14*,#,!
103,89+2
,98
65,07+
1,97
105,24+2
,45
63,66+
2,43
62,57+
1,38*#!
-10,23+
1,46*#!
68,52+
1,85
91,25+
2,58*
54,93+
1,65*,1,
**
57,16+
1,70!, **
-14,52+
2,32*, **
-8,73+
2,81*,!, **
72,98+
1,84
88,86+
3,21*
49,49+
1,22*,#,*
*
65,86+
2,08**
ПАД, мм рт.ст.
ЧСС, уд. в мин.
-29,29+
2,99*,#,
**
-11,63+
1,94*,#,
**
-14,09+
2,87*
-14,58+
2,42*,#,*
*
-0,20+
3,13**
59,40+
2,10!, **
-2,24+
2,03**
Примечание (для всех трех таблиц): * - p<0,05 по сравнению с исходными
значениями; # - p<0,05 по сравнению с группой пер 2 мг/ инд 0,625 мг%; ! –
p<0,05 по сравнению с группой лацидипина; ** - p<0,05 по сравнению с
группой бисопролола
Во всех трех группах произошло достоверное снижение всех показателей
СМАД, кроме ЧСС, а в группе больных, получавших бисопролол – также и
достоверное снижение ЧСС. При этом, достоверно более выраженное снижение
САД за день и ДАД за сутки, день и ночь было обнаружено у больных,
получавших лечение фиксированной комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625 мг по
сравнению с группой бисопролола. В то же время, достоверно наибольшее
14
снижение САД за ночь было обнаружено у больных, получавших лацидипин,
по сравнению с двумя остальными группами. Наименее выраженное снижение
САД и ДАД за день и ночь было обнаружено в группе больных, получавших
лечение бисопрололом.
При определении функции эндотелия с помощью УЗИ ПА после 16
недель лечения в общей группе больных с ГБ признаки ДЭ были выявлены у 14
человек.
По
сравнению
с
исходными
значениями,
через
16
недель
антигипертензивной терапии во всех трех группах достоверно уменьшилось
количество больных с признаками ДЭ, выявляемыми при помощи УЗИ ПА.
При этом количество таких пациентов достоверно больше снизилось в группах,
получавших лечение лацидипином и комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625 мг, чем в
группе, получавшей бисопролол (со 100 до 10%, с 89,5 до 15,8% и со 100 до
47,4%, соответственно).
На фоне 16 недель антигипертензивной терапии у больных с ГБ величина
ЭЗВД ПА составила 10,3+0,5%, УК – 132,6+6,9%. В трех лечебных группах
показатели состояния функции эндотелия у больных с ГБ на фоне
антигипертензивной терапии в течение 16 недель выглядели следующим
образом (таблица 8):
Таблица 8
Динамика показателей функции эндотелия у больных с ГБ на фоне
антигипертензивной терапии
Бисопролол (n=19)
Лацидипин (n=20)
Пер 2 мг/ инд 0,625
Контроль (n=20)
мг (n=19)
ЭЗВД исходное, %
4,07+0,78 **
4,42+0,64 **
5,44+0,84#
ЭЗВД 16 недель, %
8,19+0,44*, #
11,57+0,48*, #
11,17+0,49*, #
Δ% ЭЗВД
101,19+16,46*, !
161,90+17,65*
105,32+13,60*, !
ЭНВД исходное, %
15,16+0,84
16,06+0,85
16,17+0,47
ЭНВД 16 недель, % 15,07+0,77
15,57+0,84
17,15+0,53
Δ% ЭНВД
#,
0,63+3,19
#,
-0,44+3,24
17,70+1,25
2,67+1,92
УК исходное, %
154,13+9,92 **
169,09+7,56 **
149,06+3,34!, ‘
УК 16 недель, %
121,84+8,36*
141,26+7,99*
134,60+4,48*, #
Δ% УК
-21,0+5,72*, !, **
-16,44+9,22*, **, ‘
-9,66+7,20*, ‘
#,
14,12+1,26
#,
130,41+2,98
Примечание: *- р<0,05 по сравнению с соответствующими исходными
значениями; # - p<0,05 по сравнению с контролем; ! – p<0,05 по сравнению с
15
лацидипином; ** - p<0,05 по сравнению с комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625
мг; ‘ – p<0,05 по сравнению с бисопрололом.
ЭЗВД достоверно увеличилась во всех трех группах, хотя, при срав-нении
этих результатов с контрольной группой сохраняются достоверные отличия.
УК достоверно снизилась во всех лечебных группах, при этом значения этого
показателя приблизились к таковым у здоровых добровольцев. Достоверных
изменений ЭНВД выявлено не было. При сравнении данных групп между
собой было выявлено достоверное отличие группы бисопролола от остальных
двух групп по такому показателю, как Δ% ЭЗВД, который оказался ниже, чем в
остальных группах. Наибольшее увеличение ЭЗВД было выявлено в группе
больных, получавших лечение лацидипином, а наименьшее – в группе
пациентов, получавших бисопролол.
При исследовании концентрации NOx
сыворотки и экспрессии еNOS
были получены следующие результаты. После 16 недель антигипертензивной
терапии у больных с ГБ концентрация NОx в сыворотке крови достоверно возросла и составила 46,5+4,7 мкМ/л, величина экспрессии eNOS повысилась до
112,4+5,9%. У пациентов, получавших лечение различными препаратами, эти
данные выглядели следующим образом (табл. 9):
Таблица 9
Значения NOx сыворотки и экспрессии eNOS у больных с ГБ на фоне
16-ти недель антигипертензивной терапии (M+m)
Бисопролол (n=19)
Лацидипин (n=20)
Пер 2 мг/ инд 0,265
Контроль (n=20)
мг (n=19)
NOx исходно, мкМ
41,21+3,74
NOx 16 нед., мкМ
45,57+4,33#
49,40+4,08*
44,61+5,74*, #
Δ% NOx
10,58+5,53
22,66+7,05*, !
36,29+17,81*, !
eNOS исходно, %
98,57+5,32
101,66+5,44
104,80+6,35
eNOS 16 нед., %
104,67+16,66
116,63+5,44*
111,53+4/56
Δ% eNOS
8,00+6,40
16,62+6,30*, !
8,02+3,27*, ‘
#
40,27+4,02
#
32,73+1,53#
48,9+2,10
106,10+3,50
Примечание: * - 0,05 по сравнению с исходными значениями,
# - p<0,05 по сравнению с контрольной группой, ! – p<0,05 по
сравнению с группой бисопролола, ‘p<0,05 по сравнению с группой
лацидипина.
16
В группах пациентов, получавших лацидипин и комбинацию пер 2 мг/
инд 0,625 мг, отмечено достоверное увеличение содержания NOx сыворотки и
экс-прессии eNOS. У больных, получавших терапию бисопрололом, была
отмечена тенденция к повышению содержания NOx сыворотки и увеличению
уровня экспрессии eNOS. Наибольшее увеличение концентрации NOx сыворотки наблюдалось в группе, получавшей фиксированную комбинацию пер 2
мг/ инд 0,625 мг, наименьшее – у больных, получавших лечение бисопрололом.
Наибольшее возрастание экспрессии еNOS было выявлено у пациентов,
получавших лацидипин, наименьшее – в группе, получавшей терапию
бисопрололом.
При сравнении между собой показателей функции эндотелия в группе больных, достигших целевого значения АД и пациентов, у которых целевое значение АД не было достигнуто, были получены следующие результаты (рис.1).
150
100
128,51*,#
69,75
50
-19,82*,#
0
-50
Δ ЭЗВД, %
Целевое
АД
достигну
то (n=50)
#
-13,29#
Δ УК, %
Целевое
АД не
достигну
то (n=8)
Примечание: *- p<0,05 по сравнению с группой, не достигшей целевого
значения АД, # - p<0,05 по сравнению с исходными значениями.
Рис. 1
Динамика показателей функции эндотелия у больных с ГБ, достигших и не
достигших целевых значений АД на фоне 16-ти недель антигипертензивной
терапии
Как у больных, достигших целевых значений АД, так и у пациентов, у
которых целевое АД не было достигнуто, наблюдалось достоверное увеличение
ЭЗВД и уменьшение УК. В то же время, в группе больных, достигших целевых
значений АД было отмечен достоверно более высокий прирост ЭЗВД и
17
снижение УК по сравнению с группой больных,
у
которых
не
были
достигнуты целевые значения АД.
При сравнении показателей NO-продуцирующей функции эндотелия в
группе больных, достигших целевых значений АД с группой больных, у
которых целевые значения АД не были достигнуты, были получены следующие
результаты (рис. 2).
30
25
20
15
10
5
0
25,12#
14,72
13,05#
Δ NOx, %
9,67
Δ eNOS, %
Целевое
АД
достигнуто
(n=25)
Целевое
АД не
достигнуто
(n=4)
Примечание: # - p<0,05 по сравнению с исходными значениями.
У больных, достигших целевых значений АД, в отличие от пациентов, не
достигших целевого АД, наблюдался достоверный прирост содержания NOx
сыворотки и экспрессии еNOS по сравнению с исходными значениями.
Рис. 2
Динамика показателей NO-продуцирующей функции эндотелия у
больных с ГБ, достигших целевого АД и у пациентов, не достигших целевых
значений АД
Улучшение состояния эндотелия, наблюдаемое как у больных с ГБ,
достигших целевых значений АД, так и у лиц, у которых целевое АД не было
достигнуто, позволяет
антигипертензивной
сделать предположение о благоприятном влиянии
терапии
на
функцию
эндотелия.
Однако,
большая
выраженность такого благоприятного влияния у пациентов, достигших целевого
уровня АД, может свидетельствовать о наличии механизмов восстановления
функции эндотелия, связанных не только с непосредственным воздействием
антигипертензивных препаратов.
При корреляционном анализе взаимосвязи между улучшением показателей
функции эндотелия и параметров СМАД было обнаружено наличие достоверной
18
отрицательной связи между уровнем среднесуточного, дневного и ночного
САД, с одной стороны и величиной ЭЗВД и содержанием NOx в сыворотке крови,
с другой. Также было обнаружено наличие прямой достоверной связи между
снижением уровня среднесуточного, дневного и ночного АД и величины УК.
Отмечается наличие обратной зависимости уровня экспрессии еNOS от величины
дневного и ночного САД и тенденция к обратной зависимости уровня экспрессии
еNOS от величины среднесуточного САД.
Таким образом, было обнаружено наличие взаимосвязи между снижением АД
и улучшением функции эндотелия.
При корреляционном анализе взаимосвязи между изменением результатов
функциональных проб и NO-продуцирующей функции эндотелия были получены
следующие результаты. У пациентов, получавших терапию лацидипином,
выявлено наличие достоверной положительной связи между усилением ЭЗВД ПА,
увеличением содержания NOх в сыворотке крови и возрастанием экспрессии
eNOS. У больных, получавших лечение фиксированной комбинацией пер 2 мг/ инд
0,625 мг, обнаружено наличие достоверной положительной связи между
увеличением ЭЗВД ПА и усилением экспрессии eNOS и тенденция к увеличению
концентрации NOx в сыворотке крови при усилении ЭЗВД ПА. У пациентов,
получавших бисопролол, не было выявлено взаимосвязи между изменением
значения функциональных проб и NO-продуцирующей функции эндотелия.
Вместе с тем, во всех трех группах было обнаружено наличие достоверной
положительной связи между содержанием NOх в сыворотке крови и уровнем
экспрессии eNOS.
Различная степень улучшения эндотелиальной функции у больных с ГБ,
получавших разные препараты, может быть связана с особенностями действия
этих медикаментов. Так, благоприятное влияние бисопролола может быть
объяснено
уменьшением
гемодинамического
сдвига,
то
есть
фактора,
вызывающего механическое повреждение эндотелия. Подтверждением этой
гипотезы может быть работа В.М. Хаютина и соавт. (Хаютин В.М., 1996).
Положительное влияние АК может быть обусловлено их антиоксидантным
эффектом (Задионченко В.С., 2002). При этом, используемый нами лацидипин
отличается наиболее высокой липофильностью, и, следовательно, большой
19
биодоступностью,
чем
может объясняться
выраженность
благоприятного воздействия этого препарата на эндотелий, наблюдаемая в нашей
работе (Кукес В.Г., 1999). Ингибиторы АПФ, во-первых, предотвращают
расщепление
брадикинина,
который
является
одним
из
самых
мощных
стимуляторов выработки NO, а, во-вторых, блокируют образование ангиотензина
II
(Беленков
Ю.Н.,
2001).
Таким
воздействием
на
ренин-ангиотензин-
альдостероновую систему может быть обусловлено благоприятное влияние на
состояние эндотелия фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапамид
0,625 мг.
Переносимость лечения
В целом, лечение указанными препаратами хорошо переносилось. Четверым
больным, получавшим терапию бисопрололом, потребовалось снизить дозу
препарата с 10 мг до 5 мг в сутки вследствие брадикардии менее 50 в минуту.
Такие нежелательные явления, как сухой кашель, гиперемия лица и пастозность
голеней были выражены в легкой степени и не потребовали отмены или изменения
дозировки препаратов.
Таким образом, на фоне нормализации АД у больных с ГБ II стадии отмечено
достоверное улучшение функции эндотелия по данным УЗИ ПА: увеличение
ЭЗВД во всех лечебных группах, а в группах, получавших лацидипин и
комбинацию пер 2 мг/ инд 0,625 мг также отмечалось достоверное снижение УК.
На фоне лечения лацидипином и комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625 мг отмечено
дос-товерное увеличение содержания NOx в сыворотке крови и достоверное
увеличение экспрессии еNOS. У больных, получавших бисопролол, была выявлена
лишь тенденция к возрастанию этих показателей.
Итак, у абсолютного большинства больных с ГБ II стадии имеется
дисфункция эндотелия. На фоне терапии всеми тремя исследуемыми
препаратами при нормализации АД отмечено улучшение функции эндотелия
при оценке с помощью УЗИ плечевой артерии. Лабораторные показатели
состояния эндотелиальной функции, такие как содержание стабильных
метаболитов NO в сыворотке крови и экспрессия эндотелиальной NOсинтазы, достоверно повышались у больных, получавших лацидипин и
комбинацию периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг, тогда как в группе
20
больных,
получавших
бисопролол, была выявлена только тенденция к
возрастанию этих показателей.
ВЫВОДЫ
1)
У некурящих пациентов среднего и пожилого возраста с ГБ I-II степени по
данным исследования плечевой артерии при помощи ультразвука высокого
разрешения (проба с реактивной гиперемией) величина ЭЗВД менее 10%
встречалась в 96,6% случаев, тогда как у здоровых добровольцев того же
пола и возраста – лишь в 5% случаев.
2)
У данного контингента больных ГБ имеется снижение суммарного
содержания нитратов и нитритов в сыворотке крови по сравнению со
здоровыми добровольцами того же пола и возраста, то есть, стабильных
метаболитов NO, что коррелирует с величиной ЭЗВД по данным
исследования плечевой артерии при помощи ультразвука высокого
разрешения.
3)
Терапия бисопрололом в дозе 5-10 мг, лацидипином в дозе 4-8 мг и
фиксированной комбинацией периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг в
течение 16 недель оказалась одинаково эффективной как с точки зрения
снижения уровня офисного АД, так и с точки зрения достижения целевых
значений АД.
4)
При анализе данных СМАД, лечение в течение 16 недель лацидипином в
дозе 4-8 мг и фиксированной комбинацией периндоприл 2 м/ индапамид
0,625 мг привела к достоверному снижению систолического, диастолического и пульсового АД как в дневное, так и в ночное время, а терапия
бисопрололом в дозе 5-10 мг в течение такого же времени – также к
достоверному уменьшению среднесуточной, среднедневной и средненочной
ЧСС.
5)
Через 16 недель лечения во всех группах отмечено достоверное увеличений
ЭЗВД плечевой артерии, что свидетельствует об улучшении функции
21
эндотелия. Наилучшие результаты
выявлены
в
группе
больных,
получавших терапию лацидипином в дозе 4-8 мг/сут.
6)
У больных с ГБ II стадии, получавших лацидипин в дозе 4-8 мг/сут. и
фиксированную комбинацию периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг через
16 недель лечения достоверно увеличилось суммарное содержание нитратов
и нитритов в сыворотке крови и уровень экспрессии еNOS.
7)
Увеличение ЭЗВД плечевой артерии, концентрации NOx в сыворотке крови
и величины экспрессии еNOS обратно коррелирует со степенью снижения
АД по данным СМАД.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1)
Больным с ГБ показано исследование состояния эндотелия при помощи
УЗИ плечевой артерии и/или определения биохимических маркеров NOпродуцирующей функции эндотелия с целью выявления нарушения функции
эндотелия для дифференцированной тактики ведения пациентов.
2)
У пациентов с ГБ и признаками дисфункции эндотелия при отсутствии
специальных
показаний
более
целесообразным
является
применение
лацидипина в дозе 4-в мг/сут. и фиксированной комбинации периндоприл 2
мг/ индапамид 0,625 мг.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская. «Старение и дисфункция эндотелия».
Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004, №4, с. 83 – 89.
2.
О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская. «Дисфункция эндотелия при сердечнососудистых заболеваниях». Кардиология 2005, №2, с. 59 – 62.
3.
О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская, А.А. Зыкова, А.В. Средняков.
«Современный взгляд на проблему лечения дислипидемий: новые
возможности статинов». Consilium Medicum 2005, №5, с. 375 – 379.
4.
О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская, О.В. Жукова. «Влияние
антигипертензивной терапии на функцию эндотелия у больных с
эссенциальной артериальной гипертензией» Материалы Российского
22
национального конгресса
кардиологов «Российская кардиология:
от центра к регионам», Томск, октябрь 2004–с. 149.
5.
О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская, О.В. Жукова. «Дисфункция эндотелия и
артериальная гипертензия». Материалы Российского национального
конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам»,
Томск, октябрь 2004 – с. 368.
6.
О.Д. Остроумова, О.В. Головина, Н.В. Склярова, О.В. Жукова, Э.Ф. Буриан,
Р.Э. Дубинская. «Частота поражения органов-мишеней у больных
артериальной гипертензией 2-3 степени». Тезисы докладов XII российского
национального конгресса «Человек и лекарство», с. 501.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ
Артериальная гипертензия
АД
Артериальное давление
АК
Антагонисты кальция
ГБ
Гипертоническая болезнь
ДАД
Диастолическое артериальное давление
ДЭ
Дисфункция эндотелия
КЭБ
Культура эндотелиоцитов быка
ПА
Плечевая артерия
ПАД
Пульсовое артериальное давление
Пер 2 мг/инд 0,625 мг Фиксированная комбинация периндоприл 2 мг/
индапамид 0,625 мг
РГ
Реактивная гиперемия
САД
Систолическое артериальное давление
СМАД
Суточное мониторирование артериального давления
СрАД
Среднее АД
УЗИ
Ультразвуковое исследование
УК
Ускорение кровотока
ЧСС
Частота сердечных сокращений
23
ЭЗВД
Эндотелий-
зависимая вазодилатация
ЭНВД
Эндотелий-независимая вазодилатация
eNOS
Эндотелиальная NO-синтаза
NOx
Стабильные метаболиты оксида азота
NO
Оксид азота