Отношение к вирусной инфекции - Российский государственный
реклама
На правах рукописи ШЕРСТНЕВ Виктор Михайлович КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ У БОЛЬНЫХ, ИНФИЦИРОВАННЫХ ВИРУСАМИ ГЕПАТИТА С И В 14.00.05 – внутренние болезни 14.00.14 – онкология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научные руководители: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор СТОРОЖАКОВ Геннадий Иванович доктор медицинских наук, профессор ХАЙЛЕНКО Виктор Алексеевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Петерсон Сергей Борисович доктор медицинских наук, профессор Степура Ольга Борисовна Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования Защита диссертации состоится «09» ноября 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1 Автореферат разослан «8» октября 2009 года Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор ДЖАНАШИЯ Платон Харитонович 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность исследования Заболеваемость неходжкинскими лимфомами имеет неизменную тенденцию к росту в течение последних лет; она выше в развитых странах мира, где увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет и превышает по темпу прироста заболеваемость лимфомой Ходжкина [Поддубная И.В., 2007]. Доля гемобластозов новообразованиями в структуре достигла 4,7%, заболеваемости злокачественными неходжкинские лимфомы (НХЛ) составляют 2,5% от всех злокачественных опухолей. Хорошо известно, что одним из наиболее частых иммуноморфологических вариантов НХЛ взрослых является диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ), которая составляет 25-30% в западных странах и высокий процент в развивающихся странах. Существует проблема этиологического подхода к лечению злокачественных опухолей, в том числе гемобластозов, который зависит от знания особенностей течения этих заболеваний [Г.И.Сторожаков, И.Г.Никитин и др., 2005]. Этиология гемобластозов носит многогранный характер. Наряду с такими факторами как наследственность, химические и физические канцерогены, ионизирующая радиация обсуждается роль некоторых вирусов [Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., 2001]. Наиболее часто как этиологический фактор рассматриваются вирус Эпштейна-Барр (африканская лимфома Беркитта), человеческий Т-клеточный лимфотропный вирус I типа (T-клеточная лимфома и Т-клеточные лейкозы), вирус иммунодефицита человека (неходжкинские лимфомы), человеческий вирус герпеса VIII типа, а также вирусы гепатита С и В (неходжкинские лимфомы, диффузная В- крупноклеточная лимфома). Одни вирусы вызывают злокачественную лимфому путем прямого онкогенного воздействия на лимфоидную ткань, например вирус Эпштейна-Барр при лимфоме Беркитта. Другие, в частности человеческий вирус герпеса VIII типа, проявляют онкогенную активность только в условиях иммунодефицита, например при первичной лимфоме 3 серозных оболочек. Имеются экспериментальные данные, указывающие на прямое канцерогенное действие вирусов на гемопоэтические клетки посредством вирусных онкогенов. Однако, в большинстве ситуаций внедрение вирусов в клетку вызывает лишь иммортализацию (бессмертие) последней, на фоне которой возникают дополнительные перестройки генома, ведущие к злокачественной трансформации. Таким образом, всё многообразие этиологических факторов, воздействующих на гемопоэтические клетки, приводят к одинаковому результату — их злокачественной трансформации и развитию гемобластозов. В этиологии ДВКЛ ведущей теорией является теория вирусного онкогенеза, которая представляет собой многоступенчатый процесс. В доступной литературе внимание сложный и в основном привлечено к изучению молекулярно-биологических механизмов становления и развития ДВКЛ у больных, инфицированных вирусами гепатита. Однако, не уделяется должного внимания особенностям клинического течения, ответу на терапию и прогнозу у этих больных. В то же время проблема вирусных инфекций стоит шире, т.к. помимо их этиологической роли, часто они являются сопутствующей нозологией влияющей на течение опухолевого заболевания. Этой проблеме уделяется недостаточное внимание в клинике, что требует анализа эффективности и токсичности лекарственного противоопухолевого лечения. На наш взгляд, в первую очередь следует уделить внимание ассоциации вирусной инфекции с ДВКЛ, поскольку этот вариант НХЛ самый распространенный и полученные данные по противовирусной терапии у этих больных могут быть статистически обработаны. Вирусная инфекция гепатитами С и В является важной и актуальной проблемой современной медицины, занимающая особое место среди инфекций сопутствующих гемобластозам. Одновременное лечение ДВКЛ и вирусной инфекции может быть сопряжено с глубокой иммуносупрессией, связанной с полихимио- и лучевой терапией, токсическим (медикаментозным) поражением 4 печени, возникающим в процессе полихимиотерапии, сочетанным поражением печени, возникающим в процессе лечения и в результате поражения вирусной инфекцией, а также большим количеством гемотрансфузий. Важными этапами для решения проблемы эффективного лечения больных ДВКЛ, инфицированных вирусами гепатита С и В являются их своевременная, качественная диагностика и адекватная оценка клинического течения ассоциации заболеваний. Цель исследования Улучшить диагностику и лечение диффузной В-крупноклеточной лимфомы, у больных инфицированных вирусами гепатита С и В на основании изучения клинических особенностей. Задачи исследования 1. Показать клинические характеристики больных диффузной В- крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В. 2. Оценить течение и эффективность противоопухолевой терапии у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В. 3. Проанализировать эффективность противоопухолевой терапии, включая непосредственные и отдаленные результаты лечения у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В. 4. Выяснить роль противовирусной терапии у больных диффузной Вкрупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В. Научная новизна Впервые проведена оценка клинических особенностей на этапах диагностики и противоопухолевого лечения у больных диффузной Вкрупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В. Показана достоверно более частая встречаемость поражения селезенки у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусом 5 гепатита С. Продемонстрировано достоверное улучшение выживаемости у этих больных, по сравнению с больными без поражения селезенки. Практическая значимость Уточнен оптимальный объем обследования больных диффузной Вкрупноклеточной лимфомой как до химиотерапии, так и во время её проведения, что будет способствовать более раннему выявлению и своевременному лечению токсических осложнений, а также их вторичной профилактике после начала стандартной полихимиотерапии у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В. Внедрение результатов исследования Результаты, полученные в ходе данной работы, могут быть полезны и в дальнейшем использованы для выработки врачебной тактики в отношении профилактики и лечения токсических осложнений у больных диффузной Вкрупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В. Анализ применения ритуксимаба у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В, продемонстрировал возможность применения иммунохимиотерапии, что расширило терапевтическую стратегию у этих больных. Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены и обсуждены 22 июня 2009 года на научной конференции кафедры онкологии ФУВ РГМУ с участием кафедры госпитальной терапии №2 РГМУ, кафедры онкологии лечебного факультета РГМУ, кафедры онкологии Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ, отделения химиотерапии гемобластозов РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, отделения диагностики опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и лаборатории цитологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 6 Публикации По теме диссертации опубликовано 12 научных работ. Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста, построена по традиционному плану, состоит из введения, четырех глав, в которых представлены данные литературы, описания материалов и методов исследования, результаты собственных наблюдений, обсуждение полученных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 26 рисунками. Список использованной литературы включает в себя ссылки на 32 отечественных и 100 зарубежных источника. 7 СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика больных и методы исследования В работу вошли результаты обследований 59 больных диффузной Вкрупноклеточной лимфомой, прошедшие обследование и лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1998 по 2008гг (рис. 1). Для сравнения была сформирована контрольная группа больных, куда вошли 59 больных ДВКЛ-ой без вирусных маркеров, проходившие обследование и лечение в период с 1999 по 2001 год. Рисунок 1. Распределение больных ДВКЛ по группам 70 59 60 50 41 40 30 18 20 10 0 1 группа (ДВКЛ с маркерами ВГС) 2 группа (ДВКЛ с маркерами ВГВ) контрольная (3-ья) группа (ДВКЛ без вирусных маркеров) Из 59 больных ДВКЛ 41 имели маркеры ВГС (1-ая группа) и 18 больных имели маркеры ВГВ (2-ая группа). Больные в 1-ой группе имели положительные данные иммуноферментного анализа на наличие суммарных антител к ВГС и/или положительные значения ПЦР на РНК ВГС в сыворотке крови. У больных 2-ой группы выявлялся HBsAg и/или определялись дополнительные антигены, антитела к ВГВ, положительные значения ПЦР на ДНК ВГВ в сыворотке крови. В контрольную группу вошли 59 больных ДВКЛ, у которых серологические и ПЦР маркеры к вирусным гепатитам были отрицательными. 8 Средний возраст больных ДВКЛ с маркерами ВГС составил 4616 лет, группа состояла из 22 мужчин (54%) и 19 женщин (46%). Средний возраст больных ДВКЛ с маркерами ВГВ составил 3916 лет, группа состояла из 10 мужчин (56%) и 8 женщин (44%). Средний возраст больных контрольной группы (ДВКЛ без маркеров вирусных гепатитов) составил 5815 лет, группа состояла из 30 мужчин (51%) и 29 женщин (49%). Распределение больных по полу и возрасту представлено в табл. 1. Таблица 1 Распределение больных по полу и возрасту Пол 1 группа (n=41) 2 группа (n=18) Возраст (лет) мужчины женщины M±m 22 (54%) 19 (46%) 4616 10 (56%) 8 (44%) 3916 30 (51%) 29 (49%) 5815 контрольная группа (n=59) Для верификации диагноза ДВКЛ у всех больных использовались цитологический, гистологический и иммуногистохимический (у 65 больных из 118, в связи с обязательным исследованием с 2003г) методы исследования опухолевой ткани, в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения обследований, (2008г). Пациентам уточняющих степень проведен комплекс распространения соответствии с классификацией предложенной обязательных заболевания, в в Анн-Арбор (1971г., с 9 дополнениями в Costwald - 1989г.). Также учитывалось наличие симптомов интоксикации. Клиническое обследование включало в себя оценку жалоб и данные физикального обследования. группировались в данные По возможности жалобы пациентов клинические синдромы, а дополнительно полученные лабораторно–инструментальных методов обследования при их сопоставлении с клиническими данными позволили нам выделить клиниколабораторные синдромы. Оценка общего состояния проводилась по пятибалльной шкале ECOG-ВОЗ. Для определения прогноза у всех больных определялся международный прогностический индекс. Всем больным дополнительно к международному прогностическому индексу определялось наличие большой опухолевой массы («bulky»), которая является одним из неблагоприятных прогностических факторов. После клинического обследования всем больным проводился ряд дополнительных обследований, уточняющих степень распространения заболевания: 1. Ультрасонографическое исследование. 2. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки. 3. Эзофагогастородуоденоскопия 4. Фиброларингоскопия. 5. Радиоизотопное исследование костной и лимфатической систем с обязательным рентгенологическим контролем подозрительных костных очагов. 6. Трепанобиопсия и аспирация костного мозга. 7. Электрокардиограмма, эхокардиография, спирометрия. 8. По показаниям выполнялись: фиброколоноскопия, бронхоскопия, компьютерная томография и/или магнитно-резонансная томография брюшной полости, грудной клетки, малого таза и головного мозга. 10 При оценке эффективности лечения противоопухолевой терапии ДВКЛ были использованы стандартные критерии эффективности терапии при НХЛ, рекомендованные Международной рабочей группой (1999г.). Одновременно, все больные ДВКЛ проходили исследования для выявления маркеров вирусных гепатитов. В качестве скрининг-диагностики проводилось исследование на наличие суммарных антител к вирусу гепатита С и поверхностный антиген вируса гепатита В с помощью иммуноферментного анализа. При их выявлении больным помимо серологического обследования проводилось исследование сыворотки крови с помощью ПЦР-диагностики: качественное и количественное определение ДНК ВГВ и РНК ВГС. Установление даты и анализ обстоятельств возможного первичного заражения вирусной инфекцией проводилось на основании тщательного изучения эпидемиологического анамнеза (анализ имеющейся медицинской документации и подробный опрос пациента). Оценка клинической картины вирусной инфекции включала в себя анализ эпидемиологического анамнеза, характер жалоб пациентов, данных физикального и лабораторно– инструментального обследований. Для оценки эффективности отдаленных результатов лечения использовались показатели общей и безрецидивной выживаемости. Статистическая обработка данных проводилась на компьютере с помощью программы Statistica 7.0. Сравнение двух независимых выборок (опыт-контроль) проводилось с помощью теста Манна-Уитни. Кривые выживаемости строились с помощью методики Каплана-Майера. За уровень достоверности статистических показателей принято p<0,05. Результаты исследования Неходжкинские лимфомы – это гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, отличающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на лечение и прогнозу [Поддубная И.В., 2007]. Диффузная В-крупноклеточная 11 лимфома – наиболее часто встречающийся и наиболее изученный вариант НХЛ высокой степени морфологическим злокачественности характеристикам, у взрослых, разнообразный по клиническим проявлениям и чувствительности к терапии. В литературе накоплено большое количество данных о клинической картине диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Однако развитие и течение этого заболевания у больных, инфицированных вирусами гепатита остается малоизученной проблемой. В нашем исследовании продемонстрировано, что из 41 больного 1-ой группы (ДВКЛ с маркерами ВГС) суммарные антитела к ВГС выявлялись у 88% больных (36/41). Тогда как ПЦР-диагностика выявляла РНК ВГС у 90% больных (37/41), при этом у 3 из 41 больных (8%) она не выполнялась и только у одного больного (2%) ПЦР-диагностика не выявила РНК ВГС в сыворотке крови. Установлено, что у 5 больных (12%) с отрицательными антителами к ВГС, но повышенными биохимическими ферментами, отражающими печеночную функцию (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ), ПЦР-диагностика выявила РНК ВГС. Это еще раз подчеркивает важную роль ПЦР-диагностики, особенно у больных с характерным клиническим течением, у которых не определяются антитела к ВГС [Рейзис А.Р., 2007]. Анализ больных 2-ой группы (ДВКЛ с маркерами ВГВ) показал, что у 15 из 18 больных (83%) выявлялся HBsAg. Из них ДНК ВГВ была обнаружена у 60% больных (9/15). Примечательно, что у 8 из 9 больных этой подгруппы были выявлены дополнительные иммунологические маркеры (HBeAg, анти-HBc, анти-HBe), говорящие о репликативной фазе. Также обращает на себя внимание тот факт, что у 3 больных с отрицательным HBsAg, но повышенными биохимическими ферментами, отражающими печеночную функцию, ПЦРдиагностика выявила ДНК ВГВ. Таким образом, биохимические показатели являются значимыми для предположения возможного инфицирования вирусами гепатита. 12 Сбор эпидемиологического анамнеза у больных ДВКЛ с маркерами вирусных гепатитов, продемонстрировал преобладание у больных с маркерами ВГС двух основных источников инфицирования: оперативные вмешательства и применение внутривенных наркотиков - у 60% больных (9/15) с выявленными путями инфицирования (рис. 2). Рисунок 2. Факторы инфицирования больных ДВКЛ с маркерами ВГС. 5% 5% Переливание крови и её компонентов 15% Стоматологические манипуляции Оперативные вмешательства 7% Потребители инъекционных наркотиков Татуаж 63% 5% Не выявлен У больных ДВКЛ с маркерами ВГВ ведущими путями инфицирования были: оперативные вмешательства и переливание компонентов крови - у 63% больных (5/8) с выявленными путями инфицирования (рис. 3). 13 Рисунок 3. Факторы инфицирования больных ДВКЛ с маркерами ВГВ. 16% Переливание крови и её компонентов 6% Стоматологические манипуляции Оперативные вмешательства 55% 11% Потребители инъекционных наркотиков Татуаж 6% Не выявлен 6% Следует отметить, что в 63% случаев в 1-ой группе и в 55% случаев во 2ой группе факторы инфицирования вирусами гепатита не были установлены, по крайней мере, их не удалось связать с известными факторами риска. Согласно данным литературы у 50-60% больных хроническими вирусными гепатитами в анамнезе не были выявлены факторы риска инфицирования. У оставшихся больных с выявленными факторами риска преобладают следующие пути инфицирования: гемотрансфузии (27-45%), оперативные и другие парентеральные вмешательства (15-31%), инъекционная наркомания (16-25%) [Фёдоров И.Г., 2002; Bellentani S., 2005]. Все эти цифры согласуются с результатами, полученными в нашей работе. Таким образом, нами было показано, что в основном больные ДВКЛ с маркерами вирусных гепатитов не отличаются по путям инфицирования от больных вирусными гепатитами, что косвенно отражает этиологическую роль вирусной инфекции в развитии ДВКЛ, поскольку не исключает первичную роль 14 инфекции в инициировании онкогенеза, посредством длительной антигенной стимуляции. При анализе длительности вирусной инфекции нами были получены результаты, свидетельствующие о позднем распознавании вирусного гепатита, уже на стадии хронизации (рис. 4). Рисунок 4. Распределение больных ДВКЛ с маркерами вирусных гепатитов по длительности течения вирусной инфекции. 30 25 20 19 15 11 10 5 0 ВГС ВГВ 6 5 8 2 3 до 5 лет от 5-10 лет 5 более 10 лет не известно Так, у 78% больных (25/32), с известной длительностью вирусной инфекции, от момента диагностирования вирусного гепатита до постановки диагноза ДВКЛ прошло более 5 лет (среднее значение 8,8±5,6 лет). Наши результаты соответствуют данным литературы, свидетельствующим о развитии НХЛ в среднем через 10-15 лет после выявления хронического вирусного гепатита [De Vita S., 2002; Agnello V., 2004; Bellentani S., 2005; Cocco P., 2008]. Таким образом, чем больше продолжительность вирусного гепатита, тем выше риск развития ДВКЛ [Gisbert J.P., 2003; Idilman R., 2004]. Полученные 15 результаты позволяют предположить, что срок инфицирования вирусом гепатита (длительность заболевания) может рассматриваться как один из вероятных факторов риска в многоступенчатом этиопатогенетическом процессе развития ДВКЛ. Это согласуется с другими вирусными инфекциями, например инфекцией вирусом Эпштейн-барра, при которой также показана связь длительности инфекции с развитием опухолевого заболевания [Гурцевич В.Э., 2006; Engels E.A, 2007]. Развитие опухоли объясняется тем, что длительная антигенная стимуляция при вирусной инфекции создает благоприятные условия для трансформации лимфоцитов, повышает их пролиферацию и снижает апоптоз в лимфоидных клетках [Zignego A.L., 2007]. Это объясняет развитие рецидивов болезни у больных ДВКЛ с вирусной инфекцией, получивших полную ремиссию [Visco C., 2006], поскольку этим больным после противоопухолевой терапии не проводилась противовирусная терапия, то можно говорить о сохраняющейся антигенной стимуляции, которая могла привести в дальнейшем к развитию рецидива. Такое предположение возможно, поскольку у некоторых больных с агрессивными лимфомами возврат заболевания может иметь индолентный характер. На основании длительности вирусной инфекции и встречаемых признаков трансформации ДВКЛ можно сделать предположение о существовании вирусассоциированной лимфомы и лимфомы с сопутствующим вирусным гепатитом. Развитие и течение опухоли при этих вариантах разное. Но чтобы говорить уверенно о вирус-ассоциированном заболевании необходимо это доказать, в частности с помощью определения маркеров вирусов гепатита в опухолевой ткани. По данным различных эпидемиологических исследований, ДВКЛ имеет склонность к раннему поражению экстранодальных зон, причем экстранодальные локализации весьма разнообразны [Бабичева Л.Г., Поддубная И.В., 2006]. 16 В нашей работе поражение селезенки у больных ДВКЛ с маркерами вируса гепатита С было в 37% случаев (15/41), что достоверно (р=0,02) чаще по сравнению с контрольной группой. Тогда как в группе больных ДВКЛ без вирусных маркеров частота поражения селезенки (8%) была схожа с другими литературными данными – 10-20% [Бабичева Л.Г., Поддубная И.В., 2006; Поддубная И.В., 2007]. Наши результаты согласуются с работой С. Visco et al. (2006), в которой показано, что наиболее частой экстранодальной локализацией у больных ДВКЛ с ВГС-инфекцией была селезенка – у 67% больных, на втором месте печень – у 34% больных [Visco C. et al., 2006]. В работе С. Besson (2006) также показана достоверно (р<0,001) более частая встречаемость поражения селезенки у ВГСинфицированных больных. Высокая частота экстранодального поражения селезенки была отмечена также рядом исследователей у больных ДВКЛ с вирусной инфекцией [Takeshita M., 2005; Takeshita M., 2006; De Renzo A. et al., 2008]. Это косвенным образом отражает участие вируса гепатита С в этиопатогенезе ДВКЛ. Показано, что вирусная инфекция обуславливает длительную вирусную персистенцию не только в печени, но и в селезенке, тем самым, способствуя развитию опухоли в органе. Важным неспецифическим лабораторным показателем, указывающим на наличие опухолевого заболевания, является фермент лактатдегидрогеназа (ЛДГ). По данным литературы более чем у половины больных ДВКЛ отмечается его повышенный уровень [Поддубная, 2007; ВОЗ 2008; Dunleavy K., 2009]. В нашем исследовании уровень ЛДГ был повышен во всех группах, но чаще всего это видно у больных с маркерами вирусных гепатитов (68%, 67% и 58%, в 1-ой, 2-ой и контрольной группах соответственно). При анализе литературы нами выявлены схожие данные. Так, С. Visco et al. (2006) в своей работе по изучению больных ДВКЛ с ВГС-инфекцией отмечал повышение ЛДГ у 62% больных [Visco C. et al., 2006]. Еще в двух исследованиях больных ДВКЛ с ВГС-инфекцией сообщается о схожих данных: С. Besson et al. (2006) показали 17 повышение ЛДГ у 76% больных; N. Tomita et al. (2003) показали повышение ЛДГ у 77% больных [Besson C. et al., 2006; Tomita N. et al., 2003]. Повышенный уровень ЛДГ у больных ДВКЛ с маркерами вирусных гепатитов формируется из двух составляющих, одна из них связана с наличием вирусного поражения печени, другая наличием лимфомы. Вследствие этого, применение ЛДГ как маркера опухолевой активности затруднительно у этих больных, т.к. ЛДГ может повышаться из-за печеночных изоформ (ЛДГ-4, ЛДГ-5), которые обычно высвобождаются при гепатите, и тем самым, создают запутывающий эффект (приводя к увеличению суммарного значения ЛДГ). Подтверждает это заключение и тот факт, что ЛДГ чаще всего был повышен у наших больных с высокими значениями печеночных аминотрансфераз. Поэтому, прогностическая ценность международного прогностического индекса, как показателя включающего в себя ЛДГ, у больных ДВКЛ с маркерами вирусных гепатитов не видится достаточной в оценке риска раннего прогрессирования. Диффузная В-крупноклеточная лимфома является агрессивным, но потенциально [Поддубная излечимым И.В., с 2007]. помощью полихимиотерапии Химиотерапевтический заболеванием режим R±СНОР рассматривается как «золотой стандарт» в последние годы. При анализе эффективности лечения первой линии терапии нами показано, что частота полных ремиссий больше у больных ДВКЛ без вирусных маркеров (56%, 67% и 75%, в 1-ой, 2-ой и контрольной группах соответственно) (рис.5). Число частичных ремиссий приблизительно равно (10%, 11% и 8%, в 1ой, 2-ой и контрольной группах, соответственно). Тем самым общий клинический ответ был хуже у больных ДВКЛ с вирусными маркерами (66%, 78% и 83%, в 1-ой, 2-ой и контрольной группах соответственно). Однако, эти результаты не показали статистической достоверности (p>0,05). 18 Рисунок 5. Клинические ответы после первой линии химиотерапии (%) 120 100 80 34 60 10 40 20 56 22 11 15 8 Стабилизация Прогрессирование Частичная ремиссия 67 75 Полная ремиссия 0 1-я группа 2-я группа контрольная группа Полученные результаты отражают худший прогноз у больных ДВКЛ с маркерами вирусных гепатитов, особенно это заметно в группе больных ДВКЛ с маркерами ВГС. Причины плохого ответа на противоопухолевую терапию могут быть объяснены многими причинами. Например, особенностями морфологического варианта, т.к. чаще встречаются признаки трансформации в ДВКЛ, которая является плохим прогностическим признаком [Османов, 2007]. Также плохой ответ был частично связан со снижением доз химиопрепаратов и удлинением интервалов между циклами, т.к. у больных с вирусными маркерами были проявления синдрома печеночного цитолиза и врачи боялись фульминантного течения гепатита, который описан у этих больных в литературе [Vento S., 2002]. Частично плохой ответ можно объяснить малым добавлением ритуксимаба в терапию этих больных, только у 5 больных (12%) 1-ой группы и у одного 19 больного (6%) 2-ой группы, в контрольной группе ритуксимаб использовали у 10 больных (17%). Незначительное назначение ритуксимаба обусловлено было опасностью реактивации вирусной инфекции и развитием фульминантного гепатита, эти случаи описаны в литературе [Dervite I., 2001; Law J.K., 2005; Aksoy, 2007; Yang S.H., 2007]. Также возможно необходимо было интенсифицировать сопроводительную терапию, что делалось только при развитии выраженного синдрома печеночного цитолиза, который способствовал затягиванию перерывов в лечении. Эффективность повторного лечения заметно ниже первичного. Во многом она зависит от результатов предыдущей терапии, срока наступления рецидива, длительности и полноты ремиссии. При рецидивах, особенно первых, можно получить повторные ремиссии у 70-80% больных, из них у 30-35% - полные. Преодолеть же первичную резистентность довольно трудно: ремиссии удается получить лишь у 1/3 больных и из них лишь в 8-10% случаев – полные [Поддубная И.В., 2007]. По результатам нашей работы эффективность первой линии терапии хуже у больных ДВКЛ с вирусными маркерами, особенно у больных ДВКЛ с маркерами ВГС. Это потребовало назначения второй линии терапии - у 61%, 44% и 46% больных, в 1-ой, 2-ой и контрольной группах соответственно. При анализе эффективности второй линии терапии нами показано, что частота полных ремиссий выше у больных ДВКЛ без вирусных маркеров (24%, 38% и 44%, в 1-ой, 2-ой и контрольной группах соответственно) (рис. 6). Число частичных ремиссий приблизительно равно (12%, 12% и 8%, в 1-ой, 2-ой и контрольной группах соответственно). Тем самым противоопухолевый ответ менее всего выражен у больных ДВКЛ с маркерами ВГС (36%, 50% и 52%, в 1ой, 2-ой и контрольной группах соответственно). Однако, эти результаты не показали статистической достоверности (p>0,05). 20 Рисунок 6. Клинические эффекты после второй линии химиотерапии (% ) 120 100 Эффект не оценен 80 60 Прогрессирование 52 40 38 33 12 8 38 44 12 20 24 Частичная ремиссия Полная ремиссия 0 1-я группа 2-я группа контрольная группа Полученные результаты отражают худший прогноз у больных ДВКЛ с маркерами ВГС. Причиной такой низкой эффективности лечения, по всей видимости, является большое количество больных с прогрессированием болезни (52%, 38% и 33%, в 1-ой, 2-ой и контрольной группах соответственно). Одной из причин прогрессирования на второй линии терапии является первичная резистентность. Полученные результаты отражают худший прогноз у больных лимфомой с вирусными маркерами, особенно с маркерами вируса гепатита С. В нашей работе продемонстрирована не достоверная разница в показателях общей и безрецидивной выживаемости (рис. 7 и рис. 8) для больных ДВКЛ, инфицированных вирусами гепатита, в сравнении с больными ДВКЛ без вирусных маркеров. 21 Рисунок 7. Общая выживаемость Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 0,9 Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 Group 1 Group 2 Group 3 Time Рисунок 8. Безрецидивная выживаемость Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 0,9 Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 20 40 60 80 100 120 140 160 Group 1 Group 2 Group 3 Time Group 1 – больные 1-ой группы (ДВКЛ с маркерами ВГС) Group 2 – больные 2-ой группы (ДВКЛ с маркерами ВГВ) Group 3 – больные контрольной группы (ДВКЛ без вирусных маркеров) 22 2-летняя общая выживаемость в 1-ой группе больных (ДВКЛ с маркерами ВГС) составила 62%, 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 59%. Что не существенно отличается от данных С. Besson et al. (2006), которые продемонстрировали 2-летнюю общую выживаемость у больных ДВКЛ с ВГСинфекцией равную 56% и 2-летнюю безсобытийную выживаемость равную 53%. В работе С.Visco et al. (2006) показатели выживаемости были лучше, так 2летняя общая выживаемость была 84%, а 2-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 67%, это, возможно, связано с большим применением ритуксимаба у 27% (35/132) больных. По данным M. Provencio et al. (2006) 2-летняя общая выживаемость у больных ДВКЛ с ВГС-инфекцией была 75%, в этом исследовании также чаще применялась иммунохимиотерапия. 2-летняя общая выживаемость во 2-ой группе больных (ДВКЛ с маркерами ВГВ) составила 51%, 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 69%. 2-летняя общая выживаемость в контрольной группе больных (ДВКЛ без вирусных маркеров) составила 75%, 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 67%. По данным Л.Г. Бабичевой (2004) 2-летняя общая выживаемость для больных ДВКЛ составила 45% [Бабичева, 2004]. По данным С.Besson et al. 2-летняя общая выживаемость в контрольной группе (без вирусных инфекций) была 80%, а 2-летняя безсобытийная выживаемость равнялась 75%. По всей видимости, эти отличия с нашими данными обусловлены более активной терапевтической тактикой и добавлением к терапии ритуксимаба, которое наблюдается в последние 5 лет. Так как при анализе экстранодальных локализаций нами показана достоверно более частая встречаемость поражения селезенки у больных ДВКЛ с маркерами ВГС, то мы сравнили общую выживаемость в подгруппах без поражения селезенки и с поражением селезенки (рис. 9). 23 Рисунок 9. Общая выживаемость 1-ой группы больных (Group 1 – без поражения селезенки (n=26), Group 2 – с поражением селезенки (n=15)), в сравнении с 3-ей группой больных (Group 3 (n=59)). Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 Cumulative Proportion Surviving 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 -0,2 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 Group 1 Group 2 Group 3 Time Нами была продемонстрирована достоверная (р=0,03) разница общей выживаемости между подгруппами без поражения селезенки и с поражением селезенки. Еще большая выживаемость показана среди больных с поражением селезенки, у которых на первом этапе лечения была выполнена спленэктомия (n=5), у всех больных сохраняется полная ремиссия и все они живы (общая выживаемость от 20 до 57 мес.). По данным литературы показано, что спленэктомия является важным этапом лечения у больных с экстранодальным поражением селезенки [Satoh T., 1997; Szynglarewicz B, 2006; Mañas García, 2007; De Renzo, 2008]. A. de Renzo et al. (2008) показали, что выполнение спленэктомии после полихимиотерапии позволяет достичь у всех больных полной ремиссии и продемонстрировали, что 92% больных живы после медианы наблюдения 79 месяцев. 24 ВЫВОДЫ 1. Поражение селезенки встречается достоверно чаще (p=0,02) у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусом гепатита С, по сравнению с неинфицированными больными. 2. Международный прогностический индекс утрачивает часть своей предсказывающей ценности в связи с повышением показателей лактатдегидрогеназы у больных, инфицированных вирусами гепатита С и В. 3. У больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусом гепатита С синдром печеночного цитолиза наиболее выражен на всех этапах наблюдения. 4. Показатели 2-летней общей выживаемости у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой с поражением селезенки, инфицированных вирусом гепатита С достоверно лучше, по сравнению с больными без поражения селезенки (р=0,03). 5. У больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С совместное применение ритуксимаба и химиотерапии возможно. Однако этим больным требуется тщательное мониторирование биохимических показателей печеночной функции. 6. Больным диффузной В-крупноклеточной лимфомой, при выявлении маркеров инфекции вирусом гепатита В, во время противоопухолевой терапии и по её окончании необходимо назначение противовирусной терапии из класса аналогов нуклеоз(т)идов. Это необходимо для предотвращения реактивации вирусной инфекции. 25 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для улучшения диагностики вирусной инфекции необходимо использовать ПЦР-диагностику как на первичном этапе обследования больных, так и во время противоопухолевой терапии, особенно у больных с повышенными печеночными ферментами. Иммуноферментный анализ и ПЦР-диагностика не взаимоисключающие, а дополняющие друг друга методы обследования. Дополнительными синдромами, служащими показанием для ПЦРдиагностики являются синдром гепато- и/или спленомегалии, а также большая длительность астеновегетативного синдрома. 2. Для улучшения диагностики хронического гепатита необходимо использовать биопсию печени у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, инфицированных вирусами гепатита С и В. Улучшение диагностики должно идти как в направлении увеличения количества выполняемых диагностических процедур (выполнение пункционной биопсии не только у больных с опухолевым поражением печени), так и в направлении повышения акцента морфологов на выявление хронического гепатита при гистологическом исследовании. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Лепков С.В., Сторожаков Г.И., Косюра С.Д., Волынкина В.М., Осканова Р.С., Шерстнев В.М., Османов Д.Ш., Коломейцев О.А., Кондратьева Т.Т., Шолохова Е.Н., Поддубная И.В., Бабичева Л.Г. Вирус гепатит С ассоциированные злокачественные неходжкинские лимфомы. // В кн.: IX Российский онкологический конгресс. М.: Материалы конгресса, 2005, 127. 2. Лепков С.В., Сторожаков Г.И., Косюра С.Д., Волынкина В.М., Осканова Р.С., Шерстнев В.М., Кондратьева Т.Т., Шолохова Е.Н., Пробатова Н.А. Хронический вирусный гепатит С и лимфопролиферативные заболевания. // Соврем.онкология, 2006, т.8, №2. – с.57-62. 3. Сторожаков Г.И., Лепков С.В., Осканова Р.С., Косюра С.Д., Волынкина В.М., Шерстнев В.М., Кондратьева Т.Т., Ковригина А.М. Вирусные гепатиты у 26 онкологических больных. // Вестн.Моск.онкологического общества, 2007, №12(543), с.2-5. 4. Лепков С.В., Сторожаков Г.И., Косюра С.Д., Волынкина В.М., Осканова Р.С., Хайленко В.А., Шерстнев В.М., Ковригина А.М., Коломейцев О.А., Кондратьева Н.Е., Поддубная И.В., Бабичева Л.Г. Вирус гепатит С ассоциированная диффузная В-крупноклеточная лимфома. // В кн.: Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008, стр.422. 5. Шерстнев В.М., Лепков С.В. Реактивация вируса гепатита В при использовании ритуксимаба в терапии лимфопролиферативных заболеваний. // Клин.онкогематология, 2008, т.1, №2, 136-140. 6. Шерстнев В.М., Хайленко В.А., Лепков С.В., Сторожаков Г.И., Косюра С.Д., Волынкина В.М., Осканова Р.С., Ковригина А.М., Кондратьева Н.Е., Поддубная И.В., Бабичева Л.Г. Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) у больных с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС). // В кн.: Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008, 425. 7. Сторожаков Г. И., Поддубная И. В., Ковригина А. М., Кондратьева Т. Т., Лепков С. В., Косюра С. Д., Суборцева И. И., Малихова О.А, Коломейцев О.А., Шерстнев В. М., Гетуева А.А., Осканова Р.С. Синхронное развитие неходжкинской лимфомы и гепатоцеллюлярной карциномы у больного хроническим гепатитом С. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2008г. – №8. – с.110-114. 8. Шерстнев В.М., Перетолчина Н.М., Сапрыкина Н.С., Манина И.В., Шерстнев М.П., Хайленко В.А., Козлов А.М. Противоопухолевая активность циклофосфамида, иммобилизованного на низкомолекулярной фракции церулоплазмина. // Росс.биотерапевтический ж., 2009, т.8, №2, с.25-27. 9. Шерстнев М.П., Атанаев Т.Б., Никифоров Н.Д., Шерстнев В.М. Применение церулоплазмина при лечении вирусного гепатита В и С. // Наука и новые технологии (Бишкек), 2009, №3, 4-7. 10. Сторожаков Г.И., Хайленко В.А., Агафонов В.А., Шерстнев В.М., Хакуй Р.А., Оздоева Т.Х. Клинические особенности диффузной Вкрупноклеточной лимфомы у больных с вирусными гепатитами С и В. // Сборник тезисов VII съезда онкологов России, 2009г. 11. Сторожаков Г.И., Хайленко В.А., Шерстнев В.М. Клинические особенности диффузной В-крупноклеточной лимфомы у больных, инфицированных вирусами гепатита С и В. // Российский Медицинский Журнал, 2010, №1 (подписано в печать 1.10.09г.). 12. Lepkov S.V., Storozhakov G.I., Oscanova R.S., Volynkina V.M., Kosyura S.D., Poddubnaya I.V., Babicheva L.G., Kovrigina A.M., Kondratyeva T.T., Sherstnev V.M. Morphoimmunological and clinical characteristics in treatment of patients with diffuse large-cell lymphoma associated with hepatitis C virus infection. // Abstract in Annals of Oncology, june 2008, Supplement 4, Vol.19, p.212. 27
