Оценка качества лекарственной терапии и факторов, ангиографически подтвержденной хронической
реклама
На правах рукописи Полянская Юлия Николаевна Оценка качества лекарственной терапии и факторов, влияющих на приверженность к ней, у больных с ангиографически подтвержденной хронической ишемической болезнью сердца 14.01.05 – кардиология А вт о р е фе р а т диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2012 1 Работа выполнена в ФГБУ «Государственный научно-исследовательский профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации центр Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Марцевич С.Ю. Официальные оппоненты: д.м.н., профессор, заведующий кафедрой поликлинической терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России Барт Б.Я. д.м.н., руководитель лаборатории применения амбулаторных, диагностических методов в профилактике хронических, неинфекционных заболеваний отдела первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний в системе здравоохранения ФГБУ «ГНИЦ профилактической медицины» Минздрава России Горбунов В.М. Ведущая организация – ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России Защита состоится «________» ________________ 2012 г. в ______ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.016.01 в ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России (101990, Москва, Петроверигский пер., 10 стр. 3) С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России и на сайте ВАК Минобрнауки России Автореферат разослан «________» _____________________ 2012 г. Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук Киселева Н.В. 2 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ АГ артериальная гипертония АД АК АКШ АРА АСК β-АБ БАП БАД ГНИЦПМ артериальное давление (мм рт.ст.) антагонисты кальция аортокоронарное шунтирование антагонисты рецепторов ангиотензина II ацетилсалициловая кислота бетаадреноблокаторы баллонная ангиопластика биологически активные добавки «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» ДАД ДЛО ИАПФ ИБС диастолическое АД (мм рт.ст.) дополнительное льготное обеспечение ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ишемическая болезнь сердца ИМ инфаркт миокарда КА коронарные артерии КАГ КР ЛП ЛПУ ЛТ МИ ПЭ РКИ САД СН ССЗ ССО коронароангиография клинические рекомендации лекарственные препараты лечебно-профилактические учреждения лекарственная терапия мозговой инсульт побочные эффекты рандомизированные клинические исследования систолическое артериальное давление сердечная недостаточность сердечно-сосудистые заболеваня сердечно-сосудистые осложнения СтС ССС ТБКА ТИА ФР ХИБС ХС ЧСС ЭхоКГ стабильная стенокардия сердечно-сосудистая система транслюминальная баллонная ангиопластика транзиторная ишемическая атака факторы риска хроническая ишемическая болезнь сердца холестерин частота сердечных сокращений (уд·мин-1) эхокардиография 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Современная кардиологическая наука достигла значительного прогресса в отношении профилактики осложнений ССЗ. С конца 60-х годов XX века проводятся исследования, в которых подтверждается способность ряда ЛП влиять на исходы ССЗ, предотвращая их наиболее тяжелые осложнения – ИМ, МИ, СН. Это было доказано в РКИ и отражено в современных КР. КР для практикующих врачей представляют собой систематически разрабатываемые положения, призванные помочь врачу выработать оптимальное решение в конкретной клинической ситуации. Однако, несмотря на широкую распространенность в западной медицине, влияние КР на действия конкретного врача все же остается недостаточным (Сусеков А.В. и др. 2006г, Оганов Р.Г. 2007-2008гг, Nissen SE et al 2004г.). К сожалению, в практической деятельности, врачи часто опираются не на данные доказательной медицины, а на собственный опыт, а также на информацию, полученную на многочисленных симпозиумах и лекциях, организованных фирмами-производителями ЛП (Марцевич С.Ю. и др. 2005г, Оганисян Н.С. 2007г.). Несмотря на то, что во всем мире именно КР являются основными документами, регламентирующими деятельность практического врача, опросы показывают, что далеко не все врачи знают о существовании таких рекомендаций, а если и знают, то далеко не всегда придерживаются их в клинической практике. Также выявлен низкий уровень знаний врачей в отношении ФР ССЗ и их диагностических критериев. (Оганисян Н.С. 2007г, Оганов Р.Г., 2007-2008гг., Оганов Р.Г, и др. 2009г, Chabot I, et al. 2003, Neutel J, et al 2003, Wang L., et al 2004, Leibovitz E, et al. 2005). Да и сами пациенты не всегда регулярно и в полном объеме принимают назначенные врачами ЛП, что, несомненно, снижает эффективность лечения, иными словами не привержены лечению (Шальнова С. А. и др. 2006г, Morisky D.E., 1986, Wallenius SH, et al. 1995; Lip GY, 1997; Jokasalo E, et al. 2002; Benson J, 2003). Приверженность лечению по определению ВОЗ – это степень соответствия поведения человека в отношении приема ЛП, соблюдения диеты и/или других изменений образа жизни, следования рекомендациям врача или медицинского работника (Sabate E. 2003г). Прием некорректной дозы рекомендованных ЛП или их прием в некорректное время, пропуски в приеме и/или отказ от лечения представляют собой различные формы нарушения приверженности. Факторами, определяющими приверженность лечению, является, прежде всего, позиция обоих участников лечебного процесса – врача и пациента. Весомое влияние на этот процесс оказывают также особенности заболевания, характер рекомендованного лечения, социально-экономические составляющие. В исследовании РЕЛИФ (Регулярное Лечение И проФилактика – ключ к улучшению ситуации с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России: результаты российского. 4 многоцентрового исследования), куда включались пациенты с АГ и ИБС (Оганов Р.Г. и др. 2007-2008гг), с лучшей приверженность ЛТ ассоциировались большая тяжесть заболевания (наличие ССО в анамнезе), отсутствие повышенного уровня стресса, приверженность другим рекомендациям врача по самоконтролю АД, ограничению животных жиров в рационе, гиполипидемической терапии, больший уровень знаний о ФР и осложнениях ССЗ, в том числе, полученных от врача. В исследовании не подтвердилось влияние на приверженность уровней дохода и образования. В исследовании ПРОФИ (Фелодипин в амбулаторной практике: что может влиять на эффективность лечения и приверженность к терапии больных артериальной гипертонией), куда включались пациенты с АГ, приверженность лечению увеличивалась с возрастом, курящие пациенты были менее привержены ЛТ по сравнению с некурящими, вклад ДЛО в приверженность терапии оказался очень высоким. Наличие препарата в списке ДЛО и бесплатная выдача его пациенту достоверно повышали приверженность ЛТ. (Фофанова Т.В. и др. 2009г). По данным мировых исследований положительно на приверженность лечению влияли старший возраст, плохое самочувствие, информированность пациентов о значение ФР в развитии ССО, хорошее материальное положение, наличие социальной поддержки, благоприятная ситуация в семье (взаимоотношения), уровень образования, приемлемая стоимость лечения (Birtwhistle RV. et al. 2004, Piette J.D., 2005; Perreault S. et al. 2005). По результатам других исследований отрицательно на приверженность лечению влияли боязнь побочных эффектов, низкий уровень образования, статус курения, чрезмерное употребление алкоголя, недостаточное развитие системы возмещения стоимости лекарственных средств или ее отсутствие (Панченко Е.П. 2006, Оганов Р.Г. и др. 2007-2008г., Фофанова Т.В. и др. 2009; Benson J, 2003; Jokisalo E, et al. 2003). Несмотря на постепенное осознание важности соблюдения режима приема ЛП и врачами и пациентами, проблема приверженности терапии остается до конца нерешенной (Youssef R.M. et al 2002). Поэтому оценка качества реально принимаемой ЛТ, ее соответствие современным КР и приверженность ей у больных ХИБС является крайне актуальной задачей. Цель исследования. Оценить качество ЛТ, получаемой больными ангиографически доказанной ХИБС, выявить факторы, влияющие на приверженность больных лечению, и попытаться определить их влияние на отдаленные результаты лечения. Задачи исследования: 1. Разработать специальный опросник, позволяющий определить качество назначенной в стационаре и реально получаемой больными 5 после выписки ЛТ, оценить преемственность ЛТ, назначенной в кардиологическом стационаре, регулярность приема ЛП и выполнение врачебных рекомендаций у больных ХИБС. 2. Выявить факторы, влияющие на преемственность ЛТ - соответствие назначенной в стационаре и реально принимаемой ЛТ, регулярность приема ЛП и выполнение рекомендаций врачей у больных ХИБС после выписки из стационара. 3. Оценить у больных стабильной ангиографически доказанной ХИБС соответствие назначенной им во время госпитализации и на амбулаторном этапе ЛТ международным и российским национальным КР. 4. Попытаться выявить связь между назначенной ЛТ и отдаленными результатами лечения. Научная новизна. Впервые в рамках регистра исследования Прогноз-ИБС (Выявление факторов, определяющих Прогноз жизни больных со стабильно протекающей ИБС) на группе больных ангиографически доказанной ХИБС было проанализировано качество ЛТ, назначенной в специализированном кардиологическом стационаре, а также реально получаемой ЛТ пациентами спустя 3,9 лет после ее назначения, соответствие назначенной и реально принимаемой спустя 3,9 лет ЛТ современным КР. Были выявлены факторы, влияющие на приверженность пациентов лечению, на преемственность ЛТ - соответствие назначенной при выписке ЛТ в кардиологическом стационаре и принимаемой спустя 3,9 лет после госпитализации, на регулярность приема ЛП пациентами, на выполнение рекомендаций врачей, а также предпринята попытка установить взаимосвязь между назначенной ЛТ в специализированном кардиологическом стационаре и отдаленными результатами лечения. Практическая значимость. Использование специально разработанного опросника в ЛПУ позволяет оценить качество ЛТ, назначенной врачами в стационаре, а также реально принимаемой ЛТ пациентами после выписки из стационара спустя некоторое время, ее соответствие КР, приверженность пациентов данной терапии; определить преемственность ЛТ, регулярность приема назначенной ЛТ, выполнение врачебных рекомендаций пациентами и их осведомленность о значении ФР в развитии ССО. Опросник можно использовать в терапевтических и кардиологических стационарах у больных ИБС. Полученные результаты позволили разработать меры по улучшению качества реально принимаемой пациентами ЛТ и повышению их приверженности лечению за счет повышения знаний врачами амбулаторнополиклинического звена современных КР в рамках последипломного образования, а также усиления образовательной работы с пациентами врачами амбулаторно-поликлинического звена во время амбулаторного приема больных и врачами стационаров во время госпитализации. Внедрение. Разработанный опросник используется для оценки качества назначенной и реально принимаемой ЛТ у пациентов с ССЗ, определения приверженности к назначенной 6 терапии, выявления ФР и осведомленности пациентов о значении этих факторов в развитии ССЗ в стационарах терапевтического и кардиологического профилей в ГБУЗ Астраханской области «Александро-Мариинской областной клинической больнице», а также в ГБУЗ Астраханской области «Станция скорой медицинской помощи». Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на совете по апробациям кандидатских диссертаций ФГБУ «ГНИЦПМ» 29 марта 2012 г. Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 9 статьях медицинских журналов, из них три статьи в журналах входящих в Перечень ВАК. Результаты диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2009, 2010, 2011гг, на Европейском конгрессе по артериальной гипертонии, состоявшемся в г. Милане в 2011г, на Объединенной научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011» и «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России». Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов), заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 61 отечественных и 172 зарубежных источников. Работа изложена на 210 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами, 55 рисунками. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Характеристика материала. Материалом исследования послужил регистр исследования Прогноз-ИБС, частью которого оно является. Критерии включения в исследование: в регистр были включены все пациенты стабильной ИБС, проживающие в Москве и Московской области, которым в ФГБУ «ГНИЦПМ» в период с 01.01.2004 по 31.12.2007гг. была выполнена КАГ. Критерии исключения: пациенты, постоянно не проживающие в Москве и МО. Точкой отсчета стала референсная госпитализация (2004-2007гг), во время которой пациентам проводили диагностическую КАГ. Период наблюдения за пациентами составил в среднем 3,9 лет. Количество пациентов, соответствовавших критериям включения в указанный период времени, составило 674 чел. Согласно результатам КАГ у 550 больных подтвержден диагноз ИБС, иными словами был обнаружен стеноз хотя бы одной КА ≥50%, у 124 пациентов не было обнаружено значимых стенозов КА, поэтому эти пациенты были исключены из дальнейшего анализа (рисунок 1). 7 I этап II этап III этап Примечание: ИБ – история болезни. Рис. 1 Схема исследования. Исследование проводилось поэтапно (рисунок 1). На первом этапе исследования оценивали ЛТ, проводимую у 550 пациентов по данным историй болезни: оценивалась терапия до референсной госпитализации в ГНИЦПМ и при выписке из стационара. Из них мужчин – 431 (78,4%), женщин – 119 (21,6%), средний возраст у мужчин составил 57,7±0,4 лет, у женщин 60,3±0,7 лет, минимальный возраст – 27 лет, максимальный – 88 лет. Согласно телефонному опросу, проведенному в 2010г. спустя 3,9 лет после референсной госпитализации, было установлено, что 410 больных на момент опроса были живы, 50 пациентов умерли, с 90 пациентами установить контакт не удалось. На втором этапе исследования методом телефонного опроса изучалась приверженность лечению статинами и двойной антиагрегантной терапии у больных после БАП со стентированием среди 410 выживших пациентов спустя 3,9 лет после референсной госпитализации. На третьем этапе исследования оценивали ЛТ, получаемую на момент визита, и приверженность лечению по данным опросника у 303 пациентов, явившихся на повторный визит в ФГБУ «ГНИЦПМ» спустя 3,9 лет после референсной госпитализации. Из них мужчин оказалось 239 (78,9%), женщин – 64 (21,1%); средний возраст – 62,4 года, минимальный возраст – 39 лет, максимальный – 88 лет. Отказались от визита 107 больных. Большую часть 8 этих пациентов составили работающие, имеющие высшее образование. 104 (34,3%) пациента являлись пенсионерами по инвалидности. Почти половина исследуемых (n=174) относилась к категории граждан, имеющей право на льготы, из них правом выписки льготных лекарств пользовались 106 (60,9%) больных. Во время повторного визита для изучения качества ЛТ и приверженности лечению, использовался специально разработанный опросник, содержащий вопросов: 65 демографические факторы; социально-экономические факторы; вопросы доверия к врачам участковой поликлиники и врачам других ЛПУ; вопросы, касающиеся лечения на амбулаторном этапе; реально принимаемое лечение; факторы, влияющие на преемственность терапии, назначенной в ГНИЦПМ, на регулярность приема ЛП и выполнение рекомендаций врачей; наличие ФР у пациентов; осведомленность пациентов о значении ФР в развитии ССО; осведомленность и отношение пациентов к приему БАД. Для оценки качества ЛТ были использованы следующие понятия: - соответствие назначенной и реально принимаемой ЛТ международным и национальным КР по диагностике и лечению СтС. - преемственность ЛТ - соответствие назначенной в ГНИЦПМ и реально получаемой терапии спустя 3,9 лет после референсной госпитализации. Этот показатель рассчитывался как % положительных ответов на вопрос опросника: «Принимаете ли Вы лечение, назначенное Вам при выписке из ГНИЦПМ?: варианты ответов: да/нет. - регулярность приема ЛП изучалась с помощью вопроса в опроснике: «Как вы принимаете лекарства?»: под регулярностью приема ЛП подразумевался «ежедневный прием всех назначенных лекарств». - выполнение рекомендаций врачей - показатель изучался у пациентов, пришедших на повторный визит спустя 3,9 лет после референсной госпитализации при анализе ответа на вопрос: «Выполняете ли Вы рекомендации врачей?»: варианты ответов да/иногда/никогда, под выполнением рекомендаций подразумевали ответ «да». Все полученные сведения были введены в базу данных, составленную в программе ACCESS MS Office 2007. При повторном визите также была получена информация о динамике состояния, уточнены даты и обстоятельства произошедших ССО, выполнено физикальное обследование пациентов. Статистический анализ. Статистический анализ проведен в лаборатории биостатистики ФГБУ «ГНИЦПМ», ее руководителем к.ф.-м.н. Деевым А.Д. с помощью пакета статистических программ SAS версия 6.12. Были применены методы описательной статистики - частоты, средние, стандартные отклонения, стандартные ошибки средних; критерии описательной статистики - x²-квадрат в таблицах сопряженности, t-тест Стьюдента, критерий Фишера в 9 дисперсионном анализе для выявления значимых различий в количественных показателях; методы анализа выживаемости - регрессионная модель пропорционального риска Кокса, параметрические модели выживаемости, выживаемость по методу Каплана-Мейера, алгоритм пошаговой регрессии, используя включение/удаление; критерии анализа выживаемости критерий Вилкоксона, максимального правдоподобия, лог-ранговый критерий в методе Каплана-Мейера, асимптотический критерий x²-квадрат Вальда в моделях выживаемости Кокса. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. I–ЭТАП Оценка ИССЛЕДОВАНИЯ. ЛТ, получаемой пациентами до референсной госпитализации и лечения, рекомендованного при выписке из стационара - оценивалась по историям болезни у 550 пациентов с ангиографически доказанной ИБС. Только малая часть пациентов, страдающих ХИБС, до референсной госпитализации получала необходимую ЛТ согласно диагнозу (рисунок 2). При выписке из ГНИЦПМ таким пациентам было назначено лечение, более соответствующее международным и национальным КР по диагностике и лечению стабильной ИБС. ИАПФ до госпитализации принимали 20% пациентов, а при выписке >80%, статины до госпитализации принимали 10%, а при выписке они были назначены ~ 90%. Соответственно, β-АБ исходно принимали >20% пациентов, а при выписке >90%. АСК до госпитализации принимали ~80% пациентов, при выписке ~ 96%. 95,9 100 90 80,8 90,8 85,5 ИАПФ 73,9 80 статины р<0001 70 63,8 60 АСК β-АБ 50,1 50 нитраты мочегонные 40 30 20 24,2 19,3 10,3 10 АК 22,3 16,8 5,9 антиаритмики 2,9 3,4 4,4 0,6 0,6 0,2 0 до госпитализации 0,5 АРА фибраты после госпитализации Рис. 2 Назначение ЛП разных классов до госпитализации и при выписке из стационара (n=550). 10 II–ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценка приема двойной антиагрегантной терапии и статинов. Оценка приема двойной антиагрегантной терапии. Оценка приема двойной антиагрегантной терапии проводилась у пациентов, которым согласно современным КР была показана данная ЛТ в течение 12 месяцев и более, с помощью телефонного опроса до прихода на повторный визит, спустя 3,9 лет после референсной госпитализации. Для оценки частоты и длительности приема двойной антиагрегантной терапии из 550 больных были отобраны пациенты (n=295), прошедших процедуру БАП со стентированием в любые сроки наблюдения - до, во время и после госпитализации, поскольку им согласно КР, был показан прием двойной антиагрегантной терапии. Из этих больных на момент опроса были живы - 239 пац., умерло - 20 пац., статус не установлен у 36 пациентов (рисунок 3). Примечание: темным цветом выделены группы больных, нуждавшихся в двойной антиагрегантной терапии. Рис. 3 Жизненный статус пациентов и факт проведения операции реваскуляризации КА (n=295). Согласно телефонному опросу выяснилось, что двойную антиагрегантную терапию в течение 12 мес. принимали лишь 38% пациентов из числа тех, кому она была показана (n=295). У 18,9% больных сведения о приеме двойной антиагрегантной терапии отсутствовали, т.к. это были умершие пациенты и пациенты с неустановленным жизненным статусом, что не позволило установить реально принимаемое этими больными лечение. В диаграмме они обозначены как «неизвестно как принимали» (рисунок 4). 11 18,9 14,6 7,8 20,7 принимали 2-3 мес. 43 (14,6%) пациента принимали 6-8 мес. 61 (20,7%) пациент принимали 12 мес. 112 (38%) пациентов не принимали 23 (7,8%) пациента неизвестно как принимали 56 (18,9%) пациентов 38 Рис. 4 Прием двойной антиагрегантной терапии пациентами после БАП (n=295). Оценка приема статинов. Оценка приема статинов проводилась у пациентов спустя 3,9 лет после референсной госпитализации с помощью телефонного опроса до их прихода на повторный визит. Согласно международным и национальным КР по диагностике и лечению СтС терапия статинами была показана всем 550 пациентам ангиографически доказанной ХИБС. По данным статистики выжившие составили 410 (74,5%) пациентов. У 25,5% больных – это умершие и пациенты с неустановленным жизненным статусом, сведения о приеме статинов отсутствовали, т.к. получить их оказалось невозможно. В диаграмме они обозначены как «неизвестно как принимают» (рисунок 5). По результатам телефонного опроса было установлено, что принимали статины спустя 3,9 лет после референсной госпитализации всего 47,4% пациентов из 550 больных (рисунок 5). принимает статины 261 (47,4%) пациент 25,5 47,4 не принимают статины 149 (27,1%) пациентов неизвестно как принимают 140 (25,5%) пациентов 27,1 Рис. 5 Прием пациентами статинов (n=550). III–ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценка ЛТ, принимаемой спустя 3,9 лет после референсной госпитализации в ГНИЦПМ, у пациентов, пришедших на повторный визит. Оценка ЛТ, принимаемой пациентами спустя 3,9 лет после референсной госпитализации проводилась по данным анкетирования во время повторного визита (рисунок 6). 12 Р<0001 Р<0001 Рис. 6 Терапия пациентов в разные сроки наблюдения, пришедших на повторный визит (n=303). Из этих пациентов (n=303) до референсной госпитализации лишь небольшая часть получала ЛТ с доказанным влиянием на развитие ССО (АСК, β-АБ, ИАПФ, статины), что фактически полностью совпало с результатами, полученными у больных, вошедших в первый этап исследования (n=550). Госпитализация в ГНИЦПМ значительно улучшила ситуацию с назначением ЛП. Частота назначения АСК после госпитализации увеличилась ~ на 30% (р<0,0001), а спустя 3,9 лет возросла снизилась на 16% (р<0,0001). Частота назначения статинов ~ на 80% (р<0,0001) и спустя 3,9 лет снизилась ~ на 20% (р<0,0001). Частота назначения β-АБ увеличилась ~ на 70% (р<0,0001), а спустя 3,9 лет снизилась на 13% (р<0,0001). Частота назначения ИАПФ увеличилась на 60% (р<0,0001), а спустя 3,9 лет снизилась ~ на 20% (р<0,0001). При выписке из ГНИЦПМ назначенное лечение соответствовало международным и национальным КР и его получало большинство пациентов. Однако через 3,9 лет преемственность ЛТ - соответствие назначенной и реально принимаемой ЛТ, снизилась в среднем на 20% (рисунок 6). Одновременно все 4 класса ЛП, доказавших свою эффективность во вторичной профилактике развития ССО у больных ХИБС (n=303), до референсной госпитализации принимали 14% пациентов, при выписке лечение выше указанными ЛП было назначено ~ 70% пациентам (р<0,0001), а спустя 3,9 лет после выписки их получали всего 41% (р<0,0001) (рисунок 7). 13 Наработанные нами результаты схожи с данными, полученными в международном исследовании PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology), в котором анализировались сведения о проведении вторичной профилактики ИБС у более чем 150 000 человек и было показано, что ~ 60% пациентов с заболеваниями сердца и более половины больных, перенесших инсульт, не получают хотя бы один из 4-х препаратов (дезагрегантов, β-АБ , ИАПФ и статинов), назначение которых является обязательным при этих заболеваниях. 69% 80 Р<0001 60 41% Р<0001 40 14% 20 0 до госпитализации 43 пациента Рис.7 Одновременный прием при выписке 208 пациентов комплекса препаратов спустя 3,9 лет после госпитализации 124 пациента (ИАПФ/АРА, β-АБ, статинов, АСК) улучшающих прогноз у больных ХИБС (n=303). Факторы, повлиявшие на преемственность ЛТ, назначенной в ГНИЦПМ спустя 3,9 лет после референсной госпитализации. Под преемственностью ЛТ подразумевалось соответствие назначенной ЛТ в специализированном кардиологическом стационаре и реально принимаемой ЛТ пациентами спустя 3,9 лет после референсной госпитализации. Сведения о преемственности терапии изучены у 303 пациентов, с помощью анкетирования при повторном визите. Анализ показал, что положительно повлияли на преемственность ЛТ следующие факторы: мужской пол, соблюдение рекомендаций врачей, отсутствие ССО в анамнезе, отсутствие льгот, не пользование льготами в виде выписки ЛП по ДЛО, благоприятные взаимоотношения в семье, отсутствие потребности в посторонней помощи, отрицательное отношение к БАД. Не 14 повлияли на преемственность ЛТ возраст, образование, трудовой статус, бытовые и материальные условия, статус курения, употребление алкоголя, уровень АД, осведомленность о ФР (таблица 1). Таблица 1 Факторы, влияющие на преемственность ЛТ. Признак ответ % положительных ответов Демографические факторы Пол женский 39,68 мужской 59,58 Социально-экономические факторы Инвалидность да 42,31 нет 62,31 Наличие льгот на выписку да 44,25 лекарств нет 70,54 Пользование льготами на да 30,21 выписку лекарств нет 67,15 Взаимоотношения в семье благоприятные 56,94 неблагоприятные 26,67 Потребность в социальной да 47,86 помощи нет 60,22 Потребность в помощи да 46,34 родственников нет 60,22 Лечение в амбулаторных условиях Посещение врачей пол-ки по да 49,21 м/ж нет 65,79 Регулярное посещение врачей да 40,26 пол-ки по м/ж нет 64,71 Лечение в пол-ке по м/ж да 45,74 нет 59,81 Соблюдение диеты с да 64,17 ограничением углеводов нет 49,73 Наличие ФР Отягощенный наследственный да 43,34 анамнез нет 58,82 Отношение пациентов к БАД Знание о БАД да 50,76 нет 64,15 Предпочтение БАД лекарствам да 54,55 нет p 0,0047 0,0009 <0,0001 <0,0001 0,0214 0,0352 0,0521 0,0049 0,0037 0,0227 0,0134 0,0083 0,0253 0,0059 72,73 Примечание: м/ж – по месту жительства. Факторы, повлиявшие на регулярность приема ЛП. Под регулярностью приема ЛП подразумевался «ежедневный прием всех назначенных лекарств». 15 Из 303 пациентов, пришедших на повторный визит, ежедневно все лекарства принимали только 76% пациентов (рисунок 8). 6,3 4 2 11,8 75,9 ежедневно все лекарства 230 (75,9%) пациентов ежедневно часть лекарств 36 (11,8%) пациентов с пропусками все лекарства 19 (6,3%) пациентов с пропусками часть лекарств 12 (4%) пациентов по своему усмотрению 6 (2%) пациентов Рис. 8 Прием пациентами назначенных препаратов (n=303). Были проанализированы факторы, влияющие на регулярность приема ЛП (таблица 2). Таблица 2 Факторы, влияющие на регулярность приема ЛП. Признак ответ % регулярного приема Демографические факторы Возраст >60 лет 76,54 <60 лет 72,09 Социально-экономические факторы Наличие льгот на выписку да 97,7 лекарств нет 93,02 Пользование льготами на да 97,17 выписку лекарств нет 90,36 Неполноценное питание да 75,0 нет 95,99 Взаимоотношения в семье благоприятные 94,44 неблагоприятные 73,33 Материальные условия удовлетворительные 91,07 неудовлетворительные 69,57 Бытовые условия удовлетворительные 95,99 неудовлетворительные 75,0 Потребность в посторонней да 100 помощи нет 94,12 Факторы, связанные с заболеванием и пациентами Самочувствие хорошее 90,57 плохое 96,53 Вера пациентов в возможность да 91,74 профилактики ССО нет 66,67 Наличие сопутствующей да 88,89 патологии нет 96,61 Боязнь ПЭ да 6,69 16 p 0,0408 0,0469 0,0293 0,0009 0,0013 0,0013 0,0396 0,0248 0,0369 0,0181 0,0076 0,0009 нет 50,0 Лечение пациентов на амбулаторном этапе Регулярное посещение врачей да 94,81 пол-ки по м/ж нет 75,0 Соблюдение диеты с да 98,36 ограничением углеводов нет 91,67 Наличие ФР Стрессы да 88,39 нет 96,34 Отягощенный наследственный да 97,42 анамнез нет 88,57 Осведомленность о ФР Знание о ХС да 94,39 нет 77,78 Знание об уровне своего ХС да 91,59 нет 84,27 Знание об уровне глюкозы да 98,19 нет 92,70 0,0117 0,0049 0,0072 0,0510 0,0059 0,0590 0,0189 Примечание: м/ж – по месту жительства. Таким образом очевидно, что на регулярность приема ЛП положительно повлияли пожилой возраст, плохое самочувствие, наличие в анамнезе ССО, отсутствие сопутствующей патологии, отсутствие боязни развития ПЭ, соблюдение рекомендаций врачей, наличие льгот на выписку ЛП по ДЛО, регулярность посещения врачей для выписки ЛП по ДЛО, благоприятные взаимоотношения в семье, удовлетворительные бытовые и материальные условия, полноценное питание, потребность в посторонней поддержке, отсутствие стрессов, осведомленность о ФР. Не повлияли на регулярность приема ЛП пол, образование, трудовой статус, статус курения, употребление алкоголя, уровень АД, отношение пациентов к БАД. Факторы, повлиявшие на выполнение рекомендаций врачей. Этот показатель изучали у 303 пациентов, пришедших на повторный визит спустя 3,9 лет после референсной госпитализации. Под выполнением рекомендаций врачей подразумевался ответ «да». Из 303 пациентов, пришедших на повторный визит, по данным анкетирования, ~ 80% всегда выполняли рекомендации врачей (рисунок 9). 19,8 0,3 выполняют рекомендации 242 (79,9%) пациента иногда выполняют 60 (19,8%) пациентов никогда не выполняют 1 (0,3%) пациент 79,9 Рис. 9 Выполнение рекомендаций врачей (n=303). 17 Таблица 3 Факторы, влияющие на выполнение рекомендаций врачей. Признак ответ % выполнения рекомендаций Демографические факторы >60 лет 61,72 <60 лет 50,86 Социально-экономические факторы Наличие льгот на выписку да 83,91 лекарств нет 74,42 Пользование льготами на да 87,47 выписку лекарств нет 75,63 Материальные условия удовлетворительные 81,43 неудовлетворительные 60,87 Взаимоотношения в семье благоприятные 81,60 неблагоприятные 46,67 Факторы, связанные с заболеванием Самочувствие хорошее 71,70 плохое 88,89 Наличие заболевания почек да 65,31 нет 82,68 Лечение пациентов на амбулаторном этапе Посещение врачей пол-ки по да 83,60 м\ж нет 73,68 Регулярное посещение врачей да 93,51 по м/ж нет 75,0 Лечение в ЛПУ да 83,11 нет 70,51 Соблюдение диеты с да 84,06 ограничением жиров нет 70,83 Соблюдение диеты с да 84,15 ограничением углеводов нет 73,33 Наличие ФР Стрессы да 70,54 нет 85,34 Осведомленность пациентов о ФР Знание о ХС да 81,05 нет 61,11 Знание о лекарствах, да 82,29 снижающих ХС нет 59,38 Знание об уровне своего ХС да 83,64 нет 70,79 Возраст p 0,0042 0,0417 0,0122 0,0181 0,0010 0,0002 0,0055 0,0371 0,0076 0,0168 0,0076 0,0216 0,0019 0,0407 0,0022 0,0110 Примечание: м/ж – по месту жительства. Таким образом, положительно повлияли на выполнение рекомендаций врачей следующие факторы: пожилой возраст, плохое самочувствие, отсутствие сопутствующей патологии, регулярное посещение врачей, соблюдение рекомендаций врачей по диете, наличие льгот и регулярная выписка ЛП по ДЛО, отсутствие стрессов, благоприятные взаимоотношения 18 в семье, удовлетворительные материальные условия, осведомленность о ХС и препаратах его снижающих. Пол, образование, трудовой статус, бытовые условия, статус курения, употребление алкоголя, уровень АД, отношение пациентов к БАД не повлияли на выполнение рекомендация врачей (таблица 3). Такие показатели, как преемственность ЛТ, регулярность приема ЛП, выполнение рекомендаций врачей, являются составной частью понятия приверженности пациентов лечению, что нашло свое отражение в ряде зарубежных и отечественных исследований. В настоящем исследовании у пациентов с ХИБС с лучшей приверженностью терапии ассоциировались большая тяжесть заболевания (наличие ССО в анамнезе), отсутствие повышенного уровня стресса, приверженность другим рекомендациям врача по ограничению животных жиров и углеводов в рационе, гиполипидемической терапии, больший уровень знаний о ФР и их роли в развитии осложнений ССЗ. Однако мужчины, участвующие в нашем исследовании, были более привержены лекарственной терапии, чем женщины. Мужской пол положительно повлиял на преемственность ЛТ. Это связано с количественным преобладанием мужчин в исследовании. Уровень дохода напрямую влиял на приверженность лечению. Чем лучше у пациента материальное положение, тем больше были регулярность приема ЛП и чаще выполнение рекомендаций врачей. Образование существенным образом не повлияло на приверженность терапии, т.к. в числе исследуемых большинство пациентов имело высшее образование. Приверженность лечению увеличивалась с возрастом, чем старше были пациенты, тем лучше были регулярность приема ЛП и выполнение рекомендаций врачей. Пациенты с анамнезом ССО более регулярно принимали ЛП. Фактор курения в исследовании не оказал значимого влияния на приверженность терапии. Наличие права на ДЛО внесло вклад в приверженность. Данный показатель положительно повлиял на регулярность приема ЛП и выполнение рекомендаций врачей и отрицательно на преемственность ЛТ, рекомендованной при выписке из стационара. Последнее было связано с заменой назначенных ЛП на те, которые входят в список льготных лекарств и регулярной выпиской их у врачей по месту жительства. Плохое самочувствие пациента положительно повлияло на регулярность приема ЛП и выполнение рекомендаций врачей, а пациенты с хорошим самочувствием чаще прекращали принимать ЛП или принимали их нерегулярно. Информированность о значении ФР в развитии ССО, удовлетворительные материальное положение и бытовые условия положительно повлияла на регулярность приема ЛП и выполнение рекомендаций врачей, потребность пациентов в социальной поддержке и помощи родственников только на регулярность приема ЛП, благоприятные взаимоотношения в семье на преемственность ЛТ, регулярность приема ЛП и выполнение рекомендаций врачей. Также в исследовании отрицательно повлияла на регулярность приема ЛП и на преемственность ЛТ боязнь развития ПЭ. Такие пациенты не 19 регулярно принимают ЛП или не принимают вообще. Существенно не повлияло на приверженность ЛТ употребление алкоголя. Это связано с тем, что большинство пациентов в исследовании либо не употребляли алкоголь, либо употребляли редко. Наша работа помогла выявить недостаточное использование существующих КР в отличие от врачами амбулаторно-поликлинического звена врачей специализированного кардиологического центра, которые постоянно придерживаются их в своей работе. Связь назначенной ЛТ после референсной госпитализации с отдаленными результатами лечения. Сделана попытка выявить связь между назначенной в стационаре ЛТ и отдаленными результатами лечения у пациентов с ХИБС. Эти сведения можно было изучить лишь по информации, содержащейся в истории болезни. Данная часть исследования была ретроспективной, неконтролируемой. Базовые 4 класса ЛП были назначены практически всем пациентам, но как пациенты принимали эти препараты после выписки, было установлено лишь у той части из них (n=303), которая заполняла анкеты при повторном визите в ГНИЦПМ спустя 3,9 лет после выписки. Причем следует учитывать, что анкетированию подверглись выжившие пациенты, способные придти на визит, многие же пациенты, у которых развились ССО, включая фатальные, анкет не заполняли. Отдаленные результаты лечения в исследовании, являющемся частью регистра ПрогнозИБС, оценивались по частоте достижения первичной комбинированной конечной точки включающей в себя: случаи смерти от всех причин случаи фатальных и нефатальных ССС (фатальный и нефатальный ИМ, фатальный и нефатальный МИ / ТИА, смерть от ССЗ). проведение реваскуляризации любого сосудистого бассейна (АКШ, ТБКА) Всего было зарегистрировано 75(13,6%) случаев достижения первичной комбинированной конечной точки из 550 больных. Средний период наблюдения до достижения первичной комбинированной конечной точки составил 3,9 лет (от 0,76 до 6,52 лет). В одномерном анализе не было выявлено благоприятного влияния на отдаленные результаты лечения назначение ни одного класса ЛП при референсной госпитализации. Однако следует учитывать, что отсутствовали данные о том, как принимали назначенные ЛП умершие пациенты и пациенты с неустановленным жизненным статусом, кроме того часть пациентов, заполнявших анкеты, принимала не все из рекомендованных ЛП (таблица 4). 20 Таблица 4 Одномерный анализ факторов, влияющих на частоту достижения первичной комбинированной конечной точки. Фактор Риск ОР p 95% ДИ мин. Назначение β-АБ при выписке ↔ 0,926 0,7271 0,601 Назначение ИАПФ при ↔ 1,003 0,9890 0,702 выписке Назначение статинов при ↔ 1,109 0,5436 0,795 выписке Назначение АСК при выписке ↔ 1,129 0,7175 0,585 Назначение нитратов при ↔ 0,647 0,0847 0,394 выписке Назначение АРА при выписке ↔ 1,267 0,5176 0,618 Назначение клопидогрела ↔ 0,931 0,7740 0,570 95% ДИ макс 1,427 1,431 1,546 2,180 1,061 2,596 1,520 Примечание: ОР – относительный риск, ДИ – доверительный интервал. Многомерный анализ, который учитывал тяжесть состояния - признаки ХСН, наличие стенокардии и поражение КА, в т.ч. окклюзии по данным КАГ, показал, что в рамках регистра достоверное влияние на частоту достижения первичной комбинированной конечной точки продемонстрировало только назначение при выписке из ГНИЦПМ клопидогрела после операции БАП (р=0,0002, ОР=0,576). Назначение клопидогрела после операции реваскуляризации усиливало положительное влияние самой операции на отдаленные результаты лечения. Назначение ИАПФ, статинов, АСК, β-АБ, АРА, нитратов также не оказывало влияния на прогноз, это по-видимому, обусловлено теми же причинами, что и в одномерном анализе. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Исследование выявило низкую частоту назначения ЛП (дезагрегантов, β-АБ, ИАПФ, статинов) с доказанным влиянием на риск развития ССО при вторичной профилактике у больных со стабильно протекающей ИБС до госпитализации и значительное улучшение качества этой терапии в период пребывания в специализированном кардиологическом стационаре, т.е. госпитализация в специализированное ЛПУ улучшала этот показатель. С течением времени преемственность ЛТ и ее качество снижались. Выявлены факторы, влияющие на преемственность ЛТ, назначенной в специализированном кардиологическом стационаре, регулярность приема ЛП и выполнение пациентами рекомендаций врачей. Изучен эффект назначения ЛП с доказанным влиянием на развитие ССО при вторичной профилактике у больных с ХИБС. 21 ВЫВОДЫ 1. Специально разработанный опросник позволяет оценить соответствие назначенной и реально получаемой больными лекарственной терапии, выявить влияние различных факторов преемственность терапии после госпитализации в специализированный на стационар, регулярность приема препаратов больными хронической ишемической болезни сердца и выполнение рекомендаций врачей. 2. Среди больных стабильно протекающей ишемической болезнью сердца, госпитализированных в специализированный стационар, до госпитализации только 14% пациентов принимали весь комплекс лекарственных препаратов, улучшающих прогноз заболевания, такие как бетаблокаторы, статины, аспирин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. После госпитализации частота назначения этих классов препаратов составила 69% случаев, но через 3,9 лет, после выписки, снизилась до 41%. 3. По данным телефонного опроса среди пациентов, перенесших операцию реваскуляризации коронарных артерий, только 38% больных принимали назначенную им двойную антиагрегантную терапию в течение рекомендованного периода времени. 4. Выявлены факторы, положительно повлиявшие на преемственность лекарственной терапии, назначенной в стационаре у больных хронической ишемической болезнью сердца. Это мужской пол, отсутствие сердечно-сосудистых осложнений в анамнезе, отсутствие льгот и не пользование льготами в виде выписки лекарственных препаратов по дополнительному льготному обеспечению, благоприятные взаимоотношения в семье, отсутствие потребности в социальной поддержке. Отрицательно влияли на преемственность лекарственной терапии женский пол, наличие сердечно-сосудистых осложнений в анамнезе, наличие льготного лекарственного обеспечения и пользование льготами на выписку лекарств по дополнительному льготному обеспечению, неблагоприятные взаимоотношения в семье, потребность в посторонней поддержке. 5. На регулярность приема лекарственной терапии положительно влияли, согласно опроснику, пожилой возраст, плохое самочувствие, наличие сердечно-сосудистых осложнений в анамнезе, отсутствие сопутствующей патологии, отсутствие боязни развития побочных эффектов, наличие льгот на выписку лекарств по дополнительному льготному обеспечению, благоприятные взаимоотношения в семье, удовлетворительные бытовые и материальные условия, потребность в посторонней поддержке, отсутствие стрессов, осведомленность о факторах риска. Отрицательно повлияли на регулярность приема лекарственной терапии молодой возраст, хорошее самочувствие, отсутствие в анамнезе сердечно-сосудистых осложнений, наличие сопутствующей патологии, боязнь развития побочных эффектов, отсутствие льготного лекарственного обеспечения, неблагоприятные взаимоотношения в семье, 22 неудовлетворительные материально-бытовые условия, отсутствие потребности в посторонней поддержке, наличие стрессов, низкая информированность о факторах риска. 6. Положительный эффект на выполнение врачебных рекомендаций оказывали пожилой возраст, плохое самочувствие, отсутствие сопутствующей патологии, наличие льгот и регулярная выписка лекарственных препаратов по дополнительному льготному обеспечению, благоприятные взаимоотношения в семье, удовлетворительные материальные условия, осведомленность о холестерине, как факторе риска и препаратах, его снижающих, отсутствие стрессов; отрицательно влияли на выполнение врачебных рекомендаций молодой возраст, хорошее самочувствие, наличие сопутствующей патологии, отсутствие льгот на выписку лекарственных препаратов по дополнительному льготному обеспечению, неблагоприятные взаимоотношения в семье, неудовлетворительные материальные условия, наличие стрессов, низкая информированность о холестерине и препаратах его снижающих. 7. В рамках регистра исследования Прогноз-ИБС по данным многомерного анализа, который учитывал тяжесть заболевания, достоверное положительное влияние на прогноз, оцененный по частоте достижения первичной конечной точки, продемонстрировало только назначение клопидогрела после операции реваскуляризации (р=0,0002, ОР=0,576), который усиливал положительное влияние самого вмешательства. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Исследование показало, что информированность пациентов о значении ФР в развитии ССО положительно влияет на их отношение к лечению, а это в свою очередь диктует необходимость усиления разъяснительной работы с пациентами врачами первичного звена здравоохранения. 2. При назначении лечения больным ХИБС врачи практического здравоохранения не всегда следуют современным КР, в отличие от врачей ГНИЦПМ, придерживающихся их в своей работе, поскольку регулярно проходят обучение на кафедре доказательной медицины. Для улучшения качества лечения больных ССЗ необходимо повышать знания врачами амбулаторно-поликлинического звена современных КР в рамках последипломного образования. 3. Использование специально разработанного опросника в ЛПУ позволяет оценить соответствие назначенной в стационаре и реально получаемой больными ЛТ, приверженность пациентов данной терапии, их осведомленность о значении ФР в развитии ССО и повысить качество ЛТ и приверженность пациентов лечению. Опросник можно использовать в стационарах терапевтического и кардиологического профиля для больных ХИБС. 23 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ. 1. Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н, Малышева А.М., Гофман Е.А., Полянская Ю.Н., Деев А.Д., Мазаев В.П. (Москва). Изучение отдаленного прогноза жизни больных со стабильной ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца: результаты наблюдения за больными, включенными в регистр Центра Профилактической Медицины. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2011; 10(4), стр. 39. 2. Полянская Ю.Н., Малышева А.М., Марцевич С.Ю. (Москва). Проблема назначения двойной антиагрегантной терапии больных ИБС после перенесенной ангиопластики со стентированием. Постерный доклад. Материалы Российского национального конгресса кардиологов 11-13 октября 2011г, Москва, Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2011; 10(6), стр. 254. 3. Гофман Е.А, Марцевич С.Ю, Толпыгина С.Н., Малышева А.М, Полянская Ю.Н., Деев А.Д, Мазаев В.П. (Москва). Изучение факторов, определяющих отдаленный прогноз жизни больных с ангиографически подтвержденной стабильно протекающей ишемической болезнью сердца. Постерный доклад Материалы Российского национального конгресса кардиологов 1113 октября 2011г, Москва, Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2011; 10(6), с. 81. 4. Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н, Малышева А.М, Полянская Ю.Н., Гофман Е.А, Мазаев В.П, Деев А.Д. (Москва). Иссдедование «ПРОГНОЗ-ИБС»: оценка отдаленных результатов лечения больных ишемической болезнью сердца, включенных в регистр Центра Профилактической Медицины. Постерный доклад. Материалы Российского национального конгресса кардиологов 11-13 октября 2011г, Москва, Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2011; 10(6), с. 199. 5. Malysheva А, Martsevich S., Tolpygina S., Polyanskaya Yu., Gofman E., Deev A., Mazaev V. A study of long-term prognosis in patients with stable coronary artery disease verified by coronary angiography: results of observation for patients included in the register of national research center for preventive medicine. Poster session. National Research Centre for Preventive Medicine, Moscow – Russia, стр. 189. 6. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Гинзбург М.Л., Малышева А.М., Полянская Ю.Н.. Антиагрегантная терапия у больных с высоким риском развития тромботических осложнений: проблема эффективности, безопасности и приверженности. Клиницист 2011; 2, стр. 72-79. 7. Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л., Малышева А.М., Полянская Ю.Н., Хелия Т.Г., Кутишенко Н.П.. Современная терапия антиагрегантами больных ишемической болезнью сердца с высоким риском тромботических осложнений. Данные доказательной медицины и реальная практика. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2011; 7(3), стр. 319- 322. 24 8. Гофман Е.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д., Малышева А.М., Полянская Ю.Н., Толпыгина С.Н., Мазаев В.П.. Первые результаты исследования ПРОГНОЗ-ИБС. Клиницист 2012; 1, стр. 56-62. 9. Gofman E., Martsevich S., Malysheva A., Polyanskaya Y., Deev A., Mazaev V. Predicting prognosis of stable angina: First results of prospective cohort study in patients with angiographically proven heart disease in Russia. Coronary Artery Disease: 2011 Update, 295-298. 9th International Congress on Coronary Artery Disease ICCAD 2011. October 23-26, 2011, Venice, Italy. 25 Подписано в печать 09.11.2012 Объем 1,5 усл.п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 7567 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, ул. Ленинский проспект, д. 2 (495) 978-66-63; www.reglet.ru 26