На правах рукописи УДК 616.12-008.64-036.12-085.276 ВОЗМОЖНОСТИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

реклама
На правах рукописи
УДК 616.12-008.64-036.12-085.276
СЕРОВА МАРИНА КОНСТАНТИНОВНА
ВОЗМОЖНОСТИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
СИМВАСТАТИНОМ И ПЕНТОКСИФИЛЛИНОМ В КОМПЛЕКСНОМ
ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
14.00.06 – «Кардиология»
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2007
2
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный
медико-стоматологический университет Росздрава»
Научный руководитель:
заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор
Васюк Юрий Александрович
Официальные оппоненты:
член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор
Маколкин Владимир Иванович
доктор медицинских наук, профессор
Терещенко Сергей Николаевич
Ведущая организация:
Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ
Защита состоится ___ ноября 2007 года в ____ часов
на заседании диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский
государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу:
127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного
медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан __ октября 2007г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
М.В.Балуда
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Хроническая сердечная недостаточность – наиболее частое осложнение всех
органических болезней сердца. Она отмечается не менее чем у 1-2% взрослого
населения, а у лиц старше 70 лет – у 10-25%. По результатам Фремингемского
исследования частота впервые установленного диагноза ХСН составила 2,7 на 1000
всех обращений в год, а число больных ХСН - 2% от всех госпитализированных в
стационары [Cowie M.R., Mosterd A., 1997]. Особо остро эта проблема стоит перед
отечественным здравоохранением. Так, по данным российского исследования
ЭПОХА-О-ХСН, однолетняя смертность больных ХСН остается по-прежнему
высокой, достигая 30% в год [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. 2003]. Этот
уровень лишь немного лучше показателей однолетней смертности 10-летней
давности, который отмечался до эпохи ингибиторов АПФ. Среди возможных
причин такого несоответствия доказанной высокой эффективности современных
препаратов и сохраняющегося в популяции высокого уровня смертности больных
ХСН, особая роль отводится низкой приверженности пациентов предписанному
терапевтическому
режиму
и
отсутствию
строгого
выполнения
врачебных
рекомендаций, касающихся диеты и образа жизни [Беленков Ю.Н. 2007].
В
последние
годы
в
дополнение
к
кардиальной,
кардиоренальной,
гемодинамической и нейрогуморальной концепциям прогрессирования ХСН
получила развитие теория иммунной активации. В настоящее время иммунная
теория патогенеза ХСН привлекает к себе все большее число сторонников [Насонов
Е.Л., Беленков Ю.Н., 1999, Ольбинская Л.И., 2002]. Хорошо известно, что иммунная
система организма отвечает не только при инфекционных агрессиях, но реагирует
также
на
любое
стрессовое
воздействие,
в
том
числе
–
на
ишемию,
гемодинамическую перегрузку, интоксикацию, то есть на те воздействия, которые
способствуют возникновению и прогрессированию ХСН [Беленков Ю.Н., Мареев
В.Ю., 2001].
К иммунологическим маркерам, клиническое значение которых в последние
годы является предметом наиболее интенсивных исследований в кардиологии,
4
относятся белки острой фазы воспаления - провоспалительные цитокины, такие как
фактор некроза опухоли- (TNF-), интерлейкины 1 и 6 (IL-1 и IL-6). Кроме того,
цитокины TNF- и IL-6 играют важную роль в реализации таких процессов, как
гиперкоагуляция
крови,
развитие
гиперлипидемии,
нарушение
регуляции
сосудистого тонуса, формирование эндотелиальной дисфункции, развитие острого
коронарного
синдрома,
развитие
отрицательного
инотропного
эффекта
и
ремоделирования сердца [Mann D.L. et al., 2002]. Также повышенный уровень TNF способствует развитию сердечной кахексии или синдрома растраты (потери) у
пациентов с IV ФК ХСН, характеризующегося потерей массы тела и анорексией
[Ольбинская Л.И., 2002].
Факт патогенетической взаимосвязи ХСН и повышенной
экспрессии
провоспалительных цитокинов в настоящее время уже ни у кого не вызывает
сомнений, а основная дискуссия ведется лишь вокруг вопроса о причинноследственном характере этой связи. Исследователи последних лет отводят
экспрессии провоспалительных цитокинов не подчиненную роль, а ставят ее в ряд
первопричин развития и прогрессирования ХСН. Косвенным подтверждением этой
теории являются положительные результаты применения препаратов, способных
снижать синтез провоспалительных цитокинов и улучшать при этом клиническое
течение ХСН. В связи с этим изучается возможность применения препаратов с
противовоспалительными свойствами, такими как статины и пентоксифиллин, в
лечении ХСН [Сметанина И.Н. и соавт., 2006, Sola S. et al., 2006, Batchelder K. et al.,
2005, Gonta A. et al., 2006., Sliwa K. et al., 2004].
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что сердечная
недостаточность значительно ухудшает качество жизни пациентов, ограничивая их
функциональные возможности, в том числе способность справляться с обычными
повседневными
нагрузками
психоэмоциональными
–
нагрузками,
самообслуживанием,
снижает
социальными
положительное
и
эмоциональное
восприятие жизни [Гендлин Г.Е., 2000, Aaronson K.D., 1998].
Однонаправленность полученных результатов в исследованиях последних лет,
несмотря на немногочисленность этих работ, позволяют предполагать способность
5
дополнительного улучшения прогноза больных с ХСН при назначении статинов и
пентоксифиллина. Однако до настоящего времени механизмы влияния данных
препаратов в сочетании с традиционной терапией на клинико-функциональное
состояние, параметры внутрисердечной гемодинамики и сократимости миокарда,
уровень нейрогормонов и провоспалительных цитокинов у больных ХСН, а также
качество жизни этих пациентов остаются недостаточно изученными.
Цель исследования: повышение эффективности лечения хронической
сердечной недостаточности за счет использования ингибитора 3-гидрокси-3метилглутарил-кофермент А-редуктазы симвастатина и ингибитора синтеза фактора
некроза опухоли-α пентоксифиллина.
Задачи исследования:
1. Оценить клиническую эффективность симвастатина и пентоксифиллина в
комплексном лечении иАПФ, β-блокаторами и диуретиками у больных ХСН на
стационарном и постгоспитальном этапах лечения.
2. Уточнить влияние 6-месячной терапии симвастатином и пентоксифиллином
в сочетании со стандартным лечением на уровень провоспалительных цитокинов
(TNF-α и IL-6) и высокочувствительного С-реактивного белка у больных ХСН.
3.
Определить
влияние
6-месячного
лечения
симвастатином
и
пентоксифиллином в сочетании со стандартной терапией на уровень нейрогормонов
плазмы крови (АII, ЭТ-1) у больных ХСН.
4. Изучить состояние внутрисердечной гемодинамики, сократимости и
особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных ХСН в
процессе 6-месячного лечения симвастатином и пентоксифиллином в сочетании с
базисной терапией.
Научная новизна.
Полученные данные расширяют представления о механизмах развития ХСН с
учетом теории иммунного воспаления. Впервые использован новый комплексный
подход к оценке выраженности ХСН по клинико-инструментальным данным с
учетом концентрации в крови уровня нейрогормонов (АII, ЭТ-1, BNP),
6
провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6) и высокочувствительного Среактивного белка.
Впервые проанализировано влияние симвастатина и пентоксифиллина на
уровень систолического и диастолического АД у пациентов с сопутствующей АГ,
достоверное снижение которого до целевых значений отмечено лишь в группе
симвастатина, независимо от степени нарушения функции эндотелия.
Установлено, что дополнительное назначение симвастатина сопровождалось
улучшением клинико-функционального состояния больных ХСН независимо от
выраженности признаков иммунного воспаления и степени нарушения функции
эндотелия. Тогда как при дополнительной терапии пентоксифиллином улучшение
клинико-функционального состояния отмечалось лишь у больных с начальными и
умеренными проявлениями сердечной недостаточности, без выраженных признаков
иммунного воспаления и с сохраненной функцией эндотелия.
При сравнительной оценке пентоксифиллина и симвастатина отмечено
положительное влияние последнего на параметры внутрисердечной гемодинамики,
в том числе и индекс сферичности, а также снижение индекса массы миокарда
левого желудочка у больных сердечной недостаточностью. В то же время лечение
пентоксифиллином в сочетании с базисной терапией сопровождалось улучшением
этих показателей лишь у пациентов с умеренными проявлениями ХСН.
Кроме того, назначение симвастатина больным как при начальных и
умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной
декомпенсации ХСН способствовало дополнительному существенному улучшению
качества жизни. Впервые дана сравнительная оценка влияния симвастатина и
пентоксифиллина на индекс качества жизни, который достоверно вырос также лишь
в группе симвастатина.
Впервые показано, что симвастатин может быть использован в качестве
дополнительного средства в комплексном лечении ХСН как при начальных и
умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной
декомпенсации. Однако назначение пентоксифиллина больным с III-IV ФК ХСН
представляется не целесообразным.
7
Практическая значимость.
На основании проведенного исследования показано, что 6-месячное лечение
симвастатином и пентоксифиллином в сочетании с базисной терапией ХСН
приводит к достоверному улучшению клинического состояния, значимому
снижению функционального класса стенокардии и хронической сердечной
недостаточности, а также увеличению дистанции 6-минутной ходьбы. Комплексная
терапия ХСН с учетом общепринятых стандартов, дополнительно включающая
симвастатин, позволяет замедлить прогрессирование болезни независимо от
выраженности декомпенсации сердечной недостаточности и существенно улучшить
качество жизни, тогда как терапия пентоксифиллином показана лишь при
начальных или умеренных проявлениях ХСН. Длительная терапия симвастатином у
больных хронической сердечной недостаточностью приводит к благоприятным
изменениям показателей внутрисердечной гемодинамики за счет улучшения
геометрии левого желудочка и его сократимости, а также сопровождается
нормализацией показателей ремоделирования.
Определены количественные критерии выраженности признаков иммунного
воспаления и степени нарушения функции эндотелия, динамический контроль
которых в крови (уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови,
уровень нейрогормонов – в плазме) у пациентов с ХСН на фоне комплексного
лечения может служить дополнительным маркером прогноза заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Длительная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией
ингибиторами
АПФ,
β-блокаторами
и
диуретиками
сопровождается
достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества
жизни больных ХСН независимо от стадии заболевания.
2. 6-месячная
комплексная
терапия
ингибиторами
АПФ,
β-блокаторами,
диуретиками и пентоксифиллином сопровождается улучшением клинического
состояния и качества жизни лишь у больных ХСН I-II ФК.
3. Дополнительное назначение симвастатина в сочетании с базисной терапией
приводит к значительному снижению уровня провоспалительных цитокинов и
8
нейрогормов, что свидетельствует о плейотропном влиянии препарата на
выраженность иммунного воспаления и функцию эндотелия у больных ХСН
независимо от стадии заболевания.
4. Длительная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией
ингибиторами
снижением
АПФ,
β-блокаторами
линейных
и
объемных
и
диуретиками
показателей
сопровождается
внутрисердечной
гемодинамики, а также индекса массы миокарда левого желудочка и
уменьшением нагрузки на его стенку.
Личный
вклад:
самостоятельно
был
проведен
набор
88
больных,
включенных в исследование. Лично проводилось холтеровское мониторирование
ЭКГ с последующим анализом, кроме того, проводился 6-минутный тест ходьбы
пациентам на всех этапах исследования, а также оценка качества жизни больных,
забор образцов плазмы и сыворотки крови для соответствующего анализа с
дальнейшим титрованием проб. Лично проводилась статистическая обработка и
анализ медицинской информации.
Внедрение в практику.
Результаты исследования внедрены и используются в отделениях кардиологии
и терапии ГКБ №33 им. А.А. Остроумова г. Москвы.
Апробация диссертации.
Основные положения диссертации представлены на совместном заседании
сотрудников кафедры клинической функциональной диагностики ФПДО и
госпитальной терапии №1 МГМСУ, а также кафедры неотложных состояний в
клинике внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова 17 сентября 2007года.
Диссертация рекомендована к защите.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том
числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК России.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 165 страницах машинописи и иллюстрирована 22
таблицами и 8 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав,
обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и
9
списка цитируемой литературы, включающего 220 публикаций, в том числе 30
отечественных и 190 зарубежных.
Материалы и методы исследования.
Исследования проведены у 88 больных (69 мужчин - 78,4% и 19 – 21,6%
женщин) в возрасте не старше 80 лет. Все пациенты перенесли инфаркт миокарда
давностью не менее 6 месяцев, осложненный систолической дисфункцией ЛЖ
(ФВ<40%) и ХСН I-IV ФК (по NYHA).
Критериями
исключения
являлись:
нарушения
проводимости
(атриовентрикулярная блокада II, III степени), наличие инсулинзависимого
сахарного диабета и злокачественных новообразований.
При оценке анамнестических данных факторы риска ИБС были выявлены у
всех больных, в том числе: артериальная гипертензия у 73 (82,9%), постоянные
психоэмоциональные нагрузки - у 24 (27,3%), курение - у 43 (48,9%), ожирение - у
16 (18,2%), гиподинамия - у 30 (34,1%), сахарный диабет II типа - у 20 (22,7%),
гиперхолестеринемия - у 38 (43,2%), 11 больных (12,5%) злоупотребляли алкоголем.
Повторный инфаркт миокарда перенесли 33 (37,5%) больных. При этом
средняя длительность ИБС составляла 11,6 лет (5,0-14,0), стабильная стенокардия
напряжения I–II ФК отмечалась у 42 пациентов (47,7%), III-IV ФК - у 46 пациентов
(52,3%). Длительность ХСН в среднем составила 4,4 года (1,0-5,5). При оценке
тяжести ХСН по NYHA I ФК был выявлен у 8 больных (9,1%), II ФК - у 44 больных
(50,0%), III ФК - у 28 (31,8%), IV ФК - у 8 (9,1%).
У всех включённых в исследование больных водителем ритма сердца являлся
синусовый узел, однако различные нарушения ритма имели место у 61 пациента
(69,3%). Пароксизмы мерцания предсердий выявлены у 14 пациентов (15,9%),
желудочковая экстрасистолия - у 31 пациента (35,2%), суправентрикулярная - у 9
(10,2%), желудочковая и предсердная - у 4 (4,5%), пароксизмы мерцания/трепетания
предсердий в сочетании с желудочковой экстрасистолией отмечались у 2 пациентов
(2,3%), пароксизм суправентрикулярной тахикардии - у 2 (2,3%). У 27 больных
(30,7%) были нарушения проводимости миокарда. Неполная блокада левой ножки
пучка Гиса – у 9 больных (10,2%), полная блокада левой ножки пучка Гиса – у 9
10
(10,2%), блокада правой ножки пучка Гиса – у 4 (4,5%), АВ блокада I степени – у 3
(3,4%). У одного больного в процессе наблюдения развился синдром слабости
синусового узла, в связи с чем ему был имплантирован кардиостимулятор.
Из сопутствующих заболеваний хронические неспецифические заболевания
легких имелись у 37 пациентов (42,0%), язвенная болезнь желудка и/или 12типерстной кишки – у 17 пациентов (19,3%), заболевания гепато-билиарной системы
– у 25 пациентов (28,4%), заболевания почек – у 18 (20,5%).
За весь период наблюдения умерло 14 пациентов (15,9%), 16 больным (18,2%)
проводилась повторная госпитализация в связи с прогрессированием ХСН.
Всем больным при включении в исследование, через 3 и 9 месяцев терапии
проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование, определение
нейрогормонов и провоспалительных цитокинов крови.
При общем клиническом обследовании оценивалось общее состояние
пациента, наличие отеков, влажных хрипов в легких, размер печени, набухание
шейных вен в положении стоя и лежа, выраженность одышки, наличие приступов
удушья, нарушения сердечного ритма, уровень АД, степень физической активности.
Клиническое состояние анализировалось по шкале оценки клинического состояния
(ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева, отражающей основные симптомы
заболевания. ФК ХСН оценивали по классификации Нью-йоркской Ассоциации
Сердца с применением 6-минутного теста ходьбы.
Наличие и форму стенокардии определяли согласно рекомендациям комитета
экспертов ВОЗ, а степень ее тяжести - в соответствии с классификацией Канадской
ассоциации кардиологов.
Электрокардиография в 12 отведениях проводилась на электрокардиографе
Fukuda Denshi (Япония) при скорости 25 мм/сек.
Двумерная ЭхоКГ проводилась на эхокардиографе фирмы "Hewlett Packard"
Sonos 5500 (США) фазово-электронным датчиком с частотой 1.8-4 Мгц.
Исследования проводились в соответствии с рекомендациями Комитета по
номенклатуре и стандартизации Американской ассоциации эхокардиографии.
Основные объемные показатели (КДО, КСО, УО и ФВ) определялись из
11
четырехкамерной апикальной позиции с использованием "метода дисков", с
последующей индексацией на площадь поверхности тела. Всем больным
проводилось амбулаторное 24-часовое мониторирование ЭКГ на 3-х канальном
регистраторе
фирмы
"Rozinn"
(США)
с
использованием
оригинального
программного обеспечения. Рассчитывали следующие параметры: среднюю,
максимальную и минимальную ЧСС; желудочковую эктопическую активность, в
том числе количество одиночных желудочковых экстрасистол (ЖЭС), эпизоды
бигеминии, число парных ЖЭС, количество пробежек ЖЭС; наджелудочковую
эктопическую активность - число одиночных наджелудочковых экстрасистол
(НЖЭС), парных НЖЭС и пробежек наджелудочковой тахикардии.
Всем включенным в исследование пациентам проводилась оценка качества
жизни с помощью субъективных опросников: индекса качества жизни (QLI) и
Миннесотского опросника качества жизни (MLHFQ). При использовании QLI
пациенты отмечали пункты, соответствующие их состоянию и физическим
возможностям, при заполнении MLHFQ учитывалась степень выраженности
признака по шкале R. Likert (от 0 до 5 баллов). При оценке результатов
подсчитывалась общая сумма баллов всех опросников, отдельно физическая и
эмоциональная составляющие MLHFQ, а также степень выраженности основных
симптомов ХСН (12-й и 13-й вопросы).
Всем больным проводилось лабораторное обследование, включающее
определение эндотелина-1 (ET-1), ангиотензина II (AII), N-терминального промозгового натрийуретического пептида (Nt-proBNP), 6-кето-простагландина (6-keto
PG), оксида азота (NО), интерлейкина-6 (IL-6), растворимых рецепторов к фактору
некроза опухоли тип I (sTNF-RI), высокочувствительного С-реактивного белка
(СRР). Забор крови осуществлялся в утренние часы, натощак, пациент в течение 30
минут находился в состоянии покоя, лежа, в изолированном помещении.
Определение уровня нейрогормонов и провосполительных цитокинов проводили
иммуноферментным методом (ET-1, AІІ, 6-keto PG, Nt-proBNP, IL-6, sTNF-RI,
высокочувствительный CRР), нитратов (NO3)-продуктов метаболизма оксида азота
(NO)-методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием
12
соответствующих тест-систем в лабораториях клинической иммунологии Института
кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ (профессор В.П. Масенко) и ГУ
НИИ Ревматологии МЗ РФ (д.м.н. Е.Н. Александрова).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ
"Statistica 6.0", Statsoft (США). При выборе метода сравнения данных учитывалась
нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия ШапироУилкса. В случае отклонения распределения от нормального при описании
использовались медиана, а также 25% и 75% процентили, а при нормальном
распределении - среднее значение и стандартное отклонение. Нулевая гипотеза при
сравнении групп отклонялась при уровне значимости менее 0,05. Адекватность
модели считалась статистически достоверной при p<0,05. При множественных
сравнениях
использовался
критерий
Краскелла-Уолиса
с
последующим
применением скоррегированного критерия Манна-Уитни или непарного t-критерия.
При сравнении зависимых групп использовался критерий Вилкоксона или парный tкритерий. Взаимосвязь между двумя признаками оценивалась с помощью рангового
коэффициента корреляции Спирмана.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для оценки эффективности противовоспалительной терапии в комплексном
лечении ХСН все включенные в исследование пациенты случайным образом были
разделены на 3 группы. 24 пациентам 1-й группы после 3-месячного периода
стабилизации в дополнение к стандартной терапии (иАПФ, β-блокаторы и
диуретики) был назначен симвастатин в суточной дозе 20 мг. 27 больных 2-й
группы дополнительно получали пентоксифиллин 1200 мг в сутки. 37 пациентов,
составивших контрольную группу, получали только стандартную терапию.
Вышеописанное дополнительное лечение продолжалось в течение 6 месяцев.
В процессе 9-месячного лечения во всех трех группах отмечено достоверное
улучшение клинического течения, сопровождающееся существенным снижением
ФК стенокардии и ХСН, а также статистически значимым увеличением дистанции
13
6-минутной ходьбы, более выраженным в группе симвастатина, что объяснялось как
более тяжелым исходным состоянием пациентов, так и особенностями влияния
симвастатина на клинические проявления ХСН.
Для оценки влияния стандартной и дополнительной противовоспалительной
терапии на клиническое течение ХСН в зависимости от выраженности ее основных
симптомов был проведен индивидуальный анализ динамики интегрального
показателя ШОКС в анализируемых группах. По данным нашего исследования, в
группе симвастатина было отмечено снижение интегрального показателя ШОКС у
57% больных, в равной степени как у пациентов с умеренной, так и выраженной
степенью декомпенсации (рис. 1). В то же время при дополнительном 6-месячном
лечении пентоксифиллином (рис. 2) снижение суммарного балла ШОКС в
сравнении с 3-месячным этапом базисного лечения отмечено лишь у 50% больных,
при этом у большей части из них (70%) имелись лишь начальные и умеренные
проявления сердечной недостаточности.
Кроме того, назначение симвастатина больным как при начальных и
умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной
декомпенсации ХСН способствовало дополнительному существенному улучшению
качества жизни за счет снижения общей суммы баллов MLHFQ и увеличения QLI.
Назначение
пентоксифиллина
сопровождалось
дополнительным,
более
выраженным, чем в контрольной группе, уменьшением клинических проявлений
ХСН только при начальных и умеренных ее проявлениях.
Качество жизни у больных с начальными и умеренными проявлениями ХСН
на фоне лечения пентоксифиллином имело лишь тенденцию к улучшению, а у
пациентов с выраженной декомпенсацией даже ухудшалось, что свидетельствовало
об отсутствии дополнительного влияния пентоксифиллина на этот важный
компонент в интегральной оценке тяжести сердечной недостаточности. В то же
время дополнительная терапия симвастатином при начальных и умеренных
проявлениях ХСН сопровождалась тенденцией к улучшению качества жизни, а при
выраженной декомпенсации ХСН даже ассоциировалось с достоверным его
улучшением.
14
ШОКС (баллы)
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
до лечения
после лечения
Рис. 1 Динамика суммарного балла ШОКС в процессе 6-месячного лечения
симвастатином.
ШОКС (баллы)
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
до лечения
после лечения
Рис. 2 Динамика суммарного балла ШОКС в процессе 6-месячного лечения
пентоксифиллином.
15
Таким образом, можно констатировать, что при выраженной декомпенсации
хронической сердечной недостаточности дополнительное назначение симвастатина,
в отличие от пентоксифиллина, представляется более целесообразным.
Частота повторных госпитализаций через 3 месяца стандартной терапии и 6
месяцев дополнительного лечения составила в группе симвастатина – 27,3% и
31,6%, в группе пентоксифиллина – 14,8% и 20,0%, контрольной группе 15,6% и
13,3% соответственно.
За весь период наблюдения летальность в анализируемых группах в целом
составила 15,9% (14 пациентов). Из них у 12 пациентов причиной смерти было
прогрессирование ХСН, у 2 – экстракардиальная патология. В группе симвастатина
на первом этапе наблюдения умерло 3 пациента, на заключительном 6-месячном
этапе – еще 2. В группе пентоксифиллина в период 3-месячной базисной терапии
умерли 2 больных, на завершающем этапе наблюдения летальных исходов не
отмечено; в контрольной группе в течение первых 3 месяцев лечения – 4 больных, в
течение последующих 6 месяцев – еще 3.
Для уточнения роли иммунного воспаления и дисфункции эндотелия в
патогенезе ХСН определялась степень влияния симвастатина и иммунномодулятора
пентоксифиллина на маркеры воспаления, лабораторные признаки эндотелиальной
дисфункции и тяжести ХСН.
На фоне 6-месячной дополнительной терапии симвастатином отмечено
значительное снижение уровня провоспалительных цитокинов крови, в частности,
интерлейкина-6, высокочувствительного С-реактивного белка и нейрогормонов ангиотензина II и эндотелина-1, что свидетельствует о благоприятном влиянии
симвастатина на функцию эндотелия и выраженность иммунного воспаления у
больных ХСН. Тогда как дополнительная 6-месячная терапия пентоксифиллином
привела лишь к недостоверному снижению уровня данных провоспалительных
цитокинов.
Нами был проведен индивидуальный анализ влияния симвастатина на
динамику уровня ангиотензина II у больных с умеренной (I-II ФК) и тяжелой (III-IV
ФК) ХСН. При этом было отмечено снижение уровня ангиотензина II у 62%
16
больных в сравнении с 3-месячным этапом стандартного лечения (рис. 3). Причем в
подгруппе пациентов с умеренно выраженной ХСН, дополнительно получавших
симвастатин, было отмечено снижение этого показателя лишь у 19%, а у больных с
выраженной тяжестью декомпенсации – у 43%.
В то же время при дополнительном 6-месячном лечении пентоксифиллином
(рис. 4), снижение уровня ангиотензина II в сравнении с 3-месячным этапом
стандартного лечения отмечено лишь у 33% больных. Уровень данного
нейрогормона снижался главным образом у больных I-II ФК ХСН (в 89% случаев),
тогда как у пациентов с выраженной декомпенсацией – лишь у 11% больных.
При анализе влияния симвастатина и пентоксифиллина на динамику другого,
не менее важного провоспалительного цитокина – интерлейкина-6, у 50% больных,
рандомизированных в группу симвастатина (рис. 5), было отмечено снижение
уровня интерлейкина-6 одинаково как у пациентов с I-II ФК ХСН, так и с
выраженной сердечной недостаточностью (III-IV ФК ХСН).
В группе пентоксифиллина лишь у 41% пациентов было отмечено снижение
уровня данного цитокина (рис. 6). Причем 89% из них составляли больные с I-II ФК
ХСН и лишь 11% - пациенты с III-IV ФК хронической сердечной недостаточности.
Кроме того, дополнительное назначение симвастатина сопровождалось
положительным нейромодулирующим и противовоспалительным эффектом у
больных как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности,
так и при выраженной декомпенсации ХСН.
Дополнительное назначение пентоксифиллина способствовало подавлению
иммунного воспаления у пациентов лишь при начальных и умеренных проявлениях
сердечной недостаточности.
Средние концентрации провоспалительных цитокинов и нейрогормонов у
больных ХСН составили: IL-6 12,5 пг/мл, TNF-α 1,9 нг/мл, высокочувствительного
С-реактивного белка 3,5 мг/л, АII 10пг/мл, ЕТ-1 0,65 фмоль/мл. С учетом медианы
были сформированы 4 группы пациентов, у которых значения показателей
превышали среднее или не достигали его.
17
AII (пг/мл)
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
до лечения
после лечения
Рис. 3 Динамика уровня ангиотензина II в процессе 6-месячного лечения
симвастатином.
AII (пг/мл)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
до лечения
после лечения
Рис. 4 Динамика уровня ангиотензина II в процессе 6-месячного лечения
пентоксифиллином.
18
IL-6 (пг/мл)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
-10
до лечения
после лечения
Рис. 5 Динамика уровня интерлейкина-6 в процессе 6-месячного лечения
симвастатином.
IL-6 (пг/мл)
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
до лечения
после лечения
Рис. 6 Динамика уровня интерлейкина-6 в процессе 6-месячного лечения
пентоксифиллином.
19
1-ю группу составили 47 больных ХСН без выраженных признаков иммунного
воспаления, с низким уровнем IL-6, TNF-α и СRP. Во 2-ю группу включен 41
пациент с высокими концентрациями цитокинов и выраженными признаками
иммунного воспаления. 3-ю группу составили 46 больных ХСН без выраженных
признаков дисфункции эндотелия и низким уровнем АII и ЕТ-1. В 4-ю группу
включены
39
пациентов
с
повышенной
концентрацией
нейрогормонов
и
выраженными признаками эндотелиальной дисфункции.
Улучшение клинико-функционального состояния больных ХСН (достоверное
снижение суммарного балла ШОКС, увеличение пройденной дистанции в процессе
6-минутной ходьбы, достоверное снижение среднего ФК ХСН и уровня САД)
независимо от уровня маркеров иммунного воспаления отмечалось лишь при
дополнительном назначении симвастатина. Тогда как в группе пентоксифиллина
улучшение клинико-функционального состояния пациентов ХСН (достоверное
снижение среднего ФК ХСН) отмечалось только у больных без выраженных
признаков иммунного воспаления.
Дополнительное назначение симвастатина больным с незначительным и
выраженным нарушением функции эндотелия также привело к улучшению
клинико-функционального состояния больных ХСН (снижение уровня АД, среднего
ФК ХСН, достоверное снижение суммарного балла ШОКС и увеличение дистанции
6-минутного теста ходьбы). Тогда как в группе пентоксифиллина улучшение
клинико-функционального
состояния
больных
ХСН
(достоверное снижение
суммарного балла ШОКС и увеличение дистанции 6-минутного теста ходьбы)
отмечалось лишь у больных с сохраненной функцией эндотелия, а у пациентов с
выраженными признаками эндотелиальной дисфункции эти показатели даже
несколько ухудшились.
Таким
образом,
независимо
от
степени
нарушения
эндотелиальной
дисфункции и выраженности признаков иммунного воспаления, дополнительное
назначение
симвастатина,
в
отличие
от
дополнительного
пентоксифиллина, представляется более целесообразным.
назначения
20
За все время наблюдения в процессе 3-месячного стандартного лечения с
последующей дополнительной 6-месячной терапией симвастатином отмечено
значительное улучшение параметров внутрисердечной гемодинамики (индекса
конечно-диастолического и конечно-систолического объемов) и показателей
ремоделирования (относительной толщины стенок и индекса сферичности ЛЖ), что
привело к улучшению геометрической формы ЛЖ и интегрального показателя
внутрисердечной гемодинамики – фракции выброса ЛЖ.
Положительное
влияние
симвастатина
на
объемные
параметры
внутрисердечной гемодинамики отмечено у больных при начальных и умеренных
проявлениях сердечной недостаточности, а на фракцию выброса ЛЖ - у больных,
как при умеренных проявлениях, так и при выраженной декомпенсации ХСН. Рост
фракции выброса в группе пентоксифиллина отмечался у пациентов лишь при
начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности.
Также
дополнительное
назначение
симвастатина
сопровождалось
положительным влиянием на преднагрузку ЛЖ за счет снижения системного АД и
КДО. Это проявлялось нормализацией важных показателей его ремоделирования:
миокардиального стресса и индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ).
Достоверное уменьшение ИММЛЖ в процессе терапии симвастатином
отмечалось у больных, как при начальных и умеренных, так и при выраженных
проявлениях ХСН (рис. 7). Это привело к регрессу гипертрофии ЛЖ и улучшению
клинико-функционального
состояния
больных
ХСН
(достоверное снижение
суммарного балла ШОКС, увеличение пройденной дистанции в процессе 6минутной ходьбы, достоверное снижение среднего ФК ХСН).
Тогда как в группе пентоксифиллина уменьшение ИММЛЖ отмечено лишь
при умеренных проявлениях сердечной недостаточности (рис. 8).
21
ИММЛЖ (г/м²)
240
220
200
180
160
140
120
100
до лечения
после лечения
Рис. 7 Динамика индекса массы миокарда ЛЖ в процессе 6-месячного
лечения симвастатином.
ИММЛЖ (г/м²)
260
240
220
200
180
160
140
120
до лечения
после лечения
Рис. 8 Динамика индекса массы миокарда ЛЖ в процессе 6-месячного
лечения пентоксифиллином.
22
Таким образом, можно отметить, что назначение симвастатина в качестве
дополнительного
средства
в
комплексном
лечении
ХСН
сопровождается
достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества жизни
больных сердечной недостаточностью как при начальных и умеренных ее
проявлениях, так и при выраженной ее декомпенсации за счет плейотропного
влияния препарата на выраженность иммунного воспаления, функцию эндотелия и
процессы ремоделирования миокарда ЛЖ. Тогда как дополнительное назначение
пентоксифиллина эффективно лишь при начальных и умеренных проявлениях
сердечной недостаточности без выраженных признаков иммунного воспаления и с
сохраненной функцией эндотелия.
Выводы.
1. 6-месячная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией
ингибиторами
АПФ,
β-блокаторами
и
диуретиками
сопровождается
достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества
жизни больных ХСН независимо от стадии заболевания.
2. 6-месячная
комплексная
терапия
ингибиторами
АПФ,
β-блокаторами,
диуретиками и пентоксифиллином сопровождается улучшением клинического
состояния и качества жизни лишь у больных ХСН I-II ФК, тогда как
пациентам III-IV ФК ХСН его назначение представляется не целесообразным.
3. Дополнительное
назначение
симвастатина
приводит
к
значительному
снижению уровня провоспалительных цитокинов и нейрогормонов, таких как
интерлейкин-6 и ангиотензин II, что свидетельствует о плейотропном влиянии
препарата на выраженность иммунного воспаления и функцию эндотелия у
больных ХСН независимо от стадии заболевания.
4. Дополнительное назначение пентоксифиллина способствует подавлению
иммунного воспаления у пациентов лишь при начальных и умеренных
проявлениях сердечной недостаточности, а также с сохраненной функцией
эндотелия.
23
5. 6-месячная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией
ингибиторами
снижением
АПФ,
β-блокаторами
линейных
и
объемных
и
диуретиками
показателей
сопровождается
внутрисердечной
гемодинамики, улучшением геометрии левого желудочка и его сократимости.
6. 6-месячная
комплексная
терапия
ингибиторами
АПФ,
β-блокаторами,
диуретиками и симвастатином сопровождается снижением индекса массы
миокарда левого желудочка, уменьшением нагрузки на его стенку (снижается
миокардиальный стресс в систолу и диастолу), что приводит к улучшению
клинического течения ХСН.
Практические рекомендации.
1. Для более эффективного лечения больных как при начальных и умеренных
проявлениях
сердечной
недостаточности,
так
и
при
выраженной
декомпенсации целесообразно использование симвастатина в сочетании со
стандартной терапией.
2. Для улучшения клинического состояния больных ХСН I-II ФК в сочетании со
стандартной терапией целесообразно назначение пентоксифиллина в дозе
1200 мг/сут.
3. Повышение концентраций высокочувствительного С-реактивного белка>3,5
мг/л, растворимых рецепторов к фактору некроза опухоли-α>1,9 нг/мл,
интерлейкина-6>12,5 пг/мл, а также уровня ангиотензина II>10 пг/мл и
эндотелина-1>0,65 фмоль/мл свидетельствует о более тяжелом течении ХСН и
является основанием для более агрессивной комплексной ее терапии.
Работы, опубликованные по теме диссертации:
1. Садулаева И.А., Нестерова Е.А., Дударенко О.П., Серова М.К., Шупенина
Е.Ю. Влияние цитопротектора предуктала (триметазидина) на течение ИБС,
осложненной хронической сердечной недостаточностью. Материалы X
Национального Конгресса «Человек и лекарство». 2003.-М.-48с.
24
2. Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Школьник Е.Л., Серова М.К., Ющук Е.Н.
Возможности
противовоспалительной
пентоксифиллином
в
комплексном
терапии
лечении
иммуномодулятором
ХСН.
Материалы
1-го
Общероссийского съезда и V ежегодной конференции ОССН. 2004.-М.-32с.
3. Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Серова М.К., Школьник Е.Л., Ющук Е. Н.
Ингибитор синтеза фактора некроза опухоли пентоксифиллин в комплексной
терапии ХСН. Материалы конференции «Достижения и трудности в
современной кардиологии». 2005.-М.-43с.
4. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Школьник Е.Л., Серова М.К., Ющук Е.Н.,
Дударенко О.П. Возможности метаболической терапии в комплексном
лечении ХСН. Материалы VI ежегодной конференции ОССН. 2005.-М.-135с.
5. Нестерова Е.А., Садулаева И.А., Серова М.К., Дударенко О.П., Шупенина
Е.Ю. Возможности комбинированной терапии гипотензивными средствами и
антидепрессантами у больных АГ с сопутствующими аффективными
расстройствами.
Материалы
конференции
«Достижения
и
трудности
современной кардиологии». 2005.-М.-74с.
6. Васюк Ю.А., Шупенина Е.Ю., Серова М.К., Ющук Е.Н. Вариабельность
сердечного ритма в оценке клинико-функционального состояния и прогноза
при ХСН. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2006; том 2; 2:
61-66.
7. Нестерова Е.А., Садулаева И.А., Дударенко О.П., Шупенина Е.Ю., Серова
М.К. Прогностическое значение циркадного индекса и основных показателей
вариабельности
недостаточности.
сердечного
Материалы
цикла
1-го
больных
хронической
конгресса
ОССН
сердечной
«Сердечная
Недостаточность 2006». 2006.-М.-51с.
8. Васюк Ю.А., Дударенко О.П., Серова М.К., Школьник Е.Л., Ющук Е. Н.
«Цитокиновая»
модель
патогенеза
ХСН
и
возможности
нового
терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных. //
Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2006; том 2; 4: 63-71.
25
АГ
АII
АТФ
ДАД
ET-1
ЖЭС
ИБС
ИМ
КДО
КДР
КЖ
КМЦ
КСО
КСР
ЛЖ
НЖЭС
РААС
САД
САС
УО
ФВ
ФК
ХСН
ЧСС
ШОКС
ЭКГ
ЭхоКГ
BNP
IL-6
MLHFQ
NO
Nt-pro BNP
NYHA
QLI
sTNF-RI, II
TNF-
6-keto-PG
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:
-артериальная гипертензия
-ангиотензин II
-аденозинтрифосфат
-диастолическое артериальное давление
- эндотелин-1
-желудочковая экстрасистола
-ишемическая болезнь сердца
-инфаркт миокарда
-конечно-диастолический объем
-конечно-диастолический размер
-качество жизни
-кардиомиоциты
-конечно-систолический объем
-конечно-систолический размер
-левый желудочек
-наджелудочковая экстрасистола
-ренин-ангиотензин-альдостероновой система
-систолическое артериальное давление
-симпато-адреналовая система
-ударный объем
-фракция выброса
-функциональный класс
-хроническая сердечная недостаточность
-частота сердечных сокращений
-шкала оценки клинического состояния
-электрокардиография
-эхокардиография
-мозговой натрийуретический пептид
-интерлейкин-6
-миннесотский опросник качества жизни больных ХСН
-оксид азота
-N-терминальный про-мозговой натрийуретический пептид
-классификации Нью-йоркской Ассоциации Сердца
-индекс качества жизни больных ХСН
-растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли тип I, II
-фактор некроза опухоли альфа
-6-кето-простагландин
Скачать