H. pylori, микробиота кишечника, антибиотикорезистентность
реклама
248 Оригинальные исследования H. pylori, микробиота кишечника, антибиотикорезистентность: есть ли взаимосвязь? Д.Д. Сафина 1, С.Р. Абдулхаков 1, 2, Р.А. Абдулхаков 2, Р.К. Исмагилова 1, А.В. Тяхт 3, А.С. Попенко 3 1 Казанский (Приволжский) федеральный университет, Казань, Россия 2 Казанский государственный медицинский университет, Казань, Россия 3 Научно-исследовательский институт физико-химической медицины ФМБА, Москва, России H. pylori, intestinal microbiota, resistance to antibiotics: is there any relationship? D.D. Safina 1, S.R. Abdulkhakov 1, 2, R.A. Abdulkhakov 2, R.K. Ismagilova 1, A.V. Tyakht 3, A.S. Popenko 3 1 Kazan (Volga region) Federal University, Kazan, Russia 2 Kazan State Medical University, Kazan, Russia 3 Research Institute for Physico-Chemical Medicine FMBA of Russia, Moscow, Russia Эрадикация Helicobacter pylori (H. pylori) является обязательной при наличии таких заболеваний, как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, атрофический гастрит, MALT-ома, состояние после резекции желудка по поводу рака, а также у близких родственников больных, страдающих раком желудка. Антибактериальная терапия, направленная на уничтожение H. pylori, оказывает воздействие и на микробиоту кишечника, приводя к качественным и количественным нарушениям ее состава. Обзор посвящен влиянию H. pylori и эрадикационной терапии на состав микробиоты кишечника, их роли в формировании устойчивости представителей микробиоты кишечника к антибактериальным препаратам. Как инфицирование H. pylori, так и эрадикационная терапия могут привести к изменениям состава микробиоты кишечника, характеризующимся снижением разнообразия микроорганизмов, уменьшением числа облигатных анаэробов, преобладающих в норме, увеличением числа факультативных аэробных микроорганизмов. Долгосрочным последствием антибактериальной терапии является развитие устойчивых к антибактериальным препаратам штаммов бактерий. Резистентность может быть обусловлена наличием генов резистентности, которые бактерии приобрели в результате мутаций или горизонтального переноса. Эти гены могут распространяться не только среди патогенных бактерий, в связи с наличием которых проводится антибактериальная терапия, но и среди представителей нормальной микрофлоры, которая впоследствии может модифицироваться и утрачивать свои полезные свойства. Таким образом, микрофлора кишечника может служить потенциальным резервуаром генов резистентности и способствовать развитию устойчивости к антибиотикам других представителей микробиоты человека. Ключевые слова: эрадикационная терапия, H. pylori, кишечная микробиота, резистентность к антибактериальным препаратам, гены резистентности. Helicobacter pylori (H. pylori) eradication is obligatory in case of such diseases as gastric and duodenal ulcer, atrophic gastritis, MALT lymphoma, in patients after gastrectomy due to the gastric cancer, as well as in close relatives of gastric canсer patients. Antibacterial therapy which is aimed at the eradication of H. pylori has an impact on the intestinal microbiotа leading to its qualitative and quantitative disturbances. The review focuses on the influence of H. pylori and eradication therapy on the content of the intestinal microbiota, their role in the development of intestinal microbiota resistance to antibiotics. Both H. pylori itself and eradication therapy can lead to the changes of gut microbiota content, which are characterized by reduction in microorganisms diversity; decrease in the number of obligate anaerobes, prevailing in normal gut; increase in the number of facultative aerobic microorganisms. Long-term effect of antibiotic therapy is the development of antibiotic-resistant strains of bacteria. Resistance may be due to the presence of the resistance genes in bacteria, which they have acquired through mutations or horizontal transfer. These genes can be spread not only among pathogenic bacteria, due to the presence of which antibacterial therapy is carried out, but also among the members of the normal microflora, which can then be modified and loose its beneficial properties. Thus the intestinal microflora may serve as a potential reservoir of resistance genes and contribute to the development of antibiotics resistance through other members of the human microbiota. В соответствии с положениями IV Маастрихтского консенсуса, эрадикация Helicobacter pylori (H. pylori) является обязательной при наличии таких заболеваний, как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, атрофический гастрит, MALT-ома, состояние после резекции желудка по поводу рака, а также у близких родственников больных, страдающих раком желудка [1]. Антибактериальная терапия, направленная на уничтожение H. pylori, также воздействует и на других представителей микробиотного сообщества, в первую очередь, микробиоты кишечника, приводя к изменению ее состава. При этом часто наблюдаются различные функциональные сдвиги, оказывающие влияние на здоровье пациента и провоцирующие развитие других заболеваний, механизм формирования которых пока до конца не ясен [2–5]. Предполагается, что механизмы этих функциональных нарушений ассоциированы с изменением состава микробиоты кишечника. Кроме этого, нежелательные явления на фоне эрадикационной терапии, связанные с влиянием антибактериальных препаратов на микробиоту кишечника, лежат в основе снижения комплаейнса, или приверженности пациентов к лечению. Целью обзора является оценка влияния H. pylori и эрадикационной терапии на состав микробиоты кишечника, а также определение их роли в форми- е-mail: diliarik@yandex.ru гены & клетки Том IX, № 3, 2014 Key words: eradication therapy, H. pylori, intestinal microbiota, antibiotics resistance, resistance genes. Оригинальные исследования ровании устойчивости представителей микробиоты кишечника к антибактериальным препаратам. H. pylori и микрофлора кишечника Кишечная микробиота здорового человека выполняет важные функции, необходимые для нормального существования человека, такие как защита от патогенных микроорганизмов, нутритивная функция, участие в формировании иммунной защиты организма [6]. Микрофлора кишечника является самой богатой и разнообразной по своему составу по сравнению с другими микробными сообществами организма человека; желудочно-кишечный тракт заселяют примерно 800–1000 видов бактерий [7]. Наиболее просто она представлена у младенцев, однако с возрастом микрофлора усложняется, более разнообразным становится ее видовой состав. Несмотря на то, что состав микрофлоры является относительно стабильным, факторы внешней среды, диета и образ жизни могут приводить к количественным и качественным сдвигам нормальной микрофлоры [8]. Так, было показано, что у H. pylori-позитивных пациентов наблюдается низкое разнообразие микроорганизмов в фекальных образцах вследствие уменьшения числа анаэробов; на этом фоне отмечено увеличение числа Clostridium spp. по сравнению с H. pylori-негативными пациентами [9]. В исследовании A. Bühling и соавт. (2001) было отмечено, что уменьшение микробного разнообразия в кишечнике у H. pylori-позитивных пациентов обусловлено снижением общего числа анаэробов. Также наблюдалось уменьшение числа Enterobacteriaceae spp., Clostridium innocuum и Veillonella spp., которые являются важной составляющей нормальной кишечной микрофлоры. Однако при этом было отмечено увеличение числа молочнокислых бактерий, в частности, Lactobacillus acidophilus. Авторы предположили, что это может быть связано с повышенной кислотностью желудочного содержимого на фоне инфицирования H. pylori [3]. Кроме того, было показано незначительное снижение числа Bifidobacterium spp., Еnterococcus spp., Lactobacillus spp. у H. pylori-позитивных пациентов [4]. Аналогичные результаты были получены Y.J. Yang с соавт. (2007), которые наблюдали уменьшение числа Bifidobacterium spp. и соотношения представленностей Bifidobacterium spp. и E. coli у пациентов, инфицированных H. pylori [10]. Таким образом, инфицирование H. pylori может приводить к изменению микробиоты кишечника в сторону снижения микробного разнообразия и уменьшения числа анаэробов, необходимых для нормального функционирования желудочно-кишечного тракта. Влияние эрадикационной терапии H. pylori на микрофлору кишечника Известно, что применение антибактериальных препаратов воздействует и на другие бактерии микробиотного сообщества кишечника, приводя к изменению его состава [8]. Эрадикационнная терапия, направленная на уничтожение H. pylori, не является исключением. Изменения, происходящие в составе кишечной микрофлоры на фоне проведения эрадикационной терапии, были показаны при помощи как 249 бактериологических [2–5], так и молекулярно-генетических методов исследования [11]. Целью работы I. Adamsson и соавт. (1999) было изучить и сравнить качественные и количественные изменения микрофлоры ротовой полости, желудка, кишечника при применении двух различных схем эрадикационной терапии. Четырнадцати пациентам первой группы была назначена схема с амоксициллином (омепразол 20 мг/2 раза в день, амоксициллин 1000 мг/2 раза в день, метронидазол 400 мг/2 раза в день – 7 дней), 16 пациентам второй группы – схема с кларитромицином (омепразол 20 мг/2 раза в день, кларитромицин 250 мг/2 раза в день, метронидазол 400 мг/2 раза в день – 7 дней). Образцы слюны, кала и биоптаты желудка были собраны до, во время (7 день) и через 4 нед. после лечения с целью культурального анализа изменений микрофлоры и определения чувствительности к антибиотикам. В кишечной микрофлоре были выявлены следующие изменения: в группе пациентов, получавших эрадикционную терапию, в состав которой входил амоксициллин, наблюдалось увеличение количества Еnterococcus spp., Enterobacteriaceae spp. и Рeptostreptococcus spp., при этом был отмечен рост резистентных штаммов Enterobacteriaceae spp. Анаэробная микрофлора, такая как Bifidobacterium spp., Clostridium spp., была значительно подавлена; у части пациентов были выявлены дрожжи (в основном Candida аlbicans). При этом состав микрофлоры восстанавливался через 4 нед. после окончания лечения. Во второй группе пациентов, получавших кларитромицин в составе схемы эрадикационной терапии, было отмечено уменьшение Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Bacteroides spp., в то время как количество Еnterococcus spp. увеличилось. Через четыре недели после терапии сохранялось уменьшение Bifidobacterium spp., Bacteroides spp. Минимальная ингибирующая концентрация для Enterococcus spp. и Enterobacteriaceae spp. в фекальных образцах значительно увеличилась для амоксициллина и кларитромицина. Для Bacteroides spp. значительно возросла минимальная ингибирующая концентрация кларитромицина, в то время как никаких существенных изменений не наблюдалось в отношении амоксициллина. Было показано увеличение содержания кларитромицин-резистентных штаммов Bacteroides spp. от 2% до 76% на фоне антибактериальной терапии. Через 4 нед. после лечения их доля составила 59%. Существенных изменений в значениях минимальной ингибирующей концентрации метронидазола для Bacteroides spp. не отмечалось [2]. Доля Bacteroides spp., продуцирующих β-лактамазы, увеличилась с 52% (0 день) до 82% (7 день) в группе пациентов, получавших амоксициллин. Через 4 нед. после лечения 68% из выделенных штаммов Bacteroides spp. продуцировали β-лактамазы. Среди пациентов, не получавших β-лактамных препаратов (в составе эрадикционной терапии применялся кларитромицин), доля Bacteroides spp., продуцирующих β-лактамазы, на 0, 7, 35 дни составила 44%, 50% и 45%, соответственно [2]. Авторами был сделан вывод, что применение антибактериальных препаратов в составе схем эрадикации H. pylori приводит к изменению состава микрофлоры всего желудочно-кишечного тракта. гены & клетки Том IX, № 3, 2014 250 Оригинальные исследования Было показано подавление анаэробной микрофлоры кишечника в обеих группах, по мнению авторов, вероятно, за счет применения метронидазола; появление резистентных штаммов среди Enterococcus spp. и Enterobacteriaceae spp., Bacteroides spp [2]. Эти изменения могут привести к уменьшению количества чувствительных к антибактериальным препаратам и преобладанию потенциально патогенных микроорганизмов. При этом, несмотря на то, что эффективность эрадикационной терапии в случае использования схемы с кларитромицином была выше, исследователи отмечают, что применение амоксициллина является более предпочтительным, так как сопровождается меньшими изменениями в микрофлоре кишечника [2]. Изменения состава микрофлоры при применении трехкомпонентной терапии (омепразол, кларитромицин, метронидазол – 7 дней) были также изучены на примере H. pylori-позитивных пациентов (51 человек) с неязвенной диспепсией на 0, 8, 35 день от начала терапии [3]. Так, на 8 день было отмечено уменьшение числа анаэробов, в основном Clostridium spp. и Bacteroides spp. При этом число аэробных бактериальных популяций увеличилось, в основном за счет Еnterococcus spp. Число Bifidobacterium spp., Bacteroides spp., в особенности Bacteroides fragilis, уменьшилось, в то время как число других бактерий, таких как Klebsiella spp. и дрожжи, в частности, Candida аlbicans, увеличилось. При этом к 35 дню от начала терапии увеличилось разнообразие микрофлоры в основном за счет анаэробов, таких как Clostridium spp. Число аэробов и разнообразие представителей Еnterococcus spp. уменьшилось. Также было отмечено увеличение числа E.coli, Clostridia spp., Bacteroides spp., Eubacteria spp. Число пациентов, у которых были обнаружены L. acidophilus, оставалось низким. Число дрожжевых клеток уменьшилось и достигло первоначального уровня. Обнаруженные авторами изменения носили кратковременный характер, после прекращения терапии наблюдалось постепенное восстановление состава микрофлоры [3]. Аналогичные результаты были получены в работе J.G. Lou и соавт. (2007). Оценивались изменения в кишечной микрофлоре на фоне эрадикационной терапии (амоксициллин, омепразол, кларитромицин – 7 дней) у 36 детей. На фоне лечения было отмечено снижение числа Bacteroides spp., Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp.; увеличение числа Enterobacteriaceae spp., появление дрожжевых клеток [4]. В работе J. Tanaka с соавт. (2005) было изучено влияние эрадикационной терапии (амоксициллин, ингибитор протонного насоса, кларитромицин – 7 дней) у 24 обезьян, не инфицированных H. pylori. Оценка результатов проводилась при помощи бактериологического исследования образцов кала на 0, 8, 15 дни от начала терапии. Было показано, что к 8 дню от начала лечения среди аэробных бактерий значительно снизилось число Streptococcus spp., в то время как количество Enterococcus spp. и Enterobacteriaceae spp. значительно увеличилось. Тем не менее, общее количество аэробов не снизилось значительно. Общее количество анаэробных бактерий существенно не изменилось к 8 дню исследования, однако количество Lactobacillus spp. и частота выявления Bifidobacterium spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp. знагены & клетки Том IX, № 3, 2014 чительно уменьшились. К 15 дню от начала терапии состав микрофлоры восстановился до первоначальных показателей. В группе контроля состав микрофлоры оставался относительно стабильным в течение всего периода наблюдения. При этом в исследовании было отмечено, что изменения в составе микрофлоры на фоне антибиотикотерапии носили кратковременный характер. Авторы сделали предположение, что изменения микробиоты кишечника при приеме амоксициллина и кларитромицина отличались от изменений, вызванных приемом метронидазола [2, 3], а возможные нежелательные явления на фоне антибактериальной терапии, такие как диарея, могли быть обусловлены изменениями микрофлоры [5]. К сожалению, на основании культуральных методов исследования в полной мере оценить состав микробиоты кишечника, характер изменений, происходящих под действием тех или иных факторов, и их продолжительность не представляется возможным. Существуют значительные ограничения методов выделения культур микроорганизмов. Было показано, что около 60–80% микробного состава кишечника никогда не было культивировано ввиду отсутствия возможности, поскольку требует наличия специальных анаэробных условий, селективных питательных сред и др. [12]. В настоящее время для изучения микрофлоры широко применяются молекулярно-генетические методы. Так, целью работы H.E. Jakobsson с соавт. (2010) было изучить краткосрочные и долгосрочные влияния эрадикации H. pylori (омепразол, кларитромицина, метронидазол) на микрофлору глотки и кишечника. Состав микрофлоры оценивался на основе технологии 454-пиросеквенирования фрагментов гена 16S рРНК и полиморфизма длины терминального фрагмента рестрикции у трех пациентов на протяжении четырех лет, три пациента были включены в группу контроля. В микрофлоре кишечника во всех шести образцах доминировали четыре бактериальных отдела: Firmicutes (78%), Actinobacteria (14%), Bacteroidetes (3%) и Proteobacteria (2%). В образцах кала наиболее доминирующими таксономическими группами были, к примеру, Lachnospiraceae incertae sedis, неклассифицированные Lachnospiraceae spp., Bifidobacterium spp., Collinsella spp., Ruminococcaceae spp. Состав микробиоты в группе контроля оставался относительно стабильным на всем протяжении периода наблюдения. В группе лечения были отмечены значительные сдвиги через неделю после лечения: уменьшение разнообразия микрофлоры, преобладание Firmicutes (78%), Proteobacteria (19%). Авторами было отмечено, что антибиотикотерапия может по-разному влиять на состав микрофлоры у каждого человека, в зависимости от изначального индивидуального состава. В целом, было показано уменьшение числа Bifidobacterium spp., Collinsella spp., Actinobacteria spp., Ruminococcus spp., Clostridium spp., увеличение Enterococcus spp. в фекальных образцах. Разнообразие микрофлоры практически полностью восстановилось через 1 и 4 года после лечения, хотя в некоторых случаях изменения сохранялись вплоть до 4 лет. При этом авторы заметили, что состав микрофлоры глотки был более схожим у всех пациентов и более стабильным на фоне терапии в отличие от состава микрофлоры кишечника. Оригинальные исследования Таким образом, было показано, что изменения микрофлоры на фоне эрадикации H. pylori могут носить долговременный характер. Более того, они весьма индивидуальны для каждого конкретного человека. Существенным ограничением этого исследования является очень малая выборка, составившая всего три пациента [11]. Таким образом, на основании как культуральных, так и молекулярно-генетических методов исследования было показано, что эрадикационная терапия приводит к изменениям состава микрофлоры кишечника. В целом они характеризуются снижением разнообразия; уменьшением числа облигатных анаэробных микроорганизмов, преобладающих в норме; преобладанием факультативных аэробов, часто вызывающих развитие оппортунистических инфекций. На фоне антибиотикотерапии возникает дисбаланс в микрофлоре кишечника, могут появиться антибиотикорезистентные штаммы среди представителей нормальной микрофлоры, меняться их качественный состав, все это может привести к дальнейшему распространению факторов «резистентности» среди представителей кишечной микрофлоры. Следует отметить, что анаэробная микрофлора имеет большое значение, так как именно она является преобладающей в толстой кишке. Ее качественные изменения, тем более такие, как приобретение резистентности к антибактериальным препаратам, могут привести к развитию серьезных анаэробных инфекций [13]. Резистентность к антибактериальным средствами и микробиота кишечника Широко известно и описано краткосрочное влияние антибиотиков на микрофлору кишечника. Однако долгосрочные последствия антибактериальной терапии остаются в полной мере не изученными. Одним из них является развитие устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий. Благодаря проведению молекулярно-генетических и геномных исследований были описаны изменения, происходящие в микрофлоре кишечника на фоне антибиотикотерапии, а также был выделен целый ряд генов резистентности к антибактериальным препаратам. Появление этих генов среди представителей микрофлоры лежит в основе приобретения ими устойчивости к отдельным препаратам [14]. Так, к примеру, клиндамицин оказывает выраженное негативное влияние на анаэробную микрофлору кишечника, приводя к увеличению риска колонизации патогенными бактериями. Если в краткосрочных исследованиях было показано, что нормализация микрофлоры происходит через несколько недель после лечения, то при более длительном изучении было выявлено сохранение малого разнообразия Bacteroides spp. в фекальных образцах, а также появление клиндамицин-резистентных клонов Bacteroides spp. в течение двух лет после окончания лечения. Кроме того, было показано увеличение уровня специфичных генов антибиотикорезистентности (АР), erm-генов на фоне применения клиндамицина, таких как erm-B, erm-G, erm-F, которые обнаруживались в фекальных образцах на протяжении двух лет. Эти гены были выявлены в большинстве клиндамицин-устойчивых штаммов Bacteroides spp. [15, 16]. 251 Ранее было описано, что терапия амоксициллином, в том числе в комбинации с клавулановой кислотой, может приводить к изменениям микрофлоры кишечника от минимальных до умеренных. В настоящее время показана возможность увеличения числа устойчивых Enterobacteriaceae spp., уменьшения числа Clostridium coccoides, Eubacterium rectale при приеме амоксициллина. Изменения в составе микрофлоры могут сохраняться до 60 сут. от начала терапии. Кроме того, снижение разнообразия микроорганизмов и числа представителей «полезной» микрофлоры наблюдается на протяжении 5 нед. после однократного введения препарата [8]. На фоне терапии кларитромицином и метронидазолом было показано увеличение уровня гена erm-B (ген устойчивости к макролидам) в образцах фекалий сразу после начала и до четырех лет после окончания антибиотикотерапии. Это явление может быть объяснено как увеличением числа флоры, содержащей резистентный ген, так и, возможно, «горизонтальным переносом генов», то есть распространением гена между представителями различных видов микрофлоры. Авторами было сделано предположение, что Еnterococcus spp. могут служить «резервуаром» гена резистентности к кларитромицину, так как увеличение их числа было сопряжено с увеличением уровня erm-B гена [11]. Также было показано, что erm-B ген может быть причиной устойчивости Streptococcus pyogenes к макролидам [17]. Большое разнообразие новых генов резистентности, которые потенциально могут быть переданы патогенным штаммам, было выявлено и при изучении микробиоты здоровых взрослых и младенцев, не получавших антибактериальной терапии [18, 19]. Так, гены резистентности к тетрациклину (tet-A, tet-B) были обнаружены у 12% из 309 штаммов E. coli у 28 детей, не получавших тетрациклин в течение первого года жизни [20]. В Индии было показано наличие высокой распространенности колонизации кишечника новорожденных Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью и устойчивостью к карбапенемам [21]. В исследовании, проведенном в Австралии, было выявлено, что комменсальные E.coli в кишечнике здоровых взрослых представляют собой огромный «резервуар» генов антибиотикорезистентности, таких как гены устойчивости к триметоприму (dfrA1, dfrA5, drfA7, dfrA12, dfrA17), сульфаметоксазолу (sul1, sul2 или sul3), тетрациклину (tet-A, tet-B) и ампициллину (blaTEM) [22]. Возможной причиной наличия генов резистентности в микрофлоре кишечника детей может служить вертикальная передача от матери к ребенку, через молоко, родовые пути или желудочно-кишечный тракт. Также возможно, что наличие генов устойчивости у лиц, не принимавших антибиотики, объясняется тем, что происходит их передача через растительные и животные продукты, при выращивании которых были использованы антибактериальные препараты [14]. Широкие возможности в качественной и количественной оценке состава генов АР в микробиоте предоставил молекулярно-генетически метод высокопроизводительного метагеномного ДНК-секвенирования. Анализ 252 кишечных метагеномов населения стран Европы, Северной Америки и Африки выявил наличие генов резистентности более гены & клетки Том IX, № 3, 2014 252 Оригинальные исследования чем к 50 классам антибиотиков, многие из которых применяются в медицине и сельском хозяйстве [23]. При этом уровни представленности генов у населения стран мира отражают национальную специфику применения антибиотиков: так, у населения Малави повышены уровни генов устойчивости к старым антибиотикам широкого спектра действия. Немаловажный канал накопления «резистома» (множества генов АР) микробиоты – через диету, при длительном употреблении продуктов, содержащих субтерапевтические дозы антибиотиков (например, мяса: с 1950-х гг. антибиотики используются в качестве стимуляторов роста для скота) [24]. Таким образом, резистентность к тем или иным антибактериальным препаратам может быть обусловлена наличием генов резистентности, которые бактерии приобрели в результате мутаций. Эти гены могут распространяться среди микроорганизмов, в том числе среди представителей нормальной микрофлоры, а уже затем могут быть переданы потенциальным патогенам. Возможными причинами сохранения устойчивой микрофлоры являются увеличение числа флоры, содержащей резистентный ген, или «горизонтальный перенос генов» среди представителей микрофлоры. Кишечник является идеальной средой для эффективной передачи и «хранения» генов устойчивости. Это влажная теплая среда, с большим количеством питательных веществ, богатой микрофлорой, с высоким уровнем горизонтального переноса [25], которая может потенциально служить резервуаром резистентных бактерий и генов резистентности. В настоящее время уже описаны гены резистентности ко многим, широко применяемым антибиотикам даже у лиц, ранее не принимавших эти препараты. ЛИТЕРАТУРА: 1. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV. Florence Consensus Report. Gut. 2012; 61(5): 646–64. 2. Adamsson I., Nord C.E., Lundquist P. et al. Comparative effects of omeprazole, amoxycillin plus metronidazole versus omeprazole, clarithromycin plus metronidazole on oral, gastric and intestinal microflora in Helicobacter pylori-infected patients. J. Antimicrob. Chemother. 1999; 44(5): 629–40. 3. Bühling A., Radun D., Müller W.A. et al. Influence of antiHelicobacter triple-therapy with metronidazole, omeprazole and clarithromycin on intestinal microflora. Aliment. Pharmacol. Ther. 2001; 15(9): 1445–52. 4. Lou J.G., Chen J., Huang X.L. et al. Changes in the intestinal microflora of children with Helicobacter pylori infection and after Helicobacter pylori eradication therapy. Chin. Med. J. 2007; 120(10): 929–31. 5. Tanaka J., Fukuda Y., Shintani S. et al. Influence of antimicrobial treatment for Helicobacter pylori infection on the intestinal microflora in Japanese macaques. J. Med. Microbiol. 2005; 54: 309–14. 6. Guarner F. Enteric flora in health and disease. Digestion 2006; 73(Suppl 1): 5–12. 7. Bäckhed F., Ley R.E., Sonnenburg J.L. et al. Host–bacterial mutualism in the human intestine. Science 2005; 307: 1915–20. 8. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C. et al. Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota. Microbiology 2010; 156 (Pt 11): 3216–23. 9. Myllyluoma E., Ahlroos T., Veijola L. et al. Effects of antiHelicobacter pylori treatment and probiotic supplementation on intestinal microbiota. Int. J. Antimicrob. Agents. 2007; 29(1): 66–72. 10. Yang Y.J., Sheu B.S. Probiotics-containing yogurts suppress Helicobacter pylori load and modify immune response and intestinal microbiota in the Helicobacter pylori-infected children. Helicobacter 2012; 17(4): 297–304. 11. Jakobsson H.E., Jernberg C., Andersson A.F. et al. Short-Term antibiotic treatment has differing long-term impacts on the human throat and gut microbiome. PLoS ONE 2010; 5(3): e9836. 12. Eckburg P.B., Bik E. M., Bernstein C.N. et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005; 308: 1635–8. гены & клетки Том IX, № 3, 2014 В заключении необходимо отметить, что как инфицирование H. pylori, так и лечение антибактериальными препаратами, входящими в схемы эрадикационной терапии, может привести к изменениям состава микробиоты кишечника. Одним из серьезных осложнений антибактериальной терапии является появление устойчивых штаммов бактерий. Крайне важным является то, насколько долго эти изменения сохраняются в кишечной микрофлоре, так как есть основания полагать, что они могут носить долгосрочный характер. В настоящее время многие потенциальные гены устойчивости, их свойства, клиническая значимость остаются неизученными. В связи с этим актуальным является проведение дальнейших исследований, направленных на изучение «резистома» микрофлоры кишечника, для оптимизации терапевтических мероприятий и предотвращения роста устойчивости представителей микрофлоры к антибактериальным препаратам. Благодарности Работа выполнена в рамках государственной программы повышения конкурентоспособности Казанского (Приволжского) федерального университета среди ведущих мировых научно-образовательных центров. Выполнение работы финансировалось за счет средств субсидии Минобрнауки России в целях реализации федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014–2020 годы» (Соглашение № 14.575.21.0076, уникальный идентификатор проекта RFMEFI575I4X0076). 13. Finegold S.M. Anaerobic infections in humans: an overview. Anaerobe 1995; 1(1): 3–9. 14. Rolain J-M. Food and human gut as reservoirs of transferable antibiotic resistance encoding genes. Antibiotic resistance in food and human gut. Front. Microbiol. 2013; 24(4):173. 15. Sullivan A., Edlund C., Nord, C.E. Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora. Lancet Infect. Dis. 2001; 1: 101–14; 16. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C. et al. Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota. ISME J. 2007; 1: 56–66; 17. Cresti S., Lattanzi M., Zanchi A. et al. Resistance determinants and clonal diversity in group A streptococci collected during a period of increasing macrolide resistance. Antimicrob. Agents. Chemother. 2002; 46: 1816–22. 18. Sommer M.O., Dantas G., Church G.M. Functional characterization of the antibiotic resistance reservoir in the human microflora. Science 2009; 325: 1128–31. 19. Cheng G., Hu Y., Yin Y. et al. Functional screening of antibiotic resistance genes from human gut microbiota reveals a novel gene fusion. FEMS Microbiol. Lett. 2012; 336(1): 11–6. 20. Karami N., Nowrouzian F., Adlerberth I. et al. Tetracycline resistance in Escherichia coli and persistence in the infantile colonic microbiota. Antimicrob. Agents Chemother. 2006; 50(1): 156–61. 21. Roy S., Viswanathan R., Singh A. et al. Gut colonization by multidrug-resistant and carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii in neonates. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2010; 29(12): 1495–500. 22. Bailey J.K., Pinyon J.L., Anantham S. et al. Commensal Escherichia coli of healthy humans: a reservoir for antibiotic-resistance determinants. J. Med. Microbiol. 2010; Nov; 59(Pt 11): 1331–9. 23. Forslund K., Sunagawa S., Kultima J.R. et al. Country-specific antibiotic use practices impact the human gut resistome. Genome research 2013; 23 (7): 1163–9. 24. Gustafson R.H., Bowen R.E. Antibiotic use in animal agriculture. J. Appl. Microbiol. 1997; 83 (5): 531–41. 25. Smillie C.S., Smith M.B., Friedman J. et al. Ecology drives a global network of gene exchange connecting the human microbiome. Nature 2011; 480(7376): 241–4. Поступила: 27.10.2014
