2Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией - Самарский СПИД
реклама
Клинические аспекты туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией Пособие для врачей А.В. Кравченко, О.П. Фролова Москва - 2009 СОДЕРЖАНИЕ Стр. 1. Список сокращений 3 Введение 5 Патогенетические и клинические особенности тече- 7 ния туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией 2. Выявление туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией 12 3. Скрининговое обследование на туберкулез больных 14 ВИЧ-инфекции 4. Формулировка диагноза при наличии туберкулеза 16 у больных ВИЧ-инфекцией 5. Лечение туберкулеза, сочетанного с ВИЧ- 20 инфекцией 5.1. Основные принципы лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией 21 5.2. Антиретровирусная терапия 24 5.3. Принципы назначения АРВТ больным туберкулезом Осложнения при лечении туберкулеза, сочетанного 28 5.4. 33 с ВИЧ-инфекцией Литература 36 Приложение 1. Клиническая классификация ВИЧ- 37 инфекции 2 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АЛТ аланиновая аминотрансфераза АРВ антиретровирусный АРВТ антиретровирусная терапия АСТ аспарагиновая аминотрансфераза ВИЧ вирус иммунодефицита человека ВИЧ-инфекция болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека ИП ингибитор протеазы ВИЧ МБТ микобактерии туберкулеза МКБ-10 Международная классификация болезней 10 пересмотра НИОТ нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ ННИОТ ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ ПЦР полимеразная цепная реакция СВИС синдром восстановления иммунной системы УЗИ ультразвуковое исследование ФАЗТ Фосфазид (Никавир) 3TC Ламивудин (Эпивир) АВС Абакавир (Зиаген) ATV Атазанавир (Рейатаз) AUC площадь под кривой «концентрация-время» Cap Каприомицин CBV Зидовудин+Ламивудин (Комбивир) Cs Циклосерин d4T Ставудин (Зерит, Стаг, Актостав) ddI Диданозин (Видекс) DRV Дарунавир (Презиста) Е Этамбутол EFV Эфавиренз (Стокрин) ETR Этравирин (Интеленс) 3 FPV Фосампренавир (Телзир) Fq препараты из группы фторхинолонов, Н Изониазид IDV Индинавир (Криксиван) К Канамицин/амикацин LPV/r Лопинавир/ритонавир (Калетра) NFV Нелфинавир (Вирасепт) NVP Невирапин (Вирамун) PAS ПАСК Pt Протионамид R Рифампицин RAL Ралтегравир (Исентресс) Rb Рифабутин RTV Ритонавир (Норвир, Ритонавир-100) S Стрептомицин SQV Саквинавир (Инвираза) T-20 Энфувиртид (Фузеон) TZV Зидовудин+Ламивудин+Абакавир (Тризивир) Z Пиразинамид ZDV Зидовудин (Зидо-Эйч, Ретровир, Тимазид) 4 Введение Показатель заболеваемости туберкулезом в Российской Федерации за последние 5 лет претерпевает незначительные колебания, от 82,4 до 84,0 на 100 тыс. населения. Рис 1. Абсолютное число новых случаев туберкулеза в 2007 году составило 118367. Рисунок 1 Рис.1 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Число новых случаев туберкулеза и ВИЧинфекции на 100000 населения в Российской Федерации в 1999-2007гг. (данные МЗ СР РФ) 85,4 90,4 88,5 86,3 83,3 82,7 84 82,4 27,5 29,1 2005 2006 83,2 55,4 34,6 38,4 30,4 22,3 19,9 13,5 1999 2000 2001 2002 туберкулез 2003 2004 2007 ВИЧ-инфекция Заболеваемость ВИЧ-инфекцией в стране за последние 4 года вновь начала расти. В 2004 году ее показатель был равен 19,9 на 100 тыс. населения, а в 2007 – уже 34,6. Рис 1. Абсолютное число новых случаев ВИЧинфекции в 2007 году составило 49282. Среди контингента больных ВИЧинфекцией в стране увеличивается и число граждан, у которых развиваются поздние стадии ВИЧ-инфекции (2005 г. - 3,5%, 2006 – 5,7%, 2007 г. - 8,3%). Это приводит к тому, что все у большего числа больных ВИЧ-инфекцией россиян, инфицированных микобактериями туберкулеза, на фоне иммунодефицита развивается туберкулез. [ 3 ] 5 Рисунок 2. ЧИСЛО ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ СЛУЧАЕВ ТУБЕРКУЛЕЗА, СОЧЕТАННОГО С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ, В РОССИИ в 2005-2007 гг. ( данные МЗ СР РФ ) * в показателе на 100000населения Впервые выявлена сочетанная патология Рост в 2 раза Рост в 2 раза 19782 10,0* 14293 12948 9713 9102 Активный туберкулез + ВИЧ-инфекция 2007 2006 2005 2007 2006 6850 2005 2007 2006 2005 20000 Рост 2 раза 18000 16000 14000 12000 10000 4,2* 8000 5985 6000 3907 4000 2926 2000 0 13,9* Активный и неактивный ТБ + ВИЧ-инфекция На рисунке 2 показано, что только за 3 года, число больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, увеличилось по всем позициям в 2 раза (число новых больных сочетанной инфекцией, число случаев активного туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией и число состоящих на учете у фтизиатра больных ВИЧ-инфекцией). При этом туберкулез стал основной непосредственной причиной смерти среди умерших от ВИЧ-инфекции в 66,5% случаев. Европейское региональное бюро ВОЗ относит Россию к числу стран с наиболее неблагоприятной ситуацией по туберкулезу, сочетанному с ВИЧинфекцией [14]. В настоящее время отсутствие катастрофической ситуации с туберкулезом не оценивается в полной мере потому, что поздние стадии ВИЧ-инфекции установлены пока только у 8,3% пациентов от общего числа зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции в России. Но если принять во внимание то, что 66,5% больных ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях в Рос6 сии умирают от туберкулеза, не сложно рассчитать число лиц, которые могут умереть от туберкулеза, когда у них разовьется иммунодефицит (66% процентов от зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции, т.е. от 397 тыс., составляет 262 тыс.). [ 3 ] Таким образом, проблема туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией для Российской Федерации при отсутствии адекватных мер с каждым годом будет усугубляться. 1. Патогенетические и клинические особенности течения туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией Возбудителями туберкулеза являются патогенные микобактерии (М. тuberculosis, М. bovis, М. africanum, М. microti, М. caprae, М. canettii М. pennipedii). Наибольшее распространение в России получили М. тuberculosis, заражение которыми происходит, главным образом, воздушно-капельным путем [7]. После внедрения микобактерий туберкулеза в организм человека развивается фагоцитоз. При этом процесс фагоцитоза и лизиса микобактерий туберкулеза регулируется Т-лимфоцитами и выделяющимися ими медиаторами [12]. Таким образом, от возбудителя туберкулеза, проникшего в организм, человека защищают именно те иммунные клетки, которые поражает вирус иммунодефицита человека. Обычно у граждан, не имеющих существенного снижения функций иммунной системы, на микобактерии туберкулеза формируются специфические тканевые реакции, которые ограничивают распространение микобактерий туберкулеза и определяют характерные для туберкулеза клинико- рентгенологические проявления. В соответствии с ними разработаны клинико-рентгенологические и лабораторные методы диагностики туберкулеза. В условиях резкого снижения иммунного ответа на поздних стадиях ВИЧ-инфекции изменяются тканевые реакции на микобактерии туберкулеза. То есть резко снижаются продуктивные реакции и начинают преобладать 7 альтеративные. В результате макроскопическая картина также становится нетипичной. Таким образом, клиническая картина и течение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией зависят от стадии ВИЧ-инфекции (клиническая классификация ВИЧ-инфекции, приложение 1) и определяются степенью утраты иммунного ответа на микобактерии туберкулеза, поэтому особенности клинических проявлений туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией начинают появляться в периоды значительного снижения иммунитета. В стадии инкубации ВИЧ-инфекции до наступления сероконверсии происходит активное размножение вируса, которое нередко приводит к иммунодефициту. В условиях снижения иммунного ответа организма у инфицированных микобактериями начинает развиваться туберкулез. Анализ контингента больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧинфекцией, показал, что нередко у этой категории больных развитие диссеминированного туберкулеза ошибочно расценивали как проявление поздних стадий ВИЧ-инфекции (стадии 4Б, 4В и 5), в связи с чем, был сделан необоснованный прогноз и назначено не соответствующее этим стадиям лечение. Длительное наблюдение за больными, имевшими обострение или рецидив туберкулеза в стадии первичных проявлений, показало, что после транзиторного снижения иммунитета, происходило его восстановление, а эффективность противотуберкулезной терапии не отличалась от таковой у больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции. После завершения основного курса лечения туберкулеза у этих больных еще многие годы общее состояние оставалось удовлетворительным, рецидивов туберкулеза не регистрировали, иммунитет не претерпевал значительных нарушений, других вторичных заболеваний не было. Начало стадии первичных проявлений, протекающей в форме острой инфекции, отмечается чаще в первые 3 месяца после заражения. Она может опережать сероконверсию, то есть появление антител к ВИЧ. Из-за этого при первых клинических симптомах в сыворотке больного антител к ВИЧ мож8 но не обнаружить. Поэтому у больных туберкулезом, относящихся к группе высокого риска заболевания ВИЧ-инфекцией, при подозрении на ВИЧ- инфекцию целесообразно повторное обследование через 2-3 месяца. ВИЧ-инфекция в этот период может привносить дополнительные клинические проявления, которые нужно дифференцировать от проявлений туберкулеза внелегочных локализаций, в частности увеличение лимфатиче- ских узлов, печени, селезенки, диарея, развитие менингиального синдрома. Включение компенсаторных возможностей иммунной системы на повреждение вирусом Т-лимфоцитов, несущих рецептор СD4, в стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекции приводит к замедлению скорости репликации ВИЧ, в результате чего в субклинической стадии иммунитет существенно не страдает. Таким образом, клинические проявления туберкулеза в этой стадии ВИЧ-инфекции не отличаются от таковых у пациентов без ВИЧинфекции. Основным клиническим проявлением ВИЧ-инфекции в субклинической стадии является персистирующая генерализованная лимфоаденопатия. Ее необходимо дифференцировать от туберкулеза периферических лимфатических узлов. При персистирующей генерализованной лимфоаденопатии узлы обычно эластичные, безболезненные, не спаяны с окружающей тканью, кожа над ними не изменена. Длительность субклинической стадии варьирует от 2-3-х до 20 и более лет, но в среднем она продолжается 6-7 лет. В условиях постоянно продолжающейся репликации вируса в организме человека, зараженного ВИЧ, компенсаторные возможности иммунной системы в конце субклинической стадии все более утрачиваются, и развивается иммунодефицит. Таким образом, вновь повышается вероятность развития туберкулеза. При этом, чем значительнее снижается иммунитет, тем больше тканевые реакции на микобактерии отличаются от характерных для туберкулеза. То есть утрачиваются продуктивные реакции, прогрессируют альтеративные с диссеминацией возбудителя. Изменения в тканевых реакциях в очаге туберкулезного поражения приводит и к изменениям макроско9 пическим. В 4А стадии ВИЧ-инфекции на фоне начинающего развиваться им- мунодефицита, появляться первые проявления вторичных заболеваний ВИЧинфекции. У лиц, инфицированных микобактериями, он становится причиной развития туберкулеза. Поскольку в этот период иммунодефицит не выражен, клинико-рентгенологическая и морфологическая картины, как правило, не отличаются от характерной для туберкулеза. У больных туберкулезом в стадии 4Б, которая обычно развивается через 6-10 лет от момента заражения ВИЧ, на рентгенограммах все реже регистрируют характерные изменения в верхних долях легких. В 4В стадии появляются еще более значительные отклонения от изменений характерных для туберкулеза, вплоть до полного отсутствия патологии на рентгенограммах. На фоне иммунодефицита развиваются и другие вторичные заболевания ВИЧ-инфекции. Их наличие обусловливает клиническую картину стадии вторичных заболеваний и еще больше затрудняет диагностику туберкулеза. Проведенные нами исследования показали, что в целом на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (стадии 4Б, 4В и 5) в структуре форм туберкулеза преобладают диссеминированные процессы и туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (61%). В 36% имеет место генерализация туберкулезного процесса. При рентгенологическом исследовании легких описана характерная триада: двусторонняя очаговая или фокусная диссеминация, увеличение трех и более групп внутригрудных лимфатических узлов, экссудативный плеврит. При этом имеет место более быстрая динамика изменений рентгенологической картины, как в положительную сторону, так и в отрицательную [1] . Полости распада на поздних стадиях ВИЧ-инфекции имеют место только в 20-31% случаев, что связано с изменением тканевых реакций на 10 фоне тяжелого иммунодефицита, т.е. быстрой диссеминацией туберкулезного процесса. Диссеминация возбудителя туберкулеза в 4В стадии часто проявляется появлением по всем легочным полям мелких полиморфных или мономорфных очагов средней интенсивности. В 32 % случаев яркая клиническая картина, опережает на 4-14 недель появление диссеминации, у ряда больных при этом на рентгенограмме изменения вообще не удается установить. Среди клинических проявлений в данных наблюдениях преобладают явления выраженной интоксикации: резкая потливость, подъемы температуры до 39-400. В ряде случаев больных беспокоит мучительный кашель с очень скудной мокротой, в других - он вообще отсутствует. У трети больных имеет место кахексия. Процент бактериовыделителей среди больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции составляет 18-36%, что связано с уменьшением числа случаев туберкулеза в фазе распада. Туберкулиновые пробы на поздних стадиях ВИЧ-инфекции в большинстве случаев являются неинформативными. Так, если у больных туберкулезом на ранних стадиях они бывают положительными в 75 % случаев, и частота их выявления значимо не отличалась от таковой у больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции, то на поздних стадиях чувствительность к туберкулину имеет место только в 6,7 % случаев. При морфологическом исследовании удаленных лимфатических узлов часто определяются массивные конгломераты с тотальной казеификацией. При морфологическом исследовании туберкулезного процесса регистрируются преимущественно альтеративные реакции (некроз) (76%). Диссеминация носит милиарный характер, в ряде случаев ее удается установить только при гистологическом исследовании. Она регистрируется в виде казеифицирующих гранулем. Эпителиоидные и гигантские клетки ПироговаЛангханса практически отсутствуют, вместо типичной для туберкулеза казеификации в гранулемах в 77,2 % случаев наблюдаются коагуляционный 11 некроз и гнойное расплавление. В большинстве наблюдений (72%) при глубоком иммунодефиците в мазках-отпечатках с участков поражения обнаруживается очень большое количество микобактерий туберкулеза, в ряде случаев сопоставимое с чистой культурой [2]. Сложность диагностики туберкулеза у описываемого контингента обусловлена и тем, что у больных имеют место другие вторичные заболевания: кандидозный стоматит (30%), кандидоз висцеральный (9-14%), герпес рецидивирующий (11,4%), манифестная цитомегаловирусная инфекция (11,4-18,2%), энцефалопатия, обусловленная ВИЧ (11%), саркома Капоши (715,2%), токсоплазмоз головного мозга (9,1%). Кроме того, в отдельных случаях регистрируется пневмоцистоз, криптококкоз, аспергиллез. Эффект от лечения в этот период зависит от своевременности выявления нетипично протекающего туберкулеза и назначения адекватной терапии. В случаях, когда туберкулез своевременно не диагностируется, происходит генерализация процесса, и лечение оказывается неэффективным. Для своевременного выявления туберкулеза на поздних стадиях ВИЧинфекции (4Б, 4В и 5) особое значение приобретает морфологическое и бактериологическое исследование биоптатов, поскольку в них, как уже отмечалось, имеется очень много микобактерий. Так же для диагностики туберкулеза и других вторичных заболеваний в этот период целесообразно применять полимеразную цепную реакцию, с помощью которого в ликворе, плевральной жидкости, лаваже, биопсийном материале обнаруживается генетический материал возбудителей. 2. Выявление туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией В связи с тем, что на поздних стадиях ВИЧ-инфекции нельзя ограничиваться только традиционным обследованием на туберкулез, разработаны 12 дополнительные рекомендации для диспансерного наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией. Сразу после установления диагноза ВИЧ-инфекции и до развития выраженного иммунодефицита рекомендуется выявить больных, входящих в группу высокого риска заболевания туберкулезом, для последующего динамического наблюдения за ними фтизиатра, который на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, когда разовьется иммунодефицит, мог бы своевременно назначить превентивное или основное лечение туберкулеза. Для выделения лиц с высоким риском заболевания туберкулезом на фоне ВИЧ-инфекции проводятся следующие мероприятия: 1. Всех вновь выявленных больных ВИЧ-инфекцией обязательно осматривает фтизиатр, отмечая в амбулаторной карте подробный анамнез в отношении повышенного риска заболевания туберкулезом. При этом больного информируют о туберкулезе и мерах его профилактики и рекомендуют при появлении клинических проявлений, характерных для туберкулеза (кашель с мокротой и др.), немедленно явиться к фтизиатру для внепланового смотра и обследования. 2. Сразу при взятии на учет и далее 1-2 раз в год (в зависимости от степени риска заболевания туберкулезом и стадии ВИЧ-инфекции, таблицы 1-4) проводят лучевую диагностику органов грудной полости (создается рентгенологический архив на больного). 3. При постановке пациентов на учет по поводу ВИЧ-инфекции проводят туберкулиновую пробу (2 ТЕ), а затем в период динамического наблюдения ее ставят 1-2 раза в год (в зависимости от степени риска заболевания туберкулезом и стадии ВИЧ-инфекции, таблицы 1-4), с регистрацией результатов в карте диспансерного наблюдения. При выявлении гиперергии, виража или нарастания реакции на туберкулин в период динамического наблюдения фтизиатра за больными ВИЧинфекцией необходимо исключить туберкулез. У лиц, выделяющих мокроту, проводят ее исследование на наличие микобактерий туберкулеза. В случае 13 появления клинических или лабораторных проявлений туберкулеза внелегочных локализаций при возможности проводят бактериологическое исследование соответствующего отделяемого, морфологическое исследование биоптатов и/или другие показанные методы обследования. После исключения туберкулеза фтизиатр в индивидуальном порядке с учетом стадий ВИЧ-инфекции и объективных данных решается вопрос о назначении больному химиопрофилактики туберкулеза. Всех больных ВИЧ-инфекцией из группы риска заболевания туберкулезом, госпитализируемых в связи с ухудшением общего состояния, обязательно осматривает фтизиатр. Диспансерное наблюдение за пациентами, страдающими ВИЧ- инфекцией, из группы высокого риска заболевания туберкулезом (но без клинических проявлений) осуществляется фтизиатром в кабинете скрининговой диагностики центра СПИД (направление их в противотуберкулезное учреждение ведет к тому, что больные с иммунодефицитом приходят в очаг туберкулезной инфекции). Пациенты с симптомами туберкулеза, требующие сложной дифференциальной диагностики направляются в кабинет референсной диагностики на базе противотуберкулезного учреждения. Суть организации кабинета референсной диагностики заключается в наличии отдельного входа в него. Таким путем достигается минимизация пересечения эпидемиологически опасных по туберкулезу потоков больных и пациентов с иммунодефицитами, приходящих в противотуберкулезное учреждение для диагностического обследования. 3. Скрининговое обследование на туберкулез больных ВИЧ-инфекции На ранних стадиях ВИЧ-инфекции туберкулез имеет типичного течение, поэтому скрининговое обследование проводится так же, как у пациентов без ВИЧ-инфекции (таблицы 1-2). 14 Таблица 1 Скрининговое обследование на туберкулез на ранних стадиях ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков Методы исследования Лучевая диагностика органов грудной полости Бактериологическое исследование мокроты Кратность Примечание 1 раз в год 1 раз в год 1 раз в год Туберкулинодиагностика 2 раза в год при наличии отделения мокроты у лиц, не относящихся к группе риска заболевания туберкулезом у лиц, из группы риска заболевания туберкулезом Таблица 2 Скрининговое обследование на туберкулез на ранних стадиях ВИЧ-инфекции у детей Методы исследования Бактериологическое исследование мокроты Туберкулинодиагностика Кратность Примечание 1 раз в год при наличии отделения мокроты 1 раз в год у детей, не относящихся к группе риска заболевания туберкулезом 2 раза в год * у детей, из группы риска заболевания туберкулезом * Внеочередные показания к проведению туберкулинодиагностики у детей даны в приложении № 4 к приказу Минздрава России от 21 марта 2003 года № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». 15 Таблица 3 Скрининговое обследование на туберкулез на поздних стадиях ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков Методы Исследования Лучевая диагностика органов грудной полости Бактериологическое исследование мокроты Бактериологическое Исследование мочи Туберкулинодиагностика Морфологическое и Бактериологическое исследование биоптатов Кратность Примечание 2 раза в год 3 раза в год при наличии отделения мокроты 3 раза в год при наличии гематурии и протеинурии 2 раза в год при при наличии очагов воспалеоперации ния неясной этиологии Таблица 4 Скрининговое обследование на туберкулез на поздних стадиях ВИЧ-инфекции у детей Методы исследования Бактериологическое Исследование мокроты Бактериологическое Исследование мочи Туберкулинодиагностика Морфологическое и Бактериологическое исследование биоптатов Кратность 3 раз в год 3 раза в год 2 раза в год при операции Примечание при наличии отделения мокроты при наличии гематурии и протеинурии при наличии очагов воспаления неясной этиологии 4. Формулировка диагноза при наличии туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией При выявлении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией полный клинический диагноз должен включать: стадию ВИЧ-инфекции, развернутый диагноз туберкулеза и других, имеющих место вторичных заболеваний. Например, если у больного в стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекцией (она продолжается год с начала острой инфекции или сероконверсии) за счет 16 транзиторного снижения иммунитета имело место обострение или рецидив туберкулеза, то в этом случае больному устанавливают диагноз: «ВИЧинфекция. Стадия первичных проявлений (2В)». Далее следует развернутый диагноз туберкулеза (при этом отмечается наличие или отсутствие бактериовыделения) и других выявленных вторичных заболеваний. В последнюю очередь указываются сопутствующие болезни. Клиническая классификация туберкулеза, используемая для формулировки диагноза, представлена в приложении №2 к приказу Минздрава России от 21 марта 2003 года № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». Если у больного ВИЧ-инфекцией после завершения стадии первичных проявлений развивается ограниченный туберкулезный процесс в отсутствии каких-либо клинических или лабораторных проявлений иммунодефицита его не следует рассматривать как свидетельство начала стадии вторичных заболеваний. В подобном случае в диагнозе указывается субклиническая стадия ВИЧ-инфекции. Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией не может рассматриваться как критерий иммунодефицита, так как не является оппортунистической инфекцией. Свидетельством этого может служить то, что в 2007 году в России активный туберкулез имели 194 тыс. человек и подавляющее большинство из них не имели значимого снижения иммунитета. Туберкулез может свидетельствовать о стадии вторичных заболеваний при наличии одного из следующих факторов: - распространенной, главным образом, гематогенной диссеминации туберкулезного процесса (при течении ВИЧ-инфекции более года); - иммунодефицита, подтвержденного лабораторными методами или диагностируемого на основании клинических проявлений (при течении ВИЧинфекции более года); 17 - значительном снижении реактивности, регистрируемой при морфологическом исследовании тканей, вовлеченных в туберкулезный процесс (например, лимфатического узла). В случае смерти больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧинфекцией, ее причины устанавливается с учетом конкретных данных. Если больной умирает от туберкулеза, при этом у пациента отсутствуют клинические и иммунологические проявления ВИЧ-инфекции - основной причиной смерти считается туберкулез (шифр А15). При развитии туберкулеза на фоне иммунодефицита, обусловленного ВИЧ-инфекцией, основной причиной смерти устанавливается ВИЧ-инфекция (шифр В20.0). Ниже приводятся примеры. Пример 1. Мужчина 30 лет, болен ВИЧ-инфекцией 7 лет. Месяц назад его состояние резко ухудшилось. Умер от туберкулеза, развившегося на фоне выраженного снижения количества CD4-лимфоцитов, вызванного ВИЧ- инфекцией. Причина смерти Болезнь или состояние, непосредственно приведшее к смерти Предшествовавшие причины Патологические состояния, если таковые имели место, Приблизительный интервал между началом болезни и смертью а) Прогрессирование туберкулеза________ Коды по МКБ-10 1 месяц вызванная (или явившаяся следствием) б) Иммунодефицит_____ вызванная (или явившаяся следствием) в) ВИЧ-инфекция_________ 7 лет В20.0 которые привели к возникнове нию вышеуказанной причины 18 Пример 2. Мужчина 35 лет, болен ВИЧ-инфекцией 2 года. Количество CD4лимфоцитов не снижено. Клинических проявлений ВИЧ-инфекции нет. Пациент доставлен в клинику с массивным легочным кровотечением. Умер в тот же день. Патологоанатомы не установили характерных признаков иммунодефицита. Смерть наступила от асфиксии, вызванной массивным кровотечением, обусловленным фиброзно-кавернозным туберкулезом легких. Причина смерти Приблизительный интервал между Коды по МКБ-10 началом болезни и смертью Болезнь или состояние, а) Дыхательная недостаточность непосредственно приведшее к вызванная (или явившаяся следствием) смерти 1 день 1день Предшествовавшие причины б) Легочное кровотечение___ вызванная (или явившаяся следствием) Патологические состояния, в) Фиброзно-кавернозный туберкулез если таковые имели место, легких__________ Не установлено А15.2 которые привели к возникновению вышеуказанной причины Таблица 5 Объем обследования больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом в ходе лечения Вид обследования Анализ крови Кратность 1 раз в месяц Анализ мочи 1 раз в месяц Биохимический анализ 1 раз в месяц крови Примечание При проведении АРВТ первое исследование через 2 недели после начала При проведении АРВТ первое исследование через 2 недели после начала Бактериологическое ис- 1 раз в месяц следование мокроты на 19 МБТ Бактериологическое ис- 1 раз в месяц следование мочи на МБТ Рентгенография органов 1 раз в два месяца грудной полости УЗИ органов брюшной полости Иммунный статус 1 раз в 6 месяцев 1 раз в 3 месяца повторить через 1 мес. по графику * Морфологическое и при операциях бактериологическое исследование биоптатов ПЦР на ДНК МБТ крови, мокроты, лаважной и плевральной жидкостей, ликвора, биоптатов (лимфоузлов, бронхов и др.) При числе CD4-лимфоцитов: более 500 клеток/мкл 200-500 клеток/мкл менее 200 клеток/мкл при проведении АРВТ В возможных случаях при наличии очагов воспаления неясной этиологии При полиорганном или нетипично протекающем туберкулезе. 5. Лечение туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией Ухудшение эпидемиологической ситуации по туберкулезу в России в девяностых годах 20 века потребовало активизации мероприятий по выявлению и лечению туберкулеза в стране. С этой целью в 1999 году Минздравом России совместно с ВОЗ была создана Группа Высокого Уровня по туберкулезу в Российской Федерации. Этой группой разработана «Инструкция по химиотерапии больных туберкулезом. Она представлена в приложении №6 к приказу Минздрава России от 21 марта 2003 года № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». Основные принципы химиотерапии туберкулеза даны в таблице 6. 20 Таблица 6. Стандартные режимы химиотерапии туберкулеза Режим Фаза курса химиотерапии Интенсивная Продолжения 4****HR*4 H3 R3* 6HR**/6 H3R3** 6 HE 6HZE***/6H3Z3E3*** 5HRE/5H3R3E 6HRE***/5H3R3E3*** I 2HRZE/S IIа 2HRZES+1HRZE IIб 3HRZE [Pt] [Cap]/[K][Fq] В соответствии с режимами I, IIA или IV в зависимости от лекарственной чувствительности микобактерий/ III 2HRZE/S 2HRZE/S*** 4HR/4H3R3 6 HE IV Минимум 5 препаратов, к которым сохранена чувствительность Минимум 3 препарата, к которым сохранена чувствительность [ZE Pt Cap/K Fq] [Rb] [Cs] [PAS] Длительность фазы не менее 6 мес. [E Pt Fq] [Rb] [Cs] [PAS] Длительность фазы не менее 12 мес. Примечания * ** При туберкулезе органов дыхания При внелегочном туберкулезе, при туберкулезе любых локализаций у детей и подростков *** При туберкулезе любых локализаций у детей и подростков **** Продолжительность курсов химиотерапии в месяцах Сокрашения: H - изониазид, R - рифампицин, Z - пиразинамид, E – этамбутол, S- стрептомицин, Rb – рифабутин, K - канамицин/амикацин, Pt – протионамид, Cap - каприомицин, Fq - препараты из группы фторхинолонов, Cs – циклосерин, PAS- ПАСК. Данные протоколы лечения применяются и для терапии туберкулеза у больных ВИЧ-инфекций. Изменения в них вносятся только при назначении антиретровирусной терапии (АРВТ). 21 5.1. Основные принципы лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией Принципы организации лечения туберкулеза у больных ВИЧинфекцией 1. Разделение эпидемиологически опасных по туберкулезу потоков больных путем выделения подразделений: - диагностического - терапевтического, - для пациентов выделяющих, микобактерии туберкулеза, устойчивые к противотуберкулезным препаратам, - для лиц, нуждающихся в амбулаторном лечении туберкулеза в связи с успешным завершением курса интенсивной терапии или химиопрофилактике туберкулеза (кабинеты скрининговой диагностики туберкулеза в центрах СПИД). 2. Диагноз туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией подтверждается фтизиатрической ЦВКК (Центральная врачебная контрольная комиссия), в состав которой входит фтизиатр, ответственный за координацию противотуберкулезной помощи больным ВИЧ-инфекцией в субъекте Федерации, знающий особенности течения туберкулеза, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. 3. Лечение туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией проводится в соответствии со стандартными режимами терапии туберкулеза, утвержденными Минздравом России, но с учетом особенностей лечения этой патологии у больных ВИЧ-инфекцией, которые приведены далее. В процессе химиотерапии медицинским персоналом осуществляется контроль за приемом больными противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов. 4. Обеспечение психологической и социальной адаптации больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. 22 4.1. Проведение планового и кризисного консультирования больных, их родственников или близких психотерапевтом территориального центра СПИДа. Консультирование и психологическая поддержка пациентов очень важны при проведении терапии туберкулеза у больных ВИЧ-инфекции. До начала лечения необходимо проводить беседу с больным, который часто только в стационаре впервые узнает о своем заболевании туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. Цель беседы – морально поддержать пациента, объяснить разницу между ранними и поздними стадиями ВИЧ-инфекции, убедить в необходимости немедленного длительного лечения в условиях специализированного стационара, ориентировать на продолжение жизни в семье, с родными и близкими людьми, возможную трудовую деятельность. Пациента необходимо информировать о путях передачи обеих инфекций, мерах их профилактики, поведению в быту, в кругу семьи, на работе, правилам общения с половыми партнерами. В процессе лечение больному туберкулезом и ВИЧ-инфекцией необходимо постоянно оказывать психологическую поддержку с целью закрепления установки на важность строгого соблюдения лечебного режима, воздержания от приема наркотических средств и алкоголя. 4.2. Комплексная консультативная помощь социального работника центра СПИД больным, их родственникам или близким по вопросам трудоустройства, жилья, различных льгот и пр. 5. Место осуществления стационарной помощи больным туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, зависит от ее стадии и распространенности в субъекте РФ. В частности, в связи с тем, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции отсутствуют вторичные заболевания ВИЧ-инфекции (в 2В стадии они не имеют тяжелого и длительного течения) и назначения антиретровирусной терапии в большинстве случаев не требуется, лечение туберкулеза рекомендуется проводить по общепринятым во фтизиатрии правилам в противотуберкулезных 23 учреждениях (при ежемесячных консультациях инфекциониста). На поздних стадиях ВИЧ-инфекции показана антиретровирусная терапия, которую имеет право назначать только врач-инфекционист. Кроме того, начинают развиваться другие вторичные заболевания. Своевременная и адекватная их диагностика, с последующим лечение необходимы для сохранения жизни больных. Фтизиатры, не имея опыта работы с больными ВИЧинфекцией, их часто принимают за генерализацию туберкулезного процесса. У 70% больных ВИЧ-инфекцией одновременно диагностируются гепатиты, которые также лечат инфекционисты. В связи с этим рекомендуется на поздних стадиях ВИЧ-инфекции больных сочетанной инфекцией лечить инфекционистам (при консультативной помощи фтизиатра). Место лечения больных туберкулезом на поздних стадиях ВИЧинфекции целесообразно определять в зависимости от числа больных ВИЧинфекцией в субъекте Федерации. При низкой распространенности ВИЧ-инфекцией в регионе больных сочетанной патологий на поздних стадиях ВИЧ-инфекции рекомендуется лечить в боксированных палатах инфекционных стационаров. Важно, чтобы этих пациентов вели подготовленные по ВИЧ-инфекции врачи, так как только они обычно распознают нетипично протекающий туберкулез (при отсутствии изменений на рентгенограммах и бактериовыделения) и тем самым спасают пациенту жизнь. В отсутствии таких специалистов диагноз ставится при аутопсии. При большом числе больных ВИЧ-инфекцией в субъекте Федерации рекомендуется создание специализированных стационарных отделений для оказания помощи больным туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. В этих отделениях должны работать как инфекционисты, так и фтизиатры. При определении врачебной нагрузки этих специалистов важно учитывать их участие в большой консультативной работе и подготовке кадров. В связи с тем, что в настоящее время большинство центров СПИД не 24 имеют коечного фонда, целесообразно всех больных с подозрением на нетипичное течение туберкулеза (длительная лихорадка и другие явления интоксикации) по жизненным показаниям направлять в данные отделения, при низкой распространенности ВИЧ-инфекции, на специализированные диа- гностические койки. Для ведения этих больных фтизиатр должен иметь специальную подготовку по ВИЧ-инфекции. Обоснованием для последних рекомендаций служит то, что в России при широком распространении туберкулезной инфекции в 42% случаев вторичным заболеванием ВИЧ-инфекции является туберкулез. При задержке его выявления на фоне иммунодефицита быстро наступает смерть пациента. 5.2. Антиретровирусная терапия Цели антиретровирусной терапии (АРВТ): продление жизни больных ВИЧ-инфекций, поддержание качества жизни у пациентов с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции, улучшение качества жизни у больных с клиническими проявлениями вторичных заболеваний, предупреждение развития вторичных заболеваний, уменьшение стоимости лечения в будущем, снижение риска передачи ВИЧ-инфекции. Перечень антиретровирусных препаратов, зарегистрированных на территории Российской Федерации (по состоянию на январь 2009) 1. Нуклеозидные ингибиторы фермента «обратная транскриптаза ВИЧ» (НИОТ): Абакавир (Зиаген, ABC), Диданозин (Видекс, ddI), Ламивудин (Эпивир, 3TC), Ставудин (Зерит, Стаг, Актостав, d4T), Зидовудин (Ретровир, Ти25 мазид, Зидо-Эйч, ZDV), Фосфазид (Никавир, ФАЗТ). Комбинированные препараты – Комбивир (зидовудин + ламивудин, CBV), Тризивир (зидовудин + ламивудин + абакавир, TZV), Кивекса (ламивудин+абакавир). 2. Ненуклеозидные ингибиторы фермента «обратная транскриптаза ВИЧ» (ННИОТ): Эфавиренз (Стокрин, EFV), Невирапин (Вирамун, NVP), Этравирин (Интеленс, ETR). 3. Ингибиторы фермента «протеаза ВИЧ» (ИП): Атазанавир (Реатаз, ATV), Дарунавир (Презиста, DRV), Индинавир (Криксиван, IDV), Нелфинавир (Вирасепт, NFV), Ритонавир (Норвир, Ритонавир-100, RTV), Саквинавир (Инвираза, SQV), Фосампренавир (Телзир, FPV), Комбинированный препарат – Лопинавир/ритонавир (Калетра, LPV/r). 4. Ингибиторы процесса присоединения ВИЧ к клеткам (фузии) - Энфувиртид (Фузеон, T-20). 5. Ингибиторы фермента «интеграза ВИЧ» - Ралтегравир (Исентресс, RAL). Показания для начала антиретровирусной терапии (АРВТ): Клинические: наличие вторичных заболеваний (стадии ВИЧ-инфекции 4А, 4Б, 4В и 5, а также стадия первичных проявлений при наличии вторичных заболеваний (стадия 2, вариант течения В); Лабораторные: • Количество CD4 лимфоцитов менее 0,35 х109 клеток/л (<350 клеток/мкл), при количестве CD4 лимфоцитов менее 0,2х109 клеток/л АРВТ назначается безотлагательно. • Уровень РНК ВИЧ > 100000 копий/мл (уровень вирусной нагрузки наиболее важен для пациентов в субклинической стадии ВИЧинфекции при количестве CD4-лимфоцитов 0,35-0,5 х109 клеток/л). Та26 ким пациентам показано назначение АРВТ, если вирусная нагрузка превышает 100 000 копий/мл не менее чем в двух исследованиях, сделанных с интервалом не менее 4 недель. • При отсутствии клинической симптоматики вторичных заболеваний и количестве CD4-лимфоцитов более 0,5 х109 клеток/л назначение АРВТ не показано, однако при уровне РНК ВИЧ более 100 000 копий/мл необходимо более тщательное наблюдение за пациентом. При быстром снижение числа CD4-лимфоцитов (на 50-100 клеток в год) целесообразно рассмотреть вопрос о назначении АРВТ. Схемы АРВТ для начала лечения (1 линия терапии): • Основная схема: ННИОТ + 2НИОТ EFV+ZDV + 3TC Альтернативные схемы: 1. ННИОТ + 2НИОТ EFV+ 3TC + ФАЗТ или d4T (при снижении уровня гемоглобина и количества эритроцитов). NVP + ZDV + 3TC (беременным при уровне CD4-лимцотов 50250 клеток/мкл). 2. ИП + 2НИОТ LPV/r + ZDV + 3TC (при повышении уровня AЛT и/или АСТ в 2,5 раза и выше верхней границы нормы; при исходном уровне CD4лимфоцитов менее 50 клеток/мкл; беременным или женщинам планирующим беременность). ATV или ATV/RTV + ZDV +3TC (при наличии сердечнососудистой патологии, нарушении жирового и углеводного обмена, пациентам старше 50 лет). 27 При невозможности назначения вышеуказанных препаратов в качестве 3-го компонента схемы АРВТ (помимо 2 препаратов из группы НИОТ) могут использоваться следующие ИП: DRV/RTV, FPV/RTV, IDV/RTV, SQV/RTV. Кратность лабораторных исследований для оценки эффективности и безопасности ВААРТ: • Уровень РНК ВИЧ и количество CD4-лимфоцитов – через 1, 3 месяца после начала АРВТ, далее 1 раз в 3 месяца • Клинический анализ крови – через 2 недели, 1 месяц, 3 месяца после начала АРВТ, далее 1 раз в 3 месяца (при снижении уровня гемоглобина и/или эритроцитов – клинический анализ крови не реже 1 раза в 2 недели) • Биохимический анализ крови – через 1, 3 месяца после начала АРВТ, далее 1 раз в 3 месяца. При наличии хронического ВГ первое исследование уровня АЛТ через 2 недели после начала АРВТ. Некоторые специалисты рекомендуют отложить назначение АРВТ до завершения приема противотуберкулезных средств: в этом случае ведение больного упрощается, - инфекции лечатся по стандартным схемам, побочное действие препаратов не усиливается. Однако у больных с низким числом CD4-лимфоцитов (менее 0,2х109 клеток/л) задержка с началом АРВТ может привести к возникновению новых осложнений ВИЧ-инфекции и даже к смерти. Поэтому для больных туберкулезом с очень высоким риском прогрессирования ВИЧ-инфекции (число лимфоцитов CD4 менее 0,2х109/л, либо полиорганный туберкулез) рекомендуется не откладывать начало АРВТ. Нежелательные явления при использовании противотуберкулезных средств, как правило, развиваются в первые 2 месяца лечения. В связи с этим рекомендуется начинать АРВТ как можно раньше (от 2 недель до 2 месяцев) после начала противотуберкулезного лечения и адаптации больного к противотуберкулезным препаратам. 28 5.3. Принципы назначения АРВТ больным туберкулезом Таблица 7. Назначение АРВТ больным туберкулезом в зависимости от показателей иммунитета и клинических данных Количество CD4-клеток <200 кл/мкл От 200 до 350 кл/мкл >350 кл/мкл Рекомендации Туберкулез легких Начинают лечение туберкулеза. После того как оно будет хорошо переноситься, как можно раньше (от 2 недель до 2 месяцев) присоединяют АРВТ. Начинают лечение туберкулеза. После окончания его интенсивной фазы присоединяют АРВТ (при снижении количества CD4-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл в процессе лечения туберкулеза АРВТ назначают незамедлительно). Начинают лечение туберкулеза, и проводят контроль числа CD4 клеток. АРВТ назначают, если на фоне лечения туберкулеза количество CD4 клеток становится ниже 350 кл/мкл. При назначении лечения следует учитывать, что при использовании рифампицина в схемах противотуберкулезной терапии ВОЗ рекомендует в качестве основной схемы АРВТ для лечения ВИЧ-инфекции у больных туберкулезом - зидовудин + эпивир + эфавиренз (ZDV + 3TC + EFV). В качестве альтернативной схемы АРВТ (при уровне РНК ВИЧ менее 100 000 копий/мл) можно использовать зидовудин + эпивир + абакавир (ZDV + 3TC + ABC). Эфавиренз женщинам детородного возраста назначают с осторожностью, а беременным или планирующим беременность, назначать его не рекомендуется. Для беременных женщин больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом рекомендуется схема АРВТ, включающая зидовудин + эпивир + абакавир. 29 АРВТ при назначении рифампицинов имеет свои особенности. Это связано с тем что, рифампицины (рифабутин и рифампицин) индуцируют активность ферментов системы цитохрома P450 (в первую очередь, фермента CYP3A4), осуществляющих метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы, то есть снижают сывороточные концентрации этих антиретровирусных препаратов. В свою очередь, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы через тот же самый механизм повышают сывороточные концентрации рифабутина и рифампицина. Таким образом, лекарственные взаимодействия могут привести к неэффективности антиретровирусных средств и повышению токсичности противотуберкулезных. При одновременном назначении рифампицина и эфавиренза суточную дозу последнего следует увеличить до 800 мг, если масса тела больного более 60 кг. Вместо эфавиренза (если нет других альтернатив) можно назначать невирапин (200 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 200 мг 2 раза в сутки) в составе следующих схем: ставудин + ламивудин + невирапин (d4T + 3TC + NVP) или зидовудин + ламивудин + невирапин (ZDV + 3TC + NVP). Препарат этравирин (ETR) одновременно с рифампицином назначать не рекомендуется. При наличии у пациента уровня AЛT более второй степени токсичности (уровень АЛТ более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормальных значений), в схему АРВТ целесообразно включать ингибиторы протеазы ВИЧ - зидовудин + эпивир + лопинавир/ритонавир (ZDV + 3TC + LPV/r). Пациентам, имеющим помимо туберкулеза легких клинические проявления других вторичных заболеваний, соответствующих 4В стадии ВИЧинфекции, АРВТ начинают, как и при полиорганном туберкулезе. При совместном назначении рифампицина и ралтегравира, препарата нового класса антиретровирусных средств (ингибитор интегразы ВИЧ), от30 мечено снижение концентрации последнего (снижение AUC – площадь под кривой «концентрация-время» на 40%). Хотя клиническое значение снижения концентрации ралтегравира не известно в качестве альтернативы целесообразно применение рифабутина. Противотуберкулезный препарат рифабутин можно использовать совместно со всеми ингибиторами протеазы (за исключением саквинавира, не усиленного ритонавиром), со всеми ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, если периодически корректировать его дозу, а также с ингибитором интегразы ВИЧ и препаратом, блокирующим присоединение ВИЧ к клетке. Рекомендации для совместного назначения этих препаратов даны в таблице 8. Таблица 8. Взаимодействие рифабутина и противоретровирусных препаратов (DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents, 3 November, 2008 ) AUC для АРВ Рифабутипрепарата на Коррекция режима дозирования Не меняется Не меняется Применяют стандартные дозы† Фозампренавир ↓ на 15% (FPV) ↑ на 193% FPV — в стандартной дозе; рифабутин — 150 мг/сут или 300 мг 3 раза в неделю Эфавиренз (EFV) Не меняется ↓ на 35% EFV — в стандартной дозе; рифабутин — 450 мг/сут или 600 мг 3 раза в неделю Индинавир (IDV) ↓ на 32% ↑ в 2 раза IDV — 1000 мг каждые 8 часов; рифабутин — 150 мг/сут или 300 мг 3 раза в неделю Невирапин (NVP) Не меняется Не меняется NVP — 200 мг 2 раза в сутки; рифабутин — 300 мг/сут или 300 мг 3 раза в неделю Нелфинавир (NFV) ↓ на 32% ↑ в 2 раза NFV — 1000 мг 3 раза в сутки; рифабутин — 150 мг/сут или 300 мг 3 раза в неделю Препарат Нуклеозидные ингибиторы 31 Ритонавир (RTV) Не меняется ↑ в 4 раза RTV — в стандартной дозе; рифабутин — 150 мг через день или 3 раза в неделю Саквинавир (Инвираза (SQV)) ↓ на 40% Лопинавир/ Ритонавир (LPV/r) Не меняется ↑ в 3 раза LPV/r — в стандартной дозе; рифабутин — 150 мг через день или 3 раза в неделю Атазанавир (ATV) Не меняется ↑ в 2,5 раза ATV — в стандартной дозе; рифабутин — 150 мг через день или 3 раза в неделю Схемы ИП с — усилением ритонавиром (SQV, ATV, IDV, APV, FPV, DRV) — ИП — в стандартной дозе; рифабутин — 150 мг через день или 3 раза в неделю Этравирин (ETR) ↓ на 37% ↓ на 17% Если ETR не применяется вместе с усиленным ИП, то доза рифабутина – 300 мг/сутки Если ETR применяется вместе с DRV/r или SQV/r и необходимо использовать рифабутин, то следует искать замену ETR Если ETR применяется вместе с LPV/r, то доза рифабутина 150 мг/сутки или 3 раза в неделю Ралтегравир (RAL) Не меняется Не меняется Стандартные дозы обоих препаратов Энфувиртид (Т-20) Не меняется Не меняется Стандартные дозы обоих препаратов Не рекомендуется без усиления ритонавиром Схемы АРВТ второго ряда При возможности исследования резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам в схеме АРВТ второго ряда рекомендуется заменить именно те препараты, к которым была обнаружена устойчивость вируса. При отсутствии 32 такой возможности следует полностью изменить схему АРВТ, то есть заменить все 3 препарата, при этом, один из препаратов должен относиться к новой группе лекарственных средств. Если схемой первого ряда был классический вариант, включавший 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) + 1 ННИОТ, то в схему второго ряда лучше ввести в качестве основного препарата усиленный ритонавиром ингибитор протеазы (ИП) и добавить 2 новых НИОТ (абакавир + диданозин). При необходимости применения в схеме противотуберкулезной терапии рифампицина, в схему АРВТ можно включать ИП, усиленный повышенной (400 мг) дозой ритонавира: саквинавир/ритонавир (500/400 мг 2 раза в сутки) или лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) + ритонавир 300 мг 2 раза в сутки. В случае использования в схеме первого ряда 2 НИОТ и усиленного ИП в схему второго ряда следует включить 2 новых НИОТ (абакавир + диданозин) и ННИОТ (эфавиренз) или усиленный ИП, имеющий другой спектр мутаций резистентности (например, дарунавир+ритонавир) (Таблица 9.). Таблица 9. Смена ННИОТ и ИП в схемах при формировании схем АРВТ второго ряда Первоначально применяемые препараты Препараты замены Основной режим Основные препараты Альтернативные препараты EFV ATV/r LPV/r или FPV/r или SQV/r или IDV/r Альтернативные режимы 33 ATV или ATV/r EFV или NVP LPV/r или FPV/r или SQV/r или IDV/r LPV/r или FPV/r или SQV/r EFV или NVP ATV/r или DRV/r NVP ATV/r LPV/r или FPV/r или SQV/r или IDV/r 5.4. Осложнения при лечении туберкулеза, сочетанного с ВИЧинфекцией 1. Синдром восстановления иммунитета у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом (СВИС). Иммунодефицит, обусловленный ВИЧ-инфекцией, ослабляет реакцию воспаления и в значительной степени снижает продуктивные реакции у больных туберкулезом. Подавление репликации ВИЧ на фоне антиретровирусной терапии приводит к восстановлению иммунного ответа на микобактерии туберкулеза, который проявляется синдромом восстановления иммунной системы. Он проявляется лихорадкой, прогрессированием лимфоаденопатии или появлением увеличенных лимфатических узлов, обострением туберкулезного процесса в легких, плевритом. Предрасполагающими факторами развития СВИС являются низкое число CD4-лимфоцитов (менее 50 клеток/мкл), очень высокая концентрация РНК ВИЧ до начала лечения (более 100 000 копий/мл), тяжелое течение туберкулеза, а также небольшой интервал между началом противотуберкулезной и антиретровирусной терапии (менее 30 дней). В большинстве случаев развитие СВИС регистрируют в течение первых трех месяцев после начала противотуберкулезной терапии. Развитие СВИС у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом повышает риск смерти в первый год АРВТ. Поэтому в каждом случае назначения АРВТ необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу раннего начала антиретровирус34 ной терапии с целью улучшения состояния иммунной системы и предупреждения прогрессирования ВИЧ-инфекции. Для предупреждения СВИС очень важно соблюдение рекомендаций по назначению антиретровирусной терапии больным туберкулезом, данной в таблице 7. При развитии СВИС терапию туберкулеза и ВИЧ-инфекции следует продолжить по прежней схеме. Для его купирования показаны нестероидных противовоспалительных препаратов. При тяжелом течении СВИС рекомендуется назначение кортикостероидов (преднизолон 1мг/кг в сутки) в течение 1-4 недель с последующим уменьшением дозы по мере исчезновения клинической симптоматики. Однако, необходимо иметь в виду, что применение кортикостероидов в течение 2 недель и более может обусловить прогрессирование иммунодефицита и развитие других тяжелых вторичных заболеваний (в первую очередь, цитомегаловирусной инфекции). 2. Гепатотоксические реакции Среди лиц, заразившихся ВИЧ при инъекционном введении наркотиков, до 80-90% одновременно заражены вирусами гепатитов В и/или С. После перенесенного острого гепатита хронический гепатит В регистрируют в 10-15% случаев, а С - в 80%. По данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом за период с 1987 по 2007 гг. среди пациентов с известным фактором риска заражения ВИЧ инфицирование внутривенное введении наркотиков стало причиной в 83% случаев. Основные пути передачи ВИЧ-инфекции совпадают с путями заражения гепатитами В и С. В результате на территории Российской Федерации 60-70% больных ВИЧ-инфекцией страдают хроническими вирусными гепатитами В и/или С. Наличие гепатитов у больных сочетанной инфекцией осложняет лечение больных. Гепатотоксические реакции на противотуберкулезных препаратов у данного контингента больных достигает 59%. У пациентов без гепати35 тов она регистрируется в 10-20% случаев. Как правило, гепатотоксичность выявляется в первые 2 месяца лечения противотуберкулезными препаратами, поэтому в этот период нужно внимательно следить за показателями функции печени. Наиболее гепатотоксичными противотуберкулезными препаратами являются изониазид, рифампицин, пиразинамид. При декомпенсированном поражении печени рифампицин заменяет рифабутином. У больных фульминантным гепатитом целесообразно применять стрептомицин, этамбутол и препараты резерва, например, фторхинолоны. Для уменьшения токсического влияния противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов на клетки печени следует назначать фосфоглив, гептрал, препараты урсодезоксихолиевой кислоты (урсосан, урсофальк). При показании к лечению хронического гепатита В у пациентов, получающих АРВТ в состав комбинации антиретровирусных препаратов следует включить ламивудин (эпивир). Он эффективно подавляет репликацию вируса гепатита В. Если пациенту не показано назначение антиретровирусной терапии (количество CD4-лимфоцитов больше 350 клеток/мкл), то решение вопроса о лечении гепатита целесообразно отложить до окончания терапии туберкулеза. 36 ЛИТЕРАТУРА 1. Батыров Ф.А., Климов Г.В., Фролова О.П. Особенности рентгеносемиотики туберкулеза легких у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (по материалам туберкулезной больницы) Сб. материалов научнопрактической конференции 25-26 мая 2005 года «Проблемы туберкулеза у больных ВИ1. 2. Батыров Ф.А., Пархоменко Ю. Г., Фролова О.П. Морфологические особенности генерализованного туберкулезного процесса у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (по материалам фтизиопатоморфологическогоцентра) Сб. материалов научно-практической конференции 2526 мая 2005 года «Проблемы туберкулеза у больных ВИЧинфекцией» Москва, 2005 стр.113-115. 3. Бюллетень «Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией» №5 Москва. 2008. 28 стр. 4. Клинические рекомендации. ВИЧ-инфекция и СПИД. Под ред. В.В. Покровского. Москва.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 128 с. 5. Кравченко А.В. Современные подходы к началу высокоактивной антиретровирусной терапии и выбор оптимальной схемы лечения первой линии //Фарматека, 2008.- №19 [173].- С.79-83. 6. Кравченко А.В., Фролова О.П. Туберкулез и ВИЧ-инфекция //Фтизиатрия: национальное руководство /под. Ред. М.И. Перельмана.М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С.359-368. 7. Попов С.А., Пузанов В.А., Нарвская О.В. Туберкулез и ВИЧ-инфекция //Фтизиатрия: национальное руководство /под. Ред. М.И. Перельмана.М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С.75-93. 8. Приказ Минздрава России от 21 марта 2003 года № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации» 37 9. Приказ Минздравсоцразвития России от 17 марта 2006 года № 166 «Об утверждении Инструкции по заполнению годовой формы федерального государственного статистического наблюдения №61 «Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией». 10. Рекомендации по снижению заболеваемости туберкулезом среди населения с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции. Фролова О.П. Кравченко А.В. и др. Москва, 2004. 104 стр. 11. Фролова О.П., Кравченко А.В., Мартынов А.А., Батыров Ф.А. Организация противотуберкулезной помощи больным ВИЧ-инфекцией: Пособие для врачей //М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2007.- 120 с. 12. Хоменко А.Г. Туберкулез органов дыхания. М. 1989. Москва. 495 стр. 13. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents //Developed by the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) November 3, 2008 (http://AIDSinfo.nih.gov). 14. WHO/TB: A Deadly Partnership tuberculosis in the Era of HIV/-1999.-25. 38 Приложение 1. КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ (приказ МЗ СР РФ от 17 марта 2006 года № 166) 1. Стадия инкубации 2. Стадия первичных проявлений Варианты течения: А. Бессимптомное Б. Острая инфекция без вторичных заболеваний В. Острая инфекция с вторичными заболеваниями 3. Субклиническая стадия 4. Стадия вторичных заболеваний 4А. Потеря массы тела менее 10%, грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых, повторные фарингиты, синуситы, опоясывающий лишай. Фазы: прогрессирование в отсутствие антиретровирусной терапии, на фоне антиретровирусной терапии; ремиссия (спонтанная, после антиретровирусной терапии, на фоне антиретровирусной терапии). 4Б. Потеря массы тела более 10%, необъяснимая диарея или лихорадка более месяца, повторные стойкие вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов, локализованная саркома Капоши, повторный или диссеминированный опоясывающий лишай. Фазы: прогрессирование в отсутствие антиретровирусной терапии, на фоне антиретровирусной терапии; ремиссия (спонтанная, после антиретровирусной терапии, на фоне антиретровирусной терапии). 4В. Кахексия. Генерализованные вирусные, бактериальные, микобактериальные, грибковые, протозойные, паразитарные заболевания, в том числе: кандидоз пищевода, бронхов, трахеи, легких; пневмоцистная пневмония; 39 злокачественные опухоли; поражения центральной нервной системы. Фазы: прогрессирование в отсутствие антиретровирусной терапии, на фоне антиретровирусной терапии; ремиссия (спонтанная, после антиретровирусной терапии, на фоне антиретровирусной терапии). 5. Терминальная стадия Пояснения к клинической классификации ВИЧ-инфекции Стадия 1 - "Стадия инкубации" - период от момента заражения до появления реакции организма в виде клинических проявлений "острой инфекции" и/или выработки антител. Продолжительность ее обычно составляет от 3-х недель до 3-х месяцев, но в единичных случаях может затягиваться и до года. В этот период идет активное размножение ВИЧ, однако клинических проявлений заболевания нет и антитела к ВИЧ еще не выявляются. Следовательно, на данной стадии диагноз ВИЧ-инфекции, заподозренный на основании эпидемиологических данных, традиционным лабораторным методом (обнаружение антител к ВИЧ) подтвердить нельзя. Для этого необходимо использовать методики, позволяющие обнаружить вирус иммунодефицита человека либо его фрагменты (антигены, нуклеиновые кислоты) в сыворотке. Стадия 2 - "Стадия первичных проявлений" - это первичный ответ организма на внедрение и репликацию ВИЧ в виде клинических проявлений и/или выработки антител. Данная стадия может иметь несколько вариантов течения: 2А - "Бессимптомная", характеризуется отсутствием каких-либо клинических проявлений ВИЧ-инфекции. Ответ организма на внедрение ВИЧ проявляется лишь выработкой антител (сероконверсией); 2Б - "Острая инфекция без вторичных заболеваний", проявляется разнообразной клинической симптоматикой. Наиболее часто регистрируются лихорадка, высыпания на коже и слизистых (уртикарные, папулезные, петехи40 альные), увеличение лимфатических узлов, фарингит. Может отмечаться увеличение печени, селезенки, диарея. Иногда развивается "асептический менингит", проявляющийся менингиальным синдромом. В этом случае при люмбальной пункции обычно получают неизмененный ликвор, вытекающий под повышенным давлением, изредка в нем отмечается небольшой лимфоцитоз. Подобная клиническая симптоматика может отмечаться при многих инфекционных болезнях, особенно так называемых "детских инфекциях". Иногда такой вариант течения называют "мононуклеозоподобный" или "краснухоподобный" синдром. В крови больных в этот период могут обнаруживаться широкоплазменные лимфоциты - мононуклеары, что еще больше усиливает сходство такого варианта течения ВИЧ-инфекции с инфекционным мононуклеозом. Яркая мононуклеозоподобная или краснухоподобная симптоматика выявляется у 15 - 30% больных, у остальных имеет место 1 - 2 из вышеперечисленных симптомов в любых сочетаниях. У отдельных пациентов могут отмечаться поражения аутоиммунной природы. При таком течении стадии первичных проявлений часто регистрируется транзиторное снижение уровня CD4 лимфоцитов; 2В - "Острая инфекция с вторичными заболеваниями", характеризуется значительным снижением уровня CD4 лимфоцитов. В результате на фоне иммунодефицита появляются вторичные заболевания различной этиологии (кандидозы, герпетическая инфекция и т.д.). Их проявления, как правило, слабо выражены, кратковременны, хорошо поддаются терапии, но могут быть тяжелыми (кандидозный эзофагит, пневмоцистная пневмония), в редких случаях возможен даже смертельный исход. В целом стадия первичных проявлений, протекающая в форме острой инфекции (2Б и 2В), регистрируется у 50 - 90% больных ВИЧ-инфекцией. Начало стадии первичных проявлений, протекающей в форме острой инфекции, как правило, отмечается в первые 3 месяца после заражения. Она может опережать сероконверсию, то есть появление антител к ВИЧ. Поэтому при первых клинических симптомах в сыворотке больного антител к белкам и 41 гликопротеидам ВИЧ можно не обнаружить. Продолжительность клинических проявлений во второй стадии может варьироваться от нескольких дней до нескольких месяцев, однако обычно они регистрируются в течение 2 - 3 недель. Клиническая симптоматика стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекции может рецидивировать. В целом продолжительность стадии первичных проявлений ВИЧинфекции составляет один год с момента появления симптомов острой инфекции или сероконверсии. В прогностическом плане бессимптомное течение стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекции является более благоприятным. Чем тяжелее и дольше (более 14 дней) протекает эта стадия, тем больше вероятность быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции. Стадия первичных проявлений ВИЧ-инфекции у подавляющего большинства больных переходит в субклиническую, но у некоторых - минуя ее сразу развивается стадия вторичных заболеваний. Стадия 3 - "Субклиническая стадия", характеризуется медленным нарастанием иммунодефицита, что связано с компенсацией иммунного ответа за счет модификации и избыточного воспроизводства CD4 клеток. Скорость репликации ВИЧ в этот период по сравнению со стадией первичных проявлений замедляется. Основным клиническим проявлением субклинической стадии является "персистирующая генерализованная лимфоаденопатия" (ПГЛ). Для нее характерно увеличение не менее двух лимфоузлов не менее чем в двух не связанных между собой группах (не считая паховых), у взрослых - до размера в диаметре более 1 см, у детей - более 0,5 см, сохраняющихся в течение не менее 3-х месяцев. При осмотре лимфатические узлы обычно бывают эластичными, безболезненными, не спаянными с окружающей тканью, кожа над ними не изменена. Увеличение лимфоузлов в этой стадии может и не соответствовать кри42 териям персистирующей генерализованной лимфоаденопатии (ПГЛ) или вообще не регистрироваться. С другой стороны, такие изменения со стороны лимфатических узлов могут отмечаться и на более поздних стадиях ВИЧинфекции. В отдельных случаях они имеют место на протяжении всего заболевания, но в субклинической стадии увеличенные лимфатические узлы являются единственным клиническим проявлением. Длительность субклинической стадии варьируется от 2 - 3-х до 20 и более лет, но в среднем она продолжается 6 - 7 лет. Стадия 4 - "Стадия вторичных заболеваний", связана с истощением популяции CD4 клеток за счет продолжающейся репликации ВИЧ. В результате на фоне значительного иммунодефицита развиваются инфекционные и/или онкологические вторичные заболевания. Их наличие обусловливает клиническую картину стадии вторичных заболеваний. В зависимости от тяжести вторичных заболеваний выделяют стадии 4А, 4Б, 4В. Стадия 4А обычно развивается через 6 - 10 лет с момента заражения. Для нее характерны бактериальные, грибковые и вирусные поражения слизистых и кожных покровов, воспалительные заболевания верхних дыхательных путей. Стадия 4Б чаще возникает через 7 - 10 лет с момента заражения. Кожные поражения в этот период носят более глубокий характер и склонны к затяжному течению. Начинают развиваться поражения внутренних органов и периферической нервной системы, локализованная саркома Капоши. Стадия 4В преимущественно проявляется через 10 - 12 лет с момента заражения. Она характеризуется развитием тяжелых, угрожающих жизни вторичных заболеваний, их генерализованным характером, поражением центральной нервной системы. Несмотря на то, что переход ВИЧ-инфекции в стадию вторичных заболеваний связан с истощением защитных резервов макроорганизма, этот про43 цесс имеет обратимый характер (по крайней мере, на какое-то время). Спонтанно или вследствие проводимой терапии клинические проявления вторичных заболеваний могут исчезать. Поэтому в этой стадии выделяют фазы прогрессирования (в отсутствие антиретровирусной терапии или на фоне антиретровирусной терапии) и ремиссии (спонтанной, после ранее проводимой антиретровирусной терапии или на фоне антиретровирусной терапии). Стадия 5 - "Терминальная стадия", проявляется необратимым течением вторичных заболеваний. В результате больной погибает в течение нескольких месяцев. 44