Гено-инженерный интерферон альфа-2В для

ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫЙ ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2В ДЛЯ МЕСТНОГО
ПРИМЕНЕНИЯ («ЛАФЕРОН-ФармБиотек НАЗАЛЬНЫЙ») В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
В.А.Матвеев, В.В.Шевцова
В настоящее время одно из наиболее важных мест в арсенале практической медицины занимают лекарственные средства (ЛС) на основе интерферонов.
Интерфероны были открыты в 1957 году А.Айзексом и Д.Линдеманом.
Они представляют собой цитокины, обладающие прямой антивирусной, антипролиферативной и иммунорегулирующей активностью. Наибольшее терапевтическое значение имеют так называемые интерфероны I класса (типа):
интерферон альфа (20 подтипов) и бета (1 подтип). К их выработке способны
практически все ядерные клетки организма. Образование данных биологически активных веществ является начальной реакцией на внедрение вирусов.
Взаимодействуя с рецепторами на поверхности клеток интерфероны I типа
активируют гены белков, ингибирующих вирусную репликацию. Кроме того,
им принадлежит ведущая роль в активации клеток, участвующих в антивирусной защите: естественных киллеров (ЕК), макрофагов и CD8+Tлимфоцитов-киллеров [1]. Ген интерферона II типа: γ-интерферона имеется
только в иммунокомпетентных клетках (CD4+, CD8+) и ЕК [1, 2]. Под его
влиянием Т-лимфоциты хелперы приобретают способность синтезировать
многие важные для развития полноценного клеточного иммунного ответа
интерлейкины (ИЛ), в том числе ИЛ-2. Кроме того, возрастает противовирусная активность макрофагов [3]. Оба типа интерферонов увеличивают уровень экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса
(МНС I), обеспечивая повышение эффективности действия цитотоксических
CD8+T-лимфоцитов [1].
Механизм прямого противовирусного действия интерферонов связан с
индукцией синтеза ряда ферментов, главным образом 2’, 5’- олиго (А) синтетезы и протеинкиназы R. Первая катализирует синтез в клетке коротких олигоаденилатов с необычной 2’,5’-фосфодиэфирной связью. Активность фермента проявляется только в присутствии двуспиральной РНК. Образующиеся
2’,5’олигоаденилаты являются мощными активаторами ряда клеточных эндонуклеаз, в том числе РНК-азы L, которая эффективно разрушает моноспирали вновь синтезируемых вирусных РНК [1, 2, 4]. Протеинкиназа R фосфорилирует инициирующий фактор трансляции eIF-2, что приводит к блокированию его активности. В результате иРНК не может связаться с большой рибосомальной субъединицей и наблюдается подавление общего белкового
синтеза в клетке, особенно вирусных протеинов [2, 4, 5]. Кроме того, интерфероны лимитируют распространение вирусных частиц путём активации
белка p53, что ведёт к апоптотической смерти инфицированной клетки [6].
Другие механизмы угнетения вирусной репликации интерферонами носят
2
менее универсальный характер и играют существенную роль только в отношении отдельных возбудителей [2].
Несмотря на различную чувствительность отдельных вирусных возбудителей, множественные механизмы действия интерферонов обеспечивают
их широкий противовирусный эффект [5]. Кроме того, указанные ЛС применяют при многих бактериальных, протозойных, грибковых инфекциях, аллергических, аутоиммунных заболеваниях и др., что связано с их комплексной иммуномодулирующей активностью [3, 7]. Все это обуславливает высокую частоту использования интерферонов в терапевтической практике.
В настоящее время выпускают ЛС, содержащих интерфероны несколько видов. Во-первых, натуральные, полученные в биологических системах из
различных клеток-продуцентов: человеческий лейкоцитарный, лимфобластный, фибробластный [5]. Преимуществом их, как правило, является более
высокая противовирусная активность, однако производство сложно, дорого и
в ходе получения конечного продукта всегда сохраняется вероятность его
контаминации опасными патогенами, такими как вирус гепатитов В и С, вирус иммунодефицита и, возможно, другими - еще неизвестными [8]. В связи с
этим в настоящее время более перспективным признан способ получения интерферонов микробиологическим синтезом. При этом ген человеческого интерферона встраивается в ДНК какой-либо бактерии, обычно E. coli, что значительно удешевляет производство и полностью устраняет возможность передачи инфекционных агентов от донора [9]. Такие интерфероны получили
название рекомбинантных или генно-инженерных.
Наибольшее значение в лечении инфекционных заболеваний у людей
имеет рекомбинантный интерферон альфа. Показана его эффективность при
хроническом вирусном гепатите В, С, в меньшей степени дельта у детей и
взрослых [7, 10, 11], ВПГ-инфекции различной локализации [7, 10, 12], папилломавирусной инфекции [10, 13], гриппе и ОРВИ [7, 10, 14, 15], а также
другой инфекционной патологии [7]. В то же время серьезной проблемой при
использовании всех парентеральных интерферонов, в том числе рекомбинантного интерферона альфа, является значительная частота наблюдаемых
побочных эффектов [13]. Это привело к естественной попытке перейти на
более щадящие варианты его применения: ректально и непосредственно в
очаге поражения: местно. Последний способ показал высокую эффективность при заболеваниях дыхательных путей.
Herzog C. et al. (1986) применяли интерферон альфа интраназально у
587 пациентов (147 семей) для изучения профилактической активности в отношении простудных заболеваний. Дозировки составили 0,3 или 1,5*106 МЕ
в день, введение начинали в течение первых 2 дней после появления в семье
первого заболевшего и продолжали в течение 5 дней. Переносимость терапии
во всех случаях оказалась отличной. Явный профилактический эффект зафиксирован не был, однако в случае возникновения простудные заболевания
в группе, получавшей дозировку 1,5*106 МЕ, протекали легче и имели более
короткое течение. При этом эффект не зависел от этиологии процесса : 55%
рино- , 13% - другие вирусные инфекции [16]. В рандомизированном плацебо
3
контролируемом двойном слепом исследовании был зафиксирован отчетливый профилактический эффект интраназального интерферона альфа2в в отношении большинства распространенных респираторных вирусов. Интерферон вводился в дозе 9*105 МЕ/сут в виде спрея в течение 5 дней подряд. По
серологическим данным (2,757 образцов) уровень заболеваемости пациентов
опытной группы парагриппом, гриппом В и аденовирусной инфекций был
существенно ниже, чем в контроле. Профилактическая эффективность ЛС
составила для гриппа В - 66.8%, парагриппа 1-3 типа - 66.8%, RSV - 39.61%,
аденовирусов - 32.9% и в среднем - 50.3% [17]. Сходные данные приведены
и в более позднем исследовании с использованием в качестве опытной группы воинского контингента. При применении интерферона альфа-2в в виде
назального спрея были получены позитивные результаты в отношении профилактики гриппа А и В, парагриппа 1-3 типов, аденовирусной инфекции.
Защиту от RSV данный метод не обеспечивал. Переносимость интерферонов
в обоих приведенных выше исследованиях расценена как хорошая [17, 18].
По данным Finter NB. et al. (1991) интраназальный интерферон альфа
способен обеспечить эффективность 25-40% в отношении предотвращения
риновирусной инфекции и других простудных заболеваний в семейных очагах, что авторы объясняют двойным противовирусным и иммуномодуляторным эффектом данного препарата [19].. Другие исследователи зафиксировали
эффективность рекомбинантого интраназального интерферона альфа-2в в отношении риновирусной инфекции на уровне 76%. Одновременно отмечалось
облегчение течения парагриппа. В то же время при применении указанного
препарата в дозе 1,5*106 МЕ *2 раза день был отмечен ряд побочных эффектов, главным из которых оказались носовые кровотечения. В связи с авторами предложена схема однократного использования ЛС в дозе 1,5*106 МЕ, что
уменьшило частоту нежелательных явлений, но не повлияло негативно на
эффективность [20]. Исследования других авторов в целом подтверждают
приведенные выше результаты [21, 22].
На белорусском рынке единственным ЛС местного действия, содержащим генно-инженерный интерферон и используемым у взрослых и детей, является «ЛАФЕРОН-ФармБиотек НАЗАЛЬНЫЙ» (ООО «Интерфармбиотек»,
Украина / ООО «Рубикон», Республика Беларусь).
В состав данного оригинального ЛС входит интерферон альфа-2в (ООО
«Интерфармбиотек», Украина) с активностью 1*106 МЕ во флаконе, получаемый методом рекомбинантного синтеза с использованием микробных
клеток E. coli. Консерванты в «ЛАФЕРОН-ФармБиотек НАЗАЛЬНЫЙ» отсутствуют [23].
Перед применением ЛС растворяют в определенном количестве кипяченой воды комнатной температуры. Полученный раствор с содержанием
200.000 МЕ интерферона альфа-2в в 1,0 мл используется местно путем закапывания в нос либо ингаляций. Эффект наблюдается только на поверхности
слизистой дыхательных путей, так как в кровь препарат фактически не всасывается.
4
Показаниями к применению ЛС «ЛАФЕРОН-ФармБиотек НАЗАЛЬНЫЙ» являются профилактика и лечение ОРВИ, в том числе осложненных
бактериальной инфекцией у взрослых и детей. При этом профилактически
оптимально его применение еще до контакта с потенциальным источником
заражения, а лечебный эффект тем выше, чем меньше времени прошло от появления первых симптомов заболевания.
Наиболее эффективным способом лечения инфекций дыхательных путей является применение ЛС «ЛАФЕРОН-ФармБиотек НАЗАЛЬНЫЙ» в ингаляциях. Для этого ЛС растворяют в 3 мл физиологического раствора и вводят детям из расчета 25-30 тыс МЕ/кг/сут, взрослым 500.000-1000.000 МЕ/сут
в 3 приема через небулайзер. При невозможности организовать ингаляционное введение ЛС закапывают в нос в следующих дозах: детям до 1 г – по 2
капле 8 раз в сутки, детям 1-7 лет – по 4-6 капель 8 раз в сутки, детям старше
7 лет – по 8 капель 8 раз в сутки, взрослым – по 10-12 капель 8-10 раз в сутки.
Курс лечения ЛС «ЛАФЕРОН-ФармБиотек НАЗАЛЬНЫЙ» обычно составляет 3-5 дней. С профилактической целью ЛС применяют по 4 капли 4
раза в день весь период повышенной опасности заболевания.
Побочные эффекты при применении ЛС «ЛАФЕРОН-ФармБиотек НАЗАЛЬНЫЙ» отсутствуют. Единственным противопоказанием является аллергия на входящий в него интерферон альфа-2в и (или) вспомогательные вещества. Использование ЛС возможно, начиная с периода новорожденности.
Безопасность у беременных и кормящих матерей изучена недостаточно, хотя, учитывая отсутствие проникновения действующего вещества в системный кровоток, серьезные нежелательные реакции маловероятны [23].
Эффективность и хорошая переносимость интерферона альфа-2в, входящего в состав ЛС «ЛАФЕРОН-ФармБиотек НАЗАЛЬНЫЙ», подтверждена
многочисленными исследованиями. Так, его профилактическое действие было проверено на 171 новорожденном ребенке, 128 из которых составили
опытную и 43 контрольную группы. Подавляющее число больных было недоношенными. Все пациенты были госпитализированы в неонатальный
центр ДОКБ №14 г. Киева на 2 этап выхаживания либо для лечения различных заболеваний периода новорожденности.
Препарат (в Украине ЛС «Лаферон») применяли по 3-5 капель 4 раза в
день в течение 5-7 дней с первого дня поступления. В течение указанного
времени оценивали его профилактическую эффективность по частоте возникновения ОРВИ у госпитализированных детей.
Как показали исследования, при подобном режиме применения частота
ОРВИ в группе пациентов, получавших интраназально генно-инженерный
интерферона альфа-2в производства ООО «Интерфармбиотек» (Украина),
составила 16,4%, тогда как в группе сравнения 79,1%. При этом профилактический эффект продолжался только в период использования ЛС и после его
отмены исчезал. Побочные эффекты у всех получавших препарат детей отсутствовали [24].
Лечебное действие проверяли в том же центре на группе 136 новорожденных с ОРВИ, контрольную группу составили 28 детей аналогичного воз-
5
раста с той же патологией. Локально генно-инженерный интерферон альфа2в (ООО «Интерфармбиотек», Украина) 114 детей основной группы получали в виде капель в нос 4-6 раз в сутки, у 22 пациентов применяли введение
препарат в виде носовых турунд на 15-30 мин 2-3 раза в сутки.
Эффект терапии был высоким. В случае начала использования в первые 1-3 день заболевания у 12-15% пациентов наблюдался «обрывной» вариант течения ОРВИ с полным внезапным исчезновением клинической симптоматики. В целом в опытной группе существенно меньше была длительность заболевания, быстрее отмечалось улучшение состояния, возобновлялся
нормальный набор массы тела. Кроме того, у больных, леченных генноинженерным интерфероном альфа-2в, выше был уровень иммуноглобулинов
класса IgM, что подтверждает наличие у препарата иммуномодулирующих
свойств [24].
В этом же исследовании была продемонстрирована хорошая эффективность генно-инженерного интерферона альфа-2в (ООО «Интерфармбиотек»,
Украина) и при бактериальных заболеваниях. На фоне его применения наблюдалась более быстрая позитивная динамика процесса, меньше была потеря массы тела, короче общая продолжительность антибиотикотерапии, сроки
нормализации основных лабораторных показателей [24].
Эффективность генно-инженерного интерферона альфа-2в (ООО «Интерфармбиотек», Украина) при локальном введении была также проверена на
детях в возрасте до 3 лет с ОРВИ, в том числе осложненными бактериальными процессами. Лечебные дозы ингаляционно составили 50.000-100.000 МЕ/
сут в одно, интраназально – в 3-6 введений. В группе больных, получавших
данный препарат, уже в течение 1 суток наблюдалась позитивная динамика
заболевания, симптомы интоксикации исчезали на 2-4, а катаральный синдром на 2-6 дней раньше, чем в контроле, выше была и функциональная активность моноцитов крови. Побочные эффекты в ходе лечения не отмечены
[25].
Исследования Чернышевой О.Е. (2006) подтвердили высокую эффективность генно-инженерного интерферона альфа-2в (ООО «Интерфармбиотек», Украина), особенно при небулайзерной терапии. В исследование вошли
117 детей (основная группа) с ОРВИ. Все больные поступали в отделение в
первые 2 суток заболевания. Препарат вводили ингаляционно в дозе 100 тысяч МЕ * 2 раза в день. Контрольную группу составили 97 пациентов, получавших то же ЛС в виде интраназальных капель.
Результаты терапии в целом были хорошими. При этом в случае использования ингаляционного пути введения нормализация температуры тела
больных происходила в среднем на 2,3 ± 0,2 дня раньше, чем в группе сравнения, продолжительность насморка была короче на 3,6 ± 0,3, кашля - на 5,1
± 0,4, вялости – на 2,8 ± 0,2 дня. Полученный результат, учитывая гораздо
более широкий контакт вводимого с ингаляцией интерферона альфа-2в со
слизистой дыхательных путей, следует рассматривать, как закономерный
[26]. Максимова С.М. и соавт. (2010) рекомендуют указанный способ введения генно-инженерного интерферона альфа-2в в дозе 25–30 тыс. МЕ/кг в су-
6
тки в 3 приема не только при обычном течении ОРВИ, но также у детей со
стенозирующим ларинготрахеитом, обструктивным бронхитом, бронхиолитом [27].
Таким образом, ЛС «ЛАФЕРОН-ФармБиотек НАЗАЛЬНЫЙ» (ООО
«Интерфармбиотек», Украина / ООО «Рубикон», Республика Беларусь) является эффективным и безопасным средством профилактики и лечения ОРВИ,
в том числе осложненных бактериальной инфекцией. Отсутствие системного
действия, существенных побочных эффектов делают возможным его применение не только у обычных пациентов, но и особо уязвимых категорий больных, в том числе новорожденных и недоношенных детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Медицинская вирусология / Под ред. акад. РАМН Д.К.Львова.-МИА, Москва, 2008.
-655 с.
2. Осипова Л.С. // Сучаснi препарати та технологii.- 2011, №2 (78).-С.70-73.
3. ИНТЕРФЕРОН ГАММА: инструкция по применению // http://health.mail.ru/ drug/
interferon_gamma.
4. Samuel CE. // Clinical Microbiology Reviews.-cmr.asm. org/ content/14/4 /778.abstract.
5. Перетрухина А.Т. , Блинова Е.И. Бактерийные и вирусные препараты.- Академия
Естествознания, 2010 // www.rae.ru/monographs/137-4502
6. Moiseeva O, Mallette FA, Mukhopadhyay UK. et al. // Mol. Biol. Cell.-2006, Vol.17
(4).-P.1583–1592.
7. Малиновская В.В., Деленян Н.В., Ариненко Р.Ю., Мешкова Е.Н. Виферон.-М.,
2004.-56 с.
8. Karlberg H, Lindegren G, Mirazimi A. // The open Virology J.-2010, Vol.4.-P.38-41.
9. Википедия: интерферон // ru.wikipedia.org/wiki/Интерферон.
10. Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы, выпуск 2 / Под. ред.
Ю.И.Редькина, О.А.Мирошника.-Омск, Полиграфический центр, 2005.-245 с.
11. Чернега Н.В., Денисова М.Ф., Кудрей Ю.В., Даниленко Т.А. // Современная педиатрия.-2009, №6 (28).-С.79-82.
12. Нестерова И.В. Ломтатидзе Л.В. Кокова Л.Н. Ковалева С.В. // Лечащий врач.www.lvrach.ru/2011/04/15435164.
13. Интрон А: инструкция по медицинскому применению // health.mail.ru/drug
/intron_a/
14. Haasbach E, Droebner K, Vogel AB, Planz O. // J. Interferon Cytokine research.-2011,
Vol.31, N.6.-P.515-525.
15. Горелов А.В., Плоскирева А.А., Дриневский В.П. и соавт. // Клинические мисследования.-2012, №6.- www.lvrach.ru/2012/06/15435459/.
16. Herzog C, Berger R, Fernex M. et al. // Antiviral Res.-1986, Vol.6 (3).-P.171-176.
17. Yu DX, Chen Q, Zhang LL. et al. // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za
Zhi.-2005, Vol.19 (3).-P.216-219.
18. Gao L, Yu S, Chen Q. et al. // Vaccine.-2010, Vol.28 (28).-P.4445-4451.
19. Finter NB, Chapman S, Dowd P. et al. // Drugs.-1991, Vol.42 (5).-P.749-765.
20. Monto AS, Shope TC, Schwartz SA, Albrecht JK. // J Infect Dis.-1986, Vol.154 (1).P.128-133.
21. Makarova ZS, Vasil'ev AN, Doskin VA. et al. // Antibiot Khimioter.-2008, Vol.53 (3-4).P.9-12.
22. Semenov FV, Semenov VF, Romanova EV, Sorokina EV. // Vestn Otorinolaringol.2010, №3.-Р.57-59.
7
23. Инструкция по применению лекарственного средства «ЛАФЕРОН-ФармБиотек
НАЗАЛЬНЫЙ».- www.rceth.by/Refbank/defnreg.aspx?i=12/12/ 2056
24. ОТЧЕТ о клиническом испытании препарата Лаферон в неонатологическом центре
ДОКБ №14 г. Киева – клинической базе кафедры неонатологии Киевского института усовершенствования врачей.-1994.- 12 с.
25. ОТЧЕТ о результатах клинических испытаний препарата «Лаферон».-1994.-6 с.
26. Чернышева О.Е. // Здоровье ребенка.-2006, 3 (3).-www.mif-ua.com/archive/ article/
894.
27. Максимова С.М., Самойленко И.Г., Бухтияров Э.В. и соавт. // Здоровье ребенка.2010, 5 (26).-www.mif-ua.com/archive/article/14203
РЕЗЮМЕ
ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫЙ ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2В ДЛЯ МЕСТНОГО
ПРИМЕНЕНИЯ («ЛАФЕРОН-ФармБиотек НАЗАЛЬНЫЙ») В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
В.А.Матвеев, В.В.Шевцова
Рассмотрено место и роль различных типов интерферонов в современной противовирусной терапии, механизмы их действия, показания к применению, побочные эффекты при парентеральном назначении. Детально охарактеризованы возможности локального использования интерферона альфа
для профилактики и лечения ОРВИ у взрослых и детей, состав, показания к
назначению, доказательства клинической эффективности и безопасности содержащего генно-инженерный интерферон альфа-2в лекарственного средства
«ЛАФЕРОН-ФармБиотек НАЗАЛЬНЫЙ» (ООО «Интерфармбиотек», Украина).
Ключевые слова: интерферон, инфекции дыхательных путей, профилактика
и лечение