Сахарный диабет и гормональная энтерология: путь в

Сахарный диабет
Кардиология
Сахарный диабет и гормональная энтерология:
путь в прекрасное далеко
Александров А.А.
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
(директор – академик РАН и РАМН И.И.Дедов)
Желудочно-кишечный тракт способен вырабатывать гормоны, определяющие секрецию инсулина из поджелудочной железы под воздействием глюкозы. Одним из них является глюкагоноподобный пептид-1. Искусственный аналог этого гормона – лираглутид – обладает рядом свойств, помогающих контролировать углеводный обмен у больных сахарным диабетом 2 типа и имеет подтвержденные
положительные эффекты на факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Ключевые слова: сахарный диабет, диффузная пептидергическая нейроэндокринная система, инкретины, глюкогоноподобный пептид 1,
сердечно-сосудистые осложнения
Diabetes mellitus and hormonal enterology: a way to the fine future
Aleksandrov A.A.
Endocrinological Research Centre, Moscow
The gastrointestinal tract produces hormones that influence glucose-induced pancreatic insulin secretion. One of them is glucagon-like peptide 1.
Its synthetic analog, liraglutide, has properties that promote metabolic control in patients with type 2 diabetes mellitus and have beneficial effect on the
risk factors of cardiovascular complications.
Key words: diabetes mellitus, diffuse peptidergic neuroendocrine system, incretins, glucagon-like peptide 1, cardiovascular complications
В
следующем году исполняется 110 лет «выдающемуся
эксперименту», проведенному 16 января 1902 года
Bayliss и Starling, в котором было показано, что при
перерезке всех нервных связей между органами желудочнокишечного тракта введение кислоты в тонкий кишечник стимулирует секрецию поджелудочной железы [1]. Позже авторы,
модифицировав эксперимент, обнаружили, что экстракт слизистой оболочки тонкого кишечника также стимулирует секрецию поджелудочной железы. В результате Bayliss и Starling не
только открыли новое вещество – секретин, но и ввели новое
понятие о регуляции деятельности организма посредством «хи-
мической информации из крови». Таким образом, родилась
новая наука эндокринология, в частности эндокринология пищеварения.
В дальнейшем из экстрактов слизистой оболочки желудка
и кишечника, помимо секретина, были выделены и изучены
другие пептиды, которые секретировались специальными эндокриноподобными клетками, разбросанными среди эпителиальных клеток слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
В настоящее время используется классификация эндокриноподобных клеток, принятая в 1980 г. в Санта-Моника,
согласно которой выделяют 19 типов эндокриноцитов [2],
Таблица 1
Классификация гастро-энтеропанкреатических эндокринных клеток [4]
Клетки
Основной продукт
Поджелудочная
железа
Кишечник
Желудок
Неизвестенa
F
+
+
12-п.
кишка
+
EC
5-гидрокситриптамин + пептиды
F
+
+
+
+
+
+
+
+
D
Соматостатин
+
+
+
+
F
F
+
F
+
F
+
+
+
+
+
+
A
P
L
Энтероглюкагон
A
Глюкагон
Железы
Антрум
PP
Панкреатический пептид
+
B
Инсулин
+
X
Неизвестен
+
Гистамин
+
ELC
G
Тощая
кишка
F
Тонкий
Толстый
Тонкая
Черв. Ободочная Прямая
кишка отросток
кишка
кишка
F
F
F
A
Гастрин
+
+
Холецистокинин
+
+
+
+
+
+
F
M
Секретин
Глюкозозависимый
инсулинотропный пептид
Мотилин
+
+
F
N
Нейротензин
F
+
+
CCK
S
GIP
F
Субстанция P, нейрокинины, опиоиды, гуанилин и другие пептиды
F – мало, A – у плода и новорожденного.
а
2/2011
41
Сахарный диабет
Кардиология
Таблица 2
Эффекты ГПП-1 на органы и системы организма
Орган или система
организма
Эффекты ГПП-1
Тормозит секрецию соляной кислоты
Желудок
Ослабляет моторную активность
Усиливает секрецию инсулина
Стимулирует транскрипцию гена инсулина мРНК
Ингибирует секрецию соматостатина и глюкагона
Поджелудочная
железа
Регулирует экспрессию К+АТФ-каналов β-клеток
Вызывает пролиферацию и неогенез β-клеток
Усиливает реакцию β-клеток на глюкозу
Сердечно-сосудистая
система
Щитовидная железа
Легкие
Увеличивает частоту сердечных сокращений
Стимулирует выведение тиреокальцитонина из
железы
Усиливает релаксацию легочных мышц
Усиливает мукозную секрецию
Почки
Способствует диурезу и натрийурезу
Стимулирует секрецию ЛГ-рилизинг-гормона
в гипоталамусе
Центральная нервная
Стимулирует секрецию ТТГ, ЛГ, кортикостероидов
система
Подавляет поступление пищи и воды
основанная на предыдущей Лозаннской классификации
1977 г., выделяющей 15 типов эндокринных клеток [3]. Один
из последних вариантов классификации представлен в таблице 1 [4].
Количество гормонов, выделяющееся в ЖКТ, превращает
эту систему в важнейший орган внутренней секреции. Большинство эндокринных клеток и пептидергических нейронов
желудочно-кишечного тракта располагается в желудке, тонкой
кишке и поджелудочной железе, некоторое их количество имеется в пищеводе и толстой кишке.
Позднее выяснилось, что эндокринные клетки ЖКТ
способны вырабатывать такие типичные гипоталамо-гипофизарные гормоны, как тиреотропный гормон (ТТГ) и адренокортикотропный гормон (АКТГ), а клетки гипоталамуса
и гипофиза продуцируют типичный гормон желудочно-кишечного тракта – гастрон. Таким образом, гипоталамо-гипофизарная и желудочно-кишечная гормональные системы оказались
во многом похожими.
Обобщая представление о гормонах ЖКТ, австрийский
патолог Friedrich Feyrter в 1938 году сформулировал концепцию о существовании диффузной эндокринной системы, являющейся, по-видимому, наиболее древним звеном между
нейрогенными и эндокринными механизмами управления
структурами и функциями практически всех систем организма [5].
В 1968 г. A.G.E. Pearse удалось биохимически идентифицировать эндокринные клетки. Это дало возможность широко
изучить локализацию эндокринных клеток в различных частях
организма.
В 1975 г. после открытия диффузных эндокринных клеток
в ЦНС, островках Лангерганса, сердце, бронхах, кишечнике,
мочеполовых органах, почках, эндокринных железах и других
органах A.G.E. Pearse создает новую эндокринологическую концепцию [6] и выступает с предложением объединить различные
эндокринные клетки, способные вырабатывать полипептидные гормоны и биогенные амины в единую функционально
активную клеточную систему, которую предложено назвать
APUD‑системой (Amine Pecursare Uptake and Decarboxylation).
В 70–80-е годы прошлого века усилиями многих исследователей, в том числе R.Gilleman, APUD-теория была
преобразована в концепцию диффузной пептидергической
нейроэндокринной системы (ДПНЭС).
В конце 90-х годов ХХ века появились первые практические результаты, вытекающие из представления о наличии
ДПНЭС. Именно тогда начинается регистрация препаратов,
являющихся аналогами гормонов, продуцируемых в ее клетках.
В первую очередь это аналоги кишечных гормонов, принимающие участие в регуляции углеводного обмена организма.
Гастроэнтеропанкреатическая эндокринная система – наиболее изученная часть ДПНЭС. Клетки и нейроны гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы участвуют в синтезе
и секреции регуляторных полипептидов, оказывающих гормональное действие на различные стороны деятельности органов
пищеварения. В силу короткого времени существования и достаточно быстрой инактивации этих полипептидов в печени
или непосредственно в кровотоке, их воздействие на органы
вне системы пищеварения заметно меньше.
Системное воздействие гормонов, вырабатывающихся
в ЖКТ, впервые было обнаружено в результате снижения
уровня глюкозы в крови под влиянием экстрактов слизистой
оболочки двенадцатиперстной кишки. Название «инкретин»
для выделенного из слизи верхнего отдела кишечника гормона,
Инфузия
Инфузия
Инфузия
Инфузия
15
15
Глюкоза (ммоль/л)
Инсулин (пмоль/л)
300
300
200
200
**
100
100
**
**
**
**
**
**
00
60
60
120
120
180
180
Время (мин)
(мин)
Время
** p<0,05;
p<0,05; пациенты
пациенты сс СД
СД (n=10)
(n=10)
Рис. 1. Глюкозозависимое влияние ГПП-1 на секрецию инсулина
42
2/2011
**
**
**
**
55
**
**
**
00
-- 30
30
**
10
10
240
240
00
-- 30
30
00
60
60
120
120
Время
Время (мин)
(мин)
Плацебо
Плацебо (PBO)
(PBO)
Нативный
Нативный человеческий
человеческий ГПП-1
ГПП-1
180
180
240
240
Сахарный диабет
Кардиология
Натуральный человеческий ГПП-1
Лираглутид
C-16
пальмитиновая
7
кислота
Энзиматическое разрушение ДПП-4
His
9
Ala
Glu
Gly
Thr
Phe
Thr
Ser
Asp
Val
7
His
9
Ala
Glu
Gly
Thr
Phe
Thr
Ser
Lys
Asp
Val
Ser
Lys
Ala
Ala
Ser
Glu
Gln
Gly
Glu
Leu
Tyr
Ser
Glu
Ala
Ala
Gln
Gly
Glu Leu
Tyr
Ser
Glu
36
Phe
Ile
Ala
Trp
Leu
Val
Lys
Gly Arg
Gly
97% аминокислот аналогичны человеческому ГПП-1
36
Phe
Ile
Ala
Trp
Leu
Val
Lys
Gly
Arg
Gly
Натуральный T1/2=1,5–2,1 мин
• Медленная абсорбция из п/к клетчатки
• Устойчивость к ДПП-4
• Длительное существование в плазме (T1/2=13 ч)
Рис. 2. Структура нативного ГПП-1 и лираглутида
вызывающего снижение уровня глюкозы крови, предложил
в 1932 г. La Barre.
Идея о том, что вещества, секретирующиеся в кишечнике,
могут быть вовлечены в постпрандиальную регуляцию секреции
инсулина, получила свое подтверждение в 60-е годы XX века,
когда было обнаружено, что секреция инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой в 1,5–2 раза превышает таковую
в ответ на ее внутривенное введение при достижении одинакового уровня гликемии. Данный феномен получил название
«инкретинового эффекта». Первый гормон с инкретиновой
активностью был выделен из экстракта дуоденальной слизи
свиньи и назван глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (ГИП), который синтезируется в К-клетках слизис­той
двенадцатиперстной и тощей кишки. Вторым гормоном, способным вызывать глюкозозависимую секрецию инсулина, является гормон, продуцируемый в L-клетках слизистой оболочки
подвздошной и толстой кишки, – глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). В результате быстрой протеолитической инактивации ферментом дипептилпептидазой-4 (ДПП-4) период
полураспада активной формы нативного человеческого ГПП-1
менее 2 минут. Содержание ГПП-1 в крови у человека в межпищеварительный период находится в пределах от 5 до 10 пмоль/л
и повышается после приема пищи до 50 пмоль/л.
Секреция ГПП-1 L-клетками регулируется нервными и эндокринными сигналами, которые инициируются поступлением пищи в желудок, а также прямым воздействием пищи
на L-клетки. Существует проксимально-дистальная петля регуляции ответа L-клетки на компоненты химуса. Этим обус­
ловлен двухфазный механизм секреции ГПП-1. Первая фаза
секреции ГПП-1, длительностью 15–30 минут, возникает под
влиянием гормональных и нервных факторов. Вторая, длительностью 30–60 минут, стимулируется прямым контактом компонентов химуса с L-клетками.
Рецепторы к этому ГПП-1 расположены в различных тканях и органах человеческого тела:
•островках Лангерганса поджелудочной железы;
•сердце и эндотелии сосудов;
•железах желудка;
•центральной и периферической нервной системе;
•легких;
•почках.
В результате ГПП-1 оказывает влияние на различные органы и системы (табл. 2).
У больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) регулирующее влияние ГПП-1 на углеводный обмен значительно
нарушено, во-первых, из-за снижения его продукции, а вовторых, в результате нарушения чувствительности β-клеток
к нативному ГПП-1. Этим обусловлено ограничение возможности терапевтической коррекции нарушений углеводного обмена путем увеличения продолжительности жизни
нативного ГПП-1.
Важно подчеркнуть, что инсулинотропный эффект ГПП-1
носит глюкозозависимый характер (рис. 1) [7].
Лираглутид
в монотерапии
в сравнении с ПСМ
LEAD-3
Лираглутид+МЕТ
в сравнении
с ПСМ+МЕТ
LEAD-2
+ 3-й ПССП или старт
инсулинотерапии
+ 2-й ПССП
Лираглутид+ПСМ
в сравнении
с ТЗД+ПСМ
LEAD-1
Лираглутид+МЕТ+ТЗД
в сравнении с МЕТ+ТЗД
LEAD-4
Старт с ПССП
Диета/
физические нагрузки
Лираглутид+MET+ПСМ
в сравнении
с гларгин+MET+ПСМ
LEAD-5
Лираглутид+МЕТ и/или ПСМ
в сравнении с эксенатид+MET
и/или ПСМ
LEAD-6
ПСМ – производные сульфонилмочевины
МЕТ – метформин
ТЗД – тиазолидиндионы
Все исследования продолжительностью 26 недель (LEAD-3=52 недели)
Рис. 3. Программа исследований LEAD в контексте прогрессирующего
течения СД2
2/2011
43
Сахарный диабет
Кардиология
Влияние лираглутида на ГПН (LEAD-5)
Снижение ППГ (средние значения для 3 приемов пищи)
Моно
LEAD-3
9
+ Мет
LEAD-2
+ ПСМ
LEAD-1
0
Снижение ППГ (ммоль/л)
ГПН (ммоль/л)
10
8
7
0
2
8
12
Недели
18
26
+ Мет
+ ПСМ
LEAD-5
1
2
3
Лираглутид 1,8 мг + Мет + ПСМ
Инсулин гларгин + Мет + ПСМ
+ Мет
+ ТЗД
LEAD-4
Лираглутид 1,2 мг
Лираглутид 1,8 мг
Рис. 4. Влияние лираглутида на уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ) при СД2
0,0
Монотерапия
(LEAD-3)
+ Метформин
(LEAD-2)
+ ПСМ
(LEAD-1)
+ Mет + ТЗД
(LEAD-4)
+ Мет + ПСМ
(LEAD-5)
+ Mет ± ПСМ
(LEAD-6)
Динамика HbA1c (%)
-0,2
-0,4
-0,5
-0,6
-0,8
-1,2
-1,4
-1,6
-0,8
-0,9
-1,0
-0,8
-1,1
-1,2*
-1,1
-1,3*
-1,3 -1,3
-1,6*
Лираглутид 1,2 мг
-1,4*
-1,5*
Лираглутид 1,8 мг
-1,5*-1,5*
Глимепирид
Плацебо
Гларгин
Эксенатид
-1,1*
Росиглитазон
Рис. 5. Программа LEAD: снижение HbA1c на фоне терапии лираглутидом
ГПП-1
(n=10)
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
р=0,013 динамика от исходного
р=0,16 по сравнению с плацебо
-2,5
-3,0
* Непрерывное введение ГПП-1 или физиологического раствора
в течение 6 недель
Рис. 6. Динамика массы тела у больных СД2 при введении ГПП-1
Это означает, что ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина
только при высоких значениях гликемии. Как только уровень
глюкозы плазмы снижается до нормального уровня (примерно
до 4,5 ммоль/л), инсулиностимулирующий эффект ГПП-1 прекращается [8].
Подобные свойства ГПП-1 не могли не привлечь внимание
исследователей, разрабатывающих новые подходы в лечении
больных СД2.
Учитывая, что нативный ГПП-1 разрушается в организме
в течение 2 минут, были приняты попытки продлить жизнедеятельность этой субстанции в организме человека, несколько
модифицировав его молекулу.
44
1000
Объем мочи (мл)
Динамика массы тела (кг)
0,0
Физиологический
раствор (n=9)
2/2011
800
р= 0,0009
p=0,028
600
400
200
0
Здоровые
пациенты
Пациенты
с ожирением
Плацебо
Нативный ГПП-1
* Инфузия нативного ГПП-1 со скоростью 1,5 пмоль/кг×мин
Рис. 7. Диурез у здоровых людей и пациентов с ожирением
при инфузии ГПП-1
Лираглутид (Виктоза) представляет собой первый аналог
человеческого ГПП-1 длительного действия. Созданный с помощью генно-инженерных технологий, лираглутид на 97%
гомологичен по аминокислотному составу нативному ГПП-1.
Молекула лираглутида была получена в результате модификации ГПП-1 человека путем замены одной аминокислоты
(аргинина на лизин) в позиции 34 и добавления к лизину в позиции 26 С16 пальмитиновой кислоты (рис. 2) [9].
Эти изменения обеспечили резистентность лираглутида
к действию фермента ДПП-4, а также его способность связываться с альбумином плазмы и образовывать мицелло-по-
Сахарный диабет
Кардиология
Экскреция натрия
(ммоль/180 мин)
Экскреция кальция
(ммоль/180 мин)
140
1,2
120
*
100
80
0,6
60
40
0,2
20
Плацебо
0
ГПП-1
10-3
60
0,4
40
*
120
0,8
80
Экскреция Н+
(ммоль/180 мин)
140
*
1,0
100
0
Экскреция хлорида
(ммоль/180 мин)
*
20
Плацебо
0
ГПП-1
0
ГПП-1
Плацебо
ГПП-1
Плацебо
* P<0,05
Рис. 8. Влияние нативного ГПП-1 на экскрецию электролитов у пациентов с ожирением
p<0,05
p< 0,001
7
25
6
20
5
Динамика (%)
ФВЛЖ (%)
30
15
10
5
0
4
3
2
1
Исходно
0
5 недель
Физиологический
раствор
ГПП-1
ГПП-1+ стандартная терапия* (n= 12)
Стандартная терапия (n= 9)
* Постоянная стандартная терапия сердечной недостаточности:
ингибитор ангиотензин-превращающего фермента и/или блокатор
ангиотензиновых рецепторов, β-блокатор, антагонист альдостерона,
петлевой диуретик и дигоксин
Данные представлены в виде среднее значение + СО
Рис. 9. Влияние нативного ГПП-1 на функцию левого желудочка
у больных с застойной сердечной недостаточностью
Рис. 10. Влияние нативного ГПП-1 на функцию эндотелия у пациентов
с СД2 и ишемической болезнью сердца
Динамика HbA1c (%)
LEAD 3
моно
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
-3,0
-3,5
LEAD 2
Лира + Мет
LEAD 1
Лира + ПСМ
LEAD 4
Лира + Мет + ТЗД
LEAD 5
LEAD 6
Лира + Мет + ПСМ Лира + Мет и/ или ПСМ
+2,1
+1,1
+1,6
+1,0
+0,6
+0,3*
-0,2*
-1,0*
-2,1*
-2,5*
-2,0*
-2,6*
-2,8*
-1,81*
-3,2
Лираглутид 1,2 мг
Лираглутид 1,8 мг
Глимепирид
Плацебо
Гларгин
Эксенатид
-2,9
Росиглитазон
* – Значимо в сравнении с препаратом сравнения
Рис. 11. Снижение массы тела при терапии лираглутидом у больных СД2
добные агрегаты в подкожно-жировой клетчатке, которые
медленно всасываются из подкожно-жирового депо и долго
циркулируют в крови. При этом период полужизни препарата увеличился до 13 часов, что обеспечивает его стабильную
концентрацию и стойкий терапевтический эффект в течение
24 часов при введении всего 1 раз в день.
Эффективность и безопасность применения лираглутида
у больных СД2 была оценена в программе клинических исследований 3 фазы LEAD (Lirgaglutide Effect and Action In Diabe-
tes). В 6 исследований этой программы были вовлечены около
4,5 тысяч больных СД2, из которых 2,7 тысячи человек получали лираглутид в течение 1 года (рис. 3) [8, 10, 11, 12].
•LEAD-1 – сравнение эффективности комбинации глимепирид (4 мг) + лираглутид (в дозе 1,2 мг или 1,8 мг в сутки) или
росиглитазон (4мг);
•LEAD-2 – сравнение эффективности комбинированной терапии метформином (2000 мг) + лираглутид (в дозе
1,2 мг и 1,8 мг в сутки) или глимепирид (4 мг/сутки);
2/2011
45
Сахарный диабет
Кардиология
LEAD-2
LEAD-3
4
2
0
***
-2
***
**
***
-4
Динамика содержания
жировой ткани (кг)
Динамика содержания
жировой ткани (кг)
4
-6
2
0
-2
**
**
-4
-6
Лираглутид 1,2 мг/день + метформин
Лираглутид 1,2 мг/день
Лираглутид 1,8 мг/день + метформин
Лираглутид 1,8 мг/день
Плацебо + метформин
Глимепирид 4 мг/день
Глимепирид 8 мг/день + метформин
Жировая ткань
Мышечная ткань
DEXA- скан; Среднее ± СО
** p< 0.01; *** p< 0.001 в сравнении с глимепирид + метформин (LEAD-2) и в сравнении с глимепиридом (LEAD-3)
Рис. 12. Динамика содержания жировой ткани на фоне терапии лираглутидом у больных СД2
46
2/2011
в виде монотерапии, так и в комбинации с глитазонами и инсулином гларгином, которые традиционно вызывают увеличение
массы тела, приводило к значительному снижению массы тела
(рис. 11) [8, 10–13].
При этом снижение веса (от 2 до 7 кг) происходит в основном за счет уменьшения висцерально-жировой ткани, что подтверждается уменьшением окружности талии на 3–3,6 см
(рис. 12, 13) [18].
Кроме того, в исследованиях LEAD было отмечено достоверное снижение систолического артериального давления
(САД), которое наблюдалось уже через 2 недели от начала лечения и достигало -6,6 мм рт.ст. при использовании лираглутида
в дозе 1,2 мг и -5,5 мм рт.ст. – при использовании в дозе 1,8 мг
(рис. 14).
Также на фоне приема лираглутида в дозе 1,8 мг в сутки снижался уровень таких биомаркеров сердечно-сосудистого риска,
как триглицериды, ингибитор активатора плазминогена-1
(PAI-1) и натрийуретический пептид типа В (BNUP) (рис. 15),
что свидетельствует об уменьшении повреждения миокарда
при применении данного препарата [19, 20].
Учитывая, что СД2, как правило, сопровождается той или
иной степенью дислипидемии, снижение под влиянием ли10
Динамика содержания
жира (%)
•LEAD-3 – оценка эффективности монотерапии лираглутидом (в дозе 1,2 мг и 1,8 мг в сутки) по сравнению с глимепиридом (8 мг);
•LEAD-4 – сравнение эффективности комбинированной
терапии метформином (2000 мг) + росиглитазон (8 мг) +
лираглутид (1,2 или 1,8 мг в сутки)/плацебо;
•LEAD-5 – сравнение эффективности комбинированной
терапии метформином (2000 мг) + глимепирид (8 мг) + лираглутид (1,2 мг или 1,8 мг в сутки) или инсулин гларгин;
•LEAD-6 – сравнение эффективности комбинации метформин + производная сульфонилмочевины (ПСМ) + лираглутид (1,8 мг в сутки) с комбинацией метформин + ПСМ +
эксенатид (10 мкг 2 раза в сутки).
Анализ влияния лираглутида (Виктоза®) на показатели углеводного обмена свидетельствует об эффективном улучшении
гликемического контроля при добавлении лираглутида к терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП)
у больных СД2 (рис. 4) [10]. Так, было показано, что монотерапия лираглутидом, а также его применение в комбинации с другими сахароснижающими препаратами достоверно увеличивает
корригирующий эффект антидиабетической терапии.
Доказано также, что при использовании в качестве сахароснижающей терапии лираглутида уровень HbA1c снижается
более эффективно (рис. 5) [8, 10–13].
При этом снижение HbA1с при монотерапии лираглутидом
составило 1,6% за 52 недели лечения, а количество больных, достигших целей лечения (HbA1с<7,5%), достигало 62%.
Результаты клинических исследований показали, что лираглутид проявляет не только сахароснижающие свойства
нативного ГПП-1, но и ряд его кардиопротективных воздействий. ГПП-1 снижает массу тела, способствует увеличению
диуреза и экскреции электролитов (натрия, хлора и кальция)
(рис. 6–8) [14, 15], снижает размеры некроза при инфаркте
миокарда на ишемической модели у крыс, улучшает постреперфузионную функцию миокарда у животных; повышает
сократимость миокарда при дилятационной гипертрофии
в эксперименте у животных, увеличивает фракцию выброса
левого желудочка у больных с застойной сердечной недостаточностью (рис. 9) [16)].
Активно воздействуя на функцию эндотелия, ГПП-1 реально препятствует развитию сосудистого атеросклероза
у больных СД2 (рис. 10) [17].
Анализ результатов исследований LEAD во многом подтвердил наличие кардиопротективных свойств у лираглутида.
Так, в исследованиях LEAD-1-6 применение лираглутида, как
Висцеральная жировая
ткань
Подкожно-жировая
ткань
+3,4
5
0
-5
-10
-4,8
-15
-20
-25
-17,1
*
-7,8
*
-8,5
-16,4
Лираглутид 1,2 мг + мет
Лираглутид 1,8 мг + мет
Глимепирид + мет
Данные КТ-сканирования (данные представлены как средние ± СО)
* p< 0.05 в ср. с глим+ мет (n= 160)
LEAD-2 суб/ исследование, представлено в оригинале Jendle et al.
Diabetes 2008; 57(Suppl. 1):A32.
Рис. 13. Динамика содержания жировой ткани на фоне терапии
лираглутидом у больных СД
Сахарный диабет
Кардиология
Лираглутид
+мет
LEAD 2
Монотерапия
LEAD 3
Динамика САД (мм рт.ст.)
1
Лираглутид+
ПСМ
LEAD 1
Лираглутид+
мет+ ТЗД
LEAD 4
Лираглутид+
мет+ ПСМ
LEAD 5
Лираглутид+
мет±ПСМ
LEAD 6
0,5
0,4
0
-0,7
-1
-2
-3
-0,9
-2,1
-2,3*
-1,1
-2,5
-2,6 -2,8
-2,8*
-3,6*
-4
-2,0
-4,0*
-5
-5,6
**
-6
Лираглутид 1,2 мг
Лираглутид 1,8 мг
-6,7
***
Глимепирид
Плацебо
Гларгин
Эксенатид
-7
Росиглитазон
* * * p<0,0001 * * p<0,001 * p<0,05 в сравнении с исходными данными
Рис. 14. Динамика САД на фоне терапии лираглутидом у больных СД2
Ингибитор активатора
плазминогена-1
(PAI -1)
Натрийуретический пептид
типа В (BNUP)
n=209
***
Динамика от исходного (%)
40
30
20
n=211
10
0
-10
-20
n=1038
n=225
n=599
n=472
n=193
n=627
**
СРБ высокой
чувствительности
(hcCRP)
n=215
n=601
***
n=181 n=120 n=271
n=120
n=125
n=386
n=480
n=230
*
n=1044
***
-30
-40
n=125
*
n=207
***
-50
Лираглутид 1,2 мг
Лираглутид 1,8 мг
Глимепирид
Плацебо
Гларгин
Эксенатид
Росиглитазон
* p< 0,05; * * p< 0,01; * * * p< 0,0001; в сравнении с исходным данными
Рис. 15. Динамика биомаркеров сердечно-сосудистого риска на фоне терапии лираглутидом у больных СД2
LEAD 1–6: мета-анализ
Общий холестерин
Динамика от исходного
(ммоль/л)
0,51
Холестерин ЛПНП
***
0,38
0,26
**
0,13
***
**
0,00
-0,13
-0,26
-0,38
*
Лираглутид 1,8 мг
Росиглитазон
Глимепирид
Инсулин гларгин
Эксенатид
Плацебо
**
* p< 0,05; * * p< 0,01; * * * p< 0,0001 в сравнении с терапией лираглутидом
Данные представлены как среднее значение± 95% ДИ
Рис. 16. Динамика общего холестирина и холестирина ЛПНП на фоне терапии лираглутидом у больных СД2
раглутида наиболее атерогенных фракций липидного спектра
больных СД2 является одним из наиболее привлекательных
свойств данного лекарственного средства (рис. 16).
Полученные данные позволяют ожидать улучшения сердечно-сосудистого прогноза у больных СД2, леченных лираглутидом.
Безусловно, подобный прогноз должен быть подтвержден
проведением дальнейших хорошо спланированных исследований. Таких, как начавшееся в 2011 г. новое широкомасштабное
международное исследование LEADER™ (Liraglutide Effect and
Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results),
целью которого является тщательно изучить сердечно-сосуди-
2/2011
47