МОДЕЛИРОВАНИЕ И АНАЛИЗ МОРФОГЕНЕЗА METAZOA НА

Биоинформатика и математическая биология
Вестник ДВО РАН. 2015. № 1
УДК 573.2; 573.4; 591
В.В. ИСАЕВА
Моделирование и анализ морфогенеза
Metazoa на основе концепций топологии
и фрактальной геометрии
На основе концепций топологии и фрактальной геометрии с целью выявления общих закономерностей и
ограничений биологического морфогенеза проведены анализ и моделирование динамики формообразования в онтогенезе и эволюции Metazoa и самоорганизации клеток в экспериментах in vitro.
Ключевые слова: морфогенез, Metazoa, топология, фрактальная геометрия, симметрия, самоорганизация.
Modeling and analysis of metazoan morphogenesis based on the concepts of topology and fractal geometry.
V.V. ISAEVA (A.V. Zhirmunsky Institute of Marine Biology, FEB RAS, Vladivostok).
Analysis and modeling of form dynamics in metazoan ontogenesis and evolution and cell self-organization in vitro
were performed based on the concepts of topology and fractal geometry in order to reveal common patterns and constraints of biological morphogenesis.
Key words: morphogenesis, Metazoa, topology, fractal geometry, symmetry, self-organization.
Проект «Нелинейный анализ и моделирование морфогенеза клеток и надклеточных систем» выполнен в 2012–2014 гг. в рамках целевой комплексной программы фундаментальных исследований ДВО РАН «Биоинформатика и математическая биология» под руководством акад. Ю.Н. Журавлева. Проведен анализ динамики
морфогенеза Metazoa на уровнях клеток, тканевых систем и организма в экспериментах in vitro, онтогенезе и эволюции с применением концепций и моделей топологии и фрактальной геометрии, а также теорий самоорганизации и детерминированного хаоса.
Экспериментально исследованы клеточные системы, способные к самоорганизации –
самопроизвольному возникновению пространственной и временной упорядоченности с
развертыванием разнообразных пространственно-временных паттернов. Проведено сравнение паттернов самоорганизации культивируемых клеток различных представителей
Metazoa (Eukaryota) и сообществ нитчатых цианобактерий (Prokaryota); установлена способность эукариотических и прокариотических клеток к координированному поведению
и формированию сходных пространственных ансамблей [2, 4, 8, 9].
Представлена топологическая интерпретация некоторых событий раннего развития с
использованием математических концепций и теорем. Используемая методология вскрывает топологическую зависимость биологического морфогенеза – топологический императив как определенный набор правил, ограничивающих и направляющих формообразование [13, 14, 19].
Топологические и фрактальные преобразования в онто- и филогенезе связаны с преобразованиями симметрии. Помимо таких классических типов симметрии биологических
ИСАЕВА Валерия Васильевна – доктор биологических наук, главный научный сотрудник (Институт биологии
моря ДВО РАН, Владивосток). E-mail: vv_isaeva@mail.ru
5
форм, как радиальная (симметрия вращения), зеркальная (билатеральная) и трансляционная (симметрия переноса), при фрактальном морфогенезе проявляется масштабная симметрия (симметрия подобия) [3, 11].
Топологическое и фрактальное моделирование использовано также для оценки соотношения порядка и хаоса при фрактальном формообразовании в организме. Сценарий
перехода от порядка к хаосу изучен на ветвящихся эпителиальных каналах гастро-васкулярной системы сцифомедузы и жаберной трахейной системы личинок поденок [12, 13].
Пространственная организация культивируемых in vitro клеток гемолимфы и целомической жидкости морских беспозвоночных [6, 7] и ганглиозных клеток сетчатки рыбы [20]
количественно охарактеризована фрактальной размерностью и лакунарностью наряду с
более традиционными морфометрическими параметрами [6, 7, 20].
Ответственные исполнители проекта – д.б.н. В.В. Исаева, к.б.н. Ю.А. Каретин (ИБМ
ДВО РАН). Топологические исследования проведены совместно с Е.В. Пресновым (The
Volcani Center, 85280, Gilat, Israel). В 2011–2014 гг. по тематике проекта опубликованы
8 статей в отечественных и зарубежных журналах [4, 8, 10, 11, 13, 14, 19, 20], две главы в
монографиях [9, 12], три статьи в сборниках [1–3]. Материал доложен на 8 конференциях.
Самоорганизация клеточных сообществ Prokaryota и Eukaryota
Сообщества прокариотических клеток (Archaea и Bacteria) способны к самоорганизации, координированным взаимодействиям и адаптивному морфогенезу. Возникла новая область исследований – социомикробиология, рассматривающая бактерии
как социальные существа, способные к сложной активности их сообществ, «чувству
кворума» (quorum sensing), коллективным решениям и проявлениям «альтруизма» [18].
В частности, «чувство кворума» обеспечивается межклеточной химической сигнализацией, включающей координированную транскрипцию и адаптивный ответ клеточной
популяции [18].
В ходе эволюции Eukaryota так или иначе произошли от Prokaryota и усовершенствовали способность к адаптивному социальному поведению, унаследованному от Prokaryota
[4, 9]. Показано, что сообщества нитчатых цианобактерий Oscillatoria terebriformis и
Microcoleus chthonoplastes (Prokaryota), как и культивируемые in vitro клетки различных
представителей Metazoa (Eukaryota), при существенных различиях биологических механизмов клеточной подвижности и межклеточных взаимодействий способны к сложному
согласованному поведению с образованием полигональных сетей, радиальных, спиральных и фрактальных ансамблей [2, 9].
Клетки организма многоклеточных животных сохраняют черты индивидуальных существ, способных к поисковой активности и коллективной самоорганизации и спонтанно,
при отсутствии контролирующих влияний организма, генерирующих in vitro упорядоченные клеточные ансамбли путем согласованного поведения [4, 8, 9]. Например, в однослойной культуре миогенных клеток куриного эмбриона удлиненные миобласты самоорганизуются параллельными рядами путем контактной ориентации; радиальный паттерн
миграции клеток из клеточных агрегатов обусловлен контактным ингибированием движения клеток. Последующим шагом самоорганизации оказывается возникновение интегрированного ретикулярного паттерна посредством образования клеточных мостиков, соединяющих агрегаты и формирующих полигональную систему [4, 13].
Изменение коллективного поведения в клеточной культуре происходит как спонтанный переход от хаоса (беспорядочного движения отдельных клеток) к порядку (согласованному коллективному движению и самоорганизации), аналогичный фазовому переходу в физических системах [13]. Таким образом, эксперименты на культивируемых
клетках многоклеточных животных свидетельствуют об их обширных регуляторных
возможностях.
6
Топологический сценарий эмбрионального морфогенеза
На основе классических математических концепций и теорем представлен топологический сценарий эмбрионального морфогенеза и топологическая интерпретация
динамики биологического формообразования в развитии и эволюции, показана топологическая обусловленность и неизбежность некоторых морфогенетических событий раннего
развития [13, 14, 19].
На субклеточном, клеточном и надклеточном уровнях биологической организации
гетерогенное распределение структурных компонентов, ионные потоки и генерируемые
ими электрические поля, поля механических натяжений, направленного клеточного движения и так далее проявляются как скалярные и векторные поля [13, 19]. Например, осевая полярность яйцевой клетки проявляется в виде внутриклеточного ионного потока,
генерирующего внеклеточное электрическое поле, силовые линии которого направлены
от анимального полюса к вегетативному [17]. Проведен топологический анализ организации такого рода морфогенетических полей и представлена топологическая интерпретация
некоторых событий раннего развития на основе известных математических концепций и
теорем [13, 14, 19]. Неизбежность поляризации яйцеклетки как возникновение топологической особенности (сингулярности) векторного поля на сфере следует из теоремы Пуанкаре–Хопфа. Следствие теоремы Брауэра – присутствие неподвижной, фиксированной
точки на кортикальной сфере яйцеклетки при ооплазматической сегрегации (смещении
компонентов ооплазмы после контакта гамет). Дробление зиготы создает определенный
паттерн клеточных контактов на поверхности зародыша – дискретное морфогенетическое
поле с неизбежно присутствующими топологическими сингулярностями. В соответствии
с теоремой Гаусса–Бонне на поверхности сферы возникают клетки отрицательной и положительной кривизны; предполагается, что локальная отрицательная кривизна сингулярности на вегетативном полюсе дробящегося зародыша инициирует гаструляцию [13, 14,
19] (рис. 1).
Рис. 1. Топологическая неоднородность дискретных клеточных полей:
а – клетка положительной кривизны среди гексагональных клеток;
б – клетка отрицательной кривизны; в – две клетки положительной
кривизны в анимальном полушарии зародыша Holopedium (Crustacea);
г – клетка отрицательной кривизны в вегетативном полушарии того же
зародыша [14]
7
Рис. 2. Векторное поле на сфере и
торе: топологические сингулярности
поля на сфере; поле без сингулярностей на поверхности тора [13]
Гаструляция интерпретируется как топологический переход от сферы с неоднородностью и сингулярностями векторного
поля к тору с гомогенным полем (рис. 2).
Тороидный эмбрион или личинка – топологически стабильный объект. Примененный
подход в определенной мере объясняет некоторые события биологического морфогенеза топологическими механизмами.
В планарных клеточных полях наблюдается самоорганизация с возникновением
топологических сингулярностей [13, 14],
пример которых представлен на рис. 3.
Рис. 3. Топологические сингулярности поля клеток
Ограниченное число топологических синв миогенной культуре [13]
гулярностей двумерных полей диктует и
соответствующие топологические ограничения планарного морфогенеза в однослойных клеточных полях [13, 14]. Таким образом,
использованная методология вскрывает топологические ограничения биологического
морфогенеза.
Топологический анализ перестроек организма в фило- и онтогенезе
Морфогенез многоклеточных животных в онтогенезе и эволюции представлен
последовательностью топологических преобразований эпителиальной поверхности организма, моделируемой замкнутыми ориентируемыми поверхностями. В эволюции и эмбриональном развитии поверхность организма животных (его эпителиальная «оболочка»)
претерпевает последовательные перестройки, изменяющие топологический род поверхности (p), значение которого определяется числом сквозных каналов.
В эволюции животных имел место переход от организмов, лишенных сквозного кишечного канала, поверхность которых топологически эквивалентна (гомеоморфна) сфере
(p = 0), к организмам со сквозным кишечным каналом и поверхностью тела, гомеоморфной тору (p = 1). В процессе эволюции возникли животные и с другими (целомической
Рис. 4. Схема эволюции топологической организации Metazoa с использованием значения рода поверхности (p) [12, 13]
8
и дыхательной) системами сквозных эпителиальных каналов; поверхность тела таких организмов
топологически эквивалентна множественному тору [12, 13]. У представителей некоторых таксонов животного мира топологический род
поверхности организма возрастает
до высоких значений на базе пронизывающих организм фрактальных
эпителиальных систем. На рис. 4
схематически изображены эволю- Рис. 5. Схема топологических преобразований в развитии морционные преобразования тела Meta- ского ежа: а – зигота; б – личинка (плутеус); в – молодое животное [14]
zoa, изменяющие топологический
род поверхности (p).
Подобным же образом проведен анализ последовательности трансформаций эпителиальной поверхности тела в эмбриогенезе многоклеточных животных, что схематически
представлено на примере развития морского ежа [12, 13] (рис. 5).
Топологические преобразования эпителиальной поверхности организма в эволюции
и развитии увеличивают поверхность раздела и контакта внутренней среды организма с
окружающей средой, способствуя его лучшей адаптации [13, 14, 19].
Фрактальные и хаотические паттерны животных
С применением методологии фрактальной геометрии проведен анализ морфогенеза ветвящихся эпителиальных систем Metazoa [12, 13]. Ветвящиеся эпителиальные
структуры бронхиального дерева млекопитающих, а также нейроны – наиболее исследованные биологические фрактальные структуры. В организме многоклеточных животных
фрактальные структуры характерны для систем, распределяющих питание, кислород и
информацию, а также выводящих экскреты; биологическая эволюция ведет к увеличению
границы раздела организма с внешней средой, и фрактальные трансформации, увеличивающие площадь этого раздела, обеспечивают лучшую адаптацию организма к среде. Фрактальные структуры, подобно тороидным формам со сквозными эпителиальными каналами, рассматриваются как функционально оптимизированный дизайн Metazoa [13, 14, 19].
Б. Мандельброт в книге «Фрактальная геометрия природы» [15] первым предложил
планарную модель бронхиального дерева легких, воспроизведенную, в частности, в обзоре о генетическом контроле морфогенеза легких млекопитающих и трахейной системы
дрозофилы [16]. Авторы обзора приводят данные об отсутствии жесткого генетического контроля ветвления терминальных ветвей, зависящего от снабжения кислородом [16].
Возникает принципиальный вопрос о возможности проявлений структурного хаоса в организме Metazoa. Ранее элементы хаоса были обнаружены в физиологии организма: например, хаотическая фрактальная динамика, регистрируемая электрокардиограммами и
энцефалограммами. Более того, хаос в функционировании организма оказался нормой и
признаком здоровья, а избыточно упорядоченный режим – свидетельством патологии [5].
Для исследования независимой от генотипа вариабельности фрактальных структур
необходимо сравнение их паттернов в симметричных частях одного организма (клона
клеток с исходно идентичным геномом). Бронхиальное дерево млекопитающих не вполне пригодно для такого рода исследований ввиду генетически программируемых морфологических различий правой и левой сторон организма. В качестве модельных объектов
нами были выбраны гастроваскулярная система сцифомедузы Aurelia aurita и жаберная
трахейная система личинок поденок Siphlonurus immanis и Parameletus chelifer [5, 12, 13].
9
Обе системы представлены ветвящимися эпителиальными каналами, располагающимися
в одной плоскости (зонтика медузы или жаберного листка личинки насекомого), и тем
самым удобны для анализа.
У сцифомедузы Aurelia aurita, обладающей радиальной четырехлучевой симметрией,
все четыре сектора (антимера) гастроваскулярной системы функционально и морфологически эквивалентны. Морфологическая вариабельность четырех ветвящихся каналов
изучена с помощью моделирования их структуры стандартными детерминистскими фрактальными деревьями с подсчетом числа ветвей каждого ранга. Первые два дихотомических ветвления (образование двух и затем четырех ветвей) осуществляются стереотипно,
третий шаг ветвления (возникновение восьми каналов), как правило, тоже стереотипен,
хотя не всегда. После четвертой бифуркации стереотипность и повторяемость паттерна
ветвления утрачивается, и в ходе дальнейшего морфогенеза реализуется сценарий перехода от порядка к хаосу с нарастанием неупорядоченности по мере прохождения последовательных шагов дихотомического ветвления. Такая последовательность перехода от
порядка к хаосу в структурной организации четырех ветвящихся каналов наблюдается как
в пределах одного организма (рис. 6), так и у различных особей Aurelia aurita [5, 12, 13].
Рис. 6. Паттерн натурного ветвления четырех каналов особи медузы Aurelia aurita, представленный справа в виде стандартизированных фракталов [5, 12]
Рис. 7. Верхний и нижний листки жаберной пары
личинки поденки Sihlonurus immanis (зарисовка
А.В. Чернышева с натуры [5])
У всех исследованных особей найдены
значительные вариации характера ветвления
четырех исследуемых каналов; ни разу не
обнаружены полностью идентичные картины ветвления. Таким образом, в морфологической организации ветвящихся гастро-васкулярных каналов Aurelia aurita выявлены
элементы хаоса и определена граница между
порядком и хаосом, пролегающая на уровне
ветвей четвертого ранга.
Обильный материал для исследования
вариабельности фрактальных структур как в
пределах одного организма, так и у различных особей одного вида получен при анализе
структуры дыхательной системы трахейных
жабр (тергалий) личинок поденок Sihlonurus
immanis и Parameletus chelifer [5, 12, 13].
Трахейные жабры расположены на брюшке
10
личинок в виде нескольких пар метамерных плоских листков с фрактальным рисунком трахей. Две первые
жаберные пары Siphlonurus immanis
представлены двойными листками
(рис. 7), и подсчет числа лишь конечных ветвей трахей дает весьма значительный разброс значений: например,
для верхних листков первой пары – 71
и 99, нижних – 81 и 111; для второй
пары соответственно – 93 и 99, 78 и 91.
Неупорядоченность, хаотичность ветвления трахейной системы в жабрах
проявляется сразу после расхождения
основных стволов, число которых более строго детерминировано.
У колониальных животных с повторяющимися модулярными элементами, например колониальных корнеголовых ракообразных, фрактален
весь организм [10, 12, 13]. Колониаль- Рис. 8. Фрактальная организация паразитического колониные корнеголовые приобретают нере- ального ракообразного Polyascus polygenea с множеством
репродуктивных и трофических модулей [12]
гулярную фрактальную организацию
в результате бесполого размножения
путем почкования на паразитической стадии их жизненного цикла [10, 12]. В частности,
такая фрактальная организация выявлена у Polyascus polygenea [10] (рис. 8).
Фрактальные структуры организма – визуализация, запись динамических процессов
морфогенеза, включающих элементы хаоса и разрушающих совершенство радиальной
или билатеральной симметрии организма. Мы полагаем, что отсутствие жесткой генетической детерминации конечных этапов ветвления фрактальных эпителиальных систем
обеспечивает пластичность реакций, способность клеток и клеточных комплексов к самоорганизации и адаптации к непредсказуемым изменениям среды, в частности регенерацию после повреждений, т.е. частично хаотизированный режим морфогенеза адаптивен.
Фрактальная размерность как количественный показатель
морфологической сложности клеток и их систем
«Неправильные» природные формы амебоидных клеток и нейронов не поддаются точному описанию в терминах евклидовой геометрии. Более адекватным для
описания морфологии клеток и их ассоциаций сложной пространственной организации
служит язык нелинейной геометрии, включающий в себя определение фрактальной размерности и лакунарности наряду с некоторыми традиционными морфометрическими
параметрами [6, 7]. С целью достижения математически точной морфометрии клеток
найдено программное обеспечение, разработана методика получения и обработки изображений, проведена нелинейная морфометрия с использованием оригинального набора параметров, определение которых позволяет получить интегральную количественную характеристику. Разработанная морфометрия клеток и их ансамблей включает как
линейные, так и нелинейные параметры. Массив полученных данных подвергается статистической обработке для составления максимально достоверной численной параметрической матрицы, описывающей морфологию клеток и клеточных скоплений каждого
из исследуемых видов.
11
Показано, что неправильные, «хаотичные» формы распластанных in vitro гемоцитов и
целомоцитов разных видов изученных представителей иглокожих и двустворчатых моллюсков достоверно различаются по ряду линейных и нелинейных параметров, что позволяет численно описать морфологию иммунных клеток рассмотренных видов и создать
матрицу значений параметров, комбинация которых соответствует видоспецифичной
морфологии клеток. Данная методика может быть применена при мониторинге состояния
клеточного иммунитета морских беспозвоночных [6, 7].
Изучено также морфологическое разнообразие ганглиозных клеток сетчатки костной
рыбы Tribolodon brandtii dybowski после ретроградного мечения пероксидазой хрена.
Морфология каждой клетки оценена на основе 19 структурных параметров, включающих
такие нелинейные признаки, как фрактальная размерность и лакунарность. Выявлено восемь типов клеток; примененные тесты показали значительные межкластерные различия
для двух или более исходных переменных [20].
Преобразования симметрии в онтогенезе и эволюции
Усложнение организации с преобразованием симметрии играет фундаментальную роль в биологическом морфогенезе. При биологическом фрактальном морфогенезе проявляется масштабная симметрия (симметрия подобия) [3]. В частности, показано, что нитчатые цианобактерии Oscillatoria terebriformis и Microcoleus chthonoplastes
(Prokaryota), как и культивируемые вне организма клетки некоторых многоклеточных
животных (Eukaryota), способны к морфогенезу клеточных сообществ, обладающих радиальной, спиральной, трансляционной и масштабной симметрией [2].
В ходе раннего развития неизбежно возникают и трансформируются топологические
сингулярности, перестраивающие симметрию организма [3, 11, 13, 14]. Преобразования
симметрии в раннем развитии связаны с фундаментальными событиями становления основных осей будущего организма, тогда как в более позднем онтогенезе масштаб перестроек симметрии уменьшается. Эволюционная динамика формообразования подобным
образом вовлекает преобразования симметрии [2, 3, 11, 13, 14].
В ходе морфогенеза ветвящихся фрактальных каналов гастроваскулярной системы
сцифомедузы Aurelia aurita и трахейной жаберной системы личинок поденок Siphlonurus
immanis и Parameletus chelifer пространственная и временнáя вариабельность рассмотренных ветвящихся систем приводит к частичному нарушению радиальной симметрии медуз
и билатеральной симметрии личинок поденок [12, 13].
Детальный анализ фрактальных структур может дать дополнительные возможности
для биологической классификации [12]. Постулировано, что масштабная симметрия
фрактальных структур, метамерия, полимеризация и другие варианты морфофункциональных повторов с многократным включением одинаковых генов или контуров генных
сетей представляют собой эффективный способ морфогенеза на основе сжатой генетической программы, развертывающейся в ходе эмбриогенеза [1, 3].
Заключение
Топологический подход способен дать математически строгое и адекватное
описание биологического морфогенеза, выявляя связь локальных морфогенетических
процессов и интегральных преобразований в развитии и эволюции, неизбежность возникновения топологических особенностей (сингулярностей) и преобразований симметрии.
Найден методологический подход к количественной оценке упорядоченности и хаоса
и выявлению границы между порядком и хаосом в морфологии фрактальных структур
организма животных. Наличие элементов хаоса в морфологии многоклеточных животных
12
впервые рассматривается в качестве фактора, обеспечивающего возможность адаптации к
среде – изменяющейся, хаотизированной, непредсказуемой.
Анализ топологических и фрактальных форм дает дополнительные возможности для
биологической классификации. Показана и применена возможность численного описания
и классификации морфологически сложных, «неправильных» клеточных форм с использованием нелинейного анализа изображений.
Топологические и фрактальные трансформации эпителиальной поверхности организма увеличивают поверхность раздела и контакта организма со средой, способствуя лучшей адаптации организма к окружению. Тороидные формы и фрактальные структуры рассматриваются как функционально оптимизированный биологический дизайн.
Топологические закономерности существенны для биологических систем в качестве
императива, ограничивающего и направляющего морфогенез. Топологическая зависимость встроена в ходе эволюции в генетически детерминированные процессы формо­
образования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Исаева В.В. Модулярность развития: гетерохронии и гетеротопии в эволюционных преобразованиях
// Морфогенез в индивидуальном и историческом развитии: гетерохронии, гетеротопии и аллометрия. М.: ПИН
РАН, 2014. С. 7–21.
2. Исаева В.В., Сумина Е.Л., Сумин Д.Л. Преобразования симметрии в морфогенезе сообществ нитчатых
цианобактерий (Prokaryota) и культивируемых клеток некоторых Metazoa (Eukaryota) // Морфогенез в индивидуальном и историческом развитии: симметрия и асимметрия. М.: ПИН РАН, 2013. С. 304–319.
3. Исаева В.В. Преобразования симметрии в онтогенезе и эволюции // Морфогенез в индивидуальном и
историческом развитии: симметрия и асимметрия. М.: ПИН РАН, 2013. С. 22–43.
4. Исаева В.В. Самоорганизация в биологических системах // Изв. РАН. Сер. биол. 2012. № 2. С. 144–153.
5. Исаева В.В., Каретин Ю.А., Чернышев А.В., Шкуратов Д.Ю. Фракталы и хаос в биологическом морфогенезе. Владивосток: Дальнаука, 2004. 162 с.
6. Каретин Ю.А. Численный анализ форм прикрепленных in vitro гемоцитов морских беспозвоночных // Материалы I Всерос. науч. конф. «Современные исследования в биологии» (Владивосток, 11–18 сентября 2012 г.).
Владивосток, 2012. С. 123–126.
7. Каретин Ю.А. Фрактальный анализ в исследовании клеточных форм // Материалы I Всерос. науч. конф.
«Современные исследования в биологии» (Владивосток, 11–18 сентября 2012 г.). Владивосток, 2012. С. 127–130.
8. Котолупов В.А., Исаева В.В. Клетки в системе многоклеточного организма // Журн. эволюц. биохимии и
физиологии. 2012. Т. 48. С. 517–526.
9. Isaeva V.V. Cell social behavior in Prokaryota and Eukaryota // Social behavior: Evolutionary pathways, environmental influences and impairments. N.Y.: Nova Science Publ., 2014. P. 121–141.
10. Isaeva V.V., Akhmadieva A.V., Shukalyuk A.I. Hidden coloniality at the parasitic stage in Peltogaster reticulatus (Crustacea: Rhizocephala) // J. Mar. Biol. Assoc. U. K. 2012. Vol. 92. P. 457–462.
11. Isaeva V.V. Symmetry transformations in ontogeny and evolution // Paleontol. J. 2014. Vol. 48. P. 1–10.
12. Isaeva V.V. Topological and fractal approaches to systematics and biodiversity // Invertebrates: Classification,
Evolution and Biodiversity. N.Y.: Nova Science Publ., 2013. P. 225–242.
13. Isaeva V.V., Kasyanov N.V., Presnov E.V. Topological singularities and symmetry breaking in development
// Biosystems. 2012. Vol. 109. P. 280–298.
14. Isaeva V.V., Kasyanov N.V., Presnov E.V. Topology in biology: Singularities and surgery transformations in
metazoan development and evolution // Appl. Math. 2014. Vol. 5. P. 2664–2774.
15. Mandelbrot B.B. The fractal geometry of nature. N.Y.: Freeman, 1983. 468 p.
16. Metzger R.J., Krasnow M.A. Genetic control of branching morphogenesis // Science. 1999. Vol. 284.
P. 1635–1639.
17. Nuccitelli R. The involvement of transcellular ion currents and electric fields in pattern formation // Pattern
formation: A primer in developmental biology. L.: MacMillan, 1984. P. 23–46.
18. Olsen L.A., Choffnes E.R., Mack A. (Eds.) The social biology of microbial communities. Washington: The
National Academies Press, 2012. 603 p.
19. Presnov E., Isaeva V., Kasyanov N. Topological invariance of biological development // Axiomath. 2014.
Vol. 24. P. 117–135.
20. Pushchin I., Karetin Y. Retinal ganglion cells in the Pacific redfin, Tribolodon brandtii dybowski, 1872: morphology and diversity // J. Comput. Neurol. 2014. Vol. 522. P. 1355–1372.
13