Том 13 № 1 - Institute of Experimental Medicine RAMS, St.Petersburg
реклама
2013 C M Y K P 1 b ТОМ 13 2013 № 1 C M Y K Издательством «Балтийский медицинский образовательный центр» выпускаются Подписные издания: ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС 57990 ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС 57991 Периодические приложения к подписным изданиям: МЕДИЦИНСКИЙ ТЕМАТИЧЕСКИЙ АРХИВ армакокономика ВИЧ-инфекции № 1/2013 ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС 57999 ISSN 16084101 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ №1 ТОМ 13 2013 ОФИЦИАЛЬНОЕ ИЗДАНИЕ СЕВЕРОЗАПАДНОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНОПРАКТИЧЕСКИЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ СевероЗападное отделение Российской академии медицинских наук Научноисследовательский институт экспериментальной медицины СЗО РАМН Балтийский медицинский образовательный центр Главный редактор: академик РАМН Г. А. Софронов Заместитель главного редактора: академик РАМН Н. А. Беляков Ответственный секретарь: доктор биологических наук А. В. Дмитриев Адрес: 197022, СанктПетербург, Каменноостровский пр., д. 71, СевероЗападное отделение Российской академии медицинских наук, Редколлегия журнала «Медицинский академический журнал» Тел.: (812) 4078332; факс: (812) 4078337 email: medicalacademicjournal@gmail.com; infeklcijaaids@gmail.com Журнал зарегистрирован Территориальным управлением по СанктПетербургу и Ленинградской области Министерства РФ по делам печати, телевидения и средств массовой коммуникации. Свидетельство о регистрации ПИ № 24952 от 17.01.2001 г. Редакционная коллегия: Э. К. Айламазян — академик РАМН, СанктПетербург С. Ф. Багненко — академик РАМН, СанктПетербург В. Б. Васильев — профессор, СанктПетербург В. Р. Вебер — членкорреспондент РАМН, Великий Новгород И. П. Дуданов — членкорреспондент РАМН, СанктПетербург Ю. Д. Игнатов — академик РАМН, СанктПетербург С. А. Кетлинский — членкорреспондент РАМН, СанктПетербург Ю. В. Лобзин — академик РАМН, СанктПетербург В. И. Мазуров — академик РАМН, СанктПетербург Н. А. Майстренко — академик РАМН, СанктПетербург А. О. Марьяндышев — членкорреспондент РАМН, Архангельск А. С. Симбирцев — профессор, СанктПетербург А. Г. Софронов — профессор, СанктПетербург А. Н. Суворов — профессор, СанктПетербург А. А. Тотолян — академик РАМН, СанктПетербург Т. Н. Трофимова — профессор, СанктПетербург Редакционный совет: А. Г. Баиндурашвили — членкорреспондент РАМН, СанктПетербург В. Р. Баранов — членкорреспондент РАМН, СанктПетербург Б. В. Гайдар — академик РАМН, СанктПетербург А. М. Гранов — академик РАМН, СанктПетербург А. Я. Гриненко — академик РАМН, СанктПетербург А. Б. Жебрун — членкорреспондент РАМН, СанктПетербург О. И. Киселев — академик РАМН, СанктПетербург Е. А. Корнева — академик РАМН, СанктПетербург С. В. Лобзин — профессор, СанктПетербург В. А. Медик — членкорреспондент РАМН, Великий Новгород М. М. Одинак — членкорреспондент РАМН, СанктПетербург Л. В. Поташов — членкорреспондент РАМН, СанктПетербург Н. С. Сапронов — членкорреспондент РАМН, СанктПетербург А. А. Скоромец — академик РАМН, СанктПетербург П. И. Сидоров — академик РАМН, Архангельск С. А. Симбирцев — членкорреспондент РАМН, СанктПетербург Р. М. Тихилов — профессор, СанктПетербург П. Д. Шабанов — профессор, СанктПетербург А. В. Шабров — академик РАМН, СанктПетербург Е. В. Шляхто — академик РАМН, СанктПетербург В. Х. Хавинсон — членкорреспондент РАМН, СанктПетербург Н. А. Яицкий — академик РАМН Ю. К. Янов — членкорреспондент РАМН, СанктПетербург ISSN 16084101 M E D I C A L AC A D E M I C JOURNAL №1 Vol. 13 2013 THE OFFICIAL PUBLICATION OF THE NORTHWEST BRANCH OF THE RUSSIAN ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES SCIENTIFIC AND PRACTICAL PEERREVIEWED JOURNAL NorthWest Branch of the Russian Academy of Medical Sciences Institute of Experimental Medicine of the NorthWest Branch of the Russian Academy of Medical Sciences Baltic Medical Educational Center Editor in Chief: G. A. Sofronov Full Member of the Russian Academy of Medical Sciences Deputy Editor in Chief: N. A. Belyakov Full Member of the Russian Academy of Medical Sciences Executive Secretary: A. V. Dmitriev Doctor of Biological Sciences Address: 197022, St. Petersburg, Kamennoostrovskiy, 71, NorthWest Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Editorial board «Medical academic journal» Tel.: (812) 4078332; fax: (812) 4078337 email: medicalacademicjournal@gmail.com; infeklcijaaids@gmail.com E d i t o r i a l B oa rd E. K. Ailamazian, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg S. F. Bagnenko, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg I. P. Dudanov, corresponding member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg Yu. D. Ignatov, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg S. A. Ketlinskiy, corresponding member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg Yu. V. Lobzin, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg V. I. Mazurov, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg N. A. Maistrenko, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg A. O. Maryandyshev, corresponding member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg A. S. Simbirtsev, professor, SaintPetersburg A. G. Sofronov, professor, SaintPetersburg A. N. Suvorov, professor, SaintPetersburg A. A. Totolyan, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg T. N. Trofimova, profesor, SaintPetersburg V. B. Vasiliev, professor, SaintPetersburg V. R. Veber, corresponding member of the Russian Academy of Medical Sciences, Velikiy Novgorod Editorial Council A. G. Baindurashvili — corresponding member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg V. R. Baranov, corresponding member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg B. V. Gaidar, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg А. M. Granov, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg А. Ya. Grinenko, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg A. B. Zhebrun, corresponding member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg O. I. Kiselev, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg Ye. A. Korneva, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg S. V. Lobzin, professor, SaintPetersburg V. A. Medic, corresponding member of the Russian Academy of Medical Sciences, Velikiy Novgorod M. M. Odinak, corresponding member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg L. V. Potashov, corresponding member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg N. S. Sapronov, corresponding member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg A. A. Skoromets, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg P. I. Sidorov, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, Архангельск S. A. Simbirtsev, corresponding member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg R. M. Tikhilov, professor, SaintPetersburg P. D. Shabanov, professor, SaintPetersburg A. V. Shabrov, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg Ye. V. Shlyakhto, full member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg V. H. Khavinson, corresponding member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg N. A. Yaitsky, full member of the Russian Academy of Medical Sciences Yu. K. Yanov, corresponding Member of the Russian Academy of Medical Sciences, SaintPetersburg МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 5 СОДЕРЖАНИЕ ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РЕКОМБИНАНТНЫХ ЦИТОКИНОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7 А. С. Симбирцев ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОРИГИНАЛЬНОГО ТРОМБОЛИТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ФОРТЕЛИЗИН® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 С. С. Маркин, Ю. Б. Белоусов, А. М. Семенов АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С УМЕРЕННОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ МИТРАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30 Член-корреспондент РАМН Г. Г. Хубулава, А. М. Волков, Г. М. Иванов, Е. И. Сплендер, И. А. Яценко ЛЕКЦИИ МЕДИЦИНСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ: ПЕРСПЕКТИВЫ СИСТЕМНОГО РАЗВИТИЯ И ПРАКТИЧЕСКОЙ РЕАЛИЗАЦИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 Академик РАМН Ю. В. Лобзин МРТ-ДИАГНОСТИКА МАЛЬФОРМАЦИЙ КОРТИКАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ, АНОМАЛИЙ ДИВЕРТИКУЛЯЦИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПЛОДА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 А. Д. Халиков, Т. Н. Трофимова ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА РАСПРЕДЕЛЕНИЕ PGP 9.5-ИММУНОПОЗИТИВНЫХ НЕРВНЫХ ВОЛОКОН В СЕРДЦЕ ЧЕЛОВЕКА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 Е. И. Чумасов, Е. С. Петрова, Е. Г. Сухорукова, Д. Э. Коржевский ЗНАЧЕНИЕ КООПЕРАЦИИ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ STAT6, STAT4, GATA-3 И T-BET ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67 В. И. Трофимов, В. Н. Минеев, Л. Н. Сорокина, М. А. Нема, В. В. Лим, А. В. Еремеева ПУТИ СНИЖЕНИЯ МАТЕРИНСКОЙ И ПЕРИНАТАЛЬНОЙ СМЕРТНОСТИ ПРИ НАРУШЕНИИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73 М. С. Зайнулина КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НАРУШЕНИЯ ВЕРБАЛЬНОЙ ПАМЯТИ И ОБУЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 С. Г. Белокоскова, И. И. Степанов, С. Г. Цикунов ВЛИЯНИЕ НЕКОТОРЫХ СРЕДСТВ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНОЙ ТЕРАПИИ НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92 Е. А. Трофимов, Академик РАМН В. И. Мазуров, В. В. Рипачев КОНЦЕПЦИЯ ТРАНСЛЯЦИОННОЙ МЕДИЦИНЫ В ФИЗИОТЕРАПИИ И РЕАБИЛИТАЦИИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .98 Г. Н. Пономаренко ЮБИЛЕИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107 6 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 C ON T E N TS INNOVATION TECHNOLOGIES ACHIEVEMENTS AND PERSPECTIVES OF THE RECOMBINANT CYTOKINE THERAPY IN CLINICAL PRACTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7 A. S. Simbirtsev PHARMACOECONOMIC STUDY OF FORTOLIZIN® ORIGINAL THROMBOLYTIC DRUG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 S. S. Markin, Yu. B. Belousov, A. M. Semenov ANALYTICAL REVIEW SURGICAL TREATMENT OF MODERATE ISCHEMIC MITRAL INSUFFICIENCY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30 Сorresponding Member of the RAMS G. Khubulava, A. Volkov, G. Ivanov, E. Splender, I. Yacenko LECTURES MEDICAL REHABILITATION: PROSPECTS FOR SYSTEM DEVELOPMENT AND PRACTICAL IMPLEMENTATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 Member of the Russian Academy of Medical Sciences Yu. V. Lobzin MRI DIAGNOSTICS OF CORTICAL DEVELOPMENT MALFORMATIONS, FETUS BRAIN DIVERTICULATION ANOMALIES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 А. D. Khalikov, Т. N. Trofimova BASIC MEDICINE DISTRIBUTION OF PGP 9.5-IMMUNOPOSITIVE NERVE FIBERS IN HUMAN HEART . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 E. I. Chumasov, E. S. Petrova, E. G. Sukhorukova, D. E. Korzhevsky THE IMPORTANCE OF TRANSCRIPTION FACTORS STAT6, STAT4, GATA-3 AND T-BET COOPERATION WHEN BRONCHIAL ASTHMA HAS BEEN DIAGNOSED . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67 V. I. Trophimov, V. N. Mineyev, L. N. Sorokina, M. A. Nema, V. V. Lim, A. V. Yeremeyeva THE WAY OF REDUCING MATERNAL AND PERINATAL MORTALITY IN WOMEN WITH HEMOSTATIC SYSTEM DISTURBANCES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73 M. S. Zainulina CLINICAL STUDIES DISORDERS OF VERBAL MEMORY AND LEARNING IN PATIENTS WITH CEREBROVASCULAR DISEASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 S. G. Belokoskova, I. I. Stepanov, S. G. Tsikunov EFFECT OF SOME BIOLOGICAL AGENTS IN CLINICAL COURSE OF RHEUMATOID ARTHRITIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92 E. A. Trofimov, Member of the Russian Academy of Medical Sciences V. I. Mazurov, V. V. Ripachev THE CONCEPT OF TRANSLATIONAL MEDICINE IN PHYSICAL THERAPY AND REHABILITATION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .98 G. N. Ponomarenko JUBILEES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107 7 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ УДК 616-085:615.37 ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РЕКОМБИНАНТНЫХ ЦИТОКИНОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ А. С. Симбирцев Государственный НИИ особо чистых биопрепаратов ФМБА, Санкт-Петербург, Россия ACHIEVEMENTS AND PERSPECTIVES OF THE RECOMBINANT CYTOKINE THERAPY IN CLINICAL PRACTICE A. S. Simbirtsev State Research Institute of Highly Pure Biopreparations of the Federal Medico-Biological Agency, St.-Petersburg, Russia © А. С. Симбирцев, 2013 г. Цитокины — это семейство эндогенных полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия, имеющих ряд общих биохимических и биологических свойств, благодаря которым они могут быть объединены в самостоятельную систему регуляции жизнедеятельности организма. Многогранные свойства цитокинов открывают перспективу использования генно-инженерных лекарственных препаратов на их основе для воздействия на течение целого ряда патологических процессов. Развитие данного направления биотехнологии связано с разработкой медицинских препаратов нового поколения, основанной на воспроизводстве структурно-функциональных аналогов биологически активных молекул, синтезируемых клетками организма. В клинической практике существуют два основных направления использования цитокинов: 1) цитокиновая терапия с целью усиления кроветворения, активации защитных реакций организма, в том числе противоопухолевого иммунитета, а также генотерапия для коррекции генетических дефектов в системе цитокинов; 2) антицитокиновая терапия, направленная на блокирование биологического действия эндогенных цитокинов. В настоящее время в мире широко используется ряд препаратов цитокинов, включая эритропоэтин, интерферон-альфа, колониестимулирующие факторы, интерлейкины-1, -2, -7 и некоторые другие, многие из разрабатываемых препаратов проходят разные стадии клинических испытаний. В настоящее время цитокины находят все более широкое применение в клинической практике для лечения широкого круга социально значимых онкологических, инфекционных, иммунодефицитных и других заболеваний. Разработка и внедрение этих препаратов направлены на развитие современных высокотехнологичных подходов оказания медицинской помощи в отечественном здравоохранении. Ключевые слова: цитокины, цитокинотерапия. Cytokines are the family of endogenous polypeptide mediators ensuring intercellular interaction. Cytokines have some common biochemical and biological properties and can be marked out as a new separate homeostasis regulatory system. Cytokines have huge potential of formation and regulation of defense reactions, and pretend to the role of the most effective medical products affecting all sides of resistance and immunity and also pathology development. Undoubtedly, the future of cytokine therapy is connected with genetically engineered products that can repeat the functions of endogenous regulatory mediators. There are two principal variants of cytokine usage in clinical practice: 1) Cytokine therapy which can be used for hematopoiesis activation, for enhancement of defense reactions including antitumour response, and for gene therapy for the correction of genetic defects in the cytokine system; 2) Anticytokine therapy for inhibition of biological activity of endogenous cytokines. There are some cytokine products registered in the world, including erythropoietin, interferon alpha, colony-stimulating factors, interleukins-1, -2, -7, and some other cytokines. Several products are ongoing clinical trials. There is a promising perspective of cytokine clinical usage for treatment of widespread diseases, including infectious, immunodeficiency and cancer. Key words: cytokines, cytokine therapy. Введение. Цитокины — это семейство эндогенных полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия. Сейчас известно уже более 250 инди- видуальных веществ, принадлежащих к системе цитокинов. К цитокинам относятся следующие основные группы эндогенных медиаторов: 8 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 1) факторы роста и дифференцировки кроветворных клеток, в том числе колониестимулирующие факторы; 2) интерфероны I, II и III типов; 3) интерлейкины с порядковыми номерами от 1 до 37; 4) хемокины, дополнительно разделенные на 4 подсемейства; 5) семейство фактора некроза опухолей; 6) различные остовые факторы; 7) другие молекулы. Классификация цитокинов может проводиться по их биохимическим и биологическим свойствам, а также по типам рецепторов, посредством которых цитокины осуществляют свои биологические функции. В настоящее время разработана структурнофункциональная классификация цитокинов, где учтены основные свойства этих молекул [1]. Несмотря на большое число включенных в систему цитокинов медиаторов, они имеют ряд общих биохимических и биологических свойств, благодаря которым могут быть объединены в самостоятельную систему регуляции. К таким основным свойствам относятся следующие. Цитокины являются полипептидами с молекулярной массой от 5 до 50 кДа, часто гликозилированными, и могут состоять из одной, двух, трех и более одинаковых или разных субъединиц. Для цитокинов характерен в основном индуцибельный тип синтеза, продукция различными по гистогенетическому происхождению типами клеток в разных органах, возможность существования в виде биологически активной мембранной формы, действие через специфические высокоаффинные клеточные рецепторные комплексы, плейотропность и частичная взаимозаменяемость биологического действия. Цитокины воздействуют на клетки различными путями: аутокринно — на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин; паракринно — на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента, например в очаге воспаления или в лимфоидном органе; эндокринно — дистантно на клетки любых органов и тканей после попадания в циркуляцию. В последнем случае действие цитокинов напоминает действие гормонов. Цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции, существующую наряду с нервной и эндокринной системами поддержания гомеостаза, причем все три системы тесно взаимосвязаны и взаимозависимы. По-видимому, формирование системы цитокиновой регуляции эволюционно проходило вместе с развитием многоклеточных организмов и было обусловлено необходимостью образования посредников межклеточного взаимодействия, к которым могут быть причислены гормоны, нейро- пептиды, молекулы адгезии и некоторые другие. Цитокины в этом плане являются наиболее универсальной системой регуляции, так как они способны проявлять биологическую активность как дистантно после секреции клеткой-продуцентом (местно и системно), так и при межклеточном контакте, будучи биологически активными в виде мембранной формы. Этим система цитокинов отличается от молекул адгезии, выполняющих более узкие функции только при непосредственном контакте клеток. В то же время система цитокинов отличается от гормонов, которые в основном синтезируются специализированными органами и оказывают действие, распространяясь по организму с током крови. Роль цитокинов в регуляции функций организма может быть разделена на шесть основных составляющих: 1) регуляция оплодотворения, эмбриогенеза, закладки и развития органов, в том числе органов иммунной системы; 2) регуляция отдельных нормальных физиологических функций, например, конститутивного гемопоэза; 3) регуляция защитных реакций организма на местном и системном уровне, включая защиту от всех типов патогенов, поддержание гомеостаза при воздействии внешних и внутренних повреждающих факторов; 4) регуляция развития аллергических, аутоиммунных, аутовоспалительных и иных иммунопатологических процессов; 5) участие в регуляции опухолевой трансформации клеток, в развитии и метастазировании опухолей; 6) регуляция процессов регенерации поврежденных тканей. Уже одно перечисление основных функций цитокинов указывает на их важнейшую роль в регуляции жизнедеятельности организма и открывает перспективу их использования в качестве лекарственных препаратов для воздействия на течение целого ряда патологических процессов. Движущей силой интенсивного изучения цитокинов всегда была многообещающая перспектива их клинического использования для лечения широко распространенных заболеваний, в том числе инфекционных, аутоиммунных заболеваний и рака. Цитокины действуют на клетки-мишени в наноконцентрациях, поэтому выделение значимых количеств этих медиаторов для целей лечебного использования практически невозможно. Будущее цитокиновой терапии связано с генно-инженерными препаратами, получаемыми с применением последних достижений биотехнологии. За последние два десятилетия клонированы гены большинства цитокинов и получены рекомбинантные аналоги, полностью МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 повторяющие биологические свойства природных молекул. Преимущества их применения в качестве лекарственных средств заключаются в следующем: 1) индивидуальные, полностью охарактеризованные по биохимическим и биологическим свойствам вещества; 2) возможность стандартизации и полной фармакологической характеристики действующего начала; 3) отсутствие в производстве компонентов крови (безопасность); 4) высокая производительность и снижение стоимости конечного продукта. Развитие данного направления биотехнологии связано с разработкой медицинских препаратов нового поколения, основанной на воспроизводстве структурно-функциональных аналогов биологически активных молекул, синтезируемых клетками организма. Смысл создания таких препаратов заключается в повторении методами биотехнологии уникальных биологических свойств молекул, сформированных самой природой в течение миллионов лет эволюции и не имеющих равных среди других искусственно конструируемых лекарственных средств. В клинической практике существуют два основных направления использования цитокинов: 1) цитокиновая терапия для восполнения недостатка эндогенных цитокинов с целью активации защитных реакций организма, усиления кроветворения, в том числе генотерапия для усиления противоопухолевого иммунитета или коррекции генетических дефектов в системе цитокинов; 2) антицитокиновая терапия, направленная на блокирование биологического действия цитокинов и их рецепторов в тех случаях, когда эндогенные цитокины синтезируются в избытке и становятся ключевыми медиаторами развития патологических изменений в органах и тканях, как это происходит при развитии сепсиса, аллергии либо аутоиммунных состояний, например, ревматоидного артрита. Для антицитокиновой терапии применяются специфические антагонисты цитокинов, гуманизированные моноклональные антитела против цитокинов и их клеточных рецепторов, а также химерные рецепторы, связывающие цитокины. Это направление развивается еще более интенсивно, чем сама цитокиновая терапия, и заслуживает специального рассмотрения вне рамок данного обзора. В настоящее время в мире согласно утвержденным протоколам клинического применения широко используются несколько препаратов цитокинов, многие из разрабатываемых препаратов проходят разные стадии клинических испытаний (табл. 1). В России также ведутся активные исследования в области разработки новых генно-инженерных био- 9 препаратов медицинского назначения. Разработаны и зарегистрированы несколько препаратов рекомбинантных цитокинов, включая эритропоэтин, интерфероны альфа и гамма, колониестимулирующие факторы, интерлейкины и их антагонисты и некоторые другие. На сегодняшний день наибольшие успехи в развитии цитокиновой терапии достигнуты в области стимуляции костномозгового кроветворения, борьбы с различными инфекционными заболеваниями и опухолями. Рассмотрим эти основные направления использования лекарственных препаратов на основе рекомбинантных цитокинов. Применение цитокинов для стимуляции кроветворения. Система кроветворения имеет огромное значение в нормальной жизнедеятельности организма и регулируется многими цитокинами, влияющими на пролиферацию и дифференцировку каждого из ростков гемопоэтических клеток на разных этапах созревания, начиная со стволовой клетки. Большинство гемопоэтических факторов специфичны по отношению к клеткам отдельных ростков кроветворения и действуют только на конкретном этапе развития данного ростка. Другие факторы могут влиять на клетки разных ростков на нескольких последовательных этапах их дифференцировки. Сейчас в арсенале врачей есть рекомбинантные цитокины, избирательно регулирующие пролиферацию и дифференцировку различных ростков кроветворения, что позволяет целенаправленно и специфично использовать их для коррекции различных вариантов нарушений кроветворения. Цитокины, ответственные за развитие отдельных ростков кроветворения, перечислены ниже. Эритропоэз — эритропоэтин. Тромбопоэз — тромбопоэтин, ИЛ-11. Миелопоэз — Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-1β и некоторые другие. Лимфопоэз — ИЛ-7. Эритропоэтин. Регуляция дифференцировки и поддержания функциональной активности эритроцитарного ростка кроветворения является важнейшей функцией, связанной с обеспечением жизнедеятельности организма. В процессе эритропоэза в костном мозге происходит постоянный процесс дифференцировки и пролиферации эритроцитарных предшественников, формирование и выход в циркуляцию зрелых эритроцитов для восполнения выполнивших свою функцию клеток, главная роль которых связана с переносом кислорода из легких в ткани с участием специализированного белка эритроцитов гемоглобина. Прекращение или угнетение этого процесса приводит к необратимым нарушениям деятельности всех органов и систем организма вследствие прекращения их 10 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Òàáëèöà 1 Îñíîâíûå íàïðàâëåíèÿ êëèíè÷åñêîãî èñïîëüçîâàíèÿ ïðåïàðàòîâ öèòîêèíîâ Öèòîêèíû ÝÏÎ Óòâåðæäåííûå ïðîòîêîëû èñïîëüçîâàíèÿ Ïåðñïåêòèâû êëèíè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ Àíåìèè ÈÔÍ-a Âèðóñíûå èíôåêöèè, ðàê ÈÔÍ-b ÈÔÍ-g Ã-ÊÑÔ ÃÌ-ÊÑÔ ÒÏÎ Ôàêòîð ðîñòà ñòâîëîâûõ êëåòîê ÈË-1b Ðàññåÿííûé ñêëåðîç Ãðàíóëåìàòîçíàÿ áîëåçíü Ëåéêîïåíèè, èíôåêöèè Ëåéêîïåíèè Òðîìáîöèòîïåíèè — Ñòèìóëÿöèÿ ðåãåíåðàöèè òêàíåé, íåéðîïðîòåêöèÿ Êîìáèíèðîâàííàÿ òåðàïèÿ â ñî÷åòàíèè ñ äðóãèìè öèòîêèíàìè Àóòîèììóííûå ïðîöåññû Èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ, ýêçåìà Êîððåêöèÿ èììóíîäåôèöèòà ïðè ÑÏÈÄå Ãåíîòåðàïèÿ ðàêà Íàðàáîòêà ñòâîëîâûõ êëåòîê Íàðàáîòêà ñòâîëîâûõ êëåòîê Ëåéêîïåíèè, ðàäèîçàùèòà, èììóíîñòèìóëÿöèÿ, ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà, çàæèâëåíèå ðàí Ðàê, èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ — — — — — — — — — Çàæèâëåíèå ðàí Êîìáèíèðîâàííàÿ òåðàïèÿ ðàêà, èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ, õðîíè÷åñêèé âèðóñíûé ãåïàòèò Ñ Êîððåêöèÿ èììóíîäåôèöèòà ïðè ÑÏÈÄå Àêòèâàöèÿ ëèìôîïîýçà, âàêöèíàöèÿ Çàæèâëåíèå ðàí, òðîôè÷åñêèõ ÿçâ Âîñïàëèòåëüíûå ïðîöåññû, àëëåðãèÿ Òðîìáîöèòîïåíèè Èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ Ðàê, èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ Ðàê, èíôåêöèîííûå çàáîëåâàíèÿ Ãåíîòåðàïèÿ ðàêà Êîìáèíèðîâàííàÿ òåðàïèÿ ðàêà Ðàäèîçàùèòà Çàæèâëåíèå ðàí — Çàæèâëåíèå ðàí Çàùèòà ýíäîòåëèÿ ñîñóäîâ îò òîêñè÷åñêèõ âåùåñòâ ÈË-2 ÈË-7 ÈË-8 ÈË-10 ÈË-11 ÈË-12 ÈË-15 ÈË-21 ÈË-24 ÔÍÎ Ýïèäåðìàëüíûé ðîñòîâîé ôàêòîð Ôàêòîð ðîñòà ôèáðîáëàñòîâ Ôàêòîð ðîñòà ýíäîòåëèÿ ñîñóäîâ Ï ð è ì å ÷ à í è å: ÝÏÎ — ýðèòðîïîýòèí, ÒÏÎ — òðîìáîïîýòèí. снабжения кислородом. Нетрудно представить, насколько важен надежный контроль эритропоэза, не прекращающегося в течение всей жизни человека. Регуляция эритропоэза осуществляется цитокином, стимулирующим созревание эритроцитов и получившим название эритропоэтин (ЭПО). ЭПО имеет важные особенности синтеза клетками млекопитающих. У взрослых основным местом синтеза ЭПО являются почки, где он синтезируется интерстициальными клетками в области перитубулярных капилляров. Только 10–15% ЭПО синтезируется в печени гепатоцитами и эпителиальными клетками, окружающими центральные вены. В других органах и тканях (мозге, плаценте, селезенке и легких) имеется лишь минимальный уровень экспрессии гена ЭПО. Регуляция экспрессии гена и синтеза ЭПО строится по принципу отрицательной обратной связи. Экспрессия гена ЭПО запускается в ответ на снижение парциального давления кислорода в тканях и развитие гипоксии, а это происходит в результате снижения переноса кислорода в ткань почки из-за сокращения количества эритроцитов в циркуляции. Таким образом, снижение числа эритроцитов приводит к усилению продукции ЭПО, который попадает в кровь и достигает костного мозга, где стимулирует развитие эритроцитарного ростка кроветворения для восполнения числа зрелых эритроцитов. Эта простая схема регуляции обеспечивает эффективный контроль переноса кислорода в ткани в течение всей жизни. В нормальных физиологических условиях экспрессия гена ЭПО происходит конститутивно, и сам цитокин постоянно находится в плазме крови в невысо- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 ких концентрациях в пределах 10–15 мМЕ/мл. Это обеспечивает поддержание нормального гемопоэза, в ходе которого из костного мозга в периферическую кровь за одну минуту выходят 1,8×109 ретикулоцитов, что требуется для поддержания 25×1012 циркулирующих эритроцитов. Период существования эритроцитов составляет около 120 суток, после чего происходит их утилизация, в основном с помощью макрофагов селезенки. Такая высокая скорость образования эритроцитов может увеличиваться еще в 10–12 раз при серьезных кровопотерях, и это связано с возрастанием уровня экспрессии гена ЭПО в клетках-продуцентах по описанному выше механизму и с ростом его концентрации в плазме до 10 тыс. мМЕ/мл [2]. Генно-инженерный эритропоэтин — один из первых цитокиновых препаратов, вошедших в повседневную клиническую практику, и наиболее широко используемый в настоящее время. Лечение эритропоэтином считается терапией выбора для коррекции анемии у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, когда помимо очистительной функции почек нарушается также способность почечного эпителия синтезировать эритропоэтин. При заместительной терапии таких больных препаратами ЭПО положительный ответ наблюдается в 90–95% случаев. Главный результат применения ЭПО связан с возможностью восстановить собственное кроветворение и компенсировать анемию без переливания донорской крови. Препараты ЭПО также эффективны при травмах и в целом в хирургической и акушерской практике, а также в других областях медицины, где требуется стимуляция кроветворения, например, для лечения анемий, часто сопровождающих онкологические заболевания. Применение ЭПО позволяет поддерживать уровень гемоглобина в крови пациентов на нормальном уровне, повышает их активность и общее качество жизни. Результаты терапии ЭПО могут быть оценены по трем главным показателям: 1. Гематологические: — коррекция анемии без переливания крови; — исключение переноса вирусных заболеваний; — улучшение гемостаза; — уменьшение риска иммунизации при гемотрансфузиях. 2. Кардиологические: — уменьшение гипертрофии левого желудочка; — увеличение толерантности к физическим нагрузкам. 3. Психосоциальные: — уменьшение усталости и утомляемости; — улучшение работоспособности. 11 Видимо, роль ЭПО в регуляции гомеостаза можно рассматривать не только с точки зрения основного стимулятора эритропоэза. Рецепторы ЭПО обнаружены кроме эритроидных предшественников также на клетках эндотелия, гладкомышечных клетках, астроцитах, нейронах, клетках почек и слизистой оболочки желудка. В последние годы выяснено, что ЭПО активирует систему фактора роста сосудистого эндотелия и его рецепторов и тем самым стимулирует рост сосудов. Кроме того, важнейшей биологической функцией ЭПО является его тормозящее действие на апоптоз клеток путем активации Bcl-2 и инактивации ферментов каспаз. В результате у ЭПО можно выделить три главных биологических эффекта: 1) активация эритропоэза для компенсации кровопотери; 2) стимуляция неоангиогенеза для обеспечения посттравматической регенерации тканей; 3) блокирование апоптоза для увеличения выживаемости клеток различных тканей с целью максимальных темпов восстановления. Эти, на первый взгляд, совершенно разнонаправленные активности в итоге складываются в единую систему обеспечения восстановления гомеостаза в случае кровопотери при травмах. При этом одна молекула стимулирует разные физиологические реакции, необходимые для восстановления после травм как на уровне целостного организма (преодоление кровопотери), так и на уровне отдельных органов и тканей. Области применения препаратов рекомбинантного ЭПО в медицине суммированы в табл. 2. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Г-КСФ является главным ростовым фактором для нейтрофильных гранулоцитов, обеспечивая нормальное функционирование системы кроветворения в отношении поддержания необходимого уровня лейкоцитов. Применение Г-КСФ эффективно восстанавливает число гранулоцитов в периферической крови, сниженное в результате высокодозной химиотерапии рака, и препятствует развитию инфекционных осложнений. Г-КСФ может также использоваться в клинической практике для лечения нейтропении у новорожденных, в онкогематологии и для лечения инфекционных заболеваний. Области применения Г-КСФ: — лечение лейкопении, вызванной токсичными веществами и радиацией, в том числе: — восстановление кроветворения в онкологии при терапии опухолей; — мобилизация стволовых кроветворных клеток для восстановления кроветворения после радиационного облучения и при пересадках костного мозга в онкогематологии; 12 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Òàáëèöà 2 Îáëàñòè ïðèìåíåíèÿ ïðåïàðàòîâ ðåêîìáèíàíòíîãî ÝÏÎ â ìåäèöèíå Îáëàñòè ìåäèöèíû Íåôðîëîãèÿ Îíêîëîãèÿ Èíôåêöèîííûå áîëåçíè Ðåâìàòîëîãèÿ Õèðóðãèÿ Àêóøåðñòâî Íåîíàòîëîãèÿ Ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ Äåôèöèò ÝÏÎ ó áîëüíûõ ñ õðîíè÷åñêîé ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ Àíåìèÿ ó áîëüíûõ, ïîëó÷àþùèõ ðàäèî- è õèìèîòåðàïèþ Àíåìèÿ, âûçâàííàÿ ïðèìåíåíèåì ÂÀÀÐÒ ó ÂÈ×-ïàöèåíòîâ Àíåìèÿ ó áîëüíûõ ðåâìàòîèäíûì àðòðèòîì Ïðèìåíåíèå ÝÏÎ äëÿ óìåíüøåíèÿ îáúåìà ïåðåëèâàåìîé êðîâè Ëå÷åíèå àíåìèè áåðåìåííûõ Ëå÷åíèå àíåìèè íåäîíîøåííûõ äåòåé, íåéðîïðîòåêòîðíîå äåéñòâèå — лечение ряда инфекционных заболеваний и сепсиса (мобилизация и активация лейкоцитов). В настоящее время в клинической практике используются два основных варианта рекомбинантного Г-КСФ человека: негликозилированный Г-КСФ, получаемый в E.coli, и гликозилированный Г-КСФ, получаемый из трансформированных клеток СНО (Chinese hamster ovary cells). В последнее время в клинической практике также появился Г-КСФ с пролонгированным действием на основе полиэтиленгликоля, что позволяет уменьшить число введений препарата и улучшить фармакокинетику с достижением более плавной кривой изменения концентрации Г-КСФ в циркуляции [3]. Присоединение углеводов абсолютно не влияет на взаимодействие с рецептором и на биологическую активность. Гликозилированный Г-КСФ имеет лишь несколько лучшую фармакокинетику и больший период полувыведения из кровотока, поэтому при его клиническом использовании могут быть применены несколько меньшие дозировки. Однако эти различия составляют лишь 12–17%, тогда как по клиническим результатам гликозилированный и негликозилированный Г-КСФ ничем не отличаются друг от друга. Главное направление клинического использования Г-КСФ связано с восстановлением миелопоэза, подавленного в результате проведения химиотерапии рака. Совершенно естественно, что эта область стала основной точкой приложения Г-КСФ в медицине, потому что именно в такой ситуации может наиболее полно быть использован биологический потенциал, связанный с его природным предназначением — стимуляцией костномозгового кроветворения для усиления пролиферации и дифференцировки нейтрофильных гранулоцитов. Осложнения химиотерапии, ведущие к подавлению размножения клеток-предшественников гемопоэза, замедляют их нормальное развитие с возникновением глубокой нейтропении. Без соответствующей коррекции это может привести к невозможности продолжения химиотерапии рака и возникновению инфекционных осложнений, требующих дополнительного лечения, поэтому препараты Г-КСФ включаются в современные схемы химиотерапии как неотъемлемые составные части комбинированной терапии рака [4]. Результаты нескольких рандомизированных плацебоконтролируемых исследований терапевтической эффективности Г-КСФ, проведенных в рамках клинических испытаний III фазы, показали, что препарат значительно снижал продолжительность лейкопении и способствовал уменьшению выраженности снижения числа лейкоцитов при проведении химиотерапии рака легкого, рака молочной железы и рака яичников с использованием различных химиопрепаратов и их сочетаний: циклофосфамид-адриамицинэтопозид, циклофосфамид-адриамицин-5-фторурацил, доксорубицин, таксол. Применение Г-КСФ также статистически достоверно уменьшало частоту инфекционных осложнений у больных, получавших курсы химиотерапии, снижало сроки госпитализации и сокращало курсы антибиотикотерапии. Важно, что включение Г-КСФ в комбинированную терапию рака позволяет существенно увеличить интенсивность химиотерапии и противоопухолевое действие проводимых схем лечения. Чем раньше начинается профилактическое введение Г-КСФ, тем лучше он предотвращает снижение числа лейкоцитов после химиотерапии, поэтому обычно Г-КСФ назначается через 24 часа после окончания стандартного курса химиотерапии. Назначение Г-КСФ вместе с курсом химиотерапии или до ее окончания нецелесообразно, так как активированные под его влиянием кроветворные клетки становятся мишенью для цитостатического действия химиопрепаратов, что может привести к усугублению миелосупрессии. Особое место в лечебном использовании Г-КСФ занимают лейкозы. Опухолевые клетки при миелобластных лейкозах экспрессируют рецепторы для Г-КСФ, а пролиферация лейкозных клеток в культуре может быть усилена под действием Г-КСФ. Поэтому применение Г-КСФ при лейкозах вызывает естественные опасения из-за возможности усиления МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 роста опухолевых клонов. Тем не менее в клинических исследованиях показано, что применение Г-КСФ для коррекции нейтропении, вызванной комбинированной химиотерапией, при остром миелобластном лейкозе приводит к ускорению восстановления числа лейкоцитов, сокращению частоты инфекционных осложнений и не имеет никаких нежелательных воздействий на развитие самого лейкоза. Длительное наблюдение за больными показало, что применение Г-КСФ не влияло на частоту возникновения рецидивов и на продолжительность ремиссий, в то время как уровень выживаемости и частота полных ремиссий были выше в группе пациентов, получавших Г-КСФ. Применение Г-КСФ при миелодиспластическом синдроме привело к дозозависимому увеличению числа нейтрофилов в периферической крови, хотя результаты, полученные при длительном наблюдении за такими больными, требуют дополнительного анализа. Г-КСФ также успешно применяется при пересадках костного мозга, где показано значительное ускорение восстановления миелопоэза и сокращение продолжительности нейтропении на 7 дней, сопровождающееся снижением числа инфекционных осложнений и сокращением длительности назначения и снижением доз антибиотиков. Г-КСФ обладает способностью стимулировать выход стволовых клеток в периферическую кровь и может быть использован для мобилизации CD34+ стволовых клеток. Костномозговые стволовые клетки в норме в незначительных количествах циркулируют в периферической крови, а после введения Г-КСФ их число на периферии резко возрастает. Циркулирующие в периферической крови стволовые CD34+ клетки являются уникальным источником для пересадок гемопоэтических клеток. Пересадка полученных с помощью Г-КСФ стволовых клеток приводит не только к быстрому восстановлению гранулопоэза, сравнимому с пересадкой костного мозга, но также и к восстановлению тромбоцитопоэза. Эти свойства Г-КСФ находят применение и в детской онкологической практике. При клиническом сравнении различных цитокинов при получении стволовых клеток периферической крови Г-КСФ оказался наиболее эффективным препаратом по сравнению с ГМ-КСФ и ИЛ-3. Наследственная лейкопения также может корректироваться назначением Г-КСФ. Тяжелая наследственная нейтропения (синдром Костмана) является редко встречающимся наследственным заболеванием, связанным с нарушением нормального созревания нейтрофильных гранулоцитов на уровне промиелоцитов, несмотря на нормальный или даже повышенный уровень эндогенного Г-КСФ в сыворотке. Это состояние характеризуется сниженным числом нейтро- 13 филов на периферии, частыми опасными для жизни инфекциями, требующими назначения интенсивных курсов антибиотикотерапии. Назначение таким пациентам Г-КСФ приводит к увеличению числа циркулирующих гранулоцитов и к значительному улучшению клинического состояния, что позволяет отменить лечение антибиотиками и снизить заболеваемость до обычного уровня. Наблюдение за этими больными, получавшими лечение Г-КСФ около 5 лет, показало, что постоянное длительное назначение препарата не приводило к каким-либо осложнениям или отрицательным последствиям, в том числе не отмечено формирование аутоантител к Г-КСФ. Г-КСФ также находит применение в педиатрии, особенно в неонатологии, где он используется для лечения неонатального сепсиса и пневмонии. Назначение Г-КСФ новорожденным с диагнозом «сепсис» в первые три дня после рождения приводило к 3-кратному увеличению числа нейтрофилов в периферической крови и усилению их функциональной активности. Последние клинические исследования Г-КСФ при лечении сепсиса у взрослых показали, что эффективность применения препарата зависит от уровня лейкоцитов в циркуляции. Г-КСФ был эффективен при низких значениях количества лейкоцитов и низком уровне эндогенного Г-КСФ. В последние годы появились сообщения о клиническом применении Г-КСФ для лечения бактериальных инфекций у взрослых, где увеличение числа лейкоцитов и их активация могут играть важную роль для борьбы с внедрившимся патогеном. В частности, подобные клинические испытания Г-КСФ проводятся при лечении бактериальной пневмонии и ряде других патологий. Полученные результаты указывают на терапевтическую эффективность использования Г-КСФ по сравнению со стандартной терапией, однако высокая стоимость назначения рекомбинантного препарата может в ряде случаев не оправдывать незначительного повышения эффективности лечения. Г-КСФ также стал использоваться для лечения оппортунистических инфекций при СПИДе, особенно в случае бактериемии на фоне продолжительной нейтропении [5, 6]. Среди других цитокинов, используемых для восстановления костномозгового кроветворения после интенсивных курсов химиотерапии, наиболее полно изучено в клинической практике действие колониестимулирующего фактора для гранулоцитов и моноцитов (ГМ-КСФ). Рекомбинантный ГМ-КСФ применялся для комбинированной терапии различных опухолей, в том числе при неходжкинских лимфомах, нейробластомах, плоскоклеточном раке легкого. Использование ГМ-КСФ после курса 14 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 химиотерапии приводило к уменьшению продолжительности лейкопении, снижению инфекционных осложнений и потребности в антибиотиках, сокращению сроков пребывания в стационаре и также позволяло увеличить дозы химиопрепаратов и улучшить результаты лечения. Основной гематологический эффект после применения ГМ-КСФ заключался в увеличении числа нейтрофильных гранулоцитов, тогда как уровень тромбоцитов оставался на низком уровне. Для стимуляции кроветворения ГМ-КСФ применяется внутривенно или подкожно в дозах 10 мкг/кг в день в течение 7–10 дней [7]. ГМ-КСФ также применяется для комбинированного лечения миелоидных опухолей. При этом не наблюдается никаких проявлений активации роста опухолевых клонов, хотя результаты лечения свидетельствуют о не очень высокой эффективности ГМ-КСФ у данных больных. Также не получено убедительных данных о возможности применения ГМ-КСФ при наследственных нейтропениях, там он явно уступал по эффективности препаратам Г-КСФ. Более обнадеживающие результаты получены при использовании ГМ-КСФ при пересадках костного мозга, где его использование существенно сокращало сроки лейкопении и приводило к увеличению выживаемости больных. Большое число исследований посвящено изучению возможности применения ГМ-КСФ для коррекции лейкопении и уменьшения частоты инфекционных осложнений у больных СПИДом. Несмотря на стимуляцию кроветворения с увеличением числа зрелых моноцитов, нейтрофилов и эозинофилов, использование ГМ-КСФ не защищало больных от присоединения инфекций. Более того, выяснилось, что ГМКСФ усиливает репликацию ВИЧ в моноцитах. В настоящее время ГМ-КСФ успешно применяется при СПИДе только в сочетании с азидотимидином или другими противовирусными препаратами. Применение ГМ-КСФ для лечения инфекционных заболеваний нашло применение при микозах, где показано клиническое улучшение течение заболевания, особенно при сопутствующей нейтропении. Сравнение препаратов ГМ-КСФ и Г-КСФ свидетельствует о большей клинической эффективности Г-КСФ. В первую очередь это связано с более быстрым увеличением числа гранулоцитов при стимуляции кроветворения, более эффективной мобилизацией стволовых клеток и использованием для лечения более широкого круга заболеваний, включая наследственные нейтропении. Во-вторых, Г-КСФ имеет гораздо меньше побочных эффектов. Токсичность ГМ-КСФ связана с активацией макрофагов и синтезом провоспалительных цитокинов, тогда как Г-КСФ, напротив, обладает антивоспалительной активностью и индуцирует синтез противовоспалительных факторов, РАИЛ и растворимых рецепторов ФНО. Тромбопоэтин (ТПО). ТПО — гемопоэтический ростовой фактор, стимулирующий образование мегакариоцитов и зрелых тромбоцитов, которые участвуют в процессе свертывания крови. Тромбоцитопении являются серьезным осложнением кровопотерь при травмах и химиотерапии рака при глубоком подавлении костномозгового кроветворения и снижении количества зрелых тромбоцитов. До появления ТПО единственно возможное лечение тромбоцитопении сводилось к переливанию тромбоцитарных концентратов, приготовленных из свежей крови. К сожалению, первые клинические испытания ТПО дали неоднозначные результаты в связи с высокой токсичностью препарата, обусловленной развитием системной воспалительной реакции. Тем не менее сохраняется надежда, что будут найдены адекватные способы применения этого цитокина и подтвердятся экспериментальные данные, что использование рекомбинантного ТПО снижает проявления тромбоцитопении при химиотерапии рака и отменяет необходимость переливания крови. ТПО может также использоваться в клинической практике для лечения тромбоцитопении у новорожденных, при травмах с кровопотерей, в онкогематологии при миелодиспластическом синдроме, для мобилизации стволовых клеток при пересадках костного мозга, лечении тромбоцитопении при СПИДе [8]. Интерлейкин-7 (ИЛ-7) служит ростовым фактором для лимфоцитарного ростка кроветворения, стимулирующим развитие Т-, В-лимфоцитов и клеток памяти. Биологическая активность ИЛ-7 человека главным образом связана с его действием как ростового фактора для предшественников Т-лимфоцитов. ИЛ-7 может быть отнесен к цитокинам, в большей степени активирующим клеточный иммунитет. Это дополняется также и тем, что ИЛ-7 усиливает формирование цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров. Ключевая роль ИЛ-7 в регуляции иммунитета подтверждена открытием у человека одного из вариантов тяжелого комбинированного иммунодефицита, обусловленного мутацией в гене α-цепи рецептора ИЛ-7, приводящей к выключению его биологического действия [9]. У лиц с такими генетическими дефектами развивается иммунодефицитное состояние в результате почти полного отсутствия зрелых Т-лимфоцитов на фоне нормальных количеств В-лимфоцитов и НК-клеток. У больных с ВИЧ-инфекцией уровни ИЛ-7 в плазме отрицательно коррелировали с числом Т-лимфоцитов периферической крови, возрастая при МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 снижении количества Т-клеток. Отмечено также увеличение концентрации ИЛ-7 в циркуляции при других заболеваниях, сопровождающихся лимфопенией [10]. В связи с этим ИЛ-7 потенциально может использоваться в клинической практике для коррекции лимфопении, вызванной инфекционными заболеваниями, химиотерапией либо другими причинами [11]. Клиническое применение ИЛ-7 возможно по следующим основным направлениям: 1) коррекция лимфопении различного происхождения; 2) лечение иммунодефицитных состояний; 3) терапия инфекционных заболеваний (вирусные инфекции, микозы и др.); 4) коррекция Т-клеточного иммунодефицита при СПИДе; 5) адъювант для вакцинации, в том числе в случае использования противоопухолевых вакцин. Фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) — стимулятор пролиферации и функциональной активности клеток эндотелия сосудов. Перспективным является создание рекомбинантного препарата для лечения последствий токсического воздействия на эндотелий сосудов, включая профессиональные факторы на вредных производствах, а также для усиления регенерации и восстановления тканей при травмах. На основе гена VEGF могут быть также разработаны инновационные генно-инженерные антагонисты, обладающие свойством подавления роста сосудов. Препараты такой направленности являются аналогами бевацизумаба/Авастина (антитела против VEGF), применяемого в терапии рака и входящего в группу наиболее востребованных и продаваемых противоопухолевых средств. Применение цитокинов для лечения инфекционных заболеваний. В целом при цитокинотерапии инфекционных заболеваний следует учитывать следующие положения. 1. Цитокины не обладают прямой антимикробной активностью. Механизм их действия связан с активацией защитных реакций путем стимуляции в первую очередь врожденного, а затем и приобретенного иммунитета. 2. Цитокины, чьи рекомбинантные аналоги используются для терапии, сами синтезируются клетками организма в ответ на проникновение в ткани патогенов. Однако иногда их количества недостаточно, чтобы справиться с инфекцией, особенно на фоне вторичных иммунодефицитных состояний, когда низкий уровень синтез цитокинов отражает общее состояние сниженной иммунологической реактивности. Принцип лечения препаратами цитокинов 15 в данном случае заключается в усилении действия эндогенных цитокинов путем введения в организм рекомбинантных аналогов. 3. При ряде бактериальных инфекций наблюдается дисбаланс синтеза эндогенных цитокинов либо их избыточная продукция, например, при развитии сепсиса и септического шока. В этом случае обязательно нужно учитывать, что цитокины из защитных медиаторов могут превратиться в медиаторы патологических изменений в тканях и гибели организма. 4. Лечение инфекционных заболеваний цитокинами наиболее эффективно в виде комбинированной терапии при сочетании препаратов цитокинов с антибиотиками, противовирусными препаратами либо иной специфической химиотерапией. Препараты интерферона-α (ИФН-α). Раньше других для лечения вирусных инфекций стали применяться естественные, а затем и рекомбинантные препараты ИФН-α, которые сейчас включены в протоколы лечения ряда широко распространенных заболеваний человека [12]. В настоящее время препараты ИФН-α используются в медицине по двум главным направлениям: 1) лечение различных вирусных заболеваний, 2) лечение некоторых форм опухолей [13]. Существует множество разновидностей лекарственных препаратов ИФН-α, среди которых наибольшим преимуществом обладает интерферон α-2b, так как эта форма ИФН вызывает минимальный рост титра нейтрализующих аутоантител при длительных либо повторных курсах лечения, обеспечивая достижение длительного терапевтического эффекта ИФН. ИФН-α успешно применяется для лечения следующих вирусных инфекционных заболеваний. Острые вирусные инфекции: грипп, ОРВИ, вызванные различными типами вирусов, корь, эпидемический паротит, инфекционный мононуклеоз, бешенство и другие. Хронические вирусные инфекции: вирусные гепатиты В, С и D, папилломавирусные заболевания (остроконечные кондиломы, папилломатоз гортани), различные герпетические поражения, в том числе цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ), инфекции, вызываемые вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ), ВИЧ-инфекция [14–16]. Для лечения хронического вирусного гепатита С используется длительная высокодозовая терапия ИФН-α. При этом суточная доза в зависимости от состояния пациента может колебаться от 3 млн МЕ до 6 млн МЕ в сутки и более при парентеральном введении 3 раза в неделю. Длительность курсового лечения составляет от 6 мес до 1,5 лет. Лечение необходимо проводить под обязательным биохимическим контролем уровня АСТ, АЛТ и вирусной нагрузки с помо- 16 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 щью ПЦР-диагностики. Разработанные и применяемые сегодня схемы терапии ИФН в сочетании с рибавирином дают полный вирусологический ответ, означающий эрадикацию вируса, в 70–80% случаев при 2 или 3 генотипе и в 40–50% — при первом генотипе вируса [17]. В «золотой стандарт» лечения хронического вирусного гепатита С входит применение препаратов рекомбинантного ИФН-α, особенно пегилированных препаратов интерферона с пролонгированным действием. Присоединение интерферона к полимерному носителю в несколько раз увеличило время циркуляции препарата в организме и лишь незначительно снизило биодоступность интерферона. В результате удалось добиться сокращения числа парентеральных введений препарата до одного раза в неделю, а главное, получить более плавную фармакокинетическую кривую, обеспечивающую постоянно высокую концентрацию интерферона в организме. В чем заключается преимущество интерферонов перед другими противовирусными препаратами? Во-первых, на клеточном уровне ИФН-α обладает биологической противовирусной активностью в отношении практически всех типов ДНК и РНК вирусов, запуская в клетках программу синтеза антивирусных белков и других защитных факторов [18]. Во-вторых, на уровне организма биологическое действие интерферонов, как и многих цитокинов, плейотропно. ИФН-α проявляет четыре главных вида биологической активности: 1) прямое противовирусное действие за счет блокирования транскрипции; 2) подавление пролиферации клеток — основа противовирусной активности в отношении онкогенных вирусов; 3) активация функций естественных или натуральных киллерных (НК) клеток, важнейших компонентов врожденного иммунитета, лизирующих вирус-инфицированные клетки; 4) усиление экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I класса. Именно эти молекулы участвуют в представлении вирусных антигенов Т-лимфоцитам киллерам, и за счет этого происходит усиление приобретенного противовирусного иммунитета. Таким образом, одна молекула ИФН-α активирует различные стороны развития защитных реакций против вирусов: оказывает прямое противовирусное действие, а также стимулирует реакции врожденного и приобретенного противовирусного иммунитета. Результат — вовлечение всех возможных противовирусных механизмов в организацию единой защитной реакции организма против внедрившегося вируса. Этим ИФН-α выгодно отлича- ется от большинства противовирусных химических препаратов, обладающих лишь отдельными типами противовирусного действия, обычно в отношении узкого круга тех или иных вирусов. Одним из наиболее перспективных способов клинического применения ИФН-α может быть его использование для местного применения при лечении больных ОРВИ (острым назофарингитом) в эпидемический период. По своей социальной значимости, огромному ущербу, наносимому здоровью населения и экономике страны, острые респираторные вирусные инфекции находятся на первом месте среди всех болезней человека [19]. Заболеваемость ОРВИ составляет до 90% инфекционной патологии. Ущерб, наносимый здоровью населения этими инфекциями, огромен. Ежегодно сотни людей умирают от гриппа или сопутствующих ему осложнений. Для всех ОРВИ характерны разнообразные осложнения в виде бронхитов, синуситов, пневмоний, что делает эти инфекции потенциально опасными для жизни. Несмотря на многообразие лекарственных средств, грипп и ОРВИ остаются практически неконтролируемыми заболеваниями из-за высокой изменчивости антигенной структуры, вирулентности циркулирующих вирусов и быстро развивающейся резистентности вирусов к применяемым препаратам. Ранее в распоряжении врача имелись только разнообразные симптоматические средства, которые устраняли проявления болезни, существенно не влияя на ее причину — вирус. Современный подход предполагает смещение акцента в сторону профилактики и стимуляции естественного иммунитета. Тем не менее, имеющиеся в арсенале врача противовирусные препараты действуют только на вирус гриппа. Что же касается других респираторных инфекций: всевозможных риновирусов, аденовирусов, респираторно-синцитиальных вирусов и вирусов парагриппа, для их лечения данные средства не предназначены. Именно в этом случае может быть реализовано свойство ИФН подавлять размножение любого типа вируса, что очень важно при отсутствии на практике возможности быстро определить, какой тип вируса вызвал конкретную эпидемическую вспышку. В настоящее время препараты ИФН-α в виде капель, спрея и аэрозольной формы для местного интраназального применения разработаны и прошли клинические исследования, которые подтвердили их высокую эффективность. В качестве примера можно привести результаты применения аэрозольной формы препарата рекомбинантного ИФН α-2b для лечения больных с ОРВИ в эпидемический период [20]. При проведении данного исследования учитывались следующие критерии включения: больные МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 с диагнозом ОРВИ в остром периоде болезни (на 1–2-й день от начала заболевания), средней степени тяжести, отсутствие осложнений. Применение препарата в дозе 10 000 МЕ/мл начиналось в день обращения пациента по 1 дозе в каждую половину носа через каждые 2 часа, исключая время сна. Курс лечения составлял 3–5 дней. Оценка клинической эффективности исследуемого препарата осуществлялась на основании динамики наступления субъективного (исчезновения жалоб на недомогание, слабость, головной боли) и объективного улучшения (нормализация температуры, исчезновения катарального синдрома, определяемого при эндовидеоскопическом исследовании ЛОР-органов), отсутствия осложнений. Согласно полученным результатам (табл. 3), наблюдались выраженная тенденция к ускорению купирования всех основных симптомов ОРВИ, значительÒàáëèöà 3 Ðåçóëüòàòû ïðèìåíåíèÿ àýðîçîëüíîé ôîðìû ïðåïàðàòà ðåêîìáèíàíòíîãî ÈÔÍ a-2b äëÿ ëå÷åíèÿ áîëüíûõ ñ ÎÐÂÈ â ýïèäåìè÷åñêèé ïåðèîä Ñðîêè êóïèðîâàíèÿ ñèìïòîìîâ ÎÐÂÈ, ñóò Ñèìïòîìû ÎÐÂÈ Ñóáúåêòèâíûå ñèìïòîìû (ñëàáîñòü, ãîëîâíûå è ìûøå÷íûå áîëè) Ëèõîðàäêà Êàòàðàëüíûé ðèíèò Ôàðèíãèò ëå÷åíèå àýðîçîëüíûì êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà ÈÔÍ (n=30) (n=30) 2–3 5 2–3 2–3 4–6 5–8 2–3 4–5 17 монии, гнойно-воспалительные заболевания ЛОРорганов, сердечно-сосудистые осложнения). Таким образом, использование в топической терапии больных ОРВИ с интоксикационным синдромом аэрозольной формы рекомбинантного ИФН α-2b привело к снижению проявлений интоксикационного и катарального синдромов, обеспечивая более легкое течение и сокращение сроков заболевания в среднем на 3 дня по сравнению с традиционными методами терапии. У определенной части больных ОРВИ это может на 2–3 дня сократить сроки амбулаторного и стационарного лечения и с учетом распространенности данной патологии дать существенный экономический эффект. В масштабах страны только сокращение сроков пребывания на больничном листе по поводу ОРВИ и их осложнений может дать экономию в миллиарды рублей. Перспективы клинического использования ИЛ-1. Интерлейкин-1 (ИЛ-1) служит медиатором осуществления защитных реакций и восстановления нарушенного гомеостаза. В этой связи наиболее привлекательной в терапевтическом отношении является способность ИЛ-1 стимулировать подавленное в результате воздействия радиации и химиопрепаратов кроветворение и повышать иммунологическую реактивность при вторичных иммунодефицитных состояниях на фоне инфекционных заболеваний, местных гнойно-воспалительных процессов и при нарушениях регенерации (табл. 4). По сути биологического действия ИЛ-1β является полифункциональным медиатором с плейотропной активностью, затрагивающей клетки многих органов и тканей организма человека. Несмотря на такое разнонаправленное действие, все его проявления связаны с достижением одной главной цели — мобилизации защитных сил организма на борьбу Òàáëèöà 4 Áèîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà ÈË-1, èñïîëüçóåìûå â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå äëÿ öèòîêèíîòåðàïèè çàáîëåâàíèé ÷åëîâåêà Áèîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà ÈË-1 Àêòèâàöèÿ êîñòíîìîçãîâîãî êðîâåòâîðåíèÿ Èììóíîñòèìóëèðóþùåå äåéñòâèå Ðàíîçàæèâëÿþùåå äåéñòâèå Íàïðàâëåíèÿ êëèíè÷åñêîãî èñïîëüçîâàíèÿ Êîððåêöèÿ ëåéêîïåíèè ïîñëå èíòåíñèâíîé õèìèîòåðàïèè è ðàäèîòåðàïèè ïðè êîìáèíèðîâàííîé òåðàïèè ðàêà. Ìîáèëèçàöèÿ ñòâîëîâûõ êëåòîê. Ðàäèîçàùèòà Ëå÷åíèå èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé. Ëå÷åíèå õðîíè÷åñêèõ ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõ ïðîöåññîâ. Óñèëåíèå ïðîòèâîîïóõîëåâîãî èììóíèòåòà Ëå÷åíèå ðàí, îæîãîâ, ïðîëåæíåé, òðîôè÷åñêèõ ÿçâ ное уменьшение сроков нормализации общего состояния, отсутствие тяжелых осложнений (пнев- с внедрившимся патогеном и на восстановление структуры поврежденных тканей [21]. 18 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 ИЛ-1 может использоваться в клинической практике двумя способами: местно и системно. Местное применение имеет преимущества, обеспечивая адресную доставку лекарственного препарата и возможность использования более высоких дозировок, которые могут дать ряд побочных эффектов при системном применении, например повышение температуры тела. Местное применение очень эффективно для стимуляции процессов регенерации поврежденных тканей при длительно не заживающих инфицированных ранах и трофических язвах кожи [22] и при повреждении слизистой оболочке желудка [23]. Тем не менее, при системном введении подобранных физиологических доз рекомбинантного ИЛ-1β проявляются все стороны его активности, и, видимо, с этим связана высокая клиническая эффективность применения препарата. При подавленном кроветворении введение ИЛ-1β вызывает не только активацию нескольких ростков гемопоэза, но и стимуляцию функциональной активности лейкоцитов. Именно поэтому введение ИЛ-1 не только восстанавливает число лейкоцитов, но и способствует более эффективной борьбе с возможными инфекциями, что особенно важно на фоне лейкопении, вызванной цитостатической терапией [24]. Таким образом, введение в организм рекомбинантного цитокина, обладающего разнонаправленной активностью, очень выгодно в плане лечебного усиления сразу нескольких механизмов защиты и восстановления. Это проявляется и при лечении других патологических процессов. При лечении инфекционных заболеваний ИЛ-1β стимулирует различные механизмы осуществления противоинфекционной защиты, связанные с усилением функций врожденного иммунитета, а также активацией специфического иммунитета. Под влиянием ИЛ-1β происходит увеличение количества лейкоцитов, нужных для борьбы с патогеном, активируется синтез острофазовых белков в печени, повышается температура, способствующая более эффективному протеканию защитных реакций, а также происходит целый ряд нейроэндокринных изменений, поэтому ИЛ-1β эффективен в лечении инфекций, вызванных различными типами бактерий, вирусами и другими патогенами. ИЛ-1β обеспечивает комплексную всестороннюю активацию всех без исключения существующих в организме путей развития противоинфекционной защиты. Благодаря этим свойствам ИЛ-1β служит также эффективным адъювантом при вакцинации [25]. Все это выгодно отличает лекарственные препараты на основе рекомбинантного ИЛ-1β от других иммуностимуляторов. Противоинфекционная защита — главное предназначение ИЛ-1β. Поэтому одним из наиболее эффе- ктивных путей клинического использования препарата рекомбинантного ИЛ-1β является лечение гнойно-воспалительных процессов у больных хроническим гнойным риносинуситом [26, 27], хроническим тонзиллитом [28], гнойными отитами [29], эмпиемой плевры [30], абсцессами легких [31] и с различными флегмонами [32]. Кроме того ИЛ-1 эффективен при лечении больных с хроническими инфекциями, такими как хронический вирусный гепатит С [33], туберкулез легких [34, 35] и хронический урогенитальный хламидиоз [36, 37]. Важно, что действие ИЛ-1β часто осуществляется через активацию хронического воспалительного процесса с его переводом в острую фазу. И именно этот перевод дает толчок к сдвигу в сторону удаления патогена, активной регенерации, восстановления структуры тканей и завершения воспаления. В начале XXI века в арсенале врачей появился рекомбинантный ИЛ-1β, способный выполнить эту функцию в полном объеме. Как местное, так и системное лечение препаратами ИЛ-1 связано с введением в организм больного естественного защитного медиатора. Иммунозаместительная терапия цитокинами является новым шагом на пути развития иммунофармакологии, так как применение генно-инженерного эндогенного иммуномодулятора выгодно отличается от использования индукторов цитокинов и интерферона. Их эффективность часто невысока из-за сниженной способности клеток организма ответить на внешнюю стимуляцию при иммунодефицитных состояниях. Иммунозаместительная терапия ИЛ-1, напротив, особенно эффективна при иммунодефицитных состояниях, которые сопровождают многие инфекционные заболевания, или когда локальная инфекция развивается на фоне уже имеющегося иммунодефицита. ИЛ-1 одним из первых цитокинов продуцируется клетками при внедрении патогенов, однако, несмотря на синтез эндогенного ИЛ-1, в ряде случаев этого оказывается недостаточно для эффективной борьбы с инфекцией. На этом фоне дополнительное введение ИЛ-1 извне может оказать решающее воздействие на адекватное протекание защитных реакций и элиминацию патогена. К сожалению, недостатком лечебного действия рекомбинантного ИЛ-1β является малое расстояние между терапевтической (физиологической) и токсической дозами. Поэтому при его клиническом применении должен особенно тщательно применяться главный принцип медицины — «не навреди». Многочисленные клинические результаты, приведенные выше, свидетельствуют, что применение физиологических доз ИЛ-1β приводит к получению нормальных физиологических эффектов и прекрасных результатов терапии. МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Цитокиновая терапия и генотерапия рака. Это направление может быть выделено в самостоятельный раздел, так как именно здесь в последние годы появились и продолжают разрабатываться наиболее интересные и перспективные подходы к использованию цитокинов в терапии. Цитокины могут оказывать четыре основных вида биологических эффектов, связанных с противоопухолевой активностью: 1) антипролиферативное действие; 2) стимуляция противоопухолевого иммунитета, в том числе представления опухолевых антигенов; 3) индукция апоптоза трансформированных клеток; 4) антиангиогенное действие Применение отдельных цитокинов в терапии рака у человека привело к заметному улучшению результатов лечения по показателям 5-летней выживаемости и улучшения качества жизни, а в отдельных случаях удалось добиться полного освобождения организма от опухоли. Наибольший опыт цитокинотерапии рака накоплен с использованием препаратов ИФН I типа, а именно препаратов ИФН-α. В США утверждены протоколы лечения препаратами ИФН-α следующих видов опухолей: волосатоклеточная лейкемия, хронический миелолейкоз, фолликулярная лимфома, меланома и саркома Капоши у больных СПИД. Кроме того, убедительные клинические результаты терапии препаратами ИФН-α получены при некоторых Т- и Вклеточных лимфомах и почечной карциноме. Наиболее значимые результаты терапии ИФН-α получены у больных с лейкозами и лимфомами. У больных хроническим миелолейкозом применение ИФН-α в 60–80% случаев приводило к гематологической ремиссии, сопровождавшейся полной или частичной цитогенетической ремиссией. Клиническая ремиссия коррелировала с увеличением активности НК клеток и ДК, а также с активацией специфического противоопухолевого Т-клеточного ответа [13]. В последние годы проводится несколько клинических испытаний по изучению противоопухолевой активности различных цитокинов в разных вариантах использования. Результаты этих исследований неоднозначны, но в целом они демонстрируют, что цитокины могут быть использованы для терапии рака, как самостоятельно, так и в составе комбинированной терапии [38]. Согласно экспериментальным и клиническим данным для этого возможны следующие подходы с использованием рекомбинантных препаратов цитокинов: 1) неспецифическое антипролиферативное и иммуномодулирующее действие — ИФН-α; 2) адаптивная иммунотерапия с использованием активированных in vitro лимфоцитов [39]; 19 3) цитолитическое действие путем индукции апоптоза, в том числе в сочетании с терапевтическими моноклональными антителами против CD137 и общей активацией иммунной системы [40–43]; 4) индукция апоптоза опухолевых клеток с использованием специфических рецепторов в сочетании с усилением радиочувствительности и ингибированием неоангиогенеза — члены семейства ФНО, ингибитор Мюллера, генотерапия ИЛ-24 [44, 45]; 5) активация механизмов врожденного иммунитета за счет индукции воспаления в зоне опухоли, тромбоза питающих сосудов и блокирования роста опухоли — ФНО, ГМ-КСФ (в том числе при применении генотерапии); 6) антиангиогенное действие — блокаторы ангиогенных факторов и хемокинов; 7) активация противоопухолевой активности НК клеток — ИФН-α, ИФН-γ, ИЛ-21; 8) активация представления опухолевых антигенов дендритными клетками — ГМ-КСФ; 9) активация специфического противоопухолевого иммунитета Т-лимфоцитов — ИФН-γ, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-21 [46, 47]; 10) блокирование действия Трег-анти/ИЛ-2; 11) усиление противоопухолевой вакцинации — ИЛ-1, ИЛ-12, ГМ-КСФ, ИФН-γ и др.; 12) использование цитокинов в комбинированной терапии рака, в частности, для снижения негативных последствий химио- и радиотерапии — КСФ, ИЛ-1, ТПО. Достоинства и недостатки лечебного применения цитокинов. Цитокины как терапевтические препараты прочно заняли свое место в арсенале современной медицины среди многочисленных лекарственных веществ. В ряде случаев цитокины являются препаратами выбора для лечения конкретных заболеваний человека. Обобщая фармакологические свойства цитокинов как класса лекарственных препаратов, следует признать, что у них есть как безусловные преимущества, так и определенные недостатки. Проблемы применения цитокинов в медицине можно сформулировать следующим образом: 1) фармакокинетика — короткий период нахождения в циркуляции, составляющий для некоторых препаратов рекомбинантных цитокинов лишь десятки минут. Это не препятствует проявлению цитокинами биологического действия на клетки-мишени, несущие специфические рецепторы, однако, ограничивает продолжительность эффектов в организме, делая действие цитокинов импульсным; 2) побочные эффекты, связанные с плейотропным механизмом биологического действия; 20 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 3) инъекционные формы, так как цитокины представляют собой полипептиды и не могут быть использованы перорально; 4) индивидуальные особенности функционирования системы цитокинов. Пожалуй, при клиническом использовании цитокинов как нигде приобретает особую важность развитие персонализированной терапии. Перечисленные недостатки лекарственных средств на основе молекул рекомбинантных цитокинов послужили основанием для интенсивных экспериментальных исследований, направленных на поиски решения данных проблем. В связи с этим в последние годы наблюдается активное развитие новых рациональных подходов к клиническому использованию цитокинов. Среди них можно выделить следующие основные подходы: 1) разработка пролонгированных лекарственных форм препаратов цитокинов, имеющих улучшенные показатели фармакокинетики, например, препараты пролонгированного ИФН-α с полиэтиленгликолем, так называемого пэгилированного интерферона, уже широко используемые при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С; 2) создание новых лекарственных форм препаратов для местного применения с целью осуществления адресной доставки цитокинов и предотвращения нежелательных побочных эффектов (аэрозоли, мази, гели, капли, биодеградируемые губки, свечи и т. п.); 3) разработка способов индивидуализированной цитокиновой терапии, основанной на исследовании уровней продукции эндогенных цитокинов и анализе генетических особенностей (функциональный полиморфизм генов); 4) генотерапия с помощью введения в клетки костного мозга или опухолей генов цитокинов с вирусными векторами, обеспечивающими достаточный уровень экспрессии гена и синтеза целевого белка. Среди перечисленных подходов наибольшее развитие получило создание новых лекарственных форм препаратов цитокинов, особенно разработка мазевых и аэрозольных лекарственных форм. Пример эффективного использования аэрозольной лекарственной формы ИФН приведен выше. Разработка различных вариантов сухих и жидких аэрозольных форм с заданным размером частиц позволяет создавать условия доставки цитокинов в нужные отделы дыхательной системы. Так, например, аэрозольный препарат интерферона с большим диаметром частиц будет в основном задерживаться и оседать в области носоглотки, миндалин и трахеи, тогда как мелкодисперсные варианты этого аэрозольного препарата могут проникать более глубоко в легкие. Последний вариант можно использовать и для системного введения цитокинов через легкие, обладающие большой площадью поверхности для всасывания введенных аэрозольно препаратов. Не менее перспективно создание мазевых форм препаратов цитокинов. Мазевые лекарственные формы обладают целым рядом уникальных свойств, например способностью создавать депо для постепенного дозированного выхода цитокинов в ткани, меняя фармакокинетику этих лекарств. Развитие данного направления привело к созданию специальных содержащих цитокины мазей, биодеградируемых пленок и раневых покрытий, которые могут быть нанесены непосредственно на раневую поверхность. Успехи в клиническом использовании цитокинов в целом основаны на общих преимуществах этого класса лекарственных препаратов: 1) применение рекомбинантных препаратов идентичных эндогенным цитокинам; 2) полностью охарактеризованный механизм действия; 3) возможность сочетания с химиотерапией и другими способами терапии; 4) высокая эффективность лечения по сравнению с традиционными методами. Из приведенных данных очевидно, что в настоящее время цитокины находят все более широкое применение в клинической практике для лечения широкого круга социально значимых онкологических, инфекционных, иммунодефицитных и других заболеваний. Разработка и внедрение этих препаратов направлены на развитие современных высокотехнологичных подходов оказания медицинской помощи в отечественном здравоохранении. По-видимому, в ближайшие годы мы будем свидетелями внедрения в клиническую практику десятков новых медицинских препаратов на основе цитокинов. Литература 1. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины.— СПб.: Фолиант, 2008.— 552 с. 2. Румянцев А. Г., Морщакова Е. Ф., Павлов А. Д. Эритропоэтин.— М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.— 399 с. 3. Lyman G. Pegfilgrastim: a granulocyte colony–stimulating factor with sustained duration of action // Expert Opin. Biol. Ther.— 2005.— Vol. 5.— P. 1635–1646. МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 21 4. Krol J., Paepke S., Jacobs V. et al. G-CSF in the prevention of febrile neutropenia in chemotherapy in breast cancer patients // Oncologie.— 2006.— Vol. 29.— P. 171–178. 5. Buckley R. Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune reconstitution // Annu. Rev. Immunol.— 2004.— Vol. 22.— P. 625–655. 6. Chitu V., Stanley E. Colony-stimulating factor-1 in immunity and inflammation // Curr. Opin. Immunol.— 2006.— Vol. 18.— P. 39–48. 7. Dranoff G. GM-CSF-based cancer vaccines // Immunol. Rev.— 2002.— Vol. 188.— P. 147–154. 8. Kaushansky K. The molecular mechanisms that control thrombopoiesis // Clin. Invest.— 2005.— Vol. 115.— P. 3339–3347 9. Roifman C., Zhang J., Chitayat D., Sharfe N. A partial deficiency of interleukin-7R alpha is sufficient to abrogate T-cell development and cause severe combined immunodeficiency // Blood.— 2000.— Vol. 96.— P. 2803–2807. 10. Beq S., Delfraissy J., Theze J. Interleukin-7 (IL-7): immune function, involvement in the pathogenesis of HIV infection and therapeutic potential // Eur. Cytokine Netw.— 2004.— Vol. 15.— P. 279–289. 11. Lundstrom W., Fewkes N., Mackall C. IL-7 in human health and disease // Seminars in Immunology.— 2012.— Vol. 24.— P. 218–224. 12. Gonzalez-Navajas J., Lee J., David M., Raz E. Immunomodulatory functions of type I interferons // Nature Reviews Immunology.— 2012.— Vol. 12.— P. 125–135. 13. Dunn G., Koebel K., Schreiber R. Interferons, immunity and cancer immunoediting // Nat. Rev. Immunol.— 2006.— Vol. 6.— P. 836–848. 14. Bacon B., McHutchison J. Into the light: strategies for battling hepatitis C // Am. J. Manag. Care.— 2007.— Vol. 13.— P. S319–S326. 15. Ghany M., Strader D., Thomas D., Seeff L. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update // Hepatology.— 2009.— Vol. 49.— P. 1335–1374. 16. Yang Y. et al. Long-term efficacy of interferon a therapy on hepatitis B viral replication in patients with chronic hepatitis B: a meta-analysis // Antiviral Res.— 2010.— Vol. 85.— P. 361–365. 17. Deutsch M., Hadziyannis S. Old and emerging therapies in chronic hepatitis C: an update // J. Viral Hepat.— 2008.— Vol. 15.— P. 2–11. 18. Schoggins J., Rice C. Interferon-stimulated genes and their antiviral effector functions // Curr. Opin. Virol.— 2011.— Vol. 1.— P. 519–525. 19. Смирнов В. С. Современные средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ.— СПб.: ФАРМиндекс, 2008.— 49 с. 20. Савлевич Е. Л., Бродовская О. Б., Ремизова И. И. и др. Клинико-иммунологическая эффективность применения новой аэрозольной формы рекомбинантного интерферона-α2b в лечении больных с острыми назофарингитами // Цитокины и воспаление.— 2010.— Т. 9, № 1.— С. 49–56. 21. Симбирцев А. С. Интерлейкин-1. Физиология, патология, клиника.— СПб.: Фолиант, 2011.— 480 с. 22. Варюшина Е. А., Москаленко В. В., Лебедева Т. П. и др. Использование интерлейкина-1 бета для местного лечения гнойно-некротических поражений нижних конечностей // Медицинская иммунология.— 2008.— Т.10.— № 4–5.— С. 439–448. 23. Варюшина Е. А., Александров Г. В., Сазонова Т. А., Симбирцев А. С. Изучение влияния местного применения рекомбинантного человеческого интерлейкина-1β на репарацию язвенных повреждений слизистой оболочки желудка // Цитокины и воспаление.— 2012.— Т. 11, № 1.— С. 64–69. 24. Гершанович М. Л., Филатова Л. В., Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Беталейкин (человеческий рекомбинантный интерлейкин-1 бета) — новый эффективный стимулятор и протектор лейкопоэза в условиях комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей // Вопросы онкологии.— 2000.— Т. 46, № 3.— С. 354–360. 25. Никитина Т. Н., Авдеева Ж. И. Изучение иммуноадъювантного действия цитокинов на экспериментальных моделях // Цитокины и воспаление.— 2010.— Т. 9, № 1.— С. 37–41. 26. Шарипова Э. Р., Арефьева Н. А., Азнабаева Л. Ф. Цитокиновая регуляция воспаления при гнойных риносинуситах рекомбинантным IL-1β (Беталейкином) // Российская ринология.— 2008.— № 4.— С. 10–13. 27. Азнабаева Л. Ф., Шарипова Э. Р., Арефьева Н. А. и др. Патогенетические особенности течения гнойного воспаления верхних дыхательных путей (риносинусита) в зависимости от генетического контроля продукции интерлейкина-1β // Цитокины и воспаление.— 2011.— Т. 10, № 2.— С. 50–55. 28. Бродовская О. Б., Бачерикова Е. А., Симбирцев А. С. Эффективность местного применения Беталейкина (рекомбинантного интерлейкина-1 бета) у больных хроническим тонзиллитом // Цитокины и воспаление.— 2003.— Т. 2, № 3.— С. 9–12. 29. Чернушевич И. И. Опыт применения препарата «Беталейкин» при лечении хронических гнойных средних отитов. // Новости оториноларингологии и логопатологии.— 1999.— № 1 (17).— С. 37–39. 30. Баринов О. В., Конусова В. Г., Саламатов А. В. и др. Использование люминолзависимой хемилюминесценции для оценки функциональной активности фагоцитарной системы при лечении рекомбинантным интерлейкином-1 бета гнойно-деструктивных заболеваний легких и плевры // Российский иммунологический журнал.— 2010.— Т. 4 (13), № 1.— С. 68–76. 31. Саламатов А. В., Баринов О. В., Синенченко А. Г. и др. Эффективность рекомбинантного ИЛ-1 бета в лечении гнойно-деструктивных заболеваний легких и плевры // Цитокины и воспаление.— 2006.— Т. 5, № 4.— С. 39–45. 22 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 32. Латюшина Л. С. Сравнительный анализ показателей мукозального и системного иммунитета и оценка влияния на них локальной иммунокоррекции у пациентов с флегмонами лица и шеи различного источника инфекции // Уральский мед. журн.— 2008. — № 6 (46).— С. 90–96. 33. Кузнецов Н. И., Кабанова В. И., Конусова В. Г. и др. Результаты использования рекомбинантных препаратов интерлейкина-1 бета и интерферона альфа 2в в терапии больных хроническим вирусным гепатитом С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.— 2006.— № 5.— С. 8–14. 34. Елькин А. В., Иванова Л. А., Заболотных Н. В. и др. Интерлейкины: клинико-экспериментальное обоснование применения в комплексном лечении туберкулеза // Пособие для врачей.— СПб., 2005.— 31 с. 35. Поддубняк О. П., Галицкий Л. А., Симбирцев А. С., Степанов А. В. Оценка клинической эффективности и иммуномодулирующего действия беталейкина в комплексном лечении туберкулеза легких у впервые выявленных больных // Цитокины и воспаление.— 2007.— Т. 6, № 4.— С. 48–53. 36. Воронцов Т. Н., Ковалев Ю. Н., Долгушин И. И. и др. Использование иммуноцитокинотерапии в лечении хронического простатита // Рос. журн. венерологии и дерматологии.— 2001.— № 1.— С. 60–63. 37. Позняк А. Л., Лобзин Ю. В., Симбирцев А. С., Смирнов М. Н. Принципы рациональной иммунотерапии больных генерализованными формами хламидийной инфекции у лиц молодого возраста // Terra Medica.— 2000.— № 2.— С. 5–9. 38. Vanneman M., Dranoff G. Combining immunotherapy and targeted therapies in cancer treatment // Nature Rev. Cancer.— 2011.— Vol. 12.— С. 237–251. 39. Dudley M., Rosenberg S. Adoptive-cell-transfer therapy for the treatment of patients with cancer // Nat. Rev. Cancer.— 2003.— Vol. 3.— P. 666–675. 40. Beatty G. et al. CD40 agonists alter tumor stroma and show efficacy against pancreatic carcinoma in mice and humans // Science.— 2011.— Vol. 331.— P. 1612–1616. 41. Herbst R. et al. A first-in-human study of conatumumab in adult patients with advanced solid tumors // Clin. Cancer Res.— 2010.— Vol. 16.— P. 5883–5891. 42. Narazaki H., Zhu Y., Luo L. et al. CD137 agonist antibody prevents cancer recurrence: contribution of CD137 on both hematopoietic and nonhematopoietic cells // Blood.— 2010.— Vol. 115.— P. 1941–1948. 43. Yao S., Zhu Y., Chen L. Advances in targeting cell surface signalling molecules for immune modulation // Nat. Rev. Drug Discovery.— 2013.— Vol. 12.— P. 130–147. 44. Mocellin S., Nitti D. Tnf and cancer: the two sides of the coin // Front. Biosci.— 2008.— Vol. 13.— P. 2774–2783. 45. Sarkar D., Lebedeva I., Gupta P. et al. Melanoma differentiation associated gene-7 (mda-7)/IL-24: a 'magic bullet' for cancer therapy? // Expert Opin. Biol. Ther.— 2007.— Vol. 7.— P. 577–586. 46. Curti B. Immunomodulatory and antitumor effects of interleukin-21 in patients with renal cell carcinoma // Expert Rev. Anticancer Ther.— 2006.— Vol. 6.— P. 905–909. 47. Song D. et al. CD27 costimulation augments the survival and anti–tumor activity of redirected human T cells in vivo // Blood.— 2011.— Vol. 119.— P. 696–706. Поступила в редакцию: 13.02.2013 г. Контакт: Симбирцев Андрей Семенович. simbirtsev@hpb-spb.com 23 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 УДК 616.1-083.98-07 ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОРИГИНАЛЬНОГО ТРОМБОЛИТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ФОРТЕЛИЗИН® 1,4С. С. Маркин, 2Ю. Б. Белоусов, 1,3А. М. Семенов 1ООО «СупраГен», Москва, Россия 2Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова, Москва, Россия 3Российский университет дружбы народов, Москва, Россия 4Первый московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова, Москва, Россия PHARMACOECONOMIC STUDY OF FORTOLIZIN® ORIGINAL THROMBOLYTIC DRUG 1,4S. S. Markin, 2Yu. B. Belousov, 1,3A. M. Semenov 1LLC «SupraGen», Moscow, Russia 2Pigorov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia 3The Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia 4I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia © Коллектив авторов, 2013 г. Проведенное фармакоэкономическое исследование показало, что в сравнении с Актилизе® Фортелизин® обладает наименьшей курсовой стоимостью, доминирует по эффективности и снижению затрат. Это позволяет рекомендовать Фортелизин® для включения в стандарты оказания медицинской помощи у больных острым инфарктом миокарда. Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, тромболизис, Фортелизин, Актилизе, стоимость болезни, эффективность затрат, минимизации затрат, анализ чувствительности. The pharmacoeconomic study has found that Fortelizin® surpasses Aktilize® in terms of reduced price of the course of treatment, effectiveness and costs cutting. It offers the opportunity to recommend Fortelizin® for inclusion in standards for health care delivery for patients diagnosed with acute myocardial infarction. Key words: acute myocardial infarction, thrombolysis, Fortelizin, Aktilize, cost of illness, cost-efficiency, cost minimization, sensitivity analysis. Введение. В настоящее время инфаркт миокарда (ОИМ) продолжает оставаться одной из наиболее важных проблем отечественного здравоохранения и остается лидирующей причиной смертности в РФ. В соответствии со стандартами Европейского общества кардиологов (2008), если в течение 2 ч не удается провести хирургическую коррекцию коронарного кровообращения, то тромболитическая терапия остается методом выбора лечения больных инфарктом миокарда. Первые тромболитические препараты применены A. P. Fletcher и соавт. в конце 1950-х гг. [1]. В СССР уже в 1960 г. Е. И. Чазов организовал специальную службу для лечения больных ОИМ, где применялись тромболитические препараты фибринолизин (1960) и стрептокиназа (1974). В 1976 г. Е. И. Чазов и соавт. впервые в мире осуществили успешное введение фибринолизина в коронарную артерию при ОИМ [2]. Европейское общество кардиологов считает целесообразным в лечении ОИМ применять следующие тромболитические препараты: стрептокиназу, алтеплазу, ретеплазу и тенектеплазу [3]. В 2012 г. Минздрав РФ зарегистрировал оригинальный тромболитический препарат Фортелизин® (ЛП-001941 от 18.12.2012) для лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Фортелизин® — это рекомбинантный белок, полученный по генно-инженерной технологии E. coli и содержащий аминокислотную последовательность неиммуногенной стафилокиназы. В отличие от нативной стафилокиназы в молекуле Фортелизина® заменены 3 аминокислоты в иммунодоминантном эпитопе, что привело к отсутствию нейтрализующих антистафилокиназных антител при однократном введении и минимальному их образованию при повторном введении на 45-е сутки наблюдения (титры антител: 100 — Фортелизин®, 12 000 — стафилокиназа). Фортелизин® не является ферментом и активирует плазминоген с образованием стехиометричес- 24 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 кого комплекса в соотношении 1 : 1. Ключевую роль во взаимодействии Фортелизина® и плазминогена играют лизин-11 N-терминального участка плазминогена и глутамин-46, лизин-50, глютамин-65, аспарагин-69 C-терминального участка препарата. Наряду с этим, N-конец молекулы препарата Фортелизин® действует как «подвижная рука», захватывающая молекулу плазмина, и в итоге образуется тройственный комплекс, состоящий из плазминогенаФортелизина®-плазмина. Проведенные аминокислотные замены в молекуле Фортелизина® привели также и к тому, что скорость образования комплекса плазминоген-Фортелизин® стала в 1,7 быстрее, чем у комплекса плазминоген-стафилокиназа [4]. Установлено, что плазминоген в кровотоке имеет закрытую α-конформацию; плазминоген, связанный с интактным фибрином,— полузакрытую β-конформацию; плазминоген, связанный с частично деградированным фибрином,— полностью открытую γ-конформацию. Для превращения плазминогена в плазмин с помощью активаторов плазминогена необходима так называемая открытая γ-конформация. Фортелизин® реагирует только с плазминогеном, находящимся в γ-конформации, и не связывается с плазминогеном в α-конформации, т. е. тем, который находится в кровотоке. Эта уникальная способность Фортелизина® связываться только с плазминогеном в открытой γ-конформации, который находится на тромбе, и обусловливает его фибринселективность. Второй механизм фибринселективности Фортелизина® связан с различием скоростей ингибирования комплекса плазмин-Фортелизин® в кровотоке и на поверхности фибрина, то есть на тромбе. Этот комплекс нейтрализуется α2-антиплазмином в плазме крови в 100 раз быстрее, чем на поверхности фибрина. По результатам доклинического изучения препарата Фортелизин®, проведенного в Кардиологическом Центре МЗ РФ, он был рекомендован для проведения клинических исследований в качестве фибринолитического средства. Результаты клинического изучения препарата Фортелизин® в сравнении с Актилизе® у пациентов с ИМпST (I–II фаза) показали следующее: — применение препарата Фортелизин® в дозе 10 мг, вводимых болюсно и болюсно + инфузионно, в сравнении с применением Актилизе® у больных с ИМпST показало сопоставимую переносимость и безопасность исследуемого препарата; — применение препарата Фортелизин® в дозе 10 мг, вводимых болюсно и болюсно + инфузионно, в сравнении с применением Актилизе® у больных с ИМпST показало эффективность исследуемого препарата, сравнимую с эффективностью Актилизе®; — рекомендовано увеличение дозы Фортелизина® до 15 мг, вводимых по двум схемам: по первой схеме: 10 мг болюсно + 5 мг болюсно с интервалом в 30 мин; по второй схеме: 10 мг болюсно + 5 мг инфузионно в течение 30 мин. В открытом проспективном исследовании переносимости и эффективности препарата Фортелизин® в сравнении с Актилизе® у больных с ИМпST (III фаза) было показано, что применение препарата Фортелизин® в дозе 15 мг, вводимых болюсно и болюсно + инфузионно, в сравнении с применением Актилизе® у больных с ИМпST показало сопоставимую переносимость исследуемого препарата: не отмечено серьезных неблагоприятных реакций, геморрагического инсульта и кровотечений, обусловленных тромболизисом. Применение препарата Фортелизин® в дозе 15 мг, вводимых болюсно и болюсно + инфузионно, в сравнении с применением Актилизе® у больных с ИМпST показали эффективность исследуемого препарата, сравнимую с эффективностью Актилизе®: — восстановление кровотока определялось у 34 больных (83%) из 41 в группе Фортелизина® (из них TIMI 3 — у 22 больных — 54%) и у 10 (77%) из 13 больных в группе Актилизе® (из них TIMI 3 — у 4 больных — 31%); — кровоток не восстановился у 7 больных (17%) из 41 в группе Фортелизина® и у 3 больных (23%) из 13 в группе Актилизе® [5, 6]. Цель настоящего исследования: проведение сравнительного клинико-экономического анализа применения тромболитиков Фортелизин® и Актилизе® у пациентов с ОИМ. Материалы и методы исследования. Фармакоэкономический анализ проведен в соответствии с применяемым в РФ Отраслевым стандартом «Клинико-экономические исследования» [7, 8]. Выполнено два варианта фамакоэкономического анализа по моделированию затрат по Стандартам оказания медицинской помощи и по расчетам тарифов ОМС. Первый. Рассчитана стоимость терапии больных с ОИМ (CoI — cost-of-illness), которая равна сумме прямых медицинских затрат на лабораторную и инструментальную диагностику, консультацию специалистов, лекарственные препараты и лечение: CoI = ΣDC, где: DC — прямые медицинские затраты / Direct Costs. 25 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Для расчета CoI использовались государственные Стандарты оказания медицинской помощи больным с ОИМ [9, 10], на которые экстраполировали цены Первого МГМУ им. И. М. Сеченова [11] и цены на лекарства из списка ЖНВЛП по региону Москва [12]. Вначале была рассчитана минимальная стоимость 1 мг препарата по МНН из списка ЖНВЛП, затем частота их назначения умножена на эквивалентную курсовую дозу по Стандартам. При расчете стоимости Стандартов при госпитальном лечении и скорой медицинской помощи использовались минимальные предельные оптовые цены [12]. Препараты, не включенные в список ЖНВЛП на дату анализа (ноябрь 2011 г.), но присутствующие в Стандартах, пропускались. Второй. Для расчета затрат при оказании помощи в рамках программы обязательного медицинского страхования (ОМС — тарифы медико-экономических стандартов / МЭС) использовались данные генерального тарифного соглашения г. Санкт-Петербурга за 2011 г. [13]. При расчете стоимости лечения инфаркта миокарда учитывались затраты на вызов бригады скорой медицинской помощи предложениях, не закупались ЛПУ, использовались референтные цены производителя без учета НДС и дистрибьюторских наценок (ноябрь 2011 г.). Эффективность проведенного лечения оценивалось по критериям TIMI — оценка степени восстановления коронарного кровотока по результатам ангиографического исследования: полное восстановление кровотока (TIMI 3) и неполное восстановление кровотока (TIMI 2). Результаты исследования. Анализ «стоимость болезни»: расчет прямых затрат на терапию ОИМ. Анализ стоимости догоспитальной и стационарной помощи больным с ОИМ основан на двух анализах: а) моделировании затрат по Стандартам оказания медицинской помощи [9, 10]; б) расчет по тарифам ОМС [13]. Как видно из обобщенных результатов расчетов (табл. 1), дисконтированная стоимость инфаркта миокарда составляет от 44 707 (тарифы ОМС) до 97 004 руб. (Стандарты оказания медицинской помощи). Òàáëèöà 1 Ñòîèìîñòü äîãîñïèòàëüíîé è ñòàöèîíàðíîé ïîìîùè áîëüíûì ñ ÎÈÌ Çàòðàòû Ñòîèìîñòü, ðóá. Ó÷èòûâàåìûå çàòðàòû Ïî òàðèôàì îáÿçàòåëüíîãî ìåäèöèíñêîãî ñòðàõîâàíèÿ (ÎÌÑ) [13] ÑÌÏ 1768 ÑÌÏ ÎÐÈÒ 28 292 ÎÐÈÒ Ñòàöèîíàð 16 269 Ñòàöèîíàð Èòîãî 46 329 ÑÌÏ, ÎÐÈÒ, ñòàöèîíàð Äèñêîíòèðîâàíèå 3,5% 44 707 Ðàñ÷åòíîå (ìîäåëèðîâàíèå ïî ñòàíäàðòàì) [8, 9] ÑÌÏ çà ïåðâûå 30 ìèí 8978 Îêàçàíèå íåîòëîæíîé ìåäèöèíñêîé ïîìîïðåáûâàíèÿ ó ïàöèåíòà ùè áðèãàäîé. Ëåêàðñòâåííàÿ òåðàïèÿ Ñòàöèîíàðíóþ ìåäèöèíñêóþ 91 544 Äèàãíîñòèêà. Ëå÷åíèå. Ëåêàðñòâåííàÿ òåïîìîùü èç ðàñ÷åòà 12 äíåé ðàïèÿ Èòîãî 100 522 ÑÌÏ, ñòàöèîíàð, ïðåïàðàòû Äèñêîíòèðîâàíèå 3,5% 97 004 Ï ð è ì å ÷ à í è å. ÑÌÏ — ñêîðàÿ ìåäèöèíñêàÿ ïîìîùü; ÎÐÈÒ — îòäåëåíèå ðåàíèìàöèè è èíòåíñèâíîé òåðàïèè. (СМП), наблюдение в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и стационаре. Затраты на курсовую дозу для сравниваемых тромболитических препаратов были взяты из анализа закупок ЛПУ России тромболитиков в 2010 г. [13]. Поскольку на момент проведения фармакоэкономического анализа стоимость препарата Фортелизин® еще не была ни в перечне ЖНВЛП, ни в оптовых Анализ «минимизации затрат» рассматрива емых альтернативных стратегий. Согласно доступным нам данным, средняя стоимость Актилизе® за 50 мг составила 22 683 руб. [14], референтная стоимость по данным производителя Фортелизина® за 5 мг — 9900 руб. (табл. 2). Фармакоэкономический CMA-анализ показал, что наименьшей курсовой стоимостью обладает пре- 26 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 парат Фортелизин®, производства ООО «СупраГен» (Россия). При сопоставимости эффективности действия Фортелизина® и Актилизе® следует отметить более удобный способ введения Фортелизина® — двойной болюс, что значительно упрощает процедуру ТЛТ на ность» (CER) производился с использованием рассчитанной нами стоимости ОИМ по тарифам ОМС, так и по Стандартам (табл. 1), с использованием курсовых доз тромболитиков (табл. 2) и эффективности тромболитической терапии (табл. 3). Результаты представлены в табл. 4 и 5. Òàáëèöà 2 Ñòîèìîñòíàÿ õàðàêòåðèñòèêà ñðàâíèâàåìûõ òðîìáîëèòèêîâ Õàðàêòåðèñòèêà Ïðîèçâîäèòåëü (ñòðàíà) Ïîêîëåíèå Öåíà 1 äîçû, ðóá. Êóðñîâàÿ äîçà Ñòîèìîñòü êóðñà ëå÷åíèÿ, ðóá. Äèñêîíòèðîâàííàÿ ñòîèìîñòü êóðñà ëå÷åíèÿ, ðóá. CMA-àíàëèç, ðóá. Ðåçóëüòàò Àêòèëèçå® (àëòåïëàçà) (50 ìã) Ôîðòåëèçèí® (Ôîðòåïëàïçå) (5 ìã) Áåðèíãåð Èíãåëüõàéì (Ãåðìàíèÿ) Âòîðîå 22 683 100 ìã 42 366 43 778 ÎÎÎ «ÑóïðàÃåí» (Ðîññèÿ) Òðåòüå 9900* 15 ìã 29 700 28 660 — — –15 118 Ýêîíîìèÿ ñðåäñòâ Ï ð è ì å ÷ à í è å.* Ðåôåðåíòíàÿ öåíà ïðîèçâîäèòåëÿ áåç ÍÄÑ è äèñòðèáüþòîðñêèõ íàäáàâîê. Òàáëèöà 3 Ñðàâíèòåëüíàÿ õàðàêòåðèñòèêà è ýôôåêòèâíîñòü òðîìáîëèòèêîâ Õàðàêòåðèñòèêà Àêòèëèçå® (àëòåïëàçà) (50 ìã) Ôîðòåëèçèí® (Ôîðòåïàëçå) (5 ìã) Ñïîñîá â/â ââåäåíèÿ Áîëþñ + èíôóçèÿ Äâîéíîé áîëþñ. Áîëþñ + èíôóçèÿ Âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ íà äîãîñÂîçìîæíî Âîçìîæíî ïèòàëüíîì ýòàïå Îöåíêà ñëîæíîñòè ïðîöåäóðû ââåäå- Ñëîæíàÿ ïðîöåäóðà, òðåáóþùàÿ òî÷- Ïðîñòàÿ ïðîöåäóðà, ñîñòîÿùàÿ òîëüêî íèÿ íîé äîçèðîâêè ïðåïàðàòà íà ìàññó èç äâîéíîãî áîëþñà òåëà è âêëþ÷àþùàÿ â ñåáÿ èñïîëüçîâàíèå äâóõ èíôóçèîííûõ ýòàïîâ ñ ðàçëè÷íîé êîíöåíòðàöèåé ïðåïàðàòà Âîçìîæíîñòü ïîâòîðíîãî ââåäåíèÿ Ñðåäíÿÿ ôèáðèí-ñïåöèôè÷íîñòü + Ýôôåêòèâíîñòü ÷åðåç 90 ìèí (ïî 85 85 ÝÊà è êëèíè÷åñêèì ïðèçíàêàì ðåïåðôóçèè), % Âîññòàíîâëåíèå êîðîíàðíîãî êðîâî77 83 òîêà TIMI 2 + 3 ÷åðåç 90 ìèí, % (74,31 — äèñêîíòèðîâàíèå) (80,10 — äèñêîíòèðîâàíèå) Ìàêñèìàëüíîå ïàäåíèå ôèáðèíîãåíà 38 7 â òå÷åíèå ïåðâûõ ñóòîê, % Îñëîæíåíèÿ Ðèñê âíóòðåííèõ êðîâîòå÷åíèé, ðàç- Íåçíà÷èòåëüíûé ðèñê âíóòðåííèõ âèòèÿ ãåìîððàãè÷åñêîãî èíñóëüòà êðîâîòå÷åíèé, ðàçâèòèÿ ãåìîððàãè÷åñêîãî èíñóëüòà, ðàçâèòèÿ ãèïîòåíçèè догоспитальном этапе, позволяет рассчитывать на меньшее время реперфузии, что особенно важно в условиях работы скорой медицинской помощи в России. На основе данных клинических исследований [15, 16] представлена сравнительная характеристика тромболитиков Фортелизин® и Актилизе® (табл. 3). Расчет показателей «затраты - эффектив ность». Расчет показателей «затраты-эффектив- Таким образом, при расчете показателей «эффективности затрат» тромболитик Фортелизин® доминировал как при использовании тарифов ОМС, так и при расчете по Стандартам, т. е. был наиболее фармакоэкономически приемлемым, с точки зрения эффективности и стоимости. Анализ NNT (расчетное число больных, которое необходимо пролечить). Расчетное число боль- 27 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Òàáëèöà 4 CEA-àíàëèç ñðàâíèâàåìûõ òðîìáîëèòèêîâ ïî òàðèôàì ÎÌÑ Ïîêàçàòåëü (äèñêîíòèðîâàííûé) ÀêòèëèçåÒ Ñòîèìîñòü êóðñà ëå÷åíèÿ, ðóá. Ñòîèìîñòü îñòðîãî èíôàðêò ìèîêàðäà (ÑÌÏ + ãîñïèòàëèçàöèÿ), ðóá. CoI, ðóá. Âîññòàíîâëåíèå êîðîíàðíîãî êðîâîòîêà TIMI 2 + 3 ÷åðåç 90 ìèí CERTIMI, ðóá. Ðåçóëüòàò 43 778 Ôîðòåëèçèí® 28 660 44 707 88 485 0,7431 119 075 — 73 367 0,801 91 594 Äîìèíèðóåò Ï ð è ì å ÷ à í è å. Âñå öèôðû îêðóãëåíû. ных, которое необходимо пролечить (NNT) тромболитиком Актилизе® так, как это обеспечивает Фортелизин®, составляет: 186 452 руб.– : 156 884 руб. = 1,19 пациента, т. е. на 1000 пролеченных Актилизе® можно обеспечить равноэффективной терапией Фортелизином® 1190 человек. и уменьшения его эффективности (табл. 6 и 7). Анализ чувствительности показал: — в системе ОМС — изменение эффективности Фортелизина® в сторону снижения на 15% и увеличения стоимости на 15% не влияет на доминирующее положение показателя эффективности затрат Фортелизина®; Òàáëèöà 5 CEA-àíàëèç ñðàâíèâàåìûõ òðîìáîëèòèêîâ ïî Ñòàíäàðòàì Ïîêàçàòåëü (äèñêîíòèðîâàííûé) Àêòèëèçå® Ñòîèìîñòü êóðñà ëå÷åíèÿ, ðóá. Ñòîèìîñòü îñòðîãî èíôàðêò ìèîêàðäà (ÑÌÏ + ãîñïèòàëèçàöèÿ), ðóá. CoI, ðóá. Âîññòàíîâëåíèå êîðîíàðíîãî êðîâîòîêà TIMI 2 + 3 ÷åðåç 90 ìèí CERTIMI, ðóá. Ðåçóëüòàò 43 778 Ôîðòåëèçèí® 28 660 97 004 140 782 0,7431 189 452 — 125 664 0,801 156 884 Äîìèíèðóåò Ï ð è ì å ÷ à í è å. Âñå öèôðû îêðóãëåíû. Анализ чувствительности полученных результатов. Выполнен анализ чувствительности полученных результатов CEA-анализ по тарифам ОМС и Стандартам оказания медицинской помощи, кото- — при расчете Стандартов оказания медицинской помощи — изменение эффективности Фортелизина® в сторону снижения на 10% и увеличения стоимости на 10% не влияет на доминирующее поÒàáëèöà 6 Àíàëèç ÷óâñòâèòåëüíîñòè, ðàññ÷èòàííûé ïî òàðèôàì ÎÌÑ Àêòèëèçå® (ýòàëîí) Ôîðòåëèçèí® ¯ ýôôåêòèâíîñòè íà % 0,801 0,770 0,720 0,680 0,640 Íà÷àëüíàÿ –5% –10% –15% –20% ­ ñòîèìîñòè íà %, ðóá. 28 660 30 093 31 526 32 959 34 392 Íà÷àëüíàÿ +5% +10% +15% +20% CERTIMI, ðóá. CERTIMI, ðóá. 91 594 äîìèíèðóåò 97 143 äîìèíèðóåò 105 879 äîìèíèðóåò 114 215 äîìèíèðóåò — 119075 — — — Äîìèíèðóåò Ï ð è ì å ÷ à í è å. Âñå öèôðû îêðóãëåíû. рый рассчитывался как пошаговое изменение цены на тромболитик Фортелизин® в сторону увеличения, ложение показателя эффективности затрат Фортелизина®. 28 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Òàáëèöà 7 Àíàëèç ÷óâñòâèòåëüíîñòè, ðàññ÷èòàííûé ïî Ñòàíäàðòàì îêàçàíèÿ ìåäèöèíñêîé ïîìîùè Àêòèëèçå® (ýòàëîí) Ôîðòåëèçèí® ¯ ýôôåêòèâíîñòè íà % 0,801 0,770 0,720 0,680 Íà÷àëüíàÿ –5% –10% –15% ­ ñòîèìîñòè íà %, ðóá. 28 660 30 093 31 526 32 959 Íà÷àëüíàÿ +5% +10% +15% CERTIMI, ðóá. CERTIMI, ðóá. 156 884 äîìèíèðóåò 165 061 äîìèíèðóåò 178 514 äîìèíèðóåò 191 122 189452 — — Äîìèíèðóåò Ï ð è ì å ÷ à í è å. Âñå öèôðû îêðóãëåíû. Заключение. Клиническое исследование I–III фазы тромболитического препарата Фортелизин® у больных с ИМпST в сравнении с Актилизе® показало их сопоставимую переносимость и эффективность. Клинические исследователи рекомендуют болюсное введение препарата Фортелизин® у больных с ИМпST в стационаре, а также на догоспитальном этапе бригадами СМП. Анализ «минимизации затрат» показал, что наименьшей курсовой стоимостью обладает препарат Фортелизин®. Он существенно снижает стоимость проводимой терапии у больных с ОИМ — экономия в сравнении с Актилизе® достигает 15 118 руб. на 1 пациента (или около 65% от курсовой стоимости дозы Актилизе®). Анализ «эффективности затрат» подтверждает результаты анализа «минимизации затрат» в том, что тромболитик Фортелизин® доминирует как по эффективности, так и по снижению затрат. С помощью Фортелизина® можно с равной эффективностью пролечить на 19% больных больше по сравнению с применением Актилизе®. Анализ чувствительности подтвердил полученные результаты фармакоэкономических исследований: даже при снижении эффективности Фортелизина® на 10% и увеличении цены за упаковку на 10% как в системе ОМС, так и по Стандартам оказания медицинской помощи населению его фармакоэкономическая эффективность сохраняется. Фортелизин® является фармакоэкономически приемлемым тромболитиком для системы здравоохранения РФ и может быть рекомендован для включения в Стандарты оказания медицинской помощи больным с ОИМ (скорая и стационарная помощь), а также в «скоропомощные» и больничные формуляры лекарственных средств региональных медицинских учреждений России. Литература 1. Fletcher A. P., Alkjaersig N., Smyrniotis F. E., Sherry S. The treatment of patients suffering from early myocardial infarction with massive and prolonged streptokinase therapy // Trans Assoc Am Physicians.— 1958.— Vol. 71.— Р. 287–296. 2. Чазов Е. И., Матвеева Л. С., Мазаев А. В. и др. Внутрикоронарное назначение фибринолизина при остром инфаркте миокарда // Тер. арх.— 1976.— № 48.— С. 4–8. 3. Van der Werf F. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The task force of the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology // Eur. Hearth J.— 2003.— Vol. 24.— Р. 28–66. 4. Gulin D. A., Mukhametova L. I., Markin S. S. et al. New thrombolytic agent Fortelysin: kinetics of plasminogen activation and fibrinolysis // VI Moscow International Congress «Biotechnology: State of the Art and Prospects of Development».— Moscow, 2011.— P. 272. 5. Вилькин Я. Ф., Маркин С. С., Семенов А. М. и др. Способ лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST// Заявка на изобретение № 2012110202/15 (015310) от 19.03.2012 г. Решение о выдаче патента РФ на изобретение от 21.01.2013 г. 6. Маркин С. С., Семенов А. М., Арзамасцев Е. В. и др. Доклиническое и клиническое исследование фибринселективного тромболитического препарата Фортелизин® // Мед. акад. журнал.— 2012.— № 1.— С. 80–86. 7. Отраслевой стандарт «Клинико-экономические исследования. Общие положения» 91500.14.0001–2002. 8. Зырянов С. К., Белоусов Ю. Б., Белоусов Д. Ю. Сравнительный клинико-экономический анализ применения тромболитиков Фортелизин® и Актилизе® у пациентов с острым инфарктом миокарда // Фармакоэкономика.— 2011.— № 3.— С. 42–53. 9. Стандарт медицинской помощи больным с острым инфарктом миокарда (скорая медицинская помощь) от 2 августа 2006 г. № 582. 10. Стандарт медицинской помощи больным с острым инфарктом миокарда (стационарная помощь) от 6 сентября 2005 г. № 548. 11. Прейскурант клиник ММА им. И. М. Сеченова от 1.04.2010 г. http://www.mma.ru. 29 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 12. Информация о предельных отпускных ценах производителей и предельных розничных ценах на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты в субъектах Российской Федерации (по состоянию на 10 ноября 2011 г.; регион Москва).— http://www.minzdravsoc.ru/medicine/. 13. http://www.spboms.ru/kiop/main?page_id=338. 14. Аналитические данные компании DSM, 2006–2010 гг. www.dsm.ru. 15. Куприна А. А., Упницкий А. А., Белоусов Ю. Б. Алтеплаза: клиническая фармакология, перспективы применения при остром инфаркте миокарда, фармакоэкономические аспекты // Фарматека.— 2004.— Т. 19–20, № 96.— С. 43–46. 16. Ишмурзин Г. П., Подольская А. А., Бондарев А. В. Тромболитическая терапия у больных инфарктом миокарда // Российский кардиологический журнал.— 2010.— № 6 (86).— С. 56–60. Поступила в редакцию: 26.02.2013 г. Контакт: Маркин Сергей Сергеевич. supergene@mail.ru СЕВЕРОЗАПАДНОЕ ОТДЕЛЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК 8 апреля 2013 года проведет Международный круглый стол «НейроСПИД — от минимальной когнитивной дисфункции до грубых структурных изменений» 10:00 Сопредседатели: Н.А.Беляков, Т.Н.Трофимова, Нафи Айгун Фиксированные сообщения 10:15–11:30 Первое заседание 1. Нафи Айгун «Лучевая диагностика инфекционных поражений ЦНС». 2. В.В.Рассохин «Выбор методов для диагностики ВИЧ(обусловленных нарушений ЦНС». 3. А.В.Трофимова «МРТ(характеристика головного мозга на ранних стадиях ВИЧ(инфекции». 4. О.Н.Леонова, А.С.Шеломов, Е.В.Степанова «Клиника и лечение поражений головного мозга при ВИЧ». 11:30–11:45 Перерыв 11:45–13:00 Второе заседание. Сопредседатели: С.В.Медведев, В.В.Рассохин. 1. Е.В.Федоренко «Опыт динамического наблюдения пациентов с ВИЧ(инфекцией, осложненной церебральным токсоплазмозом, методом МРТ». 2. Н.Е.Дементьева, З.Н.Лисицина «ВИЧ в спинномозговой жидкости как показатель активности процесса». 3. Е.А.Громова, Г.В.Катаева, А.Д.Коротков, С.В.Медведев «Особенности функциональной активности структур головного мозга у ВИЧ(инфицированных пациентов (по данным ПЭТ(ФДГ)». 4. А.В.Гайсина, О.В.Кольцова «Когнитивные нарушения на разных стадиях ВИЧ(инфекции». 5. Н.А.Долгопольская «Пневмоцистная пневмония. Клиническое наблюдение». 12:45–13:00 Перерыв 13:15–14:00 Открытая дискуссия. Сопредседатели: Н.А.Беляков, С.В.Медведев. Адрес проведения: 190103, Санкт(Петербург, набережная Обводного канала, д. 179, 5 этаж, конференц( зал. e(mail: zhgi@bk.ru Тел./факс: +7 (812) 251(08(53 30 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР УДК 616.126.423-089:616.12 ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С УМЕРЕННОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ МИТРАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ Член-корреспондент РАМН 1Г. Г. Хубулава, 1А. М. Волков, 2Г. М. Иванов, 2Е. И. Сплендер, 3И. А. Яценко 1Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия 2Клиническая больница № 122 им. Л. Г. Соколова ФМБА, Санкт-Петербург, Россия 3Городская Мариинская больница, Санкт-Петербург, Россия SURGICAL TREATMENT OF MODERATE ISCHEMIC MITRAL INSUFFICIENCY Сorresponding Member of the RAMS 1G. Khubulava, 1A. Volkov, 2G. Ivanov, 2E. Splender, 3I. Yacenko 1The Kirov Military Medical Academy, St.-Petersburg, Russia 2Federal State Healthcare Institution Clinical Hospital № 122 named after L.G. Sokolov, Federal Medical and Biological Agency, St.-Petersburg, Russia 3Municipal Mariinsky hospital, St.-Petersburg, Russia © Коллектив авторов, 2013 г. Ишемическая митральная недостаточность — широко распространенная патология митрального клапана, связанная с ремоделированием левого желудочка на фоне поражения венечного русла при нормальной структуре клапанного аппарата. Ее частота продолжает возрастать параллельно с улучшением показателей выживаемости пациентов с острым инфарктом миокарда. Наличие митральной недостаточности напрямую влияет на исход лечения и качество жизни в отдаленном периоде у пациентов, перенесших коронарное шунтирование. Благодаря развитию современных методов инструментальной и лабораторной диагностики патофизиология данного заболевания хорошо изучена, однако разработка приоритетной стратегии лечения пациентов, особенно с умеренной митральной недостаточностью ишемического генеза, остается на сегодняшний день одной из наиболее актуальных и обсуждаемых проблем хирургического лечения ишемической болезни сердца. В обзорной статье проанализированы и обобщены несколько основных операционных концепций решения данной задачи. Представлены достоинства и недостатки одномоментной с коронарным шунтированием коррекции умеренно выраженной патологии митрального клапана. В качестве альтернативного варианта в определенных условиях предлагается выполнять изолированную реваскуляризацию миокарда на работающем сердце, особенно у пациентов группы высокого риска. Ключевые слова: ишемическая митральная недостаточность, пластика митрального клапана, коронарное шунтирование. Ischemic mitral regurgitation is a widespread mitral valve pathology associated with left ventricular remodeling due to coronary disease in patients with normal valvular anatomy. It’s incidence continues to rise together with the improvement in survival after myocardial infarction. The presence of mitral regurgitation has a direct impact on treatment results and long-term quality of life after coronary artery bypass grafting. Owing to the new methods of instrumental and laboratory diagnostics development its pathophysiology is now well understood. Nevertheless, prior strategy working-out (especially in patients with moderate mitral regurgitation) remains one of the most actual and disputed questions. Current review shows several conceptions to solve this problem. There are some advantages and disadvantages of simultaneous myocardium revascularization with correction of moderate mitral valve disease. Under certain conditions, particularly in high risk patients, off-pump myocardial revascularization is proposed. Key words: ischemic mitral regurgitation, mitral valve plasty, coronary artery bypass graft. Введение. В настоящий момент ишемическая митральная регургитация признана во всем мире существенной клинической проблемой, напрямую влияющей на исход лечения и качество жизни в отдаленном периоде пациентов кардиохирургического профиля. Благодаря развитию современных методов инструменталь- ной и лабораторной диагностики патофизиология данного заболевания довольно хорошо изучена, однако разработка приоритетной стратегии лечения пациентов с митральной недостаточностью (МН) ишемического генеза остается на сегодняшний день одной из нерешенных комплексных задач в кардиохирургии. МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Определение. Хроническая митральная недостаточность ишемического генеза — патология митрального клапана, возникающая как следствие острого инфаркта или хронической ишемии миокарда при отсутствии любых структурных повреждений створок клапана, хорд или папиллярных мышц [1]. По мнению M. A. Borger и соавт. (2006), хронической ишемической митральной регургитацией может называться митральная недостаточность, возникающая не ранее 7 суток после острого инфаркта с одним или более участком локального нарушения сократимости миокарда, значимым поражением коронарных сосудов, кровоснабжающих данную зону, и структурно нормальными створками клапана и хордами [2]. Миокардиальная ишемия может одновременно индуцировать как левожелудочковое ремоделирование, так и расширение кольца митрального клапана [3]. Хроническая МН вторична по отношению к смещению сосочковой мышцы и ограничению подвижности митральных створок. В этиологии поражения митрального клапана исключаются другие причины (инфекционные, дегенеративные, заболевания соединительной ткани и т. д.), а следовательно оно является следствием болезни миокарда, а не клапана. Таким образом, хроническая ишемическая митральная недостаточность — это дисфункция митрального клапана, сопровождающаяся регургитацией крови в левое предсердие, обусловленная изменением геометрии подклапанного аппарата в связи с нарушением кинетики и ремоделированием левого желудочка на фоне поражения коронарных артерий при нормальной структуре створок митрального клапана, папиллярных мышц и хорд и возникающая не ранее чем через неделю после острого ИМ. Механизмы возникновения. Хроническая ишемическая митральная недостаточность — это комплексное, мультифакторное заболевание. Главные патофизиологические механизмы возникновения МН ишемического генеза включают в себя индуцированное ишемией ремоделирование левого желудочка (ЛЖ), смещение папиллярных мышц с ограничением движения створок клапана (тетеринг), дисфункцию и диссинхронию папиллярных мышц, а также расширение кольца митрального клапана [4]. Ограничение подвижности створок вследствие фиброза и атрофии папиллярных мышц и их смещения в заднебоковом и апикальном направлении является одной из основных причин развития ишемической митральной недостаточности. По классификации митральной регургитации Carpentier: IIIb класс — ограничение подвижности створок в систолу [5, 6]. Происходит локальное ремоделирование ЛЖ, которое приводит к вторичному чрезмерному клапанному 31 натяжению и потере систолического смещения кольца. При этом не наблюдается удлинения хорд и папиллярных мышц. Дополнительное влияние на возникновение МН обусловлено дисторсией задней папиллярной мышцы вследствие дилатации полости ЛЖ, вызванной ишемией миокарда. Левый желудочек теряет овальную форму и становится более сферичным [7]. Параллельно с этим происходит расширение левого атриовентрикулярного отверстия (>3 см), что, в свою очередь, приводит к неполной кооптации створок (по классификации Carpentier: I класс дисфункции клапана). Кольцо митрального клапана расширяется пропорционально объему полости ЛЖ. Расширение кольца клапана — модулирующий фактор, усиливающий степень митральной недостаточности при условии наличия исходного тетеринга створок [3]. Однако установлено, что само по себе изолированное расширение кольца ишемического происхождения не способно вызывать значимую митральную регургитацию [8]. Вклад дисфункции папиллярных мышц и их диссинхронии в развитие митральной регургитации до сих пор остается спорным вопросом. По мнению ряда авторов, нарушение работы папиллярных мышц усиливает тетеринг створок клапана [9]. С другой стороны, некоторые исследования показывают, что дисфункция папиллярных мышц парадоксально способна уменьшить степень ограничения подвижности створок клапана [10, 11]. Важно отметить, что чаще всего патогенетический механизм ишемической митральной регургитации включает в себя комбинацию всех вышеперечисленных нарушений. Этиология и факторы риска. Среди всех причин, вызывающих митральную регургитацию у больных с различной сердечно-сосудистой патологией, в 15,6% случаев главным этиологическим фактором является ишемическая болезнь сердца (ИБС) [12, 13]. Факторами риска развития хронической ишемической МН являются: пожилой возраст, женский пол, обширная зона инфаркта, повторные эпизоды миокардиальной ишемии, мультифокальное поражение коронарного русла, а также клиническая картина декомпенсированной сердечной недостаточности при поступлении в стационар [14]. По данным исследования M. S. Hickey и соавт. (1988) у 10,9–19,0% пациентов с клинически выраженной коронарной патологией, которым предстоит коронарография, выявляется сопутствующая митральная регургитация. Большинство из них имеет легкую степень митральной недостаточности и около 3% — умеренную или тяжелую степень [15]. По результатам проспективных исследований в среднем у 20–25% больных после острого инфарк- 32 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 та миокарда (ИМ) выявляется систолический шум МН или имеется эхокардиографическое подтверждение митральной регургитации. Наиболее характерно появление митральной регургитации после трансмуральных задних ИМ c вероятностью 38% по сравнению с инфарктами передней стенки (10%) при эхокардиографическом мониторинге в течение 2 лет после инфаркта. Объясняется этот факт анатомическими причинами: в 71% случаев передняя сосочковая мышца кровоснабжается передней межжелудочковой и огибающей артериями, а задняя сосочковая мышца в 63% случаев — лишь ветвью правой коронарной артерии. Митральная недостаточность после острого инфаркта миокарда исчезает в ходе госпитального периода у 15% пациентов, еще у 15% больных симптомы митральной недостаточности ликвидируются в течение нескольких месяцев. В то же время среди больных с отсутствием митральной недостаточности в период госпитализации у 12% она появляется в отдаленном периоде после ИМ (вплоть до 6 недель), что может быть связано с продолжающимися процессами ремоделирования ЛЖ [16–18, 20, 21]. Приблизительно у 50% пациентов, перенесших ИМ в прошлом и имеющих клинические проявления декомпенсированной хронической сердечной недостаточности в настоящий момент, выявляется та или иная степень митральной недостаточности. А у этой категории пациентов даже легкая степень митральной регургитации ассоциируется с прогрессивно ухудшающимися показателями 5-летней выживаемости [22]. Хроническая митральная недостаточность ишемического генеза встречается в 28% случаев у пациентов, которым предстоит операция коронарного шунтирования (КШ) [23]. Таким образом, хроническая МН ишемического генеза на сегодняшний день является довольно широко распространенной проблемой. И вероятно, в ближайшем будущем частота выявления данной патологии будет расти вместе с улучшением показателей выживаемости пациентов с острым инфарктом миокарда. Влияние на прогноз. Ишемическая митральная недостаточность — прогрессирующее и плохо прогнозируемое заболевание, что обусловлено ее сочетанием с коронарной патологией. При этом по данным Национальных рекомендаций по ведению, диагностике и лечению клапанных пороков сердца (2009) перспектива у пациента с ишемической природой патологии митрального клапана хуже, чем у больных с регургитацией, вызванной другими причинами. Плохой прогноз основывается на том, что ишемическая МН вызвана дисфункцией ЛЖ, как следствием ИМ, всегда предшествующего появлению митральной регургитации [24]. Больные с ИБС и сопутствующей МН ишемического генеза имеют худший отдаленный прогноз, чем пациенты с естественным течением ИБС без патологии митрального клапана. По данным ряда авторов хроническая митральная недостаточность 1–2 ст. увеличивает 1-летнюю смертность у пациентов с симптомами коронарной недостаточности до 10%, 3 ст.— до 17%, 4 ст.— до 40%, по сравнению с 6% летальностью у больных после ИМ без изменений на митральном клапане [15, 17]. Согласно проведенному исследованию SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) у пациентов с хронической ишемической митральной недостаточностью в сравнении с больными с интактным клапаном в среднем через 3,5 года отмечены более высокие показатели сердечно-сосудистой смертности (29% и 12%, р<0,001) и чаще развивается сердечная недостаточность высокого функционального класса (24% и 16%, р<0,001) [20]. F. B. Grigioni и соавт. (2001) в своем исследовании продемонстрировали, что пациенты с митральной недостаточностью, выявленной через 16 дней после Q-инфаркта, имеют показатели 5-летней выживаемости (38±5%) статистически значимо (p<0,001) ниже, чем пациенты без митральной регургитации (61±6%) [25]. Диагностика. Основным методом диагностики МН любой степени выраженности является допплеровское исследование. Двухмерная трансторакальная и транспищеводная эхокардиография — наиболее предпочтительные диагностические процедуры, обеспечивающие точную информацию о функции ЛЖ, его размерах и локальной сократимости, геометрии митрального клапана, включая расширение кольца и ограничение подвижности створок, этиологии митральной регургитации и ее тяжести [26]. При этом цветовое допплеровское сканирование дает информацию о митральной регургитации в реальном масштабе времени. Хотя представление о направлении и глубине проникновения регургитирующей струи может быть получено и в импульсном допплеровском режиме, цветовое сканирование надежнее и технически проще, особенно при эксцентрической регургитации. Для регистрации митральной недостаточности и определения степени ее выраженности метод цветового сканирования по чувствительности приближается к рентгеноконтрастной вентрикулографии [12, 25]. По данным Рекомендаций Европейской Ассоциации эхокардиографии классификация тяжести органической митральной недостаточности определяет МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 как регургитацию легкой, средней или тяжелой степени и дополнительно подразделяет умеренные группы регургитации на «легкая до умеренной» (EROA 20–29 мм2) и «от умеренной до тяжелой» (EROA 30–39 мм2). Количественно органическая митральная регургитация считается тяжелой, если EROA составляет ≥40 мм2. При ишемической митральной недостаточности пороги тяжести имеют прогностическое значение EROA >20 мм2 [27]. Следовательно, под «умеренной ишемической митральной недостаточностью» следует понимать именно II степень митральной регургитации. В случаях, когда трансторакальная эхокардиография технически трудна, а точное знание степени митральной регургитации необходимо, показано проведение чреспищеводной эхокардиографии. Клиническая значимость данного метода исследования особенно возрастает при интраоперационном УЗИ. Немаловажен тот факт, что ишемическая МН — это динамическое состояние, которое в зависимости от гемодинамического статуса и функциональных нагрузок пациента может изменяться во времени. Кроме того, анестезиологическое пособие и инотропная поддержка могут сглаживать картину митральной регургитации, что нужно учитывать при интраоперационном мониторинге состояния клапана и принятии решения об объеме оперативного вмешательства [28, 29]. Хирургическая тактика. У больных с хронической ишемической МН спектр клинических проявлений определяют три фактора: 1) наличие ишемии и ее клинические проявления; 2) степень митральной регургитации; 3) выраженность дисфункции ЛЖ. Диагностические сложности в отношении митральной регургитации, сочетающейся с поражением коронарных артерий, не связаны с теми ситуациями, при которых наблюдаются явные анатомические нарушения. Неопределенность скорее возникает при наличии регургитации на кажущемся неизмененном клапане. В случаях структурных нарушений, например, разрыва папиллярной мышцы, в обязательном порядке потребуется восстановление или протезирование клапана. Тактика при отсутствии структурных нарушений на фоне регургитации может представляться не столь ясно, что связано с различной степенью вовлечения митрального клапана при ишемии миокарда [30, 31]. Возникающая в этой ситуации дилемма состоит в ответе на вопрос, необходимо ли вмешательство на клапане при регургитации или же для ее устранения достаточно выполнить реваскуляризацию миокарда [32, 33]. Решение о том, следует ли корригировать ишемическую митральную недостаточность, должно быть 33 принято до операции, так как общий наркоз может значительно уменьшить тяжесть регургитации [34]. Наиболее распространенным является мнение, что при отсутствии структурных аномалий и легкой степени МН хирургическое вмешательство на митральном клапане обычно не показано, а тяжелая степень митральной недостаточности требует хирургической коррекции митрального порока одновременно с выполнением КШ. Однако до сих пор нет четкого определения показаний к операции на МК при выполнении КШ и наличии II степени МН. Мнения по этому поводу достаточно противоречивы и остаются спорными, в основном из-за высокого уровня рецидива митральной регургитации после пластики клапана и отсутствии доказательств, что такая операция продлевает жизнь [35–40]. Концепция изолированного вмешательства на коронарных артериях базируется на нескольких весомых аргументах. В первую очередь, реваскуляризация ишемизированных зон улучшает региональную сократимость, что уменьшает степень регургитации без необходимости коррекции МН [41, 42]. Кроме того, результаты нескольких исследований показали, что выполнение изолированного КШ у пациентов с ИБС в сочетании с умеренной МН не влияет на отдаленную выживаемость пациентов или их функциональный статус [19, 43–46]. А симультанные вмешательства на коронарных сосудах и митральном клапане значительно увеличивают риск послеоперационной летальности [40, 47]. Ряд авторов придерживаются мнения, что коррекция митральной недостаточности не останавливает прогрессирования ремоделирования ЛЖ и не влияет на выживаемость пациентов, а лишь добавляет необоснованный риск при оперативном вмешательстве [19, 48]. Несколько исследований показали, что у трети пациентов после пластики митрального клапана наблюдается возврат митральной недостаточности на предоперационный уровень в течение 3–5 лет после операции [49, 50]. Также имеются ссылки на сложности в визуализации клапанных структур при восстановлении анатомических соотношений в связи с относительно небольшими размерами левого предсердия у пациентов с умеренной митральной недостаточностью. И, наконец, случаи, когда необходима замена клапана искусственным протезом, связаны с дополнительным пожизненным приемом антикоагулянтов, а также с увеличением частоты реопераций [32]. В большом обзорном исследовании A. R. Srivastava и соавт. (2007) проанализировали данные 465 публикаций, в которых приводятся результаты наблюдения и лечения больных с ишемической МН I–II степеней, найденных в базе данных MedLine с апреля 34 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 1950 г. по апрель 2007 г., и сделали вывод, что доказательств о пользе дополнительного вмешательства на МК в ходе реваскуляризации недостаточно [51]. Однако в последние годы появляется все больше работ, обосновывающих применение симультанных вмешательств у данной категории больных. Авторы аргументируют необходимость расширения показаний к выполнению сочетанных вмешательств реваскуляризации миокарда и коррекции состояния митрального клапана тем, что изолированное КШ не приводит к уменьшению степени митральной недостаточности, особенно у пациентов с выраженными рубцовыми процессами в миокарде, а также у пациентов со значительным расширением митрального кольца и ЛЖ [37, 52]. Показано прогрессирование послеоперационной митральной регургитации до тяжелой степени у 25% пациентов, перенесших изолированное коронарное шунтирование без вмешательства на митральном клапане [33, 53, 54]. Согласно данным некоторых исследований выраженная остаточная митральная регургитация после операции может приводить к появлению поздних клинических проявлений и быть причиной снижения продолжительности жизни в отдаленном периоде [15, 55]. Кроме того, известно, что хроническая ишемическая МН является динамическим состоянием и в значительной степени зависит от пред- и постнагрузки. Дооперационное эхокардиографическое обследование зачастую отражает состояние клапана без учета функциональной нагрузки в короткий промежуток времени на момент выполнения исследования. Тот факт, что у многих пациентов с умеренной или незначительной митральной недостаточностью присутствуют симптомы выраженной застойной сердечной недостаточности или значительное увеличение размеров левого предсердия, предполагает наличие у них частых эпизодов более тяжелой митральной недостаточности в прошлом [28, 29]. Аргументом в пользу сочетанных операций на коронарных сосудах и митральном клапане является техническая выполнимость митральной аннулопластики и ее способность скорректировать митральную регургитацию практически во всех случаях, что позволяет избежать протезирования митрального клапана во многих ситуациях [56]. Сторонники симультанных вмешательств утверждают, что высокий риск операционной летальности зачастую рассчитан для гетерогенных неоднородных групп пациентов, включающих в том числе, больных, перенесших протезирование митрального клапана. Еще десять лет назад этот риск составлял 8–15% [57–59]. По некоторым данным, на сегодняшний день операции коронарного шунтирования с одномоментной пластикой клапанных структур могут быть выполнены с показателями операционной летальности, составляющими менее 5%, что, вероятно, связано с лучшим пониманием патофизизиологических механизмов ишемической МН, совершенствованием хирургической техники, анестезиологического и перфузиологического обеспечения операции [37, 57, 60]. В настоящее время продолжаются попытки определить критерии, наличие которых позволяет прогнозировать возможность и степень уменьшения митральной регургитации при операциях изолированного КШ у пациентов с умеренной ишемической МН. В 2009 году M. Penicka и соавт. предложили использовать в качестве таких предикторов оценку жизнеспособности миокарда левого желудочка и наличие или отсутствие у пациента диссинхронии папиллярных мышц. В своей работе они показали, что достоверное снижение степени регургитации наблюдалось только у пациентов с одновременным наличием жизнеспособного миокарда (≥5 сегментов) и отсутствием диссинхронии папиллярных мышц [61]. D. H. Kang и соавт. (2006) в своей работе проверили гипотезу о том, что пластика митрального клапана в сочетании с КШ превосходит результаты изолированной реваскуляризации миокарда по показателям снижения МН без увеличения операционной или отдаленной летальности. В ходе работы установлено, что для пациентов с умеренной степенью митральной недостаточности в группе симультанного вмешательства наблюдались более высокие показатели операционной летальности, в то время как снижение степени митральной регургитации в обеих группах было схожим. В качестве вывода авторы предложили приоритетное использование операции изолированного КШ для пациентов с умеренной степенью МН при наличии факторов высокого оперативного риска [19]. В 2010 г. K. Fattouch и соавт. [62], а в 2012 г. D. S. Jeong и соавт. [44] показали, что для пациентов с фракцией выброса более 40% нет различий между группами изолированной операции КШ и симультанного вмешательства на коронарных сосудах и митральном клапане по показателям отдаленной выживаемости и возврата митральной недостаточности. Исходя из этих данных, они предлагают выполнять операцию изолированного КШ на работающем сердце всем пациентам с фракцией выброса ЛЖ>40%, что позволит снизить риски послеоперационных осложнений, летальности, нежелательных последствий искусственного кровообращения. J. Braun и соавт. (2005) и В. В. Шумовец и соавт. (2012) помимо вышеизложенного в качестве критерия выбора операционной тактики предлагают использовать конечный диастолический размер (КДР) левого желудочка. В своих работах они показали, что возврат митральной недос- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 таточности, прогрессирование ремоделирования левого желудочка и снижение показателей 10-летней выживаемости наблюдались у пациентов, перенесших КШ без выполнения коррекции митрального клапана при КДР >65 мм [43, 63]. В настоящее время, несмотря на успехи достигнутые в развитии методов экстракорпорального кровообращения, защиты миокарда, анестезии и интенсивной терапии, нельзя не учитывать отрицательных последствий стандартной операции КШ в условиях искусственного кровообращения (ИК), среди которых следует выделить негативное воздействие глобальной ишемии и кардиоплегии на миокард, неблагоприятное влияние ИК на функцию печени, почек, легких, центральной нервной системы. Особенно актуально данное утверждение для пациентов высокого операционного риска, имеющих значительные нарушения сократительной функции миокарда ЛЖ, страдающих тяжелыми сопутствующими заболеваниями, для которых опасность тяжелых осложнений, обусловленных искусственным кровообращением, значительно возрастает [64]. Именно поэтому в последние годы все больше специалистов высказываются в пользу применения методики ОРСАВ (Off-Pump Coronary Artery Bypass) у пациентов из группы высокого операционного риска, позволяющей избежать нежелательных последствий экстракорпорального кровообращения [65]. Сравнение госпитальных исходов КШ с ИК и без него показало высокую эффективность ОРСАВ у больных высокого и крайне высокого риска, достоверно связав снижение 30-дневной летальности и частоты осложнений с тактикой операции и опытом хирурга, адекватно владеющего техникой обоих вариантов КШ [65–68]. 35 Больные ИБС исходно высокого операционного риска на сегодняшний день представляют значительную часть кандидатов на операцию, и вероятно, в будущем их процент будет только увеличиваться. Для пациентов именно этой группы риска стандартизированные подходы, критерии и методы оперативного вмешательства зачастую приводят к худшим результатам и ведут к значимому повышению уровня послеоперационной смертности и послеоперационных осложнений [69]. Таким образом, в настоящий момент имеется достаточное количество данных о целесообразности и высокой эффективности одномоментной коррекции ишемической митральной недостаточности при коронарном шунтировании у пациентов с III–IV степенью митральной регургитации. В то же время нет единого подхода к хирургическому лечению пациентов с умеренной митральной недостаточностью (митральная регургитация II степени). При этом многое зависит от опыта и предпочтений оперирующего хирурга, стандартов, принятых в конкретном лечебном учреждении. Ни Национальные рекомендации по ведению, диагностике и лечению клапанных пороков сердца (2009), ни Рекомендации Европейского общества кардиологов и кардиоторакальных хирургов (2012) не дают четких указаний на критерии выбора оперативной тактики при КШ у данной группы пациентов [24, 34]. Изолированное КШ на работающем сердце при хирургическом лечении ИБС, осложненной умеренной митральной недостаточностью, представляется перспективным для пациентов высокого операционного риска, позволяя снизить госпитальную летальность и избежать ИК-ассоциированных осложнений. Литература 1. Gorman R. C., Gorman 3rd J. H., Edmunds Jr. L. H. Ischemic mitral regurgitation // Cohn L. H., Edmunds Jr. L. H., ed. Cardiac surgery in the adult.— N. Y.: McGraw-Hill, 2003.— P. 751–769. 2. Borger M. A., Alam A., Murphy P. M. et al. Chronic ischemic mitral regurgitation: repair, replace or rethink? // Ann. Thorac. Surg.— 2006.— Vol. 81.— Р. 1153–1161. 3. He S., Fontaine A. A., Schwammenthal E. et al. Integrated mechanism for functional mitral regurgitation: leaflet restriction versus coapting force: in vitro studies // Circulation.— 1997.— Vol. 96.— Р. 1826–1834. 4. Levine R. A., Schwammenthal E. Ischemic Mitral Regurgitation on the Threshold of a Solution: From Paradoxes to Unifying Concepts // Circulation.— 2005.— Vol. 112.— Р. 745–758. 5. Carpentier A. Cardiac valve surgery — the «French correction» // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.— 1983.— Vol. 86.— Р. 323–337. 6. Dent J. M., Spotnitz W. D., Nolan S. P. et al. Mechanism of mitral leaflet excursion // Am. J. Physiol.— 1995.— Vol. 269.— Р. H2100–2108. 7. Otsuji Y., Handschumacher M. D., Schwammenthal E. et al. Insights from three-dimensional echocardiography into the mechanism of functional mitral regurgitation: direct in vivo demonstration of altered leaflet tethering geometry // Circulation.— 1997.— Vol. 96.— Р. 1999–2008. 8. Otsuji Y., Kumanohoso T., Yoshifuku S. et al. Isolated annular dilatation does not usually cause important functional mitral regurgitation: comparison between patients with lone atrial fibrillation and those with idiopathic or ischemic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol.— 2002.— Vol. 39.— Р. 1651–1656. 36 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 9. Regueiroa A., Delgadoa V., Sitgesa M. Mechanical dyssynchrony in functional mitral regurgitation // Rev. Esp. Cardiol.— 2010.— Vol. 63.— Р. 870–872. 10. Messas E., Guerrero J. L., Handschumacher M. D. et al. Paradoxic decrease in ischemic mitral regurgitation with papillary muscle dysfunction: insights from threedimensional and contrast echocardiography with strain rate measurement // Circulation.— 2001.— Vol. 104.— Р. 1952–1957. 11. Uemura T., Otsuji Y., Nakashiki K. et al. Papillary muscle dysfunction attenuates ischemic mitral regurgitation in patients with localized basal inferior left ventricular remodeling: insights from tissue Doppler strain imaging // J. Am. Coll Cardiol.— 2005.— Vol. 46.— Р. 113–119. 12. Шиллер Н., Осипов М. А. Клиническая эхокардиография.— М.: Мир, 1993.— 347 c. 13. Delaye J., Beaune J., Gayet J. L. et al. Current etiology of organic mitral insufficiency in adults // Arch. Mal. Coeur.— 1983.— Vol. 76.— Р. 1072. 14. Bouma W., van der Horst I. C. C., Wijdh-den Hamer I. J. et al. Chronic ischaemic mitral regurgitation. Current treatment results and new mechanism-based surgical approaches // Eur. J. Cardiothorac. Surg.— 2010.— Vol. 37.— Р. 170–185. 15. Hickey M. S., Smith L. R., Muhlbaier L. H. et al. Current prognosis of ischemic mitral regurgitation. Implications for future management // Сirculation.— 1988.— Vol. 78.— Р. 151–159. 16. Борисов И. А., Рудаков А. С., Блеткин А. Н. и др. Пластические операции на митральном клапане у больных с ишемической болезнью сердца // Клиническая медицина.— 2012.— Т. 8.— С. 19–23. 17. Островский Ю. П. Хирургия сердца.— М.: Мед. лит., 2007.— 576 с. 18. Birnbaum Y., Chamoun A. J., Conti V. R., Uretsky B. F. Mitral regurgitation following acute myocardial infarction // Coron Artery Dis.— 2002.— Vol. 13.— Р. 337–344. 19. Kang D. H., Kim M. J., Kang S. J. et al. Mitral valve repair versus revascularization alone in the treatment of ischemic mitral regurgitation // Circulation.— 2006.— Vol. 4, 114 (1 Suppl).— Р. 499–503. 20. Lamas G. A., Mitchell G. F., Flaker G. C. et al. Clinical significance of mitral regurgitation after acute myocardial infarction. Survival and Ventricular Enlargement Investigators // Circulation.— 1997.— Vol. 96.— Р. 827–833. 21. Kumanohoso T., Otsuji Y., Yoshifuku S. et al. Mechanism of higher incidence of ischemic mitral regurgitation in patients with inferior myocardial infarction: quantitative analysis of left ventricular and mitral valve geometry in 103 patients with prior myocardial infarction // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.— 2003.— Vol. 125.— Р. 135–143. 22. Trichon B. H., Felker G. M., Shaw L. K. et al. Relation of frequency and severity of mitral regurgitation to survival among patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure // Am. J. Cardiol.— 2003.— Vol. 9.— Р. 538–543. 23. Wierup P., Nielsen S. L., Egeblad H. et al. The prevalence of moderate mitral regurgitation in patients undergoing CABG // Scand. Cardiovasc. J.— 2009.— Vol. 43.— Р. 46–49. 24. Национальные рекомендации по ведению, диагностике и лечению клапанных пороков сердца.— М.: Изд-во НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2009.— 356 с. 25. Grigioni F., Enriquez-Sarano M., Zehr K. J. et al. Ischemic mitral regurgitation: long-term outcome and prognostic implications with quantitative Doppler assessment // Circulation.— 2001.— Vol. 103.— Р. 1759–1764. 26. Apostolakis E. E., Baikoussis N. G. Methods of estimation of mitral valve regurgitation for the cardiac surgeon // J. of Cardiothoracic Surgery.— 2009.— Vol. 4.— Р. 34. 27. Lancellotti P., Moura L., Pierard L. A. et al. European Association of Echocardiography recommendations for the assessment of valvular regurgitation. Part 2: mitral and tricuspid regurgitation (native valve disease) // Eur. J. Echocardiogr.— 2010.— Vol. 11 (4).— Р. 307–332. 28. Lancellotti P., Lebrun F., Pie′ rard L. A. Determinants of exercise-induced changes in mitral regurgitation in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol.— 2003.— Vol. 42.— Р. 1921–1928. 29. Pie′ rard L. A. Left ventricular dyssynchrony and functional mitral regurgitation: two dynamic conditions // Eur. Heart J.— 2007.— Vol. 28.— Р. 924–925. 30. Авалиани В. М., Чернов И. И., Шонбин А. Н. Коронарная хирургия при мультифокальном атеросклерозе: Руководство для врачей.— М., 2005.— 384 с. 31. Борисов И. А., Симоненко В. Б., Фисун А. Я. и др. Коррекция митральной регургитации при хирургическом лечении ишемической болезни сердца // Воен.-мед. журн.— 2009.— № 5.— Р. 26–32. 32. Aklog L., Filsoufi F., Flores K. Q. et al. Does coronary artery bypass grafting alone correct moderate ischemic mitral regurgitation? // Circulation.— 2001.— Vol. 104 (12 Suppl. 1).— Р. 168–75. 33. Ryden T., Bech-Hanssen O., Brandrup-Wognsen G. et al. The importance of grade 2 ischemic mitral regurgitation in coronary artery bypass grafting // Eur. J. Cardiothorac. Surg.— 2001.— Vol. 20 — Р. 276–281. 34. Vahanian A., Alfieri O., Felicita A. et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012). The Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) // Eur. Heart J.— 2012.— Vol. 33.— Р. 2451–2496. 35. Benedetto U., Melina G., Roscitano A. et al. Does combined mitral valve surgery improve survival when compared to revascularization alone in patients with ischemic mitral regurgitation? A meta-analysis on 2479 patients // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown).— 2009.— Vol. 10 (2).— Р. 109–114. МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 37 36. Chan K. M., Amirak E., Zakkar M. et al. Ischemic mitral regurgitation: in search of the best treatment for a common condition // Prog Cardiovasc Dis.— 2009.— Vol. 51 (6).— Р. 460–471. 37. Goland S., Czer L. S. C., Siegel R. J. et al. Coronary Revascularization Alone or with Mitral Valve Repair. Outcomes in Patients with Moderate Ischemic Mitral Regurgitation // Tex Heart Inst J.— 2009.— Vol. 36 (5).— Р. 416–424. 38. Raja S. G., Berg G. A. Moderate ischemic mitral regurgitation: to treat or not to treat? // J. Card. Surg.— 2007.— Vol. 22 (4).— Р. 362–369. 39. Schurr P., Boeken U., Limathe J. et al. Impact of mitral valve repair in patients with mitral regurgitation undergoing coronary artery bypass grafting // Acta Cardiol.—2010.— Vol. 65 (4).— Р. 441–447. 40. Von Oppell U. O., Stemmet F., Brink J. et al. Ischemic mitral valve repair surgery // J. Heart Valve Dis.— 2000.— Vol. 9.— Р. 64–73. 41. Christenson J. T., Simonet F., Bloch A. et al. Should a mild to moderate ischemic mitral valve regurgitation in patients with poor left ventricular function be repaired or not? // J. Heart Valve Dis.— Vol. 1995.— Vol. 4.— Р. 484–488. 42. Tolis G. A. Jr., Korkolis D. P., Kopf G. S., Elefteriades J. A. Revascularization alone (without mitral valve repair) suffices in patients with advanced ischemic cardiomyopathy and mild-to-moderate mitral regurgitation // Ann. Thorac. Surg.— 2002.— Vol. 74.— Р. 1476–1480. 43. Shumavets V., Ostrovski Y., Shket A. et al. Should moderate ischaemic mitral regurgitation be corrected at the time of coronary artery bypass grafting? Answer from a 10-year follow-up // Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery.— 2012.— Vol. 15 (Suppl. 2).— S. 86. 44. Jeong D. S., Lee H. Y., Kim W. S. et al. Off Pump Coronary Artery Bypass versus Mitral Annuloplasty in Moderate Ischemic Mitral Regurgitation // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg.— 2012.— Vol. 18.— Р. 322–330. 45. Mallidi H. R., Pelletier M. P., Lamb J. et al. Late outcomes in patients with uncorrected mild to moderate mitral regurgitation at the time of isolated coronary artery bypass grafting // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.— 2004.— Vol. 127 (3).— Р. 636–644. 46. Mihaljevic T., Lam B. K., Rajeswaran J. et al. Impact of mitral valve annuloplasty combined with revascularization in patients with functional ischemic mitral regurgitation // J. Am. Coll. Cardiol.— 2007.— Vol. 49 (22).— Р. 2191–2201. 47. Gorman R. C., Gorman J. H. Why Should We Repair Ischemic Mitral Regurgitation? // Ann. Thorac. Surg.— 2006.— Vol. 81.— Р. 785. 48. Enomoto Y., Gorman III J. H., Moainie S. L. et al. Surgical treatment of ischemic mitral regurgitation will not influence ventricular remodeling // J. Thorac. Cardiovasc.— 2005.— Vol. 129.— Р. 504–511. 49. Gelsomino S., Lorusso R., De Cicco G. et al. Five-year echocardiographic results of combined undersized mitral ring annuloplasty and coronary artery bypass grafting for chronic ischaemic mitral regurgitation // Eur. Heart J.— 2008.— Vol. 29.— Р. 231–240. 50. Magne J., Senechal M., Dumesnil J. G. et al. Ischemic mitral regurgitation: a complex multifaceted disease // Cardiology.— 2009.— Vol. 112.— Р. 244–259. 51. Srivastavaa A. R., Banerjeea A., Jacobb S., Dunningc J. Should patients undergoing coronary artery bypass grafting with mild to moderate ischaemic mitral regurgitation also undergo mitral valve repair or replacement? // Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery.— 2007.— Vol. 6.— Р. 538–546. 52. Czer L. S., Maurer G., Bolger A. F. et al. Revascularization alone or combined with suture annuloplasty for ischemic mitral regurgitation: evaluation by color Doppler echocardiography // Tex Heart Inst J.— 1996.— Vol. 23.— Р. 270–278. 53. Campwala S. Z., Bansal R. C., Wang N. et al. Mitral regurgitation progression following isolated coronary artery bypass surgery: frequency, risk factors, and potential prevention strategies // Eur. J. Cardiothorac. Surg.— 2006.— Vol. 29(3).— Р. 348–353. 54. Lam B. K., Gillinov A. M., Blackstone E. H. et al. Importance of moderate ischemic mitral regurgitation // Ann. Thorac. Surg.— 2005.— Vol.; 79(2).— Р. 462–470. 55. Di Mauro M., Di Giammarco G., Vitolla G. et al. Impact of no-to-moderate mitral regurgitation on late results after isolated coronary artery bypass grafting in patients with ischemic cardiomyopathy // Ann. Thorac. Surg.— 2006.— Vol. 81(6).— Р. 2128–2134. 56. Молочков А. В., Жбанов И. В., Шабалкин Б. В. и др. Современные принципы диагностики и хирургического лечения ишемической митральной недостаточности // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.— 2010.— Vol. 4 (3).— Р. 4–9. 57. Шумовец В. В., Островский Ю. П., Шкет А. П. и др. Опыт хирургического лечения ишемической митральной недостаточности при различной степени // Кардиология в Беларуси.— 2011.— Т. 5 (18).— С. 167. 58. Gillinov A. M., Wierup P. N., Blackstone E. H. et al. Is repair preferable to replacement for ischemic mitral regurgitation? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.— 2001.— Vol. 122.— Р. 1125–1141. 59. Grossi E. A., Goldberg J. D., LaPietra A. et al. Ischemic mitral valve reconstruction and replacement: comparison of long-term survival and complications // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.— 2001.— Vol. 122.— Р. 1107–1124. 60. Calafiore A. M., Di Mauro M., Gallina S. et al. Mitral valve surgery for chronic ischemic mitral regurgitation // Ann. Thorac. Surg.— 2004.— Vol. 77.— Р. 1989–1997. 61. Penicka M., Linkova H., Lang O. et al. Predictors of improvement of unrepaired moderate ischemic mitral regurgitation in patients undergoing elective isolated coronary artery bypass graft surgery // Circulation.— 2009.— Vol. 120.— Р. 1474–1481. 62. Fattouch K., Sampognaro R., Speziale G. et al. Impact of moderate ischemic mitral regurgitation after isolated coronary artery bypass grafting // Ann. Thorac. Surg.— 2010.— Vol. 90.— Р. 1187–1194. 38 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 63. Braun J., Bax J. J., Versteegh M. I. et al. Preoperative left ventricular dimensions predict reverse remodeling following restrictive mitral annuloplasty in ischemic mitral regurgitation // Eur. J. Cardiothorac. Surg.— 2005.— Vol. 27.— Р. 847–853. 64. Бокерия Л. А., Авалиани В. М., Мерзляков В. Ю. Аортокоронарное шунтирование на работающем сердце.— М.: НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2008.— 490 с. 65. Abu-Omar Y., Taggart D. P. The present status of off-pump coronary artery bypass grafting. Review // Eur. J. Cardiothorac. Surg.— 2009.— Vol. 36.— Р. 312–321. 66. Etienne P. E., Papadatos S., Qlineur D. et al. Reduced mortality in high-risk coronary patients operated off-pump with preoperative intraaortic ballon coun-terpulsation // Ann. Thorac. Surg.— 2007.— Vol. 84.— Р. 498–502. 67. Puskas J. D., Thourani V. H., Kilgo P. et al. Off-pump coronary artery bypass disproportionately benefits high-risk patients // Ann. Thorac. Surg.— 2009.— Vol. 88.— Р. 1142–1147. 68. Shroyer A. L., Grover F. L., Hattler B. et al. On-pump versus off-pump coronary artery bypass surgery // N. Engl. J. Med.— 2009.— Vol. 361 (19).— Р. 1827–1837. 69. Gaudino M., Glieca F., Alessandrini F. et al. High risk coronary artery bypass patient: incidence, surgical strategies, and results // Ann. Thorac. Surg.— 2004.— Vol. 77.— Р. 574–579. Поступила в редакцию: 12.02.2013 г. Контакт: Волков Андрей Михайлович. spb.volkov@mail.ru Внимание читателям журнала! Академия медицинских наук в содружестве с вузами и научноис следовательскими институтами СанктПетербурга, СанДиего, Атлан ты и Вашингтона проводят Международный конгресс «Нейронауки и ВИЧинфекция». Конференция будет проведена 21–23 октября 2013 г. в СанктПе тербурге на базе Института экспериментальной медицины СЗО РАМН и СПб Центра СПИД. Подробную информацию можно получить на сайте: hivspb.ru Сопредседатели конгресса: академик РАМН Г. А. Софронов академик РАМН Н. А. Беляков Контактный тел: 8 (812) 4078337; 8 (812) 2510853 39 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 ЛЕКЦИИ УДК 616.7-036.82:614.2(477) МЕДИЦИНСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ: ПЕРСПЕКТИВЫ СИСТЕМНОГО РАЗВИТИЯ И ПРАКТИЧЕСКОЙ РЕАЛИЗАЦИИ Академик РАМН Ю. В. Лобзин Научно-исследовательский институт детских инфекций ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия MEDICAL REHABILITATION: PROSPECTS FOR SYSTEM DEVELOPMENT AND PRACTICAL IMPLEMENTATION Member of the Russian Academy of Medical Sciences Yu. V. Lobzin Infantile Infections Research Institute of the Russian Federal Medical and Biological Agency, St.-Petersburg, Russia © Ю. В. Лобзин, 2013 г. В статье представлено теоретико-методологическое обоснование процесса реабилитации. Выполнен обзор основных механизмов саногенеза и адаптации как типовых реакций организма, лежащих в основе реабилитационного процесса. Рассмотрены предпосылки формирования, цель, задачи, состав и структура междисциплинарных реабилитационных бригад, место реабилитации в системе лечебно-профилактических мероприятий. Представлены взаимосвязи медицинского, социального и профессионального аспектов реабилитации, направления научных исследований в области реабилитационной медицины. Ключевые слова: реабилитация, адаптация, саногенез, трансляционная медицина, персонализированная физиотерапия, доказательная физиотерапия, физиогенетика. The article covers theoretical and methodological justification of the rehabilitation process. Review is given of main sanogenesis and adaptation mechanisms as typical organism responses forming the basis of the rehabilitation process. Prerequisites for formation, goals, objectives, composition and structure of interdisciplinary rehabilitation teams, rehabilitation location within the system of medical and preventive measures are discussed. Interrelations of medical, social and professional rehabilitation aspects, research trends in the field of rehabilitation medicine are described. Key words: rehabilitation, adaptation, sanogenesis, translational medicine, individualized physical therapy, evidentiary physical therapy, physiogenetics. Научно-технический прогресс предъявляет повышенные требования к физиологическим и психофизиологическим системам человека, особенно в процессе выполнения им сложной и высокодифференцированной трудовой деятельности. Повышение ценности квалифицированных кадров из-за длительности и дороговизны их подготовки, изменения демографической структуры общества — относительная нехватка рабочей силы за счет уменьшения удельного веса лиц молодого работоспособного возраста обусловили приоритетное значение для здравоохранения комплекса патогенетически обоснованных лечебных мероприятий, объединенных понятием «медицинская реабилитация». Целью реабилитации являются восстановление самостоятельности и трудоспособности, повышение качества жизни пациента, уменьшение ограничений его активности, повышение резервов участия в жизни и нивелирование факторов риска. Основная задача реабилитации — формирование новой системы мультидисциплинарного взаимодействия, основанного на совместной работе всех подразделений разных ведомств, различных специалистов, направленной на достижение конкретной, измеримой, понятной и пациенту и всем членам реабилитационной бригады процесса цели. Между тем сегодня в системе отечественного здравоохранения отсутствуют единая сеть учреждений, оказывающих помощь по медицинской реабилитации, преемственность в мероприятиях по медицинской реабилитации на различных этапах, обоснованный выбор методов реабилитации. Негативные тенденции углубляются отсутствием данных об эффективности используемых методов и программ реабилитации, устаревшими программами подготовки кадров по медицинской реабилитации, неэффективными моделями организации проведения мероприятий по медицинской реабилитации, недос- 40 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 таточным или непрофильным оснащением структурных подразделений. Сегодня медицинская реабилитация выделена в отдельный вид медицинской помощи (ст. 40 Федерального закона ФЗ-323 «Об основах охраны здоровья, граждан в Российской Федерации» (2011) и является одним из приоритетов Государственной программы развития здравоохранения Российской Федерации, утвержденной Распоряжением Правительства РФ № 2511-p от 24 декабря 2012 года. К сожалению, приходится констатировать, что до сих пор отсутствуют единые представления о самом понятии «реабилитация». Ее границы еще четко не очерчены. Допускается различная трактовка сущности, содержания и методов реабилитации. Наблюдается либо переоценка ее значимости при своего рода увлечении модным термином и направлением, либо недооценка, вплоть до полного отрицания. Очевидно, такая ситуация сложилась вследствие недостаточной теоретической разработки проблемы, ее явного отставания от практических успехов реально существующей системы реабилитации. Делаются попытки дать теоретическое обоснование концепции реабилитации. Однако единого подхода к решению проблемы пока еще нет. Бросаются в глаза пестрота определений, противоречивость и спорность многих положений. Принципиальными вопросами, по которым ведутся дискуссии, являются: 1) определение понятия; 2) место реабилитации в системе лечебнопрофилактических мероприятий (в том числе взаимосвязь с лечением и диспансеризацией, время начала и окончания, сроки реабилитации); 3) содержание реабилитационных мероприятий; 4) организация реабилитации [6]. Семантика слова «реабилитация» (от лат. re — возобновление, habilitas — способность, пригодность; т. е. восстановление пригодности к чему-либо) дает возможность лишь в самом общем виде охарактеризовать суть понятия и не позволяет принять дословный перевод термина в качестве его определения. К тому же термин «реабилитация» до настоящего времени часто используется не только в медицине, но и в юридической практике (снятие обвинения и полное восстановление в правах по суду). Уместно заметить, однако, что ставшее широко распространенным юридическое содержание понятия заслонило изначальный этимологический смысл термина (habilito — делаю сподручным, приемлемым). В действительности же термин «реабилитация» применительно к здравоохранению по своему значению гораздо ближе к древнему источнику этого слова [9]. Анализ представленных в литературе определений приходится начинать с констатации очевидного де- финитивного разнобоя. Тем не менее можно выделить две существенно различающиеся группы: определения, рассматривающие только биологическую сторону вопроса, и определения, включающие как биологический, так и социальный компоненты (все остальные). Из приведенных выше рассуждений понятно, что без социального компонента реабилитация вообще теряет всякий смысл. Рассмотрим теперь «биосоциальные» определения. Они различаются прежде всего тем, что одни авторы предлагают считать реабилитацию комплексом (или совокупностью) различных мероприятий, а другие — системой. Очевидно, что система, в отличие от комплекса, предполагает установление временной зависимости и последовательности в осуществлении мероприятий. А поскольку реабилитация — не одномоментный акт, а сравнительно длительное воздействие на процессы реадаптации, то становится ясной правомерность подхода к ней как к системе мероприятий. В этой связи следует согласиться с мнением Н. С. Петрова (1983) о том, что нельзя допускать крайностей в оценке реабилитации. Некоторые авторы, расширяя возможности реабилитации, говорят о «системе реабилитации», подразумевая под ней все — от реанимации до диспансеризации [4, 13]. Что касается набора самих мероприятий (воздействий), то он также весьма вариабелен. Здесь называются государственные, социальные и социальноэкономические, профессиональные, педагогические, психологические, медицинские, физические, военнопрофессиональные и другие мероприятия. Понятно, что этот ряд можно продолжить, и все-таки все мероприятия в определение включить не удастся. Очевидно, следует указать лишь основные обобщенные группы мероприятий, включающие все остальное их множество. Такими группами, на наш взгляд, могут быть две: собственно медицинские мероприятия (мероприятия так называемой восстановительной терапии, медико-психологические, некоторые физические мероприятия и т. д.) и мероприятия социально-экономические (педагогические, профессиональные, военно-профессиональные и т. д.). Таким образом, в определении должны быть биологический и социальный компоненты, а реабилитация представлена в качестве системы мероприятий как медицинского, так и социально-экономического характера. Для того чтобы сформулировать определение, необходимо ответить и еще на один вопрос: что же нужно восстановить в результате реабилитации? На что же она в итоге направлена? Вряд ли главной ее задачей следует считать восстановление функций организма. Социальная полноценность, социальный статус переболевшего могут быть восста- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 новлены в ряде случаев и без восстановления некоторых функций. Но поскольку нельзя отрывать социальное от биологического, то, очевидно, следует и объект воздействия подобрать такой, который бы учитывал обе составляющие. Такой категорией может быть состояние адаптированности. Именно на восстановление адаптированности переболевших в широком смысле в конечном счете и направлена реабилитация [1, 3, 5]. Итак, реабилитация как метод активного воздействия на больного представляет собой систему последовательных и преемственных медицинских и социально-экономических мероприятий, направленных на скорейшее и полное восстановление нарушенной болезнью адаптированности больного, т. е. установление между ним и окружающей средой динамического равновесия, определяющего оптимальную жизнедеятельность (в том числе трудоспособность) в данных условиях. Таким образом, целью реабилитации является восстановление не только здоровья, но и трудоспособности переболевшего. Заметим, что различные термины, существующие рядом с реабилитацией: «ресоциализация», «социальная интеграция» и др.— вряд ли имеют самостоятельное значение. Они лишь подчеркивают ее социальную направленность, не являясь полноценными синонимами реабилитации. Неправильно, на наш взгляд, говорить также о существовании медицинской, профессиональной, социальной реабилитации и т. д. Реабилитация едина, она совмещает в себе все эти частные варианты, которые отражают лишь преобладание того или иного метода воздействия внутри нее самой. Термин «медицинская реабилитация», который используется как синоним восстановительного лечения, по нашему мнению, является переходным, отражает исторический процесс переключения смыслового содержания реабилитации с юридического на медицинский аспект и, будучи, по сути, неверным (нет специальной медицинской реабилитации, а есть реабилитация больного), не должен употребляться в настоящее время. Концепция реабилитации больных и инвалидов получила свое современное содержание в годы Второй мировой войны в Англии и США, хотя имеются указания, что отдельные мероприятия и публикации имели место гораздо раньше. В. А. Долинин и Е. В. Решетников (1981) отмечают, что базовые принципы реабилитации широко использовались в нашей стране в годы Великой Отечественной войны при организации лечения в госпиталях легкораненых и институтах восстановительной хирургии, хотя термин «реабилитация» хождения в то время не имел. Интересно, что еще в середине XVIII века во 41 время Семилетней, а затем и русско-турецкой войны высочайшим повелением в адрес командующего армией предписывалось в заграничных «гошпиталях выздоравливающих, после как из лечения выдут, для приведения их в силу до отправки к армиям и к полкам, содержать при гошпитале и довольствовать по целому месяцу». К настоящему времени идеи реабилитации получили исключительно широкое распространение. Издаются специальные журналы («Archives of Physical Medicine and Rehabilitation, Scandinavian Journal of Rehabilitation Medicine, International Journal of Rehabilitation Research и др.), проводятся международные и национальные конгрессы, симпозиумы, конференции. Существуют международные организации — International Reabilitation Medical Assotiation (IRMA), Rehabilitation International. Особо следует подчеркнуть важность социального аспекта проблемы реабилитации: требование видеть в больном не просто сложное сочетание различных патологических и патофизиологических процессов, а прежде всего человека — личность, нуждающуюся в возврате к полноценной биологической и социальной деятельности. В этом отношении реабилитация в определенной мере выступает в качестве противовеса все более и более углубляющейся дифференциации современной медицины и выполняет интегративную функцию. Признавая исключительную роль реабилитации в современной медицине, один из ведущих специалистов в области реабилитации психически больных М. М. Кабанов предложил в 1969 г. рассматривать реабилитацию как направление современной медицины, которое в своих разнообразных методах опирается прежде всего на личность больного, активно пытаясь восстановить нарушенные болезнью функции человека, а также его социальные связи. В таком понимании реабилитация — не только новая научная концепция, не только новое направление медицинской практики, но и явление значительно более широкое, связанное с новым этапом развития гуманизма, философии, медицины, врачебного мировоззрения. С этим общим широким определением реабилитации, на наш взгляд, следует согласиться. Действительно, реабилитация — это особый ракурс, особое видение больного во всем: в диагностике, профилактике, лечении, в восстановлении функций и социальной значимости. Тем не менее остановиться на таком определении было бы недостаточно. Являясь слишком общим, оно не дает возможности в достаточно полной мере реализовать практическую направленность и конкретные мероприятия реабилитации. В то же время именно по этим вопросам 42 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 существует наибольшее количество разногласий. Необходимо дать не только определение понятия, но и выяснить место реабилитации в системе лечебно-профилактического обеспечения (в том числе взаимосвязь с лечением и диспансеризацией), содержание реабилитационных мероприятий, а также организацию реабилитации (время начала и окончания, ее длительность, этапы, формы, контроль эффективности). С этой целью следует предварительно решить по меньшей мере два вопроса: первый — выбрать единый уровень рассмотрения проблемы (тем самым устранить языковый барьер и дефинитивный разнобой); второй — определить фактическую основу реабилитации (приурочить ее к определенным реальным процессам в организме). В отношении уровня изучения реабилитации существуют несколько коренным образом различающихся представлений. В частности, ее понимают, например, как: 1) цель; 2) процесс; 3) метод; 4) науку. Подходить к реабилитации как к самостоятельной научной дисциплине, очевидно, еще преждевременно. Об этом свидетельствует отсутствие сложившейся системы знаний, представлений и законов. Всякая самостоятельная наука характеризуется определенной структурой элементов, в состав которой входят накопленный в процессе исследования фактический материал, теоретические построения, принципы, законы и категории, техника исследования. Реабилитация не имеет пока всех элементов, т. е. своего концептуального аппарата, и вынуждена строить его на основе других отраслей и наук: здравоохранения, педагогики, психологии и др. Что касается представления о ней как о цели, то и этот подход недостаточно корректен. Если выражаться точнее, то целью может быть не реабилитация, а реабилитированность переболевшего. Именно на достижение этого конечного результата она и направлена. Понимание ее как процесса явно и значительно обедняет ее содержание. Процесс есть нечто существующее объективно, развивающееся независимо. Очевидно, что реабилитация как активная функция общества по отношению к реабилитируемому выходит за рамки представлений о процессе и так же, как и лечение, представляет собой, прежде всего, активное воздействие на объективные процессы. Именно поэтому она может и должна рассматриваться как метод подхода к больному человеку и метод воздействия на него. Таким образом, уровень рассмотрения реабилитации применительно к решению конкретных практических задач примерно соответствует тому, на котором находятся и изучаются лечение и диспансеризация. Как методы, включающие различного рода мероприятия, направленные на восстановление здоровья и трудоспо- собности, лечение, реабилитация и диспансеризация могут быть поставлены в один ряд в системе лечебно-профилактического обеспечения населения [7]. В этом ряду реабилитация занимает самостоятельное и особое положение. Во-первых, она требует от клинициста перехода от традиционного организмоцентрического к новому популяционному, а точнее «человекоцентрическому», стилю мышления. При этом решаются вопросы не только биологического выздоровления особи, но и восстановления социальных функций больного, возвращения его как полноценной личности в общество. Во-вторых, реабилитация выходит за пределы собственно клинической медицины, да и медицины вообще, поскольку требует привлечения специальных знаний по физиологии, психологии, психофизиологии, педагогике и др. В-третьих, она представляет собой метод синтетического междисциплинарного подхода, стержнем которого является единство научных проблем, теоретической, профилактической и клинической медицины. Это тем более важно, что в современной медицине аналитические методы пока еще явно преобладают над синтетическими концепциями. Таким образом, клиницистам, занимающимся реабилитацией, необходимо, в первую очередь, владеть категориями, используемыми физиологами и патофизиологами, чтобы достаточно четко представлять сущность процессов, происходящих в организме выздоравливающих. По сути дела клиницист, применяя те или иные лечебно-реабилитационные воздействия, проводит эксперимент. В ходе него он обязан правильно трактовать развивающиеся в организме больного сложные физиологические и патофизиологические процессы. Помимо клинического и физиологического аспектов, не менее важным и необходимым является социальный. Не всегда существует прямая корреляция между здоровьем и трудоспособностью. Переболевший может восстановить биологическое здоровье, но оставаться неработоспособным. И наоборот, даже больной человек может сохранять профессиональную работоспособность. Следовательно, реабилитация требует от клинициста синтезировать в подходе к больному биологическое и социальное. Исходя из конечной цели — восстановления социальной полноценности, социальная сторона является ведущей. Что касается биологического здоровья, то его восстановление сопряжено и, в известной степени, соподчинено решению этой главной задачи [12]. Переходя к обсуждению фактической основы реабилитации, следует также ответить на ряд вопросов о том, на какие процессы необходимо воздействовать, на чем будет строиться реабилитация, к чему ее МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 приурочить. Иными словами, требуется найти тот объективно существующий реальный субстрат, который и составит фундамент реабилитации. Здесь, казалось бы (и так поступают некоторые исследователи), как наиболее подходящую, следует выбрать концепцию саногенеза. При этом исходят из сравнения и противопоставления двух научных категорий — патогенеза и саногенеза. Под патогенезом понимают механизмы возникновения, развития и завершения болезни в организме, которые появляются под влиянием этиологических факторов и характеризуются определенными структурными изменениями. Однако если приведенное определение патогенеза принимается большинством авторов, то в отношении саногенеза такого единства взглядов нет. Сама категория саногенеза является весьма спорной и не всеми принимается. Принципиальные положения его теории недостаточно разработаны и неоднозначно истолковываются исследователями. Возникает нежелательная для науки ситуация: где неясна сущность, там выручает удачно подобранное словечко. По мнению С. М. Павленко (1980), давно и детально разрабатывающего проблему саногенеза, под последним следует понимать динамическую систему защитно-приспособительных механизмов (физиологического и патофизиологического характера), возникающую на стадии предболезни, развивающуюся на протяжении всего болезненного процесса и направленную на восстановление нарушенной саморегуляции организма. При этом болезнь начинается с ослабления саногенетических механизмов. Таким образом, приходится признать, что саногенетические механизмы существуют до болезни, т. е. у здорового человека. Но здоровый и переболевший человек в реабилитации не нуждается. В этой связи следует заметить, что использующееся некоторыми авторами выражение «реабилитация здоровья» представляется нам в корне неверным. Здоровье нельзя реабилитировать, его можно восстановить. Реабилитировать можно человека, восстановив его здоровье и трудоспособность. Следовательно, с точки зрения начала реабилитационных мероприятий нельзя ориентироваться на саногенез. Они не совпадают по времени. Саногенетические механизмы существуют всегда, а реабилитация должна быть начата и закончена в определенный момент. Когда? На этот вопрос концепция саногенеза ответа не дает. Касаясь вопросов саногенеза, следует отметить, что весь комплекс защитно-приспособительных механизмов — нормальных физиологических и патофизиологических — и есть саногенез. Защитноприспособительные реакции протекают на трех саногенетических уровнях: физиологические реак- 43 ции организма на обычные условия среды, адаптационные изменения в условиях неблагоприятной выраженности факторов среды и патофизиологические адаптационные реакции. Последние, в отличие от реакций первых двух уровней, направлены на компенсацию патогенетических сдвигов. По-видимому, только третий уровень реакций (а не весь саногенез) имеет прямое отношение к реабилитации больных. Е. Я. Северова (1980) подчеркивает, что абсолютного здоровья нет (поэтому не совсем верно определение С. М. Павленко: «Болезнь — качественно новое состояние жизнедеятельности, возникшее под влиянием чрезвычайного раздражителя»). В организме всегда имеют место отступления от абсолютного здоровья, в том числе сказывающиеся на самочувствии и отражающиеся на работоспособности. Поэтому появился термин «практическое здоровье». Заключение о хорошем состоянии здоровья самого человека (по собственным ощущениям) и врачей (по результатам широкого спектра обследований) не исключает наличия в организме обследованного дефектов, порой тяжелых и неустранимых. Таким образом, очевиден тот факт, что саногенетические механизмы не могут восстановить абсолютного здоровья, в то время как в социальном плане человек может быть вполне «реабилитирован»: с восстановлением нормального самочувствия и работоспособности реабилитация завершается. Иными словами, саногенетические механизмы продолжают активно работать, в то время как реабилитация уже закончена [10]. В то же время рамки саногенеза тесны для реабилитации в связи с узкобиологической направленностью этого понятия. Это понимают исследователи, которые опираются на саногенез как основание реабилитации. Они стремятся внести социальный компонент в определение саногенеза, тем самым неправомерно расширяя его. Так, например, характеризуя сущность саногенетических механизмов, указывают, что она заключается в их направленности на приспособление (адаптацию) к окружающей среде на качественно ином уровне в связи с имеющимся в организме патологическим процессом. При этом приспособление человека рассматривается как единый биопсихосоциальный процесс, который с помощью разнообразных механизмов обеспечивает в различных условиях сохранность целостности организма, его гомеостаз, уравновешивание в окружающей среде, в том числе социальной, и наиболее эффективную деятельность при максимальной степени свободы в функциональных отправлениях. Понятно, что такое определение является слишком широким для характеристики саногенеза. 44 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Таким образом, саногенез не может быть целиком и полностью взят в качестве основы для реабилитации. Имеется лишь частичное их соответствие. В целом же реабилитация и саногенез недостаточно адекватны: не совпадают как по времени (начало и окончание), так и по широте диапазона. Само понятие выздоровление шире, чем саногенез, а компенсация — уже. Тем не менее анализ проблемы саногенеза позволяет обратить внимание на те механизмы, которые могли бы представлять собой основу реабилитации. Так, В. А. Фролов и Г. А. Дроздова (1980) отмечают, что «в ответ на воздействие патогенного фактора в организме формируются и начинают активно функционировать саногенетические механизмы адаптационного, защитного и компенсаторного характера». Нам представляется, что адаптационные механизмы не случайно поставлены в этом ряду на первое место. Поскольку защитно-компенсаторные реакции трудно, а порой невозможно отделить от адаптационных, наиболее подходящим общим термином для отражения сущности этих механизмов может быть «адаптация». Адаптация — понятие более конкретное, чем саногенез, и несравненно лучше изученное. Следует сразу же заметить, что к ней необходимо подходить широко, не сводя ее только к адаптации физиологической, под которой понимают совокупность физиологических реакций, лежащих в основе приспособления организма к изменениям окружающих условий и направленных на сохранение относительного постоянства его внутренней среды — гомеостаз. Более широкое определение предполагает, что адаптация — это процесс приспособления живых организмов к тем или иным условиям существования. Таким образом, если к ней подходить как к процессу взаимодействия организма и внешней среды, то подобное понимание, не уходя от физиологической сути, позволяет учитывать и социальные факторы. В. И. Медведев (1983) подчеркивает, что «такие вопросы, как… развитие и мобилизация защиты организма от патогенных факторов… компенсация нарушенных в результате патологического процесса связей и регуляций и прогнозирование характеристик трудовой деятельности и жизнедеятельности человека нельзя решить без знания природы и механизмов адаптационных процессов». Неслучайно существуют и имеют право на жизнь такие термины, как «трудовая», «профессиональная», «физическая» и другая адаптация. В этой связи нельзя не вспомнить меткого выражения А. П. Авцына: «Жить — значит адаптироваться». В результате процесса адаптации развивается состо- яние адаптированности. Адаптированность является конечным результатом приспособления организма как целостной системы и заключается в возникновении нового, стационарного состояния, которое характеризуется полноценной жизнедеятельностью. Действительно, одним из основных критериев адаптации можно считать необходимость появления такого уровня регуляции функций организма, который обеспечивает его полноценную деятельность, т. е. функциональный оптимум. При этом между организмом и окружающей средой устанавливаются гармонические взаимоотношения. Когда же они нарушаются, например вследствие болезни, могут возникнуть различные отклонения в степени адаптивности, т. е. вследствие процесса дизадаптации (в частности, болезни) возникает дизадаптированность, в основном являющаяся результатом того, что плата за адаптацию к экстремальным условиям (например, взаимодействие с возбудителем болезни) вышла за пределы «биосоциального бюджета» организма и неизбежным образом выдвинула перед ним новые проблемы. Главной задачей является восстановление утраченной вследствие болезни адаптированности. Поэтому такое восстановление, повторное приспособление к привычным до болезни условиям жизни и социальной деятельности (к труду) могут быть названы реадаптацией. Реадаптация — возврат к состоянию нормальной адаптированности организма, причем это не простое восстановление, а новое приобретение утраченной адаптированности, которая может иметь удивительное внешнее сходство с прежней, но при более глубоком изучении всегда будет в том или ином отношении иной. Осуществление такой реадаптации будет проводиться как «старыми», уже проверенными в онтои филогенезе механизмами, так и новыми, не существовавшими ранее (например, при инфекционном заболевании — образование новых специфических иммунных антител). Однако новое будет заключаться, скорее, в новом функциональном взаимодействии, чем в коренном изменении структуры. В этом смысле термин «переадаптация», может быть, точнее отражал бы суть. Таким образом, если ввести понятие о реадаптации как об общебиологической основе реабилитации, то существенно расширятся возможности для исследования всей проблемы реабилитации в целом, прежде всего, за счет того, что это позволит использовать уже накопленный большой фактический научный материал, относящийся к вопросам адаптации вообще. Доказано, что адаптация происходит с помощью как неспецифических, так и специфических механиз- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 мов. На первых этапах ее развития ведущими являются неспецифические механизмы. За счет активизации неспецифических систем быстро развивается приспособительная реакция. При этом нервной системе отводится главная роль. Это позволяет в известной степени предугадывать развитие неспецифических реакций, поскольку они во многом зависят от типологических особенностей нервной системы. В физиологии, например, хорошо известно условное деление людей на «спринтеров» и «стайеров». Очевидно, и в клинической медицине может быть использован аналогичный подход: почему одни болеют бурно, тяжело, но быстро поправляются, а другие — вяло, без резко выраженных функциональных сдвигов, но и выздоравливают медленно, болезнь у них имеет наклонность к затяжному, а то и хроническому течению? Так, при изучении динамики физической работоспособности у реконвалесцентов после менингококковой инфекции в ходе реабилитации мы выявили, что у некоторых из них при тяжелых формах заболевания восстановление физической работоспособности происходит более активно, более быстрыми темпами, чем при среднетяжелых формах. Объяснить эти факты пока сложно. Нельзя исключить влияния типологических особенностей реконвалесцентов на темпы их реадаптации. В случае если болезнь и выздоровление затягиваются, вполне рациональной представляется замена неспецифических процессов адаптации специфическими, которые, будучи более точными, требуют меньших затрат энергии и в осуществлении которых участвует меньшее число систем и органов. В адаптации организма принято выделять два направления: актуализацию — усиление функций, и лабилизацию — включение других функциональных систем и структур для поддержания необходимого равновесия между организмом и средой. В процессе актуализации происходит напряжение тех или иных регуляторных механизмов. Это очень важно, так как позволяет понять, почему у больных в периоде реконвалесценции может наблюдаться как угнетение, так и усиление определенных функций. Более сложные механизмы связаны с компенсацией. Компенсация — один из механизмов адаптации, заключающийся в возмещении нарушенной функции за счет изменения других, не пострадавших (или малопострадавших), функций. Компенсацию функций обычно обеспечивают: 1) сохранившиеся элементы поврежденной структуры; 2) структуры, близкие в функциональном отношении; 3) дополнительные механизмы. Хорошо разработаны принципы компенсаторных реакций в соответствии с теорией функциональных систем П. К. Анохина (1975). 45 Признанным фактом является то, что процессы компенсации находятся в неразрывной связи с адаптацией, которая всегда начинается с компенсации. По мере развития процесса роль компенсаторного компонента в общей компенсаторно-приспособительной реакции уменьшается. Следовательно, по мере развития адаптации должно уменьшаться напряжение функциональных систем организма. Действительно, физиологический смысл адаптации состоит не в напряженном функционировании систем организма, а во включении приспособительных механизмов, составляющих функциональные резервы организма. Характерной чертой развившейся адаптации является отсутствие напряжения приспособительных механизмов, что достигается функциональной перестройкой деятельности организма. Из всего этого следует важный вывод о том, что уменьшение напряжения функциональных систем организма по мере выздоровления свидетельствует об успешном развитии реадаптации и о переходе от патологии к норме. Следует оговорить тот факт, что в некоторых случаях уменьшение напряжения свидетельствует не о наступлении адаптации, а об истощении компенсаторно-приспособительных возможностей, т. е. астенизации. Отличить эти противоположные по своей биологической значимости состояния можно, изучая субъективные данные, а также профессиональную работоспособность. Последнее чрезвычайно важно, так как опять-таки свидетельствует о тесной связи биологического и социального в адаптации. Использование понятия «работоспособность» в оценке выраженности дизадаптации предполагает рассмотрение следующих возможных вариантов: 1) дизадаптация, протекающая с недостаточной способностью к восстановлению всех жизненных сил организма; работоспособность в этом случае практически сохраняется, но не является очень высокой и, тем более, прочной; 2) дизадаптация с явным дефектом, который ведет к снижению или утрате работоспособности и даже инвалидности; 3) дизадаптация со скрытым дефектом, который выявляется только с течением времени или под влиянием сверхнагрузки, а также какой-то дополнительной вредности; 4) дизадаптация с сохранением практической работоспособности, но с утратой фертильности или приобретением потенциальной тератогенности в последующих поколениях. Обсуждая компенсаторно-приспособительные реакции у больных (реконвалесцентов), не следует забывать и о таких важных механизмах восстановле- 46 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 ния, как реституция и регенерация. Реституция — это процесс восстановления деятельности обратимо поврежденных структур (например, восстановление проницаемости мембран, окислительно-восстановительных процессов и ферментативных систем). Регенерация — это структурно-функциональное восстановление целостности тканей и органов после их повреждения или частичной утраты (интенсификация физиологической регенерации — рост и размножение специфических элементов различных тканей). Сложность проблемы структурно-функциональных (или функционально-морфологических) изменений в процессе реадаптации очевидна. С позиций реабилитации практически важной представляется возможность достижения компенсации функций при сохраняющихся структурных расстройствах. Даже после клинического выздоровления в течение определенного времени еще происходит нормализация строения поврежденного органа. Под влиянием фармакологических препаратов кардинальные симптомы болезни ликвидируются гораздо быстрее, чем нормализуется структура (например, при менингитах). Дальнейший прогресс фармакологии будет увеличивать разрыв между клиническим и «морфологическим» выздоровлением, что необходимо учитывать в разработке вопросов реадаптации и реабилитации. Следовательно, фармакологическая тактика не должна преследовать цели замещения, тем более стимуляции функций (что может быть использовано для быстрого, но кратковременного повышения работоспособности реконвалесцентов в особых экстремальных условиях), а стремиться к поддержанию собственных восстановительных процессов, к более полному использованию физиологических резервов. В этой связи одной из главных задач фармакологии является улучшение течения восстановительных процессов, предупреждение истощения резервов и срыва адаптации, ускорения реадаптации организма в реабилитационном периоде. В этом контексте среди новых методов следует отметить адаптивное биоуправление, позволяющее использовать богатые скрытые возможности пластичности и компенсации функций мозга и его резервы. Активация естественных потенциальных резервов организма, активное управление процессами и регулирующими функциями нервной системы открывают новые перспективы в реабилитации больных. Кстати, наличие патологического процесса и напряжения функциональных систем организма, по-видимому, не исключает возможности расширения физиологических резервов. Известно, что если норму характеризовать как «функциональный оптимум», то можно утверждать, что для сохранения границ этого оптимума нужно периодически выходить из них с вовлечением элементов компенсации для тренировки механизмов, ответственных за гомеостаз. В противном случае физиологические резервы организма останутся неизмененными или, скорее всего, будут постепенно уменьшаться. Поэтому, если при воздействии определенных факторов развиваются явления, несколько выходящие за границы «функционального оптимума», то их преодоление расширяет физиологические резервы (возможности компенсации). Из этого может быть сделан важный практический вывод: если реконвалесцента подвергать воздействию неспецифических факторов определенной адекватной интенсивности, то он будет тренировать и расширять свои функциональные резервы и лучше справляться с основным патологическим процессом, болезнью. Частично этот подход используется при реализации терапии на основе теории общих адаптационных реакций (тренировки, активации). Здесь возникает вопрос: всегда ли нужно поддерживать и усиливать развитие компенсаторно-приспособительных реакций? Ответ на этот вопрос не столь очевиден, как может показаться. При его решении необходимо учитывать последовательность включения различных компенсаторно-приспособительных реакций, их взаимодействие и интенсивность, а также период последействия. Клиницистам известно, что в ряде случаев в периоде последствий перенесенного заболевания наблюдаются синдромы, обусловленные такой компенсацией функций, которая не только не способствует физиологически адекватному функционированию, но и явно затрудняет приспособление больного к самообслуживанию. Примером может служить формирование патологических синкинезий и контрактур после перенесенных острых заболеваний, сопровождавшихся парезами и параличами. Теоретическим объяснением этих феноменов может служить представление о соответствии функциональных систем состоянию внешних условий при обеспечении их целевых назначений. Для болезни характерно нарушение адекватности физиологических реакций на среду: функциональные системы теряют пластичность (например, при гипертонической болезни артериальное давление остается повышенным даже в состоянии мышечного покоя). Предупреждая и подавляя появление и включение в функциональные системы стабилизирующих побочных элементов, можно лечить те или иные формы заболеваний. Следовательно, компенсаторно-приспособительные реакции не всегда следует стимулировать. В некоторых случаях их нужно замедлить, приостановить. Иными словами, они нуждаются в рациональном регулировании и коррекции, постро- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 енных на знании механизмов процесса реадаптации (с учетом его динамики, этапов, особенностей, в результате рассмотрения во взаимной связи процессов реституции, регенерации, компенсации). Когда же начинается и когда заканчивается реадаптация? На вторую часть вопроса ответить легче. Исходя из рассмотренных выше положений, реадаптацию можно считать завершенной тогда, когда развилась максимально возможная в данных конкретных условиях адаптированность переболевшего, т. е. исчезли признаки напряжения функциональных систем, восстановились самочувствие и профессиональная работоспособность. Сложнее ответить на первую часть вопроса. Поскольку процесс обозначен как реадаптация, то началом его логично считать тот поворотный момент, когда дизадаптированность уже не нарастает, так как достигла максимальной выраженности, а функциональные системы наиболее напряжены. В том же случае, когда патологический процесс нарастает, углубляется, развивается, бессмысленно говорить о реадаптации. Все силы и средства организма больного при этом направлены на то, чтобы остановить процесс [2]. Применительно к инфекционным заболеваниям, которые в большинстве своем протекают остро и циклически, а потому являются удобной моделью для рассмотрения в динамике процессов реадаптации, это означает борьбу организма с патогенным возбудителем, а также с теми последствиями, которые вызваны этой борьбой. Главной целью борьбы организма на этом этапе (в остром периоде болезни) является сохранение и поддержание жизнедеятельности. Когда эта цель будет достигнута и наступит переломный момент в развитии болезни, означающий окончательный переход к благоприятному исходу, тогда одновременно начнутся и процессы реадаптации. Можно сказать, что механизмы реадаптации выковываются в остром периоде, в периоде разгара болезни и являются результатом сложного взаимодействия различных процессов, поэтому к моменту начала реконвалесценции основные механизмы реадаптации уже сформировались, находятся в полной готовности, наиболее активны и мобилизованы. В самом начале ее функциональные системы значительно напряжены, характеризуются нестабильностью и выраженными колебаниями отдельных функций. По мере развития процесса реадаптации уменьшается напряженность и стабилизируются показатели отдельных функций за счет снижения амплитуды их колебаний [6]. Таким образом, по мере выздоровления снижается напряженность механизмов реадаптации, в том числе, как один из частных механизмов, ослабляется 47 напряженный биосинтез кортикостероидов. Не является ли эйфория, то особенное состояние приподнятости духа, хорошего настроения у тяжелых больных, только что вышедших из кризиса, проявлением диспропорции между все еще высоким уровнем напряжения гипофизарно-адреналовой системы и значительно уменьшившейся потребностью в нем периферических, управляемых, подчиненных звеньев функционирования? Итак, в процессе реадаптации осуществляются определенные перестройки, определяемые состоянием нервной системы и других соподчиненных звеньев регуляции: чем более активными будут эти влияния, тем быстрее наступит снижение напряженности систем, сократится их активность, будет развиваться адаптированность. Вслед за решенной уже задачей сохранения и поддержания жизнедеятельности последовательно и поэтапно решаются задачи приспособления к окружающей среде, а затем и к трудовой деятельности. При этом уместно вспомнить высказывание И. В. Давыдовского о том, что полнота приспособления и есть полнота здоровья. Следует заметить, что использование понятия «адаптация» (реадаптация) в качестве методологической основы для рассмотрения вопросов выздоровления и реабилитации больных является уже назревшей научной необходимостью. Свидетельство этому — появление в печати работ, посвященных данному аспекту проблемы. Так, отмечается, что общими усилиями врача и больного реабилитация направлена на выработку адаптационных свойств, обеспечивающих приспособление к окружающей среде. Предпринимаются попытки рассмотреть психофизиологические соотношения у больных острыми инфекционными заболеваниями как показатели адаптации организма. При этом подчеркивается, что болезнь является фактором, приводящим к формированию функциональных систем, которые могут обеспечить ответную адаптационную реакцию организма. Ключевым звеном этих реакций, по мнению авторов, является взаимосвязь между функцией и генетическим аппаратом. Адаптация больных не является простым следствием накопления структурных изменений внутри определенных функциональных систем; это более сложное явление, представляющее собой результат взаимодействия между различными системами. Подводя итог обсуждению понятия «реадаптация», следовало бы остановиться на его определении. Под реадаптацией инфекционного больного нами понимается процесс восстановления утраченной вследствие болезни адаптированности. Он заключается не только в восстановлении нарушенных болезнью функций, но и в изменении взаимоотношений 48 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 между различными функциональными системами организма, в результате чего формируется качественно новое состояние здоровья, адекватное воздействию факторов внешней среды и определяющее оптимальные жизнедеятельность и трудоспособность переболевшего. Важно подчеркнуть, что в результате реадаптации не всегда происходит восстановление всех нарушенных болезнью функций организма. Некоторые могут восстановиться лишь частично или не восстановиться вообще. В то же время другие функции, существенно не нарушенные болезнью, в ходе реадаптации могут значительно изменяться (усиливаться или угнетаться). В итоге реадаптации наступает перестройка всей системы «человек–среда», обязательным признаком которой является отсутствие напряжения функциональных систем и приспособительных механизмов. Большое практическое значение имеет то, что конкретность реадаптации, в отличие от недостаточной определенности понятия саногенеза, проявляется в возможности ее контроля. Подобно тому, как возможно контролировать ход адаптации человека на основании оценки функционального состояния вегетативной нервной системы, соотношения симпатической и парасимпатической иннервации по физиологическим (частота пульса, АД, кожно-гальваническая реакция и др.), биохимическим (кетостероиды, катехоламцны и др.) и другим показателям, можно контролировать и успешность реадаптации больных. В целом, подход к ней как к физиологической основе реабилитации позволяет широко использовать теоретические и практические достижения учения об адаптации и физиологических резервах организма для разработки целенаправленных мероприятий реабилитации больных. Введение понятия «реадаптация» дает возможность также более предметно судить о реабилитации. Очевидно, если реадаптация — это активная функция самого организма и личности больного по приспособлению после болезни к условиям окружающей среды и трудовой деятельности, то реабилитация — это активное воздействие на организм и личность больного человека, активная функция общества по отношению к личности больного. По-видимому, не следует использовать термин «реадаптация» как синоним реабилитации или как название ее составной части. Приурочив реабилитацию к процессам реадаптации, можно легко установить временные взаимоотношения между ней и лечением. Нельзя утверждать, что начало лечения всегда есть начало реабилитации. Лечение должно быть начато раньше реабилитации, которая проводится после возникновения процессов реадаптации. Если больной поступит к врачу уже в том периоде, когда процессы реадаптации сформировались, то следует одновременно лечить и реабилитировать больного. Реабилитация может начинаться одновременно с лечением, может запаздывать, но не может опережать лечение, так как врач, осуществляющий ее, не имеет права не лечить больного. При этом лечение будет направлено, в первую очередь, на устранение возбудителя и (или) последствий, вызванных им в организме (эти опатогенез), а реабилитация — на поддержание жизнедеятельности организма и улучшение приспособления больного к новым условиям, к окружающей среде, а затем и к социальным факторам — труду, обществу (адаптациогенез). К тому, что реабилитация должна быть начата после созревания процессов реадаптации, эмпирически подходят целый ряд авторов. Н. М. Амосов, популярно излагая свои представления в книге «Раздумья о здоровье», замечает, что больной организм располагает средствами защиты: мобилизация иммунитета, ослабление перетренированных структур покоем, тренировка специальных защитных механизмов. Эти процессы требуют времени, поскольку все упирается в наработку новых белков. В это время защитные функции усиливаются, а рабочие в результате вынужденного покоя детренируются. И поэтому когда функции восстановятся качественно, т. е. болезнь как таковая пройдет, начинается период восстановления детренированных «резервных мощностей» и нужна тренировка функций, реабилитация. Считается, что по мере того как под влиянием лечебных воздействий восстанавливаются защитные и компенсаторные механизмы организма, намечаются первоначальные признаки восстановления функций, должны подключаться реабилитационные мероприятия с тщательно дозированной, адекватно подобранной состоянию организма, нагрузкой. Иными словами, момент начала реабилитации — это первые признаки обратного развития заболевания. По-видимому, неправильно говорить о реабилитации, когда патологический процесс прогрессирует и может привести к гибели больного. Реабилитация в этом случае лишена смысла. Термин «реабилитация» в этой ситуации может иметь лишь абстрактно-теоретический, умозрительный (не сказать, схоластический) характер и, в лучшем случае, указывать на принцип подхода к больному, на возможные перспективы его восстановления, если он останется в живых. Реальным здесь может быть, пожалуй, только психологическое воздействие. Да и то маловероятно. Если ортодоксально придерживаться этих взглядов (что реабилитация всегда должна начинаться с первого МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 же контакта больного с врачом) и продолжить эту мысль, то и профилактику заболеваний следует отнести к реабилитации. Такое расширенное толкование явно ее обесценивает. Однако и указывать четкую грань, абсолютно точно разделять лечение и реабилитацию невозможно, так как некоторые мероприятия могут быть одновременно лечебными и реабилитационными. Это относится к так называемому восстановительному лечению. Нужно заметить, что сам термин «восстановительное лечение» не вполне удачный, так как не существует лечения, которое не преследовало бы в конечном счете цели восстановления. Тем не менее данное понятие укоренилось. Если использовать этот термин для обозначения лечебных мероприятий, которые относятся преимущественно к восстановительным, то становится понятным, что именно восстановительное лечение — то общее, что связывает лечение и реабилитацию. Рассматривая их в одной плоскости, а именно в системе лечебно-профилактических мероприятий, можно представить эти мероприятия в виде двух пересекающихся множеств. При этом общая для обоих множеств часть и представляет собой восстановительное лечение. Таким образом, реабилитация — в такой же мере часть лечебного процесса, в какой и лечебный процесс является частью реабилитации. Завершается реабилитация тогда, когда достигнуто восстановление адаптированности, закончился процесс реадаптации, что не обязательно должно произойти в стационаре, в санатории или в поликлинике. Это может наступить и непосредственно на производстве. А может не наступить вообще, если исчерпаны все возможности. Однако в тот момент, когда реабилитация завершается, лечение всегда уже закончено, причем после окончания лечения реабилитация осуществляется одновременно с диспансеризацией. По мере восстановления здоровья и трудоспособности необходимость в реабилитации уменьшается и, наконец, при полном выздоровлении и восстановлении трудоспособности совсем отпадает. Переболевший подлежит только диспансерному наблюдению. Такие взаимоотношения лечебно-профилактических мероприятий по объему и по времени, на наш взгляд, объясняет и делает очевидным тот факт, что, например, реабилитация — это не долечивание, поскольку осуществляется не после, а одновременно с лечением. С другой стороны, она — не часть диспансеризации, поскольку начинается раньше. В целом, такая схема позволяет реально определить место реабилитации как без переоценки (расширенное толкование реабилитации как профилактики вообще), так и без недооценки (составная часть, один из 49 подчиненных элементов лечения или диспансеризации) ее значения. Нам представляется, что острая инфекционная болезнь — удобная модель для рассмотрения теоретических вопросов реабилитации. Четкая цикличность, закономерная смена периодов болезни позволяют приурочить реабилитацию к конкретным процессам, происходящим в организме больного. В этой связи следует указать, что любому инфекционному заболеванию свойственна цикличность течения. В нем различаются следующие периоды: инкубационный, острый (начальный, разгара) и реконвалесценции. В указанные периоды, за исключением инкубационного, если не применяется экстренная химиопрофилактика, лечение направлено прямо на восстановление нарушенных функций организма (патогенетические и симптоматические средства) или опосредованно (антибактериальные препараты, специфические сыворотки и др.). Однако собственно реабилитационные мероприятия, преследующие цель ускорения процессов реадаптации, осуществляются в основном в периодах ранней и, особенно, поздней реконвалесценции. Другие специалисты (терапевты, невропатологи) не всегда могут увидеть острую фазу процесса. К ним нередко попадают хронические больные, у которых остался дефект после перенесенной болезни. Здесь лечение и реабилитация действительно совпадают, поскольку как таковой болезни уже нет, а есть ее остаточные явления. Лечение направлено на их устранение, т. е., по сути, является реабилитационным мероприятием. При острых инфекционных заболеваниях дело обстоит иначе. Так, например, на опыте реабилитации больных вирусным гепатитом показано, что реабилитационные мероприятия начинаются еще в инфекционном отделении в периоде ранней реконвалесценции. При этом преобладают мероприятия медицинского характера. В дальнейшем, на втором этапе, реконвалесценты подлежат реабилитации в условиях реабилитационного отделения (центра) или санатория. К медицинским добавляются мероприятия социально-экономического (в том числе профессионального) характера. И, наконец, уже в периоде исхода заболевания на заключительном этапе, в условиях повседневной деятельности (например, на производстве), реабилитация завершается преимущественно мероприятиями социально-экономического характера. Необходимо заметить, что в понятие этапов реабилитации различные авторы вкладывают разный смысл. Наиболее укоренившаяся, но, по нашему мнению, неправильная точка зрения состоит в том, что выделяют следующие три этапа реабилитации: I — восстановительная терапия; II — реадаптация; III — реабилитация в собственном смысле слова. Назвать 50 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 вычлененные отдельные понятия, по-разному связанные с реабилитацией, ее этапами — значит запутать все дело. Этап всегда был, есть и будет местом, где осуществляется какое-либо действие. В военной медицине это давно не вызывает разногласий. Применительно к реабилитации принципиально могут быть выделены два этапа: госпитальный и послегоспитальный. Последний может заключать частные факультативные варианты: санаторный, амбулаторно-поликлинический и др. Вышеупомянутые авторы, очевидно, имели в виду не этапы, а стадии реабилитации. Но даже при таком понимании нельзя ставить в один ряд столь различные категории, как восстановительное лечение (элемент реабилитации) и реадаптацию (процесс, на который необходимо воздействовать, в том числе средствами восстановительной терапии, для того чтобы ускорить реабилитацию). В этом отношении, осторожно критикуя авторитетных ученых, последующие исследователи хоть и не отвергают такого подхода, но в то же время предлагают, чувствуя его слабость, другие варианты. Решение рассмотренных выше проблем позволит достичь основной цели Государственной программы — обеспечить доступность и повышение качества помощи по медицинской реабилитации в условиях трехуровневой системы оказания медицинской помощи. Называются следующие этапы: реконвалесценция, реадаптация, ресоциализация. Как видно, суть подхода не изменилась. Предложены только другие названия. По-видимому, ближе всего к той мысли, которую хотели выразить ученые, стоит понимание этапа даже не как стадии, а как степени реабилитированности. Вначале, на первой стадии,— это преимущественно восстановление биологических функций, затем — восстановление адаптированности к условиям внешней среды и, наконец, восстановление социальных функций, социальной адаптированности (к труду, обществу и т. д.). Реализация этих задач осуществляется последовательной сменой режимов или периодов реабилитации: щадящего, щадяще-тренирующего и активирующего. Важным является вопрос о показаниях к реабилитации. Некоторые авторы считают, что реабилитации подлежат только больные острыми, тяжелыми заболеваниями (Петров Н. С., 1983). По нашему мнению, реабилитации, так же как и лечению, подлежат все больные. Лишение больного возможности быть реабилитированным, быстрее восстановить свой социальный статус — не гуманно. Другое дело, что при разных заболеваниях объем и содержание этих мероприятий могут быть различными (в том числе и весьма незначительными). Тем не менее, в принципе неверен даже такой подход, который преследует цели выделения очередности проведения реабилитации. Здесь не может быть больных, нуждающихся в ней в первую или вторую очередь. Ведь речь не идет об оказании неотложной помощи, которая определяет жизнь или смерть больного. Все мероприятия реабилитации должны быть осуществлены в том максимальном объеме, который возможен, исходя из конкретных условий. Понятие очередности может быть употреблено, очевидно, при планировании, создании и внедрении системы реабилитации. Так, например, в первую очередь, она должна быть создана для наиболее актуальных инфекций: вирусный гепатит, менингококковая инфекция и некоторые другие. Обсуждая такие организационные вопросы, как формы, содержание и сроки реабилитации, следует заметить, что все эти положения целиком и полностью определяются в программе реабилитации. Такие программы должны составляться для конкретных нозологических единиц (групп больных) дифференцированно, в зависимости от степени тяжести, клинической формы, течения и т. д. В них находят отражение как общие, так и частные (особенно) специфические вопросы, в том числе методики воздействия (общереабилитационные и специальные), а также методы контроля эффективности реабилитации [11]. Помимо программ, могут разрабатываться индивидуальные планы реабилитации для конкретных больных. Они учитывают ее особенности у данных больных, например, длительность и время перехода от одного режима реабилитации к другому. В них подробно излагаются общереабилитационные методы воздействия (диета, режим, ЛФК, физиотерапия и др.) и специфические (в инфекционной патологии — это прежде всего фармакологические воздействия, например, актопротекторы, адаптогены, некоторые стимуляторы, нейропептиды, биоэнергизаторы и др.). Нам представляется, что проводить реабилитацию должен специалист по данной патологии. Однако этот специалист должен получить дополнительное образование, позволяющее ориентироваться в общебиологических, специальных физиологических, социальных, организационных и других вопросах. В Европе уже полтора десятилетия проводится подготовка врачей по физической реабилитации. По физической и реабилитационной медицине в европейских клиниках работают более 17 тысяч специалистов [8]. Последнее представляется действительно актуальным. Уже в настоящее время существует необходимость преподавания в медицинских учебных заведениях основных вопросов теории и практики 51 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 реабилитации. При подготовке по реабилитации практически важным является овладение методами оценки восстановления функций и работоспособности переболевших. Без этого невозможен контроль эффективности реабилитации, а следовательно и ее рациональное проведение. Применение адекватных методов контроля, напротив, позволяет оптимизировать реабилитацию, поставить ее на научную основу. Литература 1. Пиктушанская И. Н., Быковская Т. Ю., Шабалкин А. И., Пиктушанская Т. Е. Актуальные вопросы профилактики и медицинской реабилитации // Политравма.— 2011.— № 2.— С. 58–61. 2. Буренина И. А. Методические основы современной реабилитации (клиническая лекция) // Вестник современной клинической медицины.— 2008.— Т. 1, № 1.— С. 58–61. 3. Епифанов В. А. Медицинская реабилитация.— М.: МЕДпресс-информ. 2005.— 328 с. 4. Ильницкий А. Н. Этапная медицинская реабилитация //Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины.— 2003.— № 4.— С. 45. 5. Крестьянинова Т. Ю. Реабилитация: курс лекций.— Витебск: ВГУ, 2010.— 173 с. 6. Лобзин Ю. В., Захаров В. И. Реабилитация и диспансеризация инфекционных больных — СПб.: Гиппократ, 1994.— 216 с. 7. Пономарев И. П. Организационные аспекты повышения качества медицинской реабилитации // Российская академия медицинских наук. Бюллетень Национального научно-исследовательского института общественного здоровья.— 2005.— № 2.— С. 169–172. 8. Пономаренко Г. Н. Доказательная физиотерапия.— СПб., 2011.— 176 с. 9. Пономаренко Г. Н. Общая физиотерапия.— М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.— 428 с. 10. Гольдштейн С. Л., Мусиенко А. В., Ткаченко Т. Я., Черданцева Г. А. Системная концептуальная модель реабилитации // Системная интеграция в здравоохранении.— 2009.— № 1.— С. 23–29. 11. Ипатов О. М., Медведев Н. В., Арчаков А. И., Григорьев А. И. Трансляционная медицина — путь от фундаментальной биомедицинской науки в здравоохранение // Вестник Российской академии медицинских наук.— 2012.— № 6.— С. 57–65. 12. Щегольков А. М., Анучкин А. А. Актуальные проблемы медицинской реабилитации // Военно-мед. журн.— 2008.— Т. 329, № 12.— С. 73–74. 13. DeLisa J. A., Walsh N. E. Physical Medicine and Rehabilitation.— Lippincott: Williams & Wilkins, 2005.— 1926 p. Поступила в реакцию: 03.02.2013 г. Контакт: Лобзин Юрий Владимирович. niidi@niidi.ru Подписка на 2013 г. открыта Наш подписной индекс — 5 7 9 9 9 52 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 УДК 616.8-053.1-073.756.8 МРТ-ДИАГНОСТИКА МАЛЬФОРМАЦИЙ КОРТИКАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ, АНОМАЛИЙ ДИВЕРТИКУЛЯЦИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПЛОДА А. Д. Халиков, Т. Н. Трофимова Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия MRI DIAGNOSTICS OF CORTICAL DEVELOPMENT MALFORMATIONS, FETUS BRAIN DIVERTICULATION ANOMALIES А. D. Khalikov, Т. N. Trofimova St.-Petersburg State University, St.-Petersburg, Russia © А. Д. Халиков, Т. Н. Трофимова, 2013 г. Представлены материалы по оценке состояния головного мозга плода с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Показание к проведению МРТ — изменения, выявленные или заподозренные при ультразвуковом исследовании (УЗИ) плода, отягощенный анамнез, сложности проведения УЗИ. МРТ превосходит УЗИ в диагностике аномалий кортикального развития, аномалий задней черепной ямки, деструктивных повреждений мозга плода. Наибольшие диагностические сложности связаны с выявлением мальформаций кортикального развития, которые в дальнейшем могут быть причиной неврологического дефицита, отставания в развитии. МРТ позволяет оценить состояние борозд полушарий большого мозга, что играет решающую роль в диагностике лиссэнцефалии, полимикрогирии; определить состояние желудочковой системы, которое изменяется при септооптической дисплазии, голопрозэнцефалии, шизэнцефалии; выявить изменения паренхимы мозга при гетеротопии. Успешная диагностика кортикальных дисплазий зависит от оборудования, правильного выбора радиочастотной катушки и протокола сканирования, оптимального для данного срока беременности и типа аномалии. Ключевые слова: МРТ плода, аномалии развития головного мозга, мальформации кортикального развития. Materials for fetus brain state evaluation by means of magnetic resonance image (MRI) have been presented. Indication for MRI — changes detected or suspected in the course of fetus ultrasound examination (USE), compromised anamnestic record, difficulties of US examination performance. MRI overcomes USE in cortical development anomalies diagnostics, posterior cranial fossa anomalies diagnostics, fetus brain destructive damages diagnostics. Major diagnostics challenges are associated with cortical development malformations detections, which may further cause neurological deficiency, developmental legging. MRI allows evaluation of culci cerebri condition, which is vitally important for lissencephaly and polymicrogyria diagnostics; determination of ventricular system condition, which is subject to changes under septooptic dysplasia, holoprosencephaly, schizencephaly; detection of brain parenchyma changes under heterotopia. Successful diagnostics of cortical dysplasia depends on the equipment, correct choice of radio-frequency coil and scanning protocol, which are optimal for the given gestation term and anomaly type. Key words: fetus MRI, brain development anomalies, cortical development malformations. Введение. Независимо от этиологии, воздействие повреждающего фактора на протяжении первых двух триместров беременности ведет к нарушению формирования головного мозга. Любое неблагоприятное воздействие (гипоксически-ишемическое, инфекционное или смешанное) в III триместре влечет за собой широкий спектр изменений, начиная от грубых деструктивных и заканчивая дефектами зрелости и соответствия головного мозга гестационному возрасту. Наибольшие трудности вызывает диагностика мальформаций головного мозга [1]. УЗИ головного мозга плода, как скрининг, так и экспертный уровень, играет важную роль в визуализации этих изменений и принятии решения о сохранении беременности. Вместе с тем сегодня становятся очевидными ограничения этой технологии и высокая значимость субъективного фактора, что приводит к серьезным диагностическим ошибкам. Появление МРТ расширило потенциал визуализационных технологий в пренатологии [2, 3]. МРТ может выявлять мальформации кортикального развития, которые не определяются при УЗИ [4]. МРТ превосходит УЗИ в диагностике таких аномалий, как шизэнцефалия, полимикрогирия, гетеротопия. МРТ-семиотика мальформаций кортикального развития плода имеет схожую картину с изменениями, которые выявляются в постнатальном МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 периоде. МРТ-изображения достоверно отражают этапы развития головного мозга плода, более того, уже в раннем антенатальном периоде позволяют судить об его зрелости. Этот метод может играть существенную роль в диагностике повреждений головного мозга, но по сей день представления о возможностях МРТ головного мозга плода до конца не сформировались, что послужило основанием для данного сообщения [5]. Выбор методики. Методика апробировалась с 2004 по 2012 год, выполнено 550 МРТ плода. В 19 случаях исследование проводилось двойне. Возраст беременных составлял от 15 до 47 лет. Срок гестации, на котором проводилось МРТ, от 17-й до 40-й недели, в среднем 28 недель. На МРТ-обследование направляли специалисты УЗИ, нейрохирурги, генетики и другие. В некоторых случаях направление на МРТ дублировалось специалистами УЗИ и врачами других специальностей. Промежуток времени между последним УЗИ и МРТ составлял от 0 до 30 дней, в среднем 6 дней. Исследования выполнялись в положении беременной лежа на спине или на боку. Седативные препараты не использовались. Во всех случаях получено информированное согласие на проведение МРТ-исследования. Предыдущие данные УЗИ использовались для планирования МРТ-исследования. МРТ проводилась на высокопольных аппаратах (Signa Infinity 1.5 T, Phillips Intera 1.5 Т) и сверхвысокопольном аппарате (Signa HDx 3.0 T). Использовались радиочастотные фазово-кодирующие катушки (TORSOPA, SЕNSE TORSO, CARDIAC), поверхностная мягкая катушка (GPFLEX), полнотельная катушка (BODY). В большинстве случаев применялись фазово-кодирующие катушки, позволяющие получать изображения с высоким разрешением. МРТ-исследование начиналось с получения локализационных изображений в трех ортогональных плоскостях. В дальнейшем каждая полученная серия изображений являлась референсной для следующей серии, по полученным изображениям планировалась локализация следующей серии изображения, что связано с движениями плода. При проведении МРТ головного плода используются следующие импульсные последовательности: — Т2-взвешенные изображения (ВИ) — single shot fast spin echo (SSFSE T2) — последовательность, оптимально отображающая анатомию мозга. Эта импульсная последовательность менее чувствительна к артефактам от движения плода. Изображения в серии получаются дискретно друг от друга. Цереброспинальная жидкость характеризуется гиперинтенсивным сигналом; 53 — Т1-ВИ — dual echo или fast spoiled gradient echo T1. Импульсная последовательность позволяющая идентифицировать кровоизлияния, кальцификаты, жировую ткань, оценить миелинизацию белого вещества мозга. Цереброспинальная жидкость характеризуется гипоинтенсивным сигналом; — диффузионно-взвешенные изображения — импульсная последовательность, которая позволяет выявить очаги ишемического поражения, дифференцировать между собой арахноидальные и эпидермоидные кисты. Получены Т2-ВИ в трех ортогональных плоскостях, Т1-ВИ в двух или трех плоскостях, диффузионно-взвешенные изображения в одной или двух плоскостях. Применялись следующие параметры: — Т2-ВИ SSFSE (TR 1200–1950; TE 90–140; FOV 21–32 см; матрица 256×224; толщина среза 4 мм; интервал между срезами 1 мм); — Т1-ВИ fSPGR ИП (TR 170; TE 4,2; FOV 30–32 см; матрица 256×128; толщина среза 5 мм; интервал между срезами 1 мм); — DWI ИП (b=600–1000; TR 8000; TE 90; FOV 34 см; матрица 128×128; толщина среза 4 мм; интервал между срезами 1 мм). Лиссэнцефалия. Лиссэнцефалия (гладкий мозг) — грубая мальформация коры головного мозга в результате нарушения нейрональной миграции, формирующаяся на 3–4-м месяце беременности. В головном мозге при лиссэнцефалии борозды полностью отсутствуют или количество их резко уменьшено [6, 7]. Под агирией понимают полное отсутствие борозд и извилин (полная лиссэнцефалия). При пахигирии определяются малочисленные, неглубокие борозды и измененная утолщенная кора мозга (неполная лиссэнцефалия). Клиническими проявлениями могут быть психомоторная задержка развития, судороги, отставание в росте. В крайних случаях лиссэнцефалия является причиной смерти в младенчестве или раннем детском возрасте. Прогноз заболевания зависит от степени нарушения развития коры. Лиссэнцефалия может быть как изолированной, так и сочетаться с другими аномалиями головного мозга, а также и с экстракраниальными пороками развития. В первой половине беременности диагностировать лиссэнцефалию невозможно, так как головной мозг плода в норме гладкий. Первичные борозды образуют на поверхности мозга извилины. Вторичные и третичные борозды формируют ветви первичных борозд и появляются в более поздние сроки развития. Вначале формирующиеся борозды (щели) видны на поверхности моз- 54 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 га в виде небольших углублений, «зарубок». В дальнейшем борозды становятся более глубокими. МРТ более точно и подробно отражает появление и строение борозд головного мозга, чем УЗИ [8]. Так, возможность получения и качество МРТ-изображений не зависят от положения плода, оссификации черепа плода. Известно, что появление борозд и извилин головного мозга плода должно строго соответствовать сроку беременности (в неделях после последнего нормального менструального цикла). Борозды медиальной поверхности гемисфер большого мозга плода появляются раньше, чем на латеральной поверхности. Первой появляется теменно-затылочная борозда, отделяющая теменную долю от затылочной доли. Она располагается на медиальной поверхности мозга в виде глубокой щели, которая распространяется сверху вниз и кпереди. Большая часть борозды расположена на медиальной поверхности, а меньшая — на латеральной поверхности. Теменно-затылочная борозда может уже выявляться на 19–20-й неделе беременности и всегда должна присутствовать на 22–23-й неделе. На МРТ-изображениях борозда лучше видна на срезах в аксиальной и сагиттальной плоскости. Борозда птичьей шпоры располагается на медиальной поверхности затылочной доли. Начинается борозда птичьей шпоры от медиальной части теменно-затылочной борозды и распространяется кзади, по направлению к полюсу затылочной доли. Так же как и теменно-затылочная борозда, борозда птичьей шпоры может выявляться на 19–20-й неделе беременности и всегда должна присутствовать на 22–23-й неделе. На МРТ-изображениях борозда лучше видна на срезах в корональной плоскости. Позже, на 24–25-й неделе может определяться поясная борозда, которая должна всегда визуализироваться на 28–29-й неделе беременности. Поясная извилина располагается на медиальной поверхности гемисфер большого мозга, параллельно клюву, колену, стволу мозолистого тела. Передние отделы извилины лучше видны на срезах в аксиальной плоскости; те отделы извилины, которые располагаются параллельно стволу мозолистого тела, лучше видны на корональных срезах. Выделяют два типа лиссэнцефалии. Классическая лиссэнцефалия (1-й тип) — проявляется дезорганизацией и утолщением коры мозга, кора вместо 6 слоев состоит из 4, утолщенный внутренний слой нейронов прекращает мигрировать и формирует полосу гетеропированного серого вещества. Нарушение миграции происходит между 12-й и 14-й неделями. Первый тип лиссэнцефалии наблюдается у пациентов с мутацией DCX и LIS1 генов, поэтому лиссэнцефалия может входить в состав синдрома Миллера–Дикера, Нормана–Робертса. В отличие от изолированной лиссэнцефалии синдром Миллера–Дикера сопровождается аномалиями головного мозга (агенезия мозолистого тела, микроцефалия, вентрикуломегалия), более выраженной формой лиссэнцефалии, аномалиями лица. Лиссэнцефалия 2-го типа проявляется дезорганизацией коры, когда при гистологическом исследовании привычное многослойное строение коры отсутствует. В отличие от лиссэнцефалии 1-го типа, когда часть нейронов не достигает коры, при лиссэнцефалии 2-го типа большое количество нейронов распространяется через кору в субпиальное пространство. Вследствие нарушения миграции формируется неровная, бугристая поверхность коры, поэтому второе название данного типа лиссэнцефалии — лиссэнцефалия по типу булыжной мостовой. Лиссэнцефалия 2-го типа сочетается с мышечными дисплазиями, аномалиями головного мозга, глаз и т. д. Лиссэнцефалия по типу булыжной мостовой наблюдается при синдроме синдрома Уокера–Варбурга и сопровождается гидроцефалией, агирией, аномалиями глазного яблока (дисплазией сетчатой оболочки, катарактой), аномалией задней черепной ямки (Денди–Уокера), возможно энцефалоцеле и аномалии развития ствола мозга [9]. МРТ-эффективный метод диагностики лиссэнцефалии, так как позволяет определять появление борозд и извилин головного мозга, состояние коры и субкортикальных отделов мозга. Гладкий головной мозг, широкая, аномально ориентированная сильвиева борозда на 22–25-й неделе гестации являются признаками, характерными для лиссэнцефалии. При лиссэнцефалии 1-го типа головной мозг по форме напоминать цифру 8, борозды отсутствуют, сильвиева борозда вертикально ориентирована, оперкулярные отделы не сформированы (рис. 1). В случае если лиссэнцефалия неполная, выявляются зоны агирии и пахигирии. Привычное трехслойное строение (герминальный матрикс, Рис. 1. Беременность 27–28 нед. Лиссэнцефалия. Т2-ВИ SSFSE ИП. Аксиальная плоскость. Борозды полушарий большого мозга не определяются. Сильвиева щель сглажена, оперкулярная область не сформирована. МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 промежуточная зона, кора) полушарий большого мозга отсутствует, в субкортикальных отделах может выявляться слой гетеротопированных нейробластов. Также на МРТ-изображениях могут выявляться сочетанные аномалии головного мозга, наиболее часто встречаются агенезия мозолистого тела, аномалии мозжечка, ствола мозга. Сложности пренатальной диагностики лиссэнцефалии связаны с тем, что в начале II триместра беременности головной мозг плода гладкий в норме, и до 20-й недели нарушения развития коры (борозд и извилин) выявить практически невозможно. К задержке появления борозд и извилин мозга также могут приводить другие аномалии центральной нервной системы, такие как голопрозэнцефалия, энцефалоцеле, микрогирия, опухоли, порэнцефалия, кровоизлияния, воспалительные поражения, ишемия, вентрикуломегалия. Время задержки появления борозд зависит от вида аномалии, степени ее выраженности. При вентрикуломегалии, особенно при выраженной ее степени, визуализировать борозды сложно, кора мозга истончена, толщина белого вещества уменьшена. Перивентрикулярная гетеротопия. Перивентрикулярная (субэпендимальная) гетеротопия заключается в скоплении узлов серого вещества вдоль стенок боковых желудочков. Причиной перивентрикулярной гетеротопия в большинстве случаев является нарушение нейрональной миграции, но в ряде случаев это результат измененной пролиферации нейробластов в перивентрикулярной области или нарушения процесса апоптоза нейробластов в герминальном матриксе. Заболевание часто имеет семейный характер, наследуется по Х-связанному типу. У женщин проявляется умеренным снижением интеллекта и поздним возникновением судорожных припадков. У лиц мужского пола встречается реже. Плод мужского рода в большинстве случаев погибает в раннем эмбриональном периоде. В случае если он выживает, течение болезни более тяжелое, чем у лиц женского пола. Описывают два морфологических типа перивентрикулярной гетеротопии — билатеральный и унилатеральный. Унилатеральная форма обычно поражает перитригональные отделы мозга. Перивентрикулярная гетеротопия может быть изолированной или ассоциированной с иными аномалиями головного мозга, такими как агенезия мозолистого тела, мальформация Арнольда–Киари 2, полимикрогирия, цефалоцеле, гипоплазия мозжечка и аномалиями других органов: аорты, сердца, конечностей, коагулопатиями [10]. Субэпендимальная гетеротопия может быть узловой или диффузной. В первом случае выявляются дискретные, не сливающиеся между собой узлы, ко- 55 торые могут вдаваться в полость боковых желудочков. Количество очагов варьирует от единичных до нескольких десятков. При диффузном типе субэпендимальной гетеротопии смежные узлы сливаются между собой в единую массу серого вещества вдоль тел боковых желудочков. В большинстве случаев узлы овальной формы, длинная ось узла располагается параллельно стенке прилежащего бокового желудочка. Гетеротопия характеризуется изоинтенсивным сигналом серого вещества головного мозга на всех импульсных последовательностях. На Т2-ВИ выявляются небольшие субэпендимальные очаги, характеризующиеся гипоинтенсивным сигналом, сходным с интенсивностью сигнала от коры, расположенные вдоль края боковых желудочков [11] (рис. 2). Рис. 2. Беременность 30 нед. Перивентрикулярная гетеротопия. Вентрикуломегалия. Т2-ВИ SSFSE ИП. Аксиальная плоскость. Множественные очаги гетеротопии вдоль стенок боковых желудочков, характеризуются гипоинтенсивным сигналом. Боковые желудочки асимметрично расширены. Диаметр боковых желудочков на уровне преддверия 24 мм и 27 мм. Дифференциальная диагностика перивентрикулярной гетеротопии достаточно сложна. Узлы гетеротопии сложно дифференцировать от субэпендимальных гамартром туберозного склероза, субэпендимальных кровоизлияний, герминального матрикса, который выявляется в норме. МРТ позволяет отличить гетеротопию от герминального матрикса. Герминальный матрикс увеличивается в объеме с 8-й по 26-ю неделю беременности, после 27-й недели он постепенно уменьшается и практически исчезает к моменту рождения, тогда как перивентрикулярная гетеротопия выявляется и в течение III триместра беременности. На Т2-ВИ узловая гетеротопия характеризуется более гипоинтенсивным сигналом по сравнению с прилежащий герминальным матриксом, но в некоторых случаях разница выражена очень незначительно. Неровность стенок боковых желудочков, с наличием узлов, изоинтенсивных серому веществу, выбухающих в полость боковых желудочков также является признаком перивентрикулярной гетеротопии. 56 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Субэпендимальные гамартромы туберозного склероза имеют гиперинтенсивный сигнал на Т1ВИ, гипоинтенсивный сигнал на Т2-ВИ. Типичными изменениями при туберозном склерозе являются кортикальные узлы (которые гипоинтенсивны на Т2-ВИ относительно неизмененного немиелинизированного белого вещества), рабдомиома сердца, а при гетеротопии — агенезия мозолистого тела, аномалии задней черепной ямки, что также помогает в дифференциации этих аномалий. Субэпендимальные кровоизлияния имеют сходные сигнальные характеристики и определяются в виде очагов гиперинтенсивного сигнала на Т1-ВИ, гипоинтенсивного на Т2-ВИ. Такие сочетанные изменения, как внутрижелудочковые кровоизлияния, гидроцефалия, быстрая эволюция изменений в большей степени соответствуют кровоизлиянию, а не гетеротопии. Полимикрогирия. Полимикрогирия — редкая аномалия кортикального развития, характеризующаяся формированием множественных мелких извилин, истончением коры мозга, изменениями подлежащего субкортикального и субэпендимального белого вещества. Полимикрогирия может быть изолированной, но чаще сочетается с другими пороками развития мозга, такими как агенезия мозолистого тела, гетеротопия, перивентрикулярная лейкомаляция и т. д. Описывают два гистологических типа полимикрогирии. Первый тип — когда кора состоит не из 6 слоев, как обычно, а из 4 слоев нейрональных клеток [12]. Второй тип — горизонтальная организация коры отсутствует, нейроны распределены радиально, часто сочетано выявляются узлы перивентрикулярной нейрональной гетеротопии. Первый тип полимикрогрии возникает в случае, когда действие повреждающего фактора происходит после завершения нейрональной миграции; второй тип — действие повреждающего фактора происходит во время миграции нейрональных клеток к коре. Может встречаться смешанный тип гистологического строения полимикрогирии — сочетание 4-слойной коры и нейрональной перивентрикулярной гетеротопии. Небольшие, локальные аномалии кортикального развития, в том числе полимикрогирия, на УЗИ в большинстве случаев не выявляются. Пренатальное МРТ выполняется в случаях сложных аномалий головного мозга плода с целью не только подтвердить данные УЗИ, но и постараться выявить сочетанные небольшие изменения мозга. Диагностировать полимикрогирию до 30-й недели беременности сложно, что объясняется небольшими размерами мозга, формированием борозд после 20-й недели, отсутствием миелинизации мозга. МРТ-картина при полимикрогирии вариабельна, и в первую очередь зависит от срока беременности, на котором делалось МРТ. На более ранних сроках беременности (20–25-я неделя гестации) выявляются незначительные изменения, в виде неровности поверхности коры мозга с формированием мелкой бугристости, буклированности. В зоне расположения аномальных борозд интенсивность сигнала от подлежащей паренхимы мозга изменяется [13]. В субэпендимальных отделах мозга могут определяться мелкие гипоинтенсивные на Т2-ВИ узелки гетеротопии. В дальнейшем, после 30-й недели, формируются аномальные борозды: множество борозд на ограниченном участке, добавочные борозды по сравнению с неизмененной гемисферой, атипичные глубокие или широкие борозды. Отсутствует привычное ламинарное строение мозга в зоне расположения аномальных борозд. В случае проведения МРТ до 29-й недели беременности в зоне поражения не определяется трехслойное строение мозга (герминальный матрикс, промежуточное белое вещество, кора), а после 30-й недели не определяется двухслойное строение (белое вещество, кора). Вместо этого выявляется участок, распространяющийся от коры до субэпендимальных отделов мозга, характеризующийся гипоинтенсивным сигналом на Т2-ВИ. При проведении DWI ИП паренхима мозга, располагающаяся под измененными извилинами, характеризуется снижением коэффициента измеряемой диффузии по сравнению с аналогичным участком противоположной гемисферы на 10–20% [14] (рис. 3). Шизэнцефалия. Шизэнцефалия — редкая аномалия развития, представляет собой расщелину, покрытую серым веществом, которая распространяется от желудочка до субарахноидального пространства. Наиболее часто расщелина локализуется в пре- и постцентральной извилине и может быть как односторонней, так и двусторонней. Крайне редко могут быть три расщелины. Билатеральная шизэнцефалия всегда сопровождается агенезией прозрачной перегородки. При открытом типе шизэнцефалии края расщелины разделены, и цереброспинальная жидкость заполняет ее от бокового желудочка до субарахноидального пространства (рис. 4). При закрытой шизэнцефалии стенки расщелины соприкасаются, сращены. Этиология шизэнцефалии до конца не изучена. Шизэнцефалия может сочетаться с мутацией гена EMX2, поэтому встречаются семейные случаи. Второй причиной, которая может вызывать шизэнцефалию, является инсульт, произошедший во II триместре беременности. Пренатальная сонография позволяет выявить расщелину мозга, но МРТ дает возможность определить состояние серого вещества, которое формирует края расщелины [15]. 57 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 а б Рис. 3. Беременность 30 недель. Агенезия мозолистого тела, сочетающаяся с полимикрогирией: а — Т2-ВИ SSFSE ИП. Аксиальная плоскость. Мозолистое тело отсутствует. Деформация коры, борозд лобно-теменной области правой гемисферы большого мозга; б — ADC (DWI ИП). Аксиальная плоскость. Участок измененной интенсивности сигнала, распространяющийся от поверхности вглубь правой гемисферы большого мозга (стрелка). В обеих гемисферах большого мозга выявляются расщелины, сообщающиеся с полостью боковых желудочков и субарахноидальным пространством. Шизэнцефалию необходимо дифференцировать с порэнцефалией, гидроцефалией. При шизэнцефалии Рис. 4. Беременность 24 нед. Двусторонняя открытая шизэнцефалия. Т2-ВИ SSFSE ИП. Корональная плоскость. края расщелины покрыты серым веществом, тогда как при порэнцефалии стенка полости представлена белым веществом. Сложности в дифференциальной диагностике с гидроцефалией, голопрозэнцефалией возникают только в случаях пренатального УЗИ. Лучевые находки при МРТ имеют более достоверный характер [16]. Голопрозэнцефалия. Голопрозэнцефалия — сложная аномалия головного мозга возникающая на 18–28-й день беременности вcледствие неполного разделения прозэнцефалона на правую и левую гемисферы. Голопрозэнцефалия наиболее распространенная аномалия развития переднего мозга, встречается один случай на 16 000 новорожденных. Но с учетом достижений методов лучевой диагностики, в первую очередь МРТ, более легкие формы голопрозэнцефалии, которые раннее не выявлялись, стали диагно- стироваться, что в дальнейшем приведет к увеличению распространенности данного заболевания [17]. Этиологическими факторами в ее возникновении считают трисомию 13, 15, 21 пар хромосом, синдром Дауна, другие хромосомные аберрации, воздействие ионизирующего излучения. Голопрозэнцефалия часто встречается у детей, матери которых имели тяжелую форму сахарного диабета. По степени выраженности изменений головного мозга выделяют три вида голопрозэнцефалии (DeMeyer): 1) лобарная — правый и левый боковые желудочки разделены, но имеется соединение между лобными долями; 2) семилобарная — имеется частичное разделение боковых желудочков; 3) алобарная — единственный желудочек большого мозга, межполушарная щель отсутствует. Также выделяют срединный межгемисферный вариант голопрозэнцефалии (syntelencephaly), описанный в 1993 году Barkovich, при котором изменения выражены в меньшей степени (табл. 1) [18, 19]. Четкие, однозначные критерии разделения между этими тремя видами голопрозэнцефалии могут отсутствовать. При голопрозэнцефалии (табл. 2) в большинстве случаев выявляются лицевые аномалии, они могут грубыми, такими как циклопия, анофтальмия, пробосцис (носовой хоботок), или менее выраженными — гипотелоризм (уменьшение размера между внутренними краями глазниц), расщелины губы, аномалий лицевых структур может и не быть при менее тяжелых формах голопрозэнцефалии. Степень выраженности лицевого дисморфизма в 80% случаев коррелирует с тем, насколько выражены аномалии головного мозга. Алобарная и семилобарная голопрозэнцефалия успешно выявляется при проведении УЗИ, и МРТ 58 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Òàáëèöà 1 Àíàòîìè÷åñêèå èçìåíåíèÿ ìîçãà ïðè ðàçíûõ âèäàõ ãîëîïðîçýíöåôàëèè Âèä ãîëîïðîçýíöåôàëèè Àíàòîìè÷åñêèå èçìåíåíèÿ ãîëîâíîãî ìîçãà è ÷åðåïà Àëîáàðíàÿ Åäèíñòâåííûé ìàëåíüêèé æåëóäî÷åê ïåðåäíåãî ìîçãà Îòñóòñòâèå ìåæãåìèñôåðíîé ùåëè, ñåðïà ìîçãà Îòñóòñòâóþò îáîíÿòåëüíûå ëóêîâèöû è òðàêòû Àãåíåçèÿ ìîçîëèñòîãî òåëà, ïðîçðà÷íîé ïåðåãîðîäêè Îòñóòñòâóåò ðàçäåëåíèå áàçàëüíûõ ÿäåð Âîçìîæíî, íàëè÷èå äîðñàëüíîé êèñòû (ìåøêà) Ñåìèëîáàðíàÿ Ðóäèìåíòàðíûå äîëè ãîëîâíîãî ìîçãà Íåïîëíîå ðàçäåëåíèå ïîëóøàðèé ìîçãà (ìåæãåìèñôåðíàÿ ùåëü ñôîðìèðîâàíà íå ïîëíîñòüþ) Îòñóòñòâèå èëè ãèïîïëàçèÿ îáîíÿòåëüíûõ ëóêîâèö è òðàêòîâ Àãåíåçèÿ ìîçîëèñòîãî òåëà, ïðîçðà÷íîé ïåðåãîðîäêè Ðàçëè÷íûå ñòåïåíè íåðàçäåëåíèÿ áàçàëüíûõ ÿäåð Âîçìîæíî, íàëè÷èå äîðñàëüíîé êèñòû (ìåøêà) Ëîáàðíàÿ Äîëè ãîëîâíîãî ìîçãà ñôîðìèðîâàíû Ìåæïîëóøàðíàÿ ùåëü îáû÷íîé ôîðìû, ïðîòÿæåííîñòè III æåëóäî÷åê ñôîðìèðîâàí Àãåíåçèÿ ïðîçðà÷íîé ïåðåãîðîäêè Ãèïîïëàçèÿ, àãåíåçèÿ ìîçîëèñòîãî òåëà Áàçàëüíûå ÿäðà ðàçäåëåíû Ñðåäèííûé ìåæãåìèñ- Íàðóøåíèå ðàçäåëåíèÿ çàäíèõ îòäåëîâ ëîáíûõ äîëåé è òåìåííûõ äîëåé ôåðíûé âàðèàíò Êîëåíî è âàëèê ìîçîëèñòîãî òåëà îáû÷íî ñôîðìèðîâàíû Îòñóòñòâóåò ñòâîë ìîçîëèñòîãî òåëà Ãèïîòàëàìóñ è áàçàëüíûå ÿäðà îáû÷íî ðàçäåëåíû Ãåòåðîòîïèÿ ñåðîãî âåùåñòâà ïî ñðåäíåé ëåíè (âìåñòî ñòâîëà ìîçîëèñòîãî òåëà) Òàáëèöà 2 Íàèáîëåå ÷àñòûå ïàðàëëåëè ìåæäó ëèöåâûìè èçìåíåíèÿìè è àíîìàëèÿìè ãîëîâíîãî ìîçãà Ëèöåâûå àíîìàëèè Öèêëîïèÿ Ýòìîöåôàëèÿ Öåáîöåôàëèÿ IV A IV B Ìîðôîëîãè÷åñêèå èçìåíåíèÿ Åäèíñòâåííàÿ îðáèòà Ïðîáîñöèñ Îòñóòñòâèå íîñîâûõ êîñòåé, íîñîâûõ ðàêîâèí, ýòìîèäàëüíîé ïåðåãîðîäêè Âûðàæåííûé ãëàçíîé ãèïîòåëîðèçì Ïðîáîñöèñ Ãëàçíîé ãèïîòåëîðèçì Åäèíñòâåííûé çðèòåëüíûé êàíàë è îòñóòñòâèå íîñîâîé ïåðåãîðîäêè Ïðîáîñöèñ Ãèïîòåëîðèçì Ñðåäèííàÿ ðàñùåëèíà ãóáû Ïëîñêèé íîñ Ãëàçíîé ãèïîòåëîðèçì Ñðåäèííàÿ ðàñùåëèíà ãóáû (ïîëíàÿ èëè ÷àñòè÷íàÿ) Ïëîñêèé íîñ Âèä ãîëîïðîçýíöåôàëèè Àëîáàðíàÿ Àëîáàðíàÿ Àëîáàðíàÿ Àëîáàðíàÿ èëè ñåìèëîáàðíàÿ Ñåìèëîáàðíàÿ èëè ëîáàðíàÿ Ï ð è ì å ÷ à í è ÿ. Ïðîáîñöèñ (proboscis, ñèí.: íîñ äîáàâî÷íûé, «õîáîòîê») — âûðîñò â âèäå òðóáêè, ðàñïîëàãàþùèéñÿ ó êîðíÿ íîñà; â îñíîâå — íàðóøåíèå íîðìàëüíîãî õîäà ðàçâèòèÿ íîñîâûõ ÿìîê è, êàê ðåçóëüòàò, ïðåâðàùåíèå íîñîâûõ îòðîñòêîâ â öèëèíäðè÷åñêèå ìàññû òêàíè, õîáîòêîîáðàçíî âûñòóïàþùèå íà ëèöå; «õîáîòîê» ìîæåò îêàçàòüñÿ äâóìÿ ïîëîâèíêàìè íîñà, ñëèâøèìèñÿ â îäíî îáðàçîâàíèå; èíîãäà ðàçðàñòàíèÿ òêàíè ðàñïîëàãàþòñÿ àñèììåòðè÷íî. Ãèïîòåëîðèçì — óìåíüøåíèå ðàññòîÿíèÿ ìåæäó êàêèìè-ëèáî ïàðíûìè îðãàíàìè; ïðè ãëàçíîì ãèïîòåëîðèçìå îïðåäåëÿåòñÿ óìåíüøåíèå ðàññòîÿíèÿ ìåæäó âíóòðåííèìè êðàÿìè ãëàçíèö. делается, только если необходимо подтвердить диагноз. В случае алобарной голопрозэнцефалии на МРТ межполушарная щель отсутствует, определя- ется «слияние» таламусов, также отсутствуют мозолистое тело, прозрачная перегородка, серп, нейрогипофиз, обонятельные луковицы и обонятельные тра- 59 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 кты. Имеется единственный желудочек, который по форме напоминает подкову (рис. 5). Семилобарная отличается тем, что имеется разделение задних отделов мозга. Таламусы частично или полностью сливаются между собой, в этом случае III желудочек от- перегородки является одним из главных признаков, позволяющих заподозрить лобарную голопрозэнцефалию. При лобарной голопрозэнцефалии гемисферы большого мозга полностью разделены, за исключением участков слияния, располагающихся в области по- а б Рис. 5. Беременность 23–24 нед. Алобарная голопрозэнцефалия. Микроофтальмия. Гипотелоризм. Синдактилия: а — Т2-ВИ ВИ SSFSE ИП. Аксиальная плоскость; б — Т2-ВИ SSFSE ИП. Сагиттальная плоскость. Отсутствуют межполушарная щель, серп мозга, имеется единственный желудочек щелевидной формы (а). В задних отделах черепа больших размеров дорсальная киста (б). сутствует (рис. 6). Как при алобарной, так и при семилобарной форме голопрозэнцефалии в задних Рис. 6. Беременность 32 нед. Семилобарная голопрозэнцефалия. Т2-ВИ SSFSE ИП. Аксиальная плоскость. Отсутствуют межполушарная щель, серп мозга, таламусы разделены не полностью. В затылочной области выявляется межполушарная щель, частично сформированы задние рога боковых желудочков. отделах мозга может располагаться крупная дорсальная киста (дорсальный мешок). Проведение МРТ может предоставить дополнительную информацию при подозрении на лобарную голопрозэнцефалию. Отсутствие полости прозрачной ясных извилин или в области лобных рогов боковых желудочков. Все виды голопрозэнцефалии часто сочетаются с микроцефалией, и реже с макроцефалией, причиной которой служит гидроцефалия, обусловленная стенозом водопровода. Важным признаком является слияние между собой передних рогов боковых желудочков, с уплощением крыши боковых желудочков, слившиеся передние рога боковых желудочков имеют прямоугольную форму, могут сообщаться с верхними отделами III желудочка; также в полости III желудочка в виде линейной структуры могут определяться слившиеся между собой своды. Заключение. Ультразвуковое исследование — скрининговый метод в пренатологии. МРТ является методом второго порядка, дополняющим сонографию в оценке состояния плода, начиная со II триместра беременности. МРТ позволяет обнаруживать признаки мальформаций кортикального развития головного мозга: задержку формирования борозд, изменение толщины коры, формы и ширины борозд, нарушение ламинарного строения полушарий большого мозга, субэпендимальные узлы, расщелины коры, изменение формы желудочков. МРТ более информативна, чем УЗИ, при выявлении мальформаций кортикального развития, определении степени нарушения дивертикуляции головного мозга плода. Литература 1. Raybaud C., Levrier O., Brunel H. et al. MR maging of fetal brain malformations // Chid. Nerv. Syst.— 2003.— Vol. 19.— Р. 455–470. 2. Лучевые исследования головного мозга плода и новорожденного / под ред. Т. Н. Трофимовой.— СПб.: Балтийский медицинский образовательный центр, 2011.— 200 с. 60 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 3. Трофимова Т. Н., Халиков А. Д., Воронин Д. В. и др. Магнитно-резонансная томография плода // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия.— 2012.— Т. 4, № 1.— С. 88–96. 4. Maalouf E. F., Duggan P. J., Cousell S. J. et al. Comparision of findings on cranial ultrasound and magnetic resonance imaging in prenatal infants // Pediatrics.— 2001.— Vol. 107.— Р. 719–727. 5. Трофимова Т. Н., Халиков А. Д., Воронин Д. В. Нужна ли пренатальная магнитно-резонансная томография? // Лучевая диагностика и терапия.— 2011.— № 2 (2).— С. 13–21. 6. Levine D., Barnes P. Cortical maturation in normal and abnormal fetuses as assessed with prenatal MR imaging // Radiology.— 1999.— Vol. 210.— Р. 751–758. 7. Garel C., Chantrel E., Brisse H. et al. Fetal cerebal cortex : normal gestational landmarks identified using prenatal MR imaging // Am. J. Neuroradiol.— 2001.— Vol. 22.— Р. 184–189. 8. Fogliarini C., Chaumoitre K., Chapon F. et al. Assessment of cortical maturation with prenatal MRI (part I: abnormalities of cortical maturation) // Eur. Radiol.— 2005.— Vol. 15.— Р. 1671–1785. 9. Ghai S, Fong K. W., Ants Toi A. et al. Prenatal US and MR Imaging Findings of Lissencephaly: Review of Fetal Cerebral Sulcal Development // RadioGraphics.— 2006.— Vol. 26.— Р. 389–405 (Published online 10.1148/rg.262055059). 10. Bargallo N., Puerto D., De Juan C. et al. Hereditary subependymal heterotopia associated with mega cisterna magna: antenatal diagnosis with magnetic resonance imaging // Ultrasound Obstet. Gynecol.— 2002.— Vol. 20.— Р. 86–89. 11. Mitchell L. A., Simon E. M., Filly R. A., Barkovich A. J. Antenatal Diagnosis of subependymal heterotopia // Am. J. Neuroradiol.— 2000.— Vol. 21.— Р. 296–300 12. Fogliarini C., Chaumoitre K., Chapon F. et al. Assessment of cortical maturation with prenatal MRI (part II: abnormalities of cortical maturation) // Eur. Radiol.— 2005.— Vol. 15.— Р. 1781–1789. 13. Righini A., Zirpoli S., Mrakic F. et al. Early prenatal MR imaging diagnosis of polymicrogyria // Am. J. Neuroradiol.— 2004.— Vol. 25.— Р. 343–346. 14. Glenn O. A., Quiroz E. M., Berman J. I. et al. Diffusion-weighted imaging in fetuses with unilateral cortical malformations and callosal agenesis // Am. J. Neuroradiol.— 2010.— Vol. 31.— Р. 1100–1102. 15. Oh A., Kennedy A., Frias A. et al. Fetal schizencephaly: pre- abd postnatal imaging with review of the clinical manifistation // RadioGraphics.— 2005.— Vol. 25.— Р. 647–657. 16. Lee W., Comstock C. H., Kazmierczak C. et al. Prenatal diagnostic challenges and pitfalls for schizencephaly: a case study // J. Ultrasound Med.— 2009.— Vol. 28 (10).— Р. 1379–1384. 17. Dill P., Poretti A., Boltshauser E., Huisman T. A. G. M. Fetal magnetic resonance imaging in midline malformations of the central nervos system and review of the literature // J. Neuroradiol.— 2009.— Vol. 36.— Р. 138–146. 18. Barkovich A. J., Quint D. J. Middle interhemispheric fusion: an unusual variant of holoprosencephaly // Am. J. Neuroradiol.— 1993.— Vol. 14.— Р. 431–440. 19. Simon E. M., Hevner R. F., Pinter J. D. еt al. The middle interhemispheric variant of holoprosencephaly // Am. J. Neuroradiol.— 2002.— Vol. 23.— Р. 151–156. Поступила в редакцию: 29.10.2012 г. Контактная информация: Халиков Азиз Джауланович. azzizz@mail.ru Подписка на 2013 г. открыта Наш подписной индекс — 5 7 9 9 9 61 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА УДК 616.37-002 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ PGP 9.5-ИММУНОПОЗИТИВНЫХ НЕРВНЫХ ВОЛОКОН В СЕРДЦЕ ЧЕЛОВЕКА Е. И. Чумасов, Е. С. Петрова, Е. Г. Сухорукова, Д. Э. Коржевский НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМН, Санкт-Петербург, Россия DISTRIBUTION OF PGP 9.5-IMMUNOPOSITIVE NERVE FIBERS IN HUMAN HEART E. I. Chumasov, E. S. Petrova, E. G. Sukhorukova, D. E. Korzhevsky Research Institute of Experimental Medicine, North-West Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, St.-Petersburg, Russia © Коллектив авторов, 2013 г. С помощью иммуногистохимической реакции на PGP 9.5 в стенке левого желудочка сердца человека выявлены три нервных сплетения. Первое, представленное нервными стволиками и пучками безмякотных и мякотных волокон и сопровождающееся ветвями коронарных артерий, расположено в эпикарде желудочка. Нервные волокна этих стволиков и пучков внедряются в миокард и образуют в его толще второе, высокой степени плотности густое трехмерное сплетение. PGP 9.5-иммунопозитивные претерминальные и терминальные арборизации его сопровождаются вспомогательными клетками и заканчиваются специализированными окончаниями между кардиомиоцитами и капиллярами. Третье, хорошо выраженное, плоскостное сплетение локализуется в характерном для желудочка, узком слое эндокарда. Его претерминальные и терминальные веточки, располагающиеся непосредственно под эндотелием, представляют собой свободные нервные окончания, занимающие обширную площадь на границе с полостью левого желудочка. На основании специфичности иммуногистохимической реакции на PGP 9.5 и ряда морфологических критериев (наличие характерных арборизаций нервных волокон, наличие специализированных нервных окончаний и вспомогательных клеток) все три нервных сплетения, содержащие данный нейропептид, представляют собой обширные афферентные чувствительные аппараты левого желудочка сердца человека. Функции этих рецепторов обсуждаются. Ключевые слова: иммуногистохимия, PGP 9.5, морфология, иннервация миокарда, левый желудочек, рецепторы сердца человека. Using immunohistochemical reaction for PGP 9.5, three nerve plexuses were found in the anterior wall of the left ventricle of man. The first is represented by nerve trunks from myelinated and non-myelinated fibers and non-fleshy myelinated fibers and is located in the ventricular epicardium. The nerve fibers of the trunks penetrate the myocardium. They form a second plexus. It has a high density and consists of PGP 9.5 — positive preterminal and terminal fibers. Supporting cells accompany them. Specialized nerve terminations are located between cardiomyocytes and capillaries. Third plexus is localized in the endocardium. Its preterminal and terminal branches are located directly under the endothelium. They occupy a large area on the border with the cavity of the left ventricle. Based on the fact that the described plexus includes PGP 9.5 and some morphological criteria (presence of characteristic nerve fibers arborization, the presence of specialized nerve endings and supporting cells), it is concluded that all three nerve plexuses are the afferent sensory apparatus of the left ventricle of the human heart. The function of these receptors is discussed. Key words: immunohistochemistry for PGP 9.5, morphology, innervation of the myocardium, the left ventricle, the receptors of the human heart. Введение. В последние годы иммуногистохимические методы, наряду с классическими, начинают завоевывать ведущую роль в гистологии. Обладая высокой чувствительностью, они используются в качестве методов молекулярного анализа внутриклеточных струк- тур, изучения продуктов экспрессии генов, процессов пролиферации, апоптоза и дифференцировки тканей в норме и при патогистологической диагностике. На протяжении ряда лет многие из этих методов, такие как реакция на периферин (ПРФ), синаптофизин 62 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 (СФ), нейрофиламенты (НФ), тирозингидроксилазу (ТН), успешно используются в лаборатории функциональной морфологии центральной и периферической нервной системы [1–4] отдела общей и частной морфологии для изучения иммуногистохимического статуса нервных аппаратов воздухоносных путей легких, поджелудочной железы, артериальных и венозных сосудов, а также сердца крысы. Имеющиеся в литературе данные, полученные с помощью этих методов, показывают, что нервные аппараты в тканях сердца млекопитающих распределены неравномерно [3, 5–7]. Значительная плотность расположения аксонов, содержащих синаптофизин и нейрофиламенты, отмечена в миокарде сердца в области входа и выхода магистральных сосудов: полых вен, аорты, легочного ствола, в области атриального синуса, в миокарде ушка как правого, так и левого предсердий, в глубоких слоях миокарда предсердий. Значительно меньшее количество их было найдено в миокарде желудочков. Установлено, что с помощью одних маркеров (НФ и ПРФ) в сердце животных выявляются в основном нервные клетки интрамуральных ганглиев и их проводниковые отделы (нервные стволики, пучки, отдельные нервные волокна), с помощью других (на СФ) — преимущественно синаптические терминали эфферентных постганглионарных симпатических и парасимпатических вегетативных нервных волокон, а также перицеллюлярные синаптические аппараты преганглионарных аксонов вокруг нейронов сердца, а на ТН — катехоламинергические синаптические терминали, связанные в основном с сосудами, а также симпатические нейроны и хромаффинные клетки параганглиев [4]. Вопрос об иммуногистохимической идентификации пептидов, ко-локализованных в афферентных рецепторных структурах сердца, остается малоизученным и дискуссионным. Согласно данным литературы на эту роль в определенной степени претендуют: SP (субстанция Р), CGRP (кальцитонин-ген родственный пептид) и PGP 9.5 (протеин — ген-продукт 9.5) [8, 9]. Цель настоящей работы: изучить топографию распределения и морфологию нервных аппаратов в желудочке сердца человека с помощью иммуноцитохимического метода выявления PGP 9.5. Материалы и методы исследования. В работе использовали аутопсийный материал, полученный из архива гистологического отделения Бюро судебной медицинской экспертизы Санкт-Петербурга (3 случая). Материал был фиксирован в 10% растворе формалина. Гистологический анализ проводили на парафиновых срезах толщиной 5–7 и 15–30 мкм. Для иммуногистохимической идентификации нервных волокон использовали кроличьи поликлональные антитела к протеин-ген-продукту 9.5 (PGP 9.5) (1 : 200, Spring Bioscience, США). В качестве вторичных реагентов применяли реактивы из набора Super Sensitive PolymerHRP Detection Kit HRP/Dab (Bio Genex, США). Часть препаратов подкрашивали гематоксилином или толуидиновым синим. Результаты исследования. На гистологических препаратах видно, как от располагающегося в эпикарде широкопетлистого нервно-сосудистого сплетения отходят по направлению к миокарду под прямым углом ветви коронарных артерий и сопровождающих их нервных стволов. В субэпикардиальном слое миокарда они делятся на более мелкие кровеносные сосуды и пучки нервных волокон диаметром от 30 до 50 мкм. На поперечных срезах видно, что нервные пучки, находящиеся вблизи артерий, имеют, как правило, округлую форму, окружены собственной соединительной тканью (эпиневрием) и состоят из равномерного диаметра безмиелиновых PGP-9.5-иммуноположительных аксонов, окрашивающихся в черно-коричневый цвет. Другая часть нервных волокон, непосредственно связанная со стенкой сосудов и локализующаяся в адвентиции, на границе с гладкомышечными клетками, представляет собой сеть — nervi vasorum. Интересно отметить, что по мере удаления от поверхности эпикарда вглубь миокарда наблюдается трансформация этих округлой формы нервных стволиков и пучков. Они утрачивают соединительнотканную эпиневральную оболочку и резко уплощаются, приобретая вид лент, причем уплощение настолько сильно, что в некоторых случаях в них удается определить даже число аксонов (от 10 до 20 в мелких и до 100–150 в крупных пучках). В субэпикардиальном — поверхностном слое миокарда — нервные пучки следуют в поперечном направлении относительно продольных мышечных волокон, оплетая их наподобие прутьев корзинки (рис. 1, а, б). Затем нервные волокна пучков веерообразно расходятся и под острым углом устремляются вглубь миокарда, где дихотомически делятся и образуют различной плотности нервную сеть. Наиболее богато иннервированной оказалась центральная часть миокарда желудочка. Здесь с помощью использованной иммуногистохимической методики обнаружена селективно выявляющаяся плотная трехмерная нервная сеть (рис. 2). Ее элементы представлены тонкими, неравномерного диаметра (от 0,5 до 2 мкм), окрашивающимися в черно-коричневый цвет волокнами, которые повторяют ход следования мышечных пучков и отдельных миокардиальных волокон. Нередко можно было видеть, как часть нервных волокон, неоднократно делясь, образует короткие 63 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 а б в Рис. 1. Уплощенные пучки PGP 9.5-иммуноположительных нервных волокон на границе эпикарда и миокарда: а, б — в поперечном сечении; в — в продольном сечении. Иммуногистохимическая реакция на PGP 9.5. Ув. 400. женно на значительном расстоянии друг от друга, имеют вытянутую, веретеновидную форму и одно маленькое ядрышко. В области претерминальных и терминальных отделов волокон форма ядер нейролеммоцитов заметно изменяется. Они увеличиваются в диаметре, интенсивнее окрашиваются и приобретают округлую или сферическую форму. В их ядрах различаются одно-два плотных ядрышка. б Рис. 2. Общий вид распределения PGP 9.5-иммуноположительных терминалей в миокарде (М) и эндокарде (Э) левого желудочка. Иммуногистохимическая реакция на PGP 9.5. Ув. 100. или длинные древовидные структуры, заканчивающиеся мелкими и крупными шаровидными, или булавовидными утолщениями, или различной формы пластинчатыми образованиями. По морфологии они очень сходны с известными нервными окончаниями рецепторных аппаратов, описанными в других тканях и органах. В этой области миокарда часто встречаются также рецепторные структуры, образованные короткими боковыми веточками, располагающимися непосредственно по ходу проводниковой части нервного волокна (рис. 3, а). Обращает на себя внимание, что подавляющая масса PGP 9.5-иммунопозитивных волокон с их претерминальными и терминальными веточками теснейшим образом связана с кардиомиоцитами, интерстициальной соединительной тканью и эндотелием капилляров (рис. 3, б-г). При докраске тех же самых срезов толуидиновым или астровым синим видно, что PGP 9.5-иммунопозитивные веточки по ходу следования сопровождаются нейролеммоцитами. Последние хорошо идентифицируются данными красителями по форме и структуре ядра. Важно подчеркнуть, что вдоль проводниковой части PGP-иммунопозитивных волокон ядра нейролеммоцитов располагаются разре- в г а д Рис. 3. Терминальные структуры PGP 9.5-иммуноположительных нервных волокон в центральной части миокарда стенки левого желудочка: а — длинное претерминальное нервное волокно с короткими концевыми арборизациями по ходу следования; б-г — нервные окончания и их взаимосвязь со вспомогательными клетками (стрелки); д — PGP 9.5-иммунопозитивные терминали, окружающие капилляр. Иммуногистохимическая реакция на PGP 9.5, докраска толуидиновым синим. Ув. 1000. Таким образом, по нашему мнению, в участках разветвлений терминалей и непосредственной локализации нервных окончаний нейролеммоциты тран- 64 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 сформируются в характерные для рецепторов вспомогательные клетки. По ходу тонких терминальных веточек, которые тесно прилежат к сарколемме мышечного волокна, иногда выявляются только одиночные ядра вспомогательных клеток, в то время как в эндомизии и интерстициальной соединительной ткани, находящейся между пучками кардиомиоцитов, они группируются вокруг рецепторных окончаний (рис. 3, б-г). Нередко приходилось наблюдать картины, когда содержащие PGP-9.5 терминальные веточки и нервные окончания находятся в тесной связи как с мышечным волокном, так и с эндотелием капилляра (рис. 3, д). Ответить на вопрос, имеются ли между упомянутыми тканевыми структурами синаптические контакты или их отделяет друг от друга тонкий слой цитоплазмы вспомогательных клеток и интерстиций, на светооптическом уровне затруднительно. В направлении эндокарда плотность капилляров и рецепторного нервного сплетения заметно уменьшается, а на границе миокарда и эндокарда те и другие практически исчезают. Совершенно неожиданным для нас стало обнаружение в субэндотелиальном слое эндокарда желудочка четко выраженного локального нервного аппарата. Последний представлен (предположительно миелиновыми), от которых отходят многочисленные тончайшие боковые разветвления. В плоскости среза они образуют густое нервное сплетение, очень близко прилежащее к эндотелию просвета желудочка (рис. 4). Обсуждение результатов. Анализ литературы, посвященной вопросу афферентной иннервации сердца млекопитающих и человека, показывает, что большинство работ на эту тему выполнено российскими учеными с помощью классических нейрогистологических методов (главным образом, импрегнации серебром и суправитальной окраски метиленовым синим) [10–15]. Получены убедительные доказательства обильной афферентной иннервации сердца, описаны рецепторные аппараты различных типов, дана их классификация. Отмечалось, что в предсердиях и межпредсердной перегородке количество чувствительных нервных окончаний преобладает над желудочками. Высказывалось мнение, что рецепторы в предсердиях неравномерно распределены в различных участках. По общему мнению, наибольшая концентрация рецепторных аппаратов сосредоточена в эпикарде и эндокарде предсердий [12, 15, 16]. Анализ литературы показывает также, что афферентная иннервация миокарНервно-сосудистое эпикардиальное сплетение Субэпикардиальное сплетение 3мерная терминальная нервная сеть миокарда Субэндотелиальное сплетение Эндотелий провсета желудочка Рис. 4. Схема трехмерной реконструкции нервных сплетений и нервных окончаний в миокарде и эндокарде. PGP 9.5-иммунопозитивными, интенсивно окрашивающимися в черный цвет, толстыми (диаметром 4–7 мкм), большой протяженности волокнами да сердца животных и человека в целом, и желудочков в частности, по сравнению с предсердиями, наименее изучена. Это объясняется как определен- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 ными особенностями тканевого строения желудочков, обусловленными большим объемом и плотностью расположения кардиомиоцитов и малым количеством соединительной ткани, по сравнению с предсердиями, так и необходимостью поиска специфических гистологических и иммуногистохимических методов селективного выявления афферентных аппаратов среди массы поперечно-исчерченной мускулатуры данного отдела сердца. Имеются лишь немногочисленные и разрозненные морфологические факты обнаружения чувствительных окончаний в миокарде желудочков, полученные с помощью электронного микроскопа [15, 17]. По данным авторов, претерминальные безмякотные рецепторные волокна проходят в тех же самых нервных тяжах ремаковского типа, что и постганглионарные парасимпатические и симпатические аксоны, и поэтому их трудно идентифицировать. Субмикроскопически представлены морфологические различия терминальных структур в миокардиальном нервном сплетении: эфферентные варикозности определяются по наличию гранулярных (адренергические), либо агранулярных (ацетилхолинэргические) синаптических пузырьков, а афферентные — по наличию скопления большого количества митохондрий и гранул гликогена [15, 17]. В этом отношении весьма перспективными могут оказаться, на наш взгляд, иммуногистохимические исследования. Однако они пока находятся на стадии разработки. Определенный интерес представляет работа литовских исследователей [18], которые изучали, к сожалению, только топографию эпикардиального сплетения и связанных с ним ганглиев предсердий и желудочков сердца у поросят с помощью гистохимической реакции на ацетилхолинэстеразу. Авторы выявили нервные стволы и пучки, формирующие поверхностное и субповерхностное сплетения, начиная от магистральных сосудов предсердий до верхушки желудочков, а также произвели подсчет общего количества ганглиев и нейронов в них. Отмечается, что по выраженности нервных сплетений и количеству ганглиев, локализующихся в эпикарде, предсердия существенно превосходят желудочки. Отличительной чертой нашей работы является то, что в ней мы применили иммуногистохимический метод выявления PGP 9.5, который был успешно использован ранее [8, 18] для демонстрации кустиковидных рецепторов в стенке плевры легкого обезьяны, а также нервных сплетений и рецепторов 65 в тканях трахеи собаки. С помощью данного метода нам удалось селективно выявить нервные сплетения во всех трех оболочках левого желудочка сердца человека, характеризующихся различной плотностью распределения их в тканях. Установлено, что в эпикарде находится широкопетлистое поверхностное сплетение из различного диаметра нервных стволиков и пучков, состоящее из проводниковых в основном безмякотных нервных волокон. В субэпикардиальной области эти пучки уплощаются и под острым углом проникают в глубокие слои центральной части миокарда, и их ветвящиеся PGP 9.5-иммунопозитивные волокна образуют густую трехмерную терминальную сеть. На основании морфологических особенностей терминальные элементы этой сети представляют собой рецепторные образования, теснейшим образом связанные с миокардиальными волокнами и отчасти с капиллярами. По нашему мнению, многие из рецепторных структур относятся к несвободным афферентным окончаниям, так как снабжены вспомогательными клетками, а часть возможно синаптически связаны с кардиомиоцитами. Это предположение согласуется с единичными находками ряда авторов: Papka и соавт. [17], Швалев и соавт. [15], обнаружившими афферентные синаптические структуры на кардиомиоцитах и свободные нервные окончания в интерстиции миокарда животных и человека на электронномикросопическом уровне. Функцию выявленных нервных аппаратов однозначно определить пока невозможно. Густая сеть рецепторных терминалей расположенных в центральной части миокарда выполняет, вероятно, несколько важных задач: первая — контроль степени сокращения или растяжения мышечных волокон, вторая — нейротрофическая и третья — апокриновая секреция регуляторных пептидов. Рецепторное сплетение эндокарда из PGP 9.5-положительных терминалей, располагающихся субэндотелиально, вероятнее всего, участвует в контроле уровня кровенаполнения желудочка и изменения давления на стадиях систолы и диастолы, а также обеспечивает нейротрофическую функцию по отношению к эндотелию и, вероятно, участвует в хеморецепции. Полученные новые данные о структурных основах иннервации миокарда сердца человека будут способствовать дальнейшему прогрессу в изучении функциональных характеристик вегетативной нервной системы сердца и ее участия в патологических процессах. Литература 1. Коржевский Д. Э., Гиляров А. В. Основы гистологической техники.— СПб.: СпецЛит, 2012.— 110 с. 66 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 2. Коржевский Д. Э., Кирик О. В., Карпенко М. Н. Теоретические основы и практическое примененеие методов иммуногистохимии: руководство.— СПб.: СпецЛит, 2012.— 110 с. 3. Чумасов Е. И., Петрова Е. С., Коржевский Д. Э. Иммуногистохимическое исследование иннервации сердца крысы // Морфология.— 2009.— Т. 135, № 3.— С. 51–58. 4. Чумасов Е. И., Петрова Е. С., Коржевский Д. Э. Иммуноморфологический анализ иннервации хромаффинных клеток параганглиев артерий и сердца млекопитающих. Эволюционная биохимия и физиологи.— 2011.— Т. 4.— С. 325–331. 5. Klemm M. F., Wallace D. J., Hirst G. D. Distribution of synaptic boutons around identified lying in the cardiac plexus of the guinea-pig // J. Auton Nerv Syst.— 1997.— Vol. 66, № 3.— Р. 201–207. 6. Metz J., Gerstheimer F. P., Herbst M. Distribution of synaptophysin immunoreactivity in guinea-pig heart // Histochemistry.— 1986.— Vol. 86, № 2.— Р. 221–224. 7. Park A. M., Armin S, Azarbal A. et al. Distribution of cardiac nerves in patients with diabetes mellitus: an immunohistochemical postmorten study of human hearts // Cardiovasc. Pathol.— 2002.— Vol. 11, № 6.— Р. 326–331. 8. Ymamoto Y., Ootsuka T., Atoji Y., Suzuki Y. Morphological and quantitative study of the intrinsic nerve plexuses of the canine trachea as revealed by immunohistochemical staining of protein gene product 9.5 // The anatomical record.— 1998.— Vol. 250.— P. 438–447. 9. Pintelon I., Brouns I., De Proost I. et al. Sensory receptors in the visceral pleura // Amer. J. of respiratory cell and molecular biology.— 2007.— Vol. 36.— P. 541–551. 10. Лаврентьев Б. И. Теория строения вегетативной нервной системы (сборник трудов).— М.: Медицина, 1983.— 256 с. 11. Плечкова Е. К. Реакция нервной системы организма на хроническое повреждение периферического нерва.— М.: Медгиз, 1961.— 256 с. 12. Семенов С. П. Морфология вегетативной нервной системы и интерорецепторов.— Л.: Изд-во ЛГУ, 1965.— 160 с. 13. Червова И. А. О нервных аппаратах правого предсердия // Докл. АН СССР.— 1955а.— Т. 103, № 2.— С. 321–324. 14. Хабарова А. Я. Иннервация сердца и кровеносных сосудов.— Л.: Наука, 1975.— 167 с. 15. Швалев В. Н., Сосунов А. А., Гуски Г. Морфологические основы иннервации сердца.— М., 1992.— 365 с. 16. Ноздрачев А. Д., Чумасов Е. И. Периферическая нервная система.— СПб.: Наука, 1999.— 281 с. 17. Papka R. E. Development of innervation to the ventricular myocardium of the rabbit // J. Mol. And Cell. Cardial.— 1981.— Vol. 13, № 2.— P. 217–228. 18. Batulevicius D., Skripka V., Pauziene N., Pauza D. H. Topography of the porcine epicardiac nerve plexus as revealed by histochemistry for acetylcholinesterase // Auton Neurosci.— 2008.— Vol. 138, № 1–2.— P. 64–75. Поступила в редакцию: 13.02.2013 г. Контакт: Чумасов Евгений Иванович. iemmorphol@yandex.ru Подписка на 2013 г. открыта Наш подписной индекс — 5 7 9 9 9 67 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 УДК 616.248:577.27:616.23/.24-002.2:575.2 ЗНАЧЕНИЕ КООПЕРАЦИИ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ STAT6, STAT4, GATA-3 И T-bet ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ В. И. Трофимов, В. Н. Минеев, Л. Н. Сорокина, М. А. Нема, В. В. Лим, А. В. Еремеева Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия THE IMPORTANCE OF TRANSCRIPTION FACTORS STAT6, STAT4, GATA-3 AND T-bet COOPERATION WHEN BRONCHIAL ASTHMA HAS BEEN DIAGNOSED V. I. Trophimov, V. N. Mineyev, L. N. Sorokina, M. A. Nema, V. V. Lim, A. V. Yeremeyeva The Saint Petersburg State Medical University named after I. P. Pavlov, St.-Petersburg, Russia © Коллектив авторов, 2013 г. Перекрестные взаимодействия сигнальных систем лимфоцитов представляют собой сложную сеть, состоящую из рецепторов, ферментов и транскрипционных факторов. Мы применили вестерн-блоттинг для анализа содержания в мононуклеарах 96 больных бронхиальной астмой (БА) и 20 практически здоровых лиц молекул-регуляторов транскрипции STAT6, STAT4, GATA-3 и T-bet. При БА отмечаются нарастание уровней экспрессии STAT6 и GATA-3 и снижение уровней экспрессии STAT4 и T-bet, что может быть связано с нарушением баланса в регуляторных Th1/Th2-взаимодействиях у таких пациентов. Кроме того, показано снижение экспрессии STAT4 и T-bet у пациентов с аллергической БА, что указывает на возможные нарушения в механизмах IL-12-сигнального пути. Таким образом, можно предположить, что выявленные изменения экспрессии исследованных транскрипционных факторов связаны с клинико-патогенетическими характеристиками БА и отражают генетическую предопределенность биологических дефектов. Ключевые слова: T-bet, GATA-3, STAT6, STAT4, бронхиальная астма, мононуклеары, Th1, Th2, транскрипционные факторы, IL-12, IL-4. Lymphocyte signal systems cross-talk interactions present complex net consisting of receptors, enzymes and transcription factors. Using Western blotting for analyzing STAT6, STAT4, GATA-3 and T-bet content in mononuclears, derived from 96 asthma patient and 20 healthy persons, we revealed increase of STAT6 and GATA-3 levels and decrease of STAT4 and T-bet levels in asthma patients, what is obviously may be explained by disturbing of balance in Th1/Th2 regulation interactions. Besides, decrease in STAT4 and T-bet expression in allergic asthma patients was shown, what may indicate malfunction of IL-12-signaling pathway in allergic asthma. It may be supposed, that revealed changes in analyzed transcription factors expression levels are connected with clinical and pathogenetic asthma features and probably reflect genetic determination of biology defects. Key words: T-bet, GATA-3, STAT6, STAT4, asthma, mononuclears, Th1, Th2, transcription factor, IL-12, IL-4. Введение. Прошло более десяти лет с тех пор, как J. E. Darnell и соавт. [1] выделили первого представителя семейства STAT белков JAK-STAT системы (Janus Kinases — Signal Transducer and Activator of Transcription), однако до настоящего времени остается много вопросов о роли этой системы в формировании бронхиальной астмы (БА) и функционировании цитокиновой сигнализации, значении кооперативных взаимодействий с другими сигнальными системами. Наблюдаемый при БА сдвиг в сторону Th2-иммунного ответа реализуется, в частности, при активации IL-4 пути сигнализации. После связывания IL-4 и/или IL-13 с трансмембранным рецептором проис- ходит активация с внутренней стороны мембраны янус-киназ JAK1 и JAK3, которые фосфорилируют STAT6-мономер (неактивный белок), превращая его в pSTAT6-димер (активный белок). Последний транслоцируется в ядро, участвуя в транскрипции, наряду с транскрипционным фактором GATA-3 [2]. Известно, что активация JAK-STAT сигнального пути при формировании Th2-иммунного ответа запускается с помощью IL-4 (рис. 1) [3, 4]. Дефицит STAT6 у животных при моделировании бронхиальной астмы проявлялся в резком снижении степени аллергической реакции, вплоть до полного отсутствия. У таких животных отсутствовал также противопаразитарный иммунитет. Следует, однако, 68 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Рис. 1. Регуляция дифференцировки Th1- и Th2-лимфоцитов (Elias J. A., Chun Geun Lee, Tao Zheng et al., 2003) [5]. отметить, что в последнее время появились публикации, свидетельствующие о существовании STAT6независимой дифференцировки Т-клеток в Th2 [2, 6]. В частности, показано: транскрипционный фактор GATA-3 может индуцировать развитие Th2, что доказано в условиях индуцированной ретровирусом экспрессии GATA-3 с дифференцировкой дефицитных по STAT6 Т-клеток в Т-хелперы 2-типа. Это свидетельствует о существовании параллельных (запасных) сигнальных путей, что крайне важно, поскольку в условиях нарушения функционирования одного пути реализация того или иного биологического эффекта или процесса будет происходить за счет дублирующей сигнализации [2, 7]. Рассматривая механизмы нарушения Th2-клеточной сигнализации в рамках патогенеза БА, нельзя не затронуть вопрос об изменениях, одновременно происходящих в альтернативной системе Th1-сигнализации, одним из ключевых компонентов которой является транскрипционный фактор STAT4 (рис. 2). В настоящее время роль этого транскрипционного фактора в патогенезе БА достаточно активно обсуждается, появляются все новые публикации о его роли в патогенезе аллергического воспаления [3, 8]. Тем не менее, механизмы взаимодействия STAT4 с другими компонентами сигнальной сети требуют дальнейшего изучения. Также сравнительно недавно открыт (впервые описан S. J. Szabo и соавт. в 2000 г. [9]) транскрипционный фактор Т-хелперов 1, T-bet отвечает за дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в Т-хелперы 1-го типа (дословно: белки T-box, экспрессируемые в Т-клетках,— Tbox expressed in T-cells). Данное исследование является продолжением цикла работ, посвященных патогенетической роли клеточной сигнализации при бронхиальной астме (БА), связанной с JAK-STAT системой, опубликованных нами ранее в различных журналах [10–12]. Материалы и методы исследования. Обследованы 96 больных БА, находившихся на лечении в клинике госпитальной терапии им. акад. М. В. Черноруцкого СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. В качестве контрольной группы донорами периферической крови явились 20 практически здоровых лиц. Применяли методику Western blotting в соответствии со стандартным протоколом (Amersham) с использованием соответствующих антител: для специфического выявления белков использовали поликлональные анти-STAT6 антитела в разведении 1 : 1000 (Cell Signaling Technology, США), по- Рис. 2. Взаимодействие между Th1- и Th2-лимфоцитами при бронхиальной астме (Barnes P. J., 2008). ликлональные анти-STAT4 антитела в разведении 1 : 1000 (Abcam, Великобритания), поликлональные анти-T-bet антитела в разведении 1 : 500 (Santa Cruz Biotechnology, UK), поликлональные кроличьи антитела против GATA-3 в разведении 1 : 500 (Abcam, Великобритания), поликлональные кроличьи антитела против фосфорилированного по тиро- 69 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 зину STAT6 в разведении 1 : 1000 (Tyr641) (Cell Signaling Technology, США). В качестве вторичных антител применяли козьи антитела, выработанные против иммуноглобулинов кролика, конъюгированные с пероксидазой хрена в разведении 1 : 10 000 (GAR-HRP, Cell Signaling Technology, США); козьи антитела, выработанные против иммуноглобулинов мыши, конъюгированные с пероксидазой хрена в разведении 1 : 10 000 (GAM-HRP, Sigma Aldrich, CША). Уровень белка определяли по уровню β-актина с использованием соответствующих моноклональных антител в разведении 1 : 20 000 (Sigma Aldrich, США). Исследование экспрессии белков методом иммуноблоттинга транскрипционных факторов STAT6, STAT4, GATA3 и T-bet в мононуклеарах периферической крови больных БА проводилось на базе отдела «Внутриклеточной сигнализации и транспорта» Научно-исследовательского института Цитологии РАН, при непосредственном методическом содействии руководителя отдела, академика РАН, профессора, доктора биологических наук Н. Н. Никольского и старшего научного сотрудника, канди- А. А. Тотоляна и старшего научного сотрудника, кандидата медицинских наук К. А. Сысоева. Определение уровня цитокинов проводилось на иммуноанализаторе Bio-Plex (Bio-Rad, США) с применением технологии xMAP (селективное связывание определяемых цитокинов и сорбированных на поверхности микрочастиц антител) по стандартному протоколу Bio-Plex на проточном флюориметре Bio-Rad-Plex с использованием трех наборов: Bio-Plex Human Serum Diluent Kit, 96 well; BioPlex Cytokine Reagent Kit, 96 well; Bio-Plex Human Cytokine Th1/Th2 Panel Kit, 96 well. Для анализа результатов исследований была разработана специальная база данных на основе программы SPSS для Windows (Statistical Package for the Social Science for Windows) (русифицированная версия 13.0). Заключение о статистической значимости давалось при уровне вероятности ошибочного заключения не более 0,05. Результаты и их обсуждение. Результаты оценки уровней экспрессии транскрипционного фактора T-bet в обследованных группах представлены в табл. 1. Òàáëèöà 1 Óðîâíè ýêñïðåññèè òðàíñêðèïöèîííûõ ôàêòîðîâ STAT6, STAT4, GATA-3 è T-bet â îáñëåäîâàííûõ ãðóïïàõ (èíòåãðèðîâàííàÿ ïëîòíîñòü ïî îòíîøåíèþ ê bактину) Òðàíñêðèïöèîííûé ôàêòîð STAT6† STAT6 (â óñëîâèÿõ äåéñòâèÿ IL-4) pSTAT6 pSTAT6 (â óñëîâèÿõ äåéñòâèÿ IL-4) GATA-3# STAT4 T-bet Êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà (ïðàêòè÷åñêè çäîðîâûå), n=20 (1) Áîëüíûå ÀÁÀ, n=52 (2) Áîëüíûå ÍÀÁÀ, n=44 (3) 0,17±0,16 0,83±0,66* 0,72±0,4* 0,70±0,54* 0,16±0,16 0,66±0,58* * 0,23±0,23* 0,11±0,09 0,25±0,2 0,82±0,4* 0,51±0,33 1,71±1,18* 0,2 (0,06; 0,44) 0,37 (0,14;0,73)** 0,21 (0,04; 0,39) 0,84±0,35 0,35 (0,033; 0,58)** 0,71±0,47 0,8±0,56 0,11 (0,008; 0,7)** 0,69±0,53 Äîñòîâåðíîñòü ðàçëè÷èé (2)–(3) — — — * ** ** ** Ï ð è ì å ÷ à í è å: † äëÿ âûáîðîê, ïîä÷èíÿþùèõñÿ íîðìàëüíîìó ðàñïðåäåëåíèþ, óêàçàíû ñðåäíåå è ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå (̱s) (ïàðàìåòðè÷åñêàÿ ñòàòèñòèêà); # ïðè ðàñïðåäåëåíèÿõ, îòëè÷àþùèõñÿ îò íîðìàëüíîãî, óêàçàíû ìåäèàíà (25–75) ïðîöåíòèëè (íåïàðàìåòðè÷åñêàÿ ñòàòèñòèêà); * óðîâåíü çíà÷èìîñòè, îïðåäåëÿþùèé äîñòîâåðíîñòü ðàçëè÷èé (äëÿ ñðàâíåíèÿ ñðåäíèõ èñïîëüçîâàí îäíîôàêòîðíûé äèñïåðñèîííûé àíàëèç (ñ ïðèìåíåíèåì àïîñòåðèîðíîãî êðèòåðèÿ Ãåéìñà–Õîóýëëà); ** óðîâåíü çíà÷èìîñòè, îïðåäåëÿþùèé äîñòîâåðíîñòü ðàçëè÷èé â íåïàðàìåòðè÷åñêîé ñòàòèñòèêå (äëÿ ñðàâíåíèÿ äâóõ íåçàâèñèìûõ âûáîðîê èñïîëüçîâàí U-êðèòåðèé Ìàííà–Óèòíè. дата химических наук Е. Б. Буровой. Подробно методика описана ранее [10]. Определение концентрации цитокинов плазмы проводилось на базе лаборатории Научно-методического центра по молекулярной медицине на базе СПбГМУ им. И. П. Павлова, при непосредственном методическом содействии заместителя директора по научной работе НИИ микробиологии им. Л. Пастера, профессора, доктора медицинских наук Обратим внимание, что здесь и далее речь идет об анализе уровней экспрессии данного транскрипционного фактора с помощью методики иммуноблоттинга для выявления белка (Western blotting analysis). Как видно из табл. 1, уровни экспрессии STAT6 в мононуклеарах периферической крови больных БА существенно выше по сравнению с уровнем у практически здоровых лиц. Наиболее выраженное повышение наблюдается при АБА, что 70 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 согласуется с данными литературы о повышенной активности IL-4 сигнализации при аллергической патологии, и в частности указанного выше транскрипционного фактора [13]. Уровни экспрессии STAT6 в мононуклеарах периферической крови больных БА в условиях действия IL-4 сохраняют прежнюю динамику: они существенно выше по сравнению с уровнем у практически здоровых лиц. При этом необходимо отметить, что в условиях инкубации с IL-4 отмечалось значимое снижение уровня экспрессии STAT6 только у больных АБА (p=0,002, t-критерий парных выборок Стьюдента). В контрольной группе и у больных НАБА существенной динамики этого показателя не выявлено. Установленный факт может свидетельствовать о расходовании неактивной формы этого транскрипционного фактора на формирование фосфорилированных STAT6-димеров в процессе активации сигнального пути в условиях действия IL-4 у больных АБА. Как хорошо известно, IL-4 имеет уникальное свойство определять дифференцировку Th0-лимфоцитов, имеющих рецепторы к данному цитокину, в Th2-лимфоциты, которые характеризуются способностью к продукции соответствующих цитокинов IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13 [8]. Рассмотрим результаты анализа уровней экспрессии активной формы рSTAT6 в обследованных группах. Как видно из табл. 1, у больных преимущественно аллергической БА (АБА) и неаллергической БА (НАБА) выявлено значимое нарастание уровня экспрессии рSTAT6 (в 2,3 и в 2,1 раза соответственно) в мононуклеарах периферической крови по сравнению с контрольной группой, что косвенно может свидетельствовать об активности IL-4 сигнального пути у больных БА. При этом в условиях активации сигнального пути IL-4 отмечается существенное нарастание фосфорилированной формы (активной) транскрипционного фактора STAT6 во всех обследованных группах, которое наиболее выражено у больных АБА в сравнении с НАБА. В то же время установлено, что транскрипционный фактор GATA-3 может индуцировать развитие Th2 в отсутствие STAT6. Это свидетельствует о существовании параллельных (запасных) сигнальных путей, поскольку в условиях нарушения функционирования одного пути, реализация того или иного биологического эффекта или процесса может происходить за счет дублирующей сигнализации [2]. Для развития Th2-фенотипа необходим еще один транскрипционный фактор — GATA-3; он действует не только посредством активации секреции соответствующих цитокинов в Th2-клетках (IL-4, IL-5 и IL-13) [14], но и через одновременное ингибирова- ние Th1-специфичных транскрипционных факторов (таких как T-bet, NF-AT1, FOXP3 и т. д.) [15]. Нами проведено исследование экспрессии GATA-3 в мононуклеарах периферической крови больных аллергической и неаллергической БА, которое показало, что уровни экспрессии GATA-3 в мононуклеарах периферической крови больных АБА значимо выше по сравнению с уровнем у практически здоровых лиц (в 1,85 раза) и больных НАБА (в 1,76 раза). Это согласуется с данными литературы о повышенной экспрессии данного транскрипционного фактора при аллергической патологии [6]. Предполагается также, что повышенная экспрессия GATA-3 при аллергической бронхиальной астме лежит в основе повышения продукции Th2-цитокинов при этом заболевании [16]. При этом установлено, что GATA-3 экспрессируется в Т-лимфоцитах (а именно, в Th2-клетках), в то время как отсутствует в моноцитах, в которых, наоборот, экспрессированы два других представителя семейства GATA-белков: GATA-4 и GATA-6 [2]. Таким образом, повышенная экспрессия транскрипционного фактора GATA-3 в мононуклеарах периферической крови может являться важным фактором в патогенезе БА и, по-видимому, маркерным показателем атопии у больных АБА, а также в определении механизмов утяжеления данного заболевания. Обсуждая механизмы формирования нарушений Th2-сигнализации в рамках патогенеза БА, важно рассмотреть вопрос об изменениях, одновременно происходящих в альтернативной системе Th1-сигнализации, одними из ключевых компонентов которой являются транскрипционные факторы STAT4 и Tbet, поскольку установлено, что в отношении Th1 и Th2 дифференцировки существует перекрестная регуляция, которая заключается во взаимном угнетении ее компонентов при активации альтернативного пути дифференцировки [17]. Известно также, что STAT4 может напрямую вызывать трансактивацию IFN-γ цитокина. При анализе уровней STAT4 в табл. 1 выявлено выраженное снижение (в 2,4 раза) его уровня в мононуклеарах периферической крови у больных АБА по сравнению с контрольной группой (практически здоровых лиц) и группой больных НАБА (в 2 раза). Отметим, что у больных НАБА существенных различий по сравнению с контрольной группой не выявлено. Обсуждая снижение экспрессии транскрипционного фактора STAT4 у больных АБА, важно обратить внимание, что этот факт, вероятно, может отражать генетически детерминированное нарушение Th1/Th2-баланса при атопии, превалирование Th2- 71 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 цитокинов и существование аллергического воспаления. Представляется вполне закономерным выявленное нами снижение уровня экспрессии транскрипционного фактора STAT4 у больных АБА, что может указывать на нарушение механизмов сигнализации в альтернативном IL-12-сигнальном пути. При этом следует отметить, что цитокиновый спектр больных АБА и НАБА также существенно различается (табл. 2). Необходимо также подчерк- по-видимому, подтверждает концепцию существования генетически обусловленных биологических дефектов при атопии, определяющих превалирование Th2-иммунного ответа и персистенцию аллергического воспаления при АБА. В этой связи представляются интересными данные литературы, констатирующие снижение экспрессии этого транскрипционного фактора у больных БА [18] в клетках периферической крови. Òàáëèöà 2 Êîíöåíòðàöèÿ Th1-/Th2-öèòîêèíîâ â ïëàçìå êðîâè áîëüíûõ ÁÀ (ïã/ìë) Ïîêàçàòåëü Êîíöåíòðàöèÿ IL-4 â ïëàçìå Êîíöåíòðàöèÿ IL-2 â ïëàçìå Êîíöåíòðàöèÿ IL-5 â ïëàçìå Êîíöåíòðàöèÿ IL-10 â ïëàçìå Êîíöåíòðàöèÿ IL-12 â ïëàçìå Êîíöåíòðàöèÿ IL-13 â ïëàçìå Êîíöåíòðàöèÿ GM-CSF â ïëàçìå Êîíöåíòðàöèÿ IFN-g â ïëàçìå Êîíöåíòðàöèÿ TNF-a â ïëàçìå ÀÁÀ* (n=18) ÍÀÁÀ* (n=20) 18,1±9,1 6,75±3,4 9,62±2,7 6,14±2,54 5,81±2,65 1,47±0,71 17,24±6,78 12,3±5,14 1,77±1,24 15,0±5,5 33,27±11,7 8,65±3,03 11,61±4,02 22,04±9,2 2,7±0,8 78,91±23,1 58,45±21,7 21,07±7,13 Äîñòîâåðíîñòü ðàçëè÷èé** p>0,05 p=0,041 p>0,05 p>0,05 p=0,056 p>0,05 p=0,047 p=0,05 p=0,015 Ï ð è ì å ÷ à í è å: * äëÿ âûáîðîê, ïîä÷èíÿþùèõñÿ íîðìàëüíîìó ðàñïðåäåëåíèþ, óêàçàíû ñðåäíåå è ñòàíäàðòíàÿ îøèáêà ñðåäíåãî (̱m) (ïàðàìåòðè÷åñêàÿ ñòàòèñòèêà); ** óðîâåíü çíà÷èìîñòè, îïðåäåëÿþùèé äîñòîâåðíîñòü ðàçëè÷èé â íåçàâèñèìûõ âûáîðêàõ (äëÿ ñðàâíåíèÿ ñðåäíèõ èñïîëüçîâàí t-êðèòåðèé Ñòüþäåíòà). нуть, что уровни цитокинов в плазме подвержены выраженным колебаниям и индивидуально варьируют у разных пациентов. Тем не менее, показательны различия в их концентрациях (пг/мл): у больных АБА преобладают Th2-цитокины, а у больных НАБА — Th1-цитокины. Результаты оценки уровней экспрессии транскрипционного фактора T-bet в обследованных группах также представлены в табл. 1. Как видно из табл. 1, у больных АБА выявлено выраженное снижение (в 7,2 раза) уровня экспрессии транскрипционного фактора T-bet в мононуклеарах периферической крови по сравнению с контрольной группой (практически здоровых лиц) и группой больных НАБА (в 6,27 раза). В то же время у больных НАБА существенных различий по сравнению с контрольной группой не выявлено. Анализируя выявленное снижение экспрессии транскрипционного фактора T-bet у больных АБА, необходимо подчеркнуть, что данный феномен, Заключение. Альтернативность выявленных у больных АБА и НАБА нарушений регуляции может рассматриваться в рамках концепции биологических дефектов, лежащих в основе патогенеза БА. Таким образом, можно предположить, что выявленные нами изменения уровней экспрессии транскрипционных факторов STAT6, STAT4, GATA3 и T-bet связаны с клинико-патогенетическими особенностями БА и, вероятно, отражают концепции генетической детерминированности биологических дефектов, а также комплексности нарушений регуляции сигнальных систем при этом заболевании. Полученные данные, характеризующие STATсигнализацию при БА, позволяют выдвинуть концепцию множественности и гетерогенности регуляторных нарушений на различных уровнях клеточной сигнализации (рецепторном, на уровне транскрипционных факторов, негативных регуляторов транскрипции генов), в основе которых лежат дефекты негативного контроля. Литература 1. Darnell J. E., Kerr I. M., Stark G. R. JAK-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins // Science.— 1994.— Vol. 64.— Р. 1415–1421. 72 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Barnes P. J. Role of GATA-3 in allergic diseases // Curr. Mol. Med.— 2008.— Vol. 8, № 5.— P. 330–334. Pernis A. B., Rothman P. B. JAK-STAT signaling in asthma // J. Clin. Invest.— 2002.— Vol. 109, № 10.— P. 1279–1283. Shuai K., Liu B. Regulation of JAK-STAT signalling in the immune system // Nature.— 2003.— Vol. 3.— P. 900–911. Elias J. A., Chun Geun Lee, Tao Zheng et al. New insights into the pathogenesis of asthma // J. Clin. Invest.— 2003.— Vol. 111.— Р. 291–297. Arakawa S., Hatano Y., Katagiri K. Differential expression of mRNA for Th1 and Th2 cytokine-associated transcription factors and suppressors of cytokine signalling in peripheral blood mononuclear cells of patients with atopic dermatitis // J. Clin. Exp. Immunol.— 2004.— Vol. 135.— P. 505–510. Caramori G., Groneberg D., Ito K. еt al. New drugs targeting Th2 lymphocytes in asthma // Journal of Occupational Medicine and Toxicology.— 2008.— Vol. 3, Suppl. 1.— P. 1–29. Barnes P. J. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // J. Clin. Invest.— 2008.— Vol. 118, № 11.— P. 3546–3556. Szabo S. J., Kim S. T., Costa G. L. еt al. A novel transcription factor, T-bet, directs Th1 lineage commitment // Cell.— 2000.— Vol. 100.— P. 655–669. Минеев В. Н., Сорокина Л. Н., Нема М. А. Влияние IL4 на активность транскрипционного фактора STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология.— 2009.— Т. 11, № 2–3.— С. 177–184. Минеев В. Н., Сорокина Л. Н., Нема М. А., Трофимов В. И. Экспрессия транскрипционного фактора GATA-3 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология.— 2010.— Т. 12, № 1–2.— С. 21–28. Минеев В. Н., Сорокина Л. Н. Экспрессия транскрипционного фактора T-bet в мононуклеарах периферической крови при бронхиальной астме // Медицинская иммунология.— 2012.— № 1–2.— С. 169–173. Christodoulopoulos P., Cameron L., Nakamura Y. еt al. Th2 cytokine-associated transcription factors in atopic and nonatopic asthma: evidence for differential signal transducer and activator of transcription 6 expression // J. Allergy Clin. Immunol.— 2001.— Vol. 107, № 4.— P. 586–591. Cornejo-Garcia J. A., Fernandez T. D., Torres M. J. еt al. Differential cytokine and transcription factor expression in patients with allergic reactions to drugs // Allergy.— 2007.— Vol. 62, № 12.— P. 1429–1438. Mantel P.-Y., Kuipers H., Boyman O. еt al. GATA3-Driven Th2 Responses Inhibit TGF-b1-Induced FOXP3 Expression and the Formation of Regulatory T Cells // J. PLoS. Biology.— 2007.— Vol. 5, Issue 12.— P. 2847–2861. Taha R., Hamid Q., Cameron L., Olivenstein R. T-helper type-2 cytokine receptors and associated transcription factors GATA-3, c-MAF, and signal transducer and activator of transcription factor-6 in induced sputum of atopic asthmatic patients. // Chest.— 2003.— Vol. 123.— P. 2074–2082. Wurster A. L., Tanaka T., Grusby M. J. The biology of Stat4 and STAT6 // Oncogene.— 2000.— Vol. 19.— P. 2577–2584. Ko F. W. S., Lun S. W. M., Wong C. K. еt al. Decreased T-bet expression and changes in chemokine levels in adults with asthma // J. Clin. Exp. Immunol.— 2007.— Vol. 147.— P. 526–532. Поступила в редакцию: 13.02.2013 г. Контакт: Трофимов Василий Иванович. trofvi@mail.ru Подписка на 2013 г. открыта Наш подписной индекс — 5 7 9 9 9 73 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 УДК 618.2 039.74(035.3) ПУТИ СНИЖЕНИЯ МАТЕРИНСКОЙ И ПЕРИНАТАЛЬНОЙ СМЕРТНОСТИ ПРИ НАРУШЕНИИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА М. С. Зайнулина НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН, Санкт-Петербург, Россия THE WAY OF REDUCING MATERNAL AND PERINATAL MORTALITY IN WOMEN WITH HEMOSTATIC SYSTEM DISTURBANCES M. S. Zainulina D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences, St.-Petersburg, Russia © Коллектив авторов, 2013 г. В статье рассматривается динамика и структура материнской и перинатальной смертности в РФ, Санкт-Петербурге и СЗФО. Исходя из структуры материнской смертности, в которой основными причинами являются кровотечения, гипертензивные расстройства и тромбоэмболические осложнения, и структуры перинатальной смертности, в основе которой лежит мертворождаемость в результате декомпенсации плацентарной недостаточности, делаются выводы о важности контроля системы гемостаза для профилактики вышеперечисленных осложнений. В статье представлены алгоритмы комплексной профилактики нарушений гемостаза у беременных с врожденной и приобретенной тромбофилией, отягощенным акушерско-гинекологическим, соматическим анамнезом, осложненным течением беременности и признаками активации внутрисосудистого свертывания крови, разработанные в ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. Использование данных алгоритмов позволило снизить частоту массивных кровотечений в 10 раз в период с 1998 г. по 2011 г., предотвратить тромботические осложнения, снизить частоту преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты в 5 раз до 0,3%, а также частоту задержки внутриутробного развития плода в 2 раза до 25,8‰ в структуре заболеваемости новорожденных. Ключевые слова: материнская смертность, наследственная тромбофилия, приобретенная тромбофилия, беременность, антифосфолипидный синдром, тромбозы. The article discusses the dynamics and structure of maternal and perinatal mortality in the Russian Federation, Saint-Petersburg and North-West Federal district. Based on the structure of maternal mortality, caused by hemorrhage, hypertensive disorders, and thromboembolic complications, and the structure of perinatal mortality, caused by decompensation of placental insufficiency, we came to conclusions about the importance of control of the hemostatic system to prevent these complications. The paper presents algorithms for complex prevention of hemostatic system disturbances in pregnant women with congenital and acquired thrombophilia, complicated obstetrical, gynecological or general medical history, complicated pregnancy and signs of the activation of intravascular coagulation, developed in The D.O.Ott Research Institute RAMS. The use of these algorithms allowed to reduce the frequency of major bleeding by 10 times from 1998 to 2011., to prevent thrombotic complications, to decrease the of abruptio placenta by 5 times and led to 2-fold decrease of intrauterine growth retardation in the structure of infant morbidity. Key words: maternal mortality, congenital thrombophilia, acquired thrombophilia, pregnancy, antiphospholipid syndrome, thrombosis. В 2007 году Президентом РФ утверждена Концепция демографической политики, в которой объединены политика финансовых доходов, систем охраны труда, семейная политика и мероприятия, направленные на улучшение демографической ситуации, рост рождаемости и улучшение материального положения матерей с детьми. Результатом реализации программы стал прирост рождаемости, который не наблюдался в РФ в течение последних 25 лет. За период с 2007 по 2011 г в Российской Федерации наблюдается рост числа родившихся живыми с 1 581 023 в 2007 г. до 1 762 496 в 2011 г., что составляет около 10%. Подобная положительная динамика за данный период имеет место и в Северо-Западном федеральном округе (СЗФО) с 133 774 до 151 108. В Санкт-Петербурге число родившихся живыми возросло с 2007 по 2011 г. на 30%. По мере усовершенствования методов профилактики, диагностики и лечения за период с 1980 г. по 2011 г наблюдалось снижение показателя материнской смертности с 68 до 16,2 на 100 тыс. живорожденных. Подобная положительная динамика от- 74 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 мечена также в Санкт-Петербурге и в Северо-Западном федеральном округе, однако эта тенденция не имела устойчивости. За период с 2006 по 2011 г. минимальный показатель материнской смертности в СЗФО составил 14,5 (на 100 тыс. живорожденных) в 2007 г., а максимальный 22,5 (на 100 тыс. живорожденных) в 2008 г., в Санкт-Петербурге минимальный показатель 15,9 (на 100 тыс. живорожденных) в 2008 г., а максимальный 25,7 (на 100 тыс. живорожденных) в 2009 г. Отсутствие стойкого снижения материнской смертности требует дальнейшей разработки мероприятий по ее снижению. В Российской Федерации в 2011 г. в структуре материнской смертности преобладали случаи смерти беременных после 28 недель беременности, а также рожениц и родильниц (259 случаев), на втором месте случаи смерти беременных до 28 недель (24 случая), и наименьшее число случаев смерти было связано с внематочной беременностью (8 случаев). Экстрагенитальные заболевания занимали наибольшую долю в структуре материнской смертности и составили 35,4%, за ними по частоте следуют кровотечения (17%), преэклампсия, эклампсия (10,9%), септические осложнения (10,9%), ТЭЛА (6,1%), осложнения анестезии (4,8%). В СЗФО и СанктПетербурге также на первом месте среди причин материнской смертности остаются экстрагенитальные заболевания. При этом удельный вес кровотечений в 2011 г. в СЗФО оказался значительно выше, чем в РФ (23,3%). В 2011 г. Санкт-Петербурге впервые, по сравнению с другими регионами, ТЭЛА (16,6%) в структуре материнской смертности разделила второе место с кровотечениями (16,7%) и септическими осложнениями (16,7%). Аналогичная тенденция наблюдается и в других экономически развитых странах. На территории Европейского Союза ежегодно от 335 до 1000 женщин умирают во время беременности или по причинам, связанным с ее осложнениями [1]. В странах Европы за 2003–2004 г. показатель материнской смертности колебался от 0 до 29,6 и в среднем составлял 6,3 (на 100 тыс. живорожденных). Минимальный показатель материнской смертности за данный период отмечен в Греции (1,9 на 100 тыс. живорожденных), максимальный в Эстонии (29,6 на 100 тыс. живорожденных). Среди причин материнской смертности в развитых странах большой удельный вес имеют тромбоэмболические осложнения (Словения — 25%, Чехия — 21%, Латвия — 20%), напротив, в развивающихся странах основной причиной материнской смертности являются геморрагические осложнения. [2] В целом, надо отметить, что почти все случаи материнской смерти (99%) происходят в раз- вивающихся странах. Более половины этих случаев происходит в Африке к югу от Сахары и почти одна треть — в Южной Азии. Коэффициент материнской смертности в развивающихся странах составляет 240 на 100 тыс. случаев рождения живых детей по сравнению с 16 на 100 тыс. в развитых странах [3]. Среди причин материнской смертности от кровотечений в РФ преобладают преждевременная отслойка (ПОНРП) и предлежание плаценты, удельный вес которых составил 53,2% в 2011 г., при этом частота кровотечений, связанных с ПОНРП, в 4 раза превышает частоту кровотечений, связанных с предлежанием плаценты. Кровотечения в последовом и раннем послеродовом периоде в 2011 г. занимают второе место в структуре материнской смертности от кровотечений и имеют удельный вес 38,3%. За последние 10 лет на 1000 родов в РФ приходится порядка 12,92–17,88 случаев кровотечений в последовом и послеродовом периоде и от 9,21 до 8,4 случаев преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, при этом 1/3 этих случаев сопровождается массивной акушерской кровопотерей. Несмотря на то, что динамика частоты этих состояний имеет тенденцию к снижению, что подтверждается показателями последних лет, необходимо дальнейшее совершенствование профилактики и акушерской помощи при кровотечениях. В период с 2007 по 2011 г. наблюдалось и снижение перинатальной смертности. В РФ данный показатель снизился с 9,07 до 7,16‰, с 8,36 до 6,29‰ с СЗФО, в Санкт-Петербурге в 2011 г. он составил 3,69‰. В структуре перинатальной смертности наибольшую долю составила мертворождаемость — 62,7%, а 37,3% — ранняя неонатальная смертность. Аналогичное соотношение (2 : 1) между мертворождаемостью и ранней неонатальной смертностью наблюдается и в экономически развитых странах Европы (Швеция, Германия, Австрия) [4]. Необходимо отметить, что 84,3% случаев мертворождаемости обусловлены антенатальной гибелью плода, основная причина которой — декомпенсация плацентарной недостаточности, протекающей с задержкой внутриутробного развития плода, нарушением плацентарной гемодинамики, ПОНРП. Исходя из структуры материнской смертности, в которой основными причинами являются кровотечения, гипертензивные расстройства и тромбоэмболические осложнения, и структуры перинатальной смертности, в основе которой лежит мертворождаемость в результате декомпенсации плацентарной недостаточности, необходимо уделять пристальное внимание нарушениям в системе гемостаза, играющим решающую роль в патогенезе перечисленных осложнений. МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Общая частота тромбоэмболических осложнений (ТЭО) при беременности составляет 1 на 1200 беременностей и зависит от возраста беременной [5]: у женщин до 35 лет — около 1 на 1600 беременностей [6], и 1 на 800 у женщин старше 35 лет [5, 6]. Частота наступления смерти, связанной с тромбоэмболическими осложнениями при беременности, наблюдается в одном случае на 70 000 беременностей [7], что в 12 раз чаще по сравнению с небеременными, у которых соответствующий риск составляет 1 случай на миллион человек. При беременности возникают изменения кровеносных сосудов под воздействием прогестерона, в результате чего с конца I триместра нарастает явление венозного стаза. Сдавление тазовых вен при поздних сроках беременности затрагивает, в основном, левые отделы венозной системы, что обусловливает более высокую частоту тромбозов глубоких вен (ТГВ) слева (до 90%), по сравнению с частотой таковых у небеременных (55%). От 72 до 80% ТЭО, связанных с беременностью,— это тромбозы глубоких вен [6] и от 20 до 25% — ТЭЛА [5, 8]. Половина этих случаев развивается при беременности и половина — в послеродовом периоде [8, 9]. До 72% ТГВ при беременности являются илеофеморальными, что создает больший риск эмболии при беременности [8]. За последние 50 лет изучение вопроса наследственной предрасположенности к нарушениям гемостаза привело к открытию мутаций и полиморфизмов ряда генов: мутация фактора V Лейден, гена протромбина, наследственный дефицит протеинов С и S, антитромбина III. Носительство неблагоприятных мутаций усугубляет изменения, происходящие в сосудистой системе при беременности, и может стать решающим в запуске процесса тромбообразования. По данным O. Wu и соавт. (2006), при наличии мутации фактора V Лейден и мутации G20210A в гене протромбина риск ТЭО значительно возрастает (OR = 34,40 (95% CI, 9,86–120,05) и OR = 26,36 (95% CI, 1,24–559,2) соответственно) [10]. Комбинация мутации фактора V Лейден и мутации G20210A в гене протромбина удваивает риск тромбообразования [11]. Описано также значительное возрастания риска тромбоза при гомозиготном носительстве мутации фактора V Leiden (RR=41,3 (95% CI 4,1–419,7)) по сравнению с ее гетерозиготной формой RR=9,2 (95% CI 0,8–103,2) [12]. Дефицит антитромбина III относится к редким видам тромбофилии, но несет наивысший тромбогенный риск [13]. Среди беременных с дефицитом антитромбина частота ТЭО составляет 32–44% [6]. При дефиците протеинов С и S риск тромбоза при беременности составляет 3–10% и 0–6% соответственно. 75 Наличие наследственной тромбофилии неблагоприятно не только в отношении тромботических осложнений, но и развития акушерских осложнений, таких как невынашивание беременности, преэклампсия, задержка внутриутробного развития плода. По данным А. Д. Макацарии, В. О. Бицадзе, тромбофилия выявлена в 65–100% случаев при акушерской патологии. Данные систематического обзора 79 работ показали повышенный риск развития гестоза тяжелой степени, ПОНРП, задержки внутриутробного развития плода у носителей мутации фактора V Лейден, мутации G20210A в гене протромбина [10]. Наличие мутации фактора V Лейден, дефицита антитромбина III, протеина C, протеина S также увеличивает риск мертворождения, по данным исследования, проведенного с участием 1384 пациентов [14]. Наличие гипергомоцистеинемии является также неблагоприятным в отношении развития акушерских и тромботических осложнений. Систематический обзор и мета-анализ 19 исследований (n=21326), проведенный M. Hogeveen и соавт. (2011), демонстрирует важную роль наличия мутации С677/T в гене MTHFR в развитии задержки внутриутробного развития плода [15]. Антифосолипидный синдром (АФС) занимает особое место среди патологических состояний, обусловливающих развитие акушерских осложнений, в том числе приводящих к материнской смертности. Женщины с антифосфолипидным синдромом находятся в группе высокого риска по развитию тромбозов и нуждаются в тромбопрофилактике, начиная с ранних сроков беременности. У 83% пациенток с АФС с наличием антител к β2-гликопротеину-1 имеются указания на тромбозы в анамнезе [16]. Женщины с АФС без тромботического анамнеза без профилактики имеют риск развития тромбозов при беременности 1% [17, 18]. В целом, риск тромбозов при беременности у женщин с АФС составляет 5–12% [19]. Фатальным состоянием при АФС является его катастрофическая форма, или катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) (синдром Ашерсона). Он проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов и развитием синдрома полиорганной недостаточности (ПОН) на фоне высокого титра антифосфолипидных антител (АФА) [20]. В исследовании J. A. GomezPuerta и соавт. проанализировано 15 случаев КАФС при беременности и в послеродовом периоде, зарегистрированных в течение 30 последних лет [21]. У 7 пациенток (46%) КАФС привел к смерти. В этих случаях наиболее частыми клиническими проявлениями заболевания были массивные множественные тромбозы, панцитопения и ДВС. 76 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 При АФС описана высокая частота синдрома потери плода, включая мертворождение (23,46–59,4%) [22–24], преэклампсии (10–23,1%) [19, 22, 24, 25], преждевременных родов (32–65%) [26], задержки внутриутробного развития плода (12–30%) [19], тромбоэмболических осложнений при беременности (5–12%) [19]. Наиболее неблагоприятное влияние на течение беременности оказывает выявление антител к β2-гликопротеину-1. В крупном систематическом обзоре K. Abou-Nassar при выявлении данного вида антител отмечалась преэклампсия (OR 19,14, 95% CI 6,34–57,77), задержка внутриутробного развития плода (OR 20,03; 95% CI 4,59–87,43), поздние потери плода (OR 23,46, 95% CI 1,21–455,01) [22]. В созданном в 2006 г. в НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта инновационном Центре диагностики и лечения тромбофилии ежегодно обследуется и проходит лечение около 3000 амбулаторных пациенток из группы риска по материнской и перинатальной смертности. В стационаре работает специализированное отделение патологии беременности на 40 коек, где ежегодно получают лечение 1200 беременных с нарушениями системы гемостаза. Такая связь амбулаторного и стационарного звена Центра обеспечивает преемственность в ведении пациенток на этапе подготовки к беременности, при ее наступлении и ведении беременности. Обследование пациенток с тромбофилией и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом проводится в лабораториях биохимии, иммунологии, эндокринологии, генетики НИИ АГ, которые ежегодно выполняют 14,5 тысяч исследований тромбофилических полиморфизмов, 55 тысяч иммунологических исследований, более 94 тысяч гемостазиологических исследований. Полноценную лечебно-диагностическую помощь позволяет осуществить программа высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП) по профилю «акушерство и гинекология», включающая комплексное лечение при привычном невынашивании беременности, вызванном тромбофилическими мутациями, АФС-синдромом; плацентарной недостаточности, сопровождающейся задержкой роста плода, преэклампсии в сроке до 34 недели беременности. С 2006 по 2012 г. количество квот в НИИ АГ на высокотехнологичное лечение по акушерству и гинекологии возросло в 6 раз. Стандарты обследования при оказании высокотехнологичной помощи, разработанные в ФГБУ «НИИ АГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, включают: выявление содержания антифосфолипидных антител и антител к кофакторам фосфолипидов (тест на волчаночный антикоагулянт, антитела к β2-гликопротеину, кардиолипину, протромбину, аннексину-5, фофатидилсерину, фосфатидилинозитолу и фосфатидиловой кислоте) методом иммуноферментного анализа, также определяется содержание гомоцистеина, генетическое исследование проводится методом биочипов. В комплекс обследования входит определение мутаций в генах, ответственных за обмен гомоцистеина: MTHFR (677 С>T), MTRR (66 A<G), MTR (2756 A>G (D[Asp]>G[Gly]), в генах факторов свертывания крови: F1 (455 G>A), F2 (20210 G>A), F5 (161G>A (Arg506Gln- Мутация Лейдена), в генах факторов фибринолитической системы: PAI-1 (5G>4G в -675 в положении промоторной области гена), PLAT (I/D), а также в генах тромбоцитаных рецепторов: GpIa(ITGA2) 807 C>T, GpIIIa(ITGB3) 1565 T>C (Leu33Pro), PLA1/PLA2, GpIba (Thr145Met, 3550 C>T). Заслуживает быть отмеченным тот факт, что широко применяемая скрининговая коагулограмма не обладает достаточной диагностической ценностью, и для адекватной оценки риска тромботических или геморрагических осложнений требуется проведение дополнительных тестов: определение числа тромбоцитов в периферической крови и их функциональной активности, содержания естественных антикоагулянтов (антитромбина, нарушений в системе протеина С) и факторов свертывания крови, содержания маркеров активации свертывания крови (Д-димеров, комплекса тромбин-антитромбин, плазмин-антиплазмин). Методом лечения пациентов в рамках высокотехнологической помощи является терапия с использованием генно-инженерных препаратов и экстракорпоральных методов лечения (аппаратный плазмаферез, каскадная плазмафильтрация, иммуносорбция) с последующим введением иммуноглобулинов под контролем молекулярных диагностических методик, иммуноферментных, гемостазиологических методов исследования. Согласно вышеперечисленным алгоритмам высокотехнологичной медицинской помощи за период с 2007 по 2012 г. в специализированном отделении патологии беременности НИИ АГ было обследовано и пролечено 1280 женщин с тромбофилией. В ФГБУ «НИИ АГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН совместно с лабораторией пренатальной диагностики врожденных и врожденных заболеваний была разработана балльная шкала оценки степени риска осложнений беременности при наследственной тромбофилии (табл. 1), позволившая создать алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при тромбофилии различной степени риска. Использование шкалы риска и данного алгоритма позволяет осуществлять патогенетические подходы к профилактике осложнений на этапе планирования и ведения бере- 77 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Òàáëèöà 1 Îöåíêà ñòåïåíè ðèñêà îñëîæíåíèé áåðåìåííîñòè ïðè íàëè÷èè òðîìáîôèëè÷åñêèõ ïîëèìîðôèçìîâ (Çàéíóëèíà Ì. Ñ. è äð., 2005) Ôàêòîð ðèñêà Áàëëû Ãåòåðîçèãîòíûé ïîëèìîðôèçì â ãåíå PLAT, ãåòåðîçèãîòíûé ïîëèìîðôèçì â ãåíå ôèáðèíîãåíà Ãåòåðîçèãîòíûå ïîëèìîðôèçìû ïî íåáëàãîïðèÿòíûì àëëåëÿì ãåíîâ ðåöåïòîðîâ òðîìáîöèòîâ GPIIIA, GPIA è PAI-1, ãîìîçèãîòíûå ïîëèìîðôèçìû â ãåíå PLAT, â ãåíå ôèáðèíîãåíà Ãåòåðîçèãîòíûé ïîëèìîðôèçì â ãåíå MTHFR, ãîìîçèãîòíûå ïîëèìîðôèçìû â ãåíàõ ðåöåïòîðîâ òðîìáîöèòîâ GPIIIA, GPIA è ÐAI-1 Ãîìîçèãîòíûé ïîëèìîðôèçì â ãåíå MTHFR, ãåòåðîçèãîòíàÿ ìóòàöèÿ ôàêòîðà V Leiden è ãåòåðîçèãîòíûé ïîëèìîðôèçì â ãåíå ïðîòðîìáèíà Ãîìîçèãîòíàÿ ìóòàöèÿ ôàêòîðà V Leiden è ãîìîçèãîòíûé ïîëèìîðôèçì â ãåíå ïðîòðîìáèíà 0 1 менности в группах риска с применением индивидуального подхода к пациентке исходя из особенностей анамнезе и генетического статуса. Женщины с антифосфолипидным синдромом, наследственной тромбофилией и гипергомоцистеинемией входят в группу высокого риска развития тромботических осложнений и неблагоприятного течения беременности (табл. 2). 2 3 4 Подбор дозы и контроль эффективности антикоагулянтной терапии проводится наиболее чувствительным и информативным лабораторным тестом, который отражает фармакологическое действие НМГ — определением анти-Ха активности в плазме крови. Целью мониторирования терапии низкомолекулярными гепаринами является достижение Òàáëèöà 2 Àëãîðèòì äèàãíîñòè÷åñêèõ è ëå÷åáíûõ ìåðîïðèÿòèé ïðè òðîìáîôèëèè ðàçëè÷íîé ñòåïåíè ðèñêà Ãðóïïà ðèñêà Òàêòèêà âåäåíèÿ Âûñîêèé ðèñê Íàñëåäñòâåííàÿ òðîìáîôèëèÿ, áàëëû ³4 ÀÔÑ Ãèïåðãîìîöèñòåèíåìèÿ Óìåðåííûé ðèñê Íàñëåäñòâåííàÿ òðîìáîôèëèÿ, áàëëû 2–3 Ïðåãðàâèäàðíàÿ îöåíêà ïîêàçàòåëåé ñâåðòûâàþùåé ñèñòåìû êðîâè. Äèíàìè÷åñêèé êîíòðîëü ïîêàçàòåëåé ñâåðòûâàþùåé ñèñòåìû êðîâè ïðè áåðåìåííîñòè. Íàçíà÷åíèå àíòèàãðåãàíòîâ è àíòèêîàãóëÿíòîâ ïîä êîíòðîëåì ïîêàçàòåëåé ñâåðòûâàíèÿ êðîâè íà ýòàïå ïîäãîòîâêè ê áåðåìåííîñòè è äëèòåëüíûé ïðèåì ïðåïàðàòîì âî âðåìÿ áåðåìåííîñòè è â òå÷åíèå 1–2 ìåñ ïîñëå ðîäîðàçðåøåíèÿ Ïðåãðàâèäàðíàÿ îöåíêà ïîêàçàòåëåé ñâåðòûâàþùåé ñèñòåìû êðîâè. Äèíàìè÷åñêèé êîíòðîëü ïîêàçàòåëåé ñâåðòûâàþùåé ñèñòåìû êðîâè ïðè áåðåìåííîñòè. Êîððåêöèÿ ãåìîñòàçà êóðñàìè àíòèàãðåãàíòîâ è àíòèêîàãóëÿíòîâ ïðè âîçíèêíîâåíèè íàðóøåíèé ñâåðòûâàþùåé ñèñòåìû êðîâè, íà÷èíàÿ ñ I òðèìåñòðà áåðåìåííîñòè Íèçêèé ðèñê Äèíàìè÷åñêèé êîíòðîëü ïîêàçàòåëåé ñâåðòûâàþùåé ñèñòåì êðîâè, íà÷èíàÿ ñ I Íàñëåäñòâåííàÿ òðîìáîôèëèÿ, òðèìåñòðà áåðåìåííîñòè, 1 ðàç â 4 íåäåëè è ïðèåì ïîëèâèòàìèíîâ, ñîäåðæàùèõ áàëëû 0–1 ôîëèåâóþ êèñëîòó è âèòàìèíû ãðóïïû  Основные усилия по предотвращению тяжелых осложнений беременности должны быть направлены на раннюю диагностику и коррекцию нарушений в системе свертывания. Патогенетические подходы к профилактике осложнений на этапе планирования и ведения беременности включают: лечение гипергомоцистеинемии с применением активной формы фолиевой кислоты — метафолина — и витаминов группы В, коррекцию функции тромбоцитов антиагрегантами, применение антикоагулянтов (низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при выявлении признаков активации внутрисосудистого свертывания крови, антиоксидантов (омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, эссенциале). пика анти-Ха активности через 4 часа после инъекции. Терапевтическая область анти-Ха активности составляет 0,64–0,96 ед/мл, профилактическая область — 0,16–0,24 ед/мл. Данное исследование позволяет корректно подобрать дозы и режим введения НМГ и избежать геморрагических осложнений. Контроль эффективности антиагрегантной терапии проводится при исследовании индуцированной агрегации тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ) (в концентрации 2 мкМ и 0,2 мкМ). Контроль изменений в свертывающей системе крови проводится при исследовании расширенной коагулограммы по 10 параметрам (индекс АПТВ, протромбиновый индекс, МНО, концентрация фибриногена, тромбино- 78 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 вое время, РФМК, скрининговый тест на волчаночный антикоагулянт, антитромбин III, Д-димер, содержание VIII фактора свертываемости крови). Для уточнения факторов риска тромботических осложнений нами были проанализированы причины и сопутствующие факторы возникновения венозных тромбозов у 102 женщин: 67 беременных и 35 родильниц. Полученные данные позволили сформулировать основные риски развития тромбоэмболических осложнений при беременности, такие как отягощенный тромботический анамнез, личный или семейный (OR 24,26; 95% CI, 3,18–184,9), антифосфолипидный синдром (OR 21,20; 95% CI, 2,76–162,53), мутация фактора V Лейден (F5 1691G>A) (OR 10,5; 95% CI, 2,36–46,72), мутация 20210 G>A в гене протромбина (OR 5,08; 95% CI, 1,07–24,11), мультигенные формы тромбофилии (с тремя и более неблагоприятными генотипами по генам тромбофилии (OR 2,73; 95% CI, 1,50–4,97), наличие двух и более неблагоприятных гомозиготных генотипов (OR 2,90; 95% CI, 1,08–7,81), беременность, наступившая после стимуляции овуляции или ЭКО (OR 14,13; 95% CI, 1,8–110,8), сопутствующая экстрагенитальная патология: варикозная болезнь (OR 14,45; 95% CI, 7,36–28,37), ожирение (OR 2,37; 95% CI, 1,23–4,55), артериальная гипертензия (OR 2,39; 95% CI, 1,29–4,43), отягощенный акушерский анамнез (невынашивание беременности, мертворождение, ПОНРП, тяжелое течение гестоза, хроническая плацентарная недостаточность) (OR 11,77; 95% CI, 3,99–34,76) [27, 28]. Нами также отмечено, что у беременных с высоким риском развития ТЭО нарушения в системе гемостаза развивались с I триместра беременности и проявлялись активацией внутрисосудистого свертывания крови и повышением агрегационной активности тромбоцитов, что выражалось в увеличении концентрации Д-димера и РФМК в плазме крови в 1,5 раза и степени и скорости индуцированной агрегации тромбоцитов в 1,3 раза, что подтверждает важность мониторирования системы гемостаза с ранних сроков беременности [27, 28]. С учетом вышеперечисленных факторов риска выделена группа беременных с высоким риском тромботических осложнений, которым с раннего срока проводилась профилактика ТЭО антиагрегантами и длительными курсами низкомолекулярных гепаринов под контролем свертывающей системы крови. Проведение профилактики в данной группе позволило предотвратить развитие тромбозов в 100% случаев, избежать геморрагических осложнений и акушерских кровотечений, а также значительно улучшить исходы беременности. На фоне проводимой терапии не наблюдалось развития тяжелых форм гестоза, не выявлено случаев ПОНРП, достоверно реже встречалась ЗВРП (1,72% и 15,63% соответственно, р<0,01), достигнута достоверно более низкая частота преждевременных родов по сравнению с группой с венозными тромбозами (1,72% и 11,76% соответственно, p<0,05) [27, 28]. В группе с развившимися венозными тромбозами хирургическая профилактика ТЭЛА потребовалась 22 женщинам (21,57% случаев), т. е. чаще, чем каждой пятой пациентке. 15 больным выполнено клипирование нижней полой вены. Показанием к установке каваклипсы явилось наличие эмбологенных (флотирующих) тромбов, диагностированных по результатам ультразвукового дуплексного сканирования с цветовым допплеровским картированием, а также развитие тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии, которое диагностировано у 7 пациенток. 5 каваклипс установлено при беременности (при сроках: 12 нед, 25/26 нед, 28/29 нед, 29/30 нед и 33 нед беременности), 5 каваклипс — во время операции кесарева сечения и 5 — в послеродовом периоде. При изучении отдаленных результатов лечения данных больных в течение 5 лет отмечена реканализация тромбов до 75–90%, клипированный участок нижней полой вены сохранял проходимость, внутрипросветные тромбы в нижней полой вене, подвздошных венах не определялись. Смещения каваклипсы, случаев развития тромбоэмболии легочной артерии, даже мелких ее ветвей, за весь период наблюдения после установки каваклипсы не выявлено. Таким образом, метод каваклипирования титановой клипсой конструкции Н. А. Гордеева является надежным и безопасным методом хирургической профилактики ТЭЛА при выявлении флотирующего тромбоза в системе НПВ [27–29]. При проведении морфологических и иммуногистохимических исследований плацент нами обнаружена связь клинических проявлений, наличия склонности к активации прокоагуляционного звена гемостаза и особенностей плацентарного кровообращения. При ПОНРП выявлено значительное повышение количества маточно-плацентарных артерий с экспрессией тромбомодулина (61%) и фактора Виллебранда (51%), имеющих узкий просвет и неполную децидуальную перестройку, по сравнению с контрольной группой (12% и 14% соответственно) [30, 31]. Необходимо отметить, что при ПОНРП и у беременных с гестозом тяжелой степени обнаружено повреждение локальных плацентарных механизмов, предотвращающих процесс свертывания в межворсинчатом пространстве, в виде снижения МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 экспрессии антикоагулянтного плацентарного протеина аннексина-5 в синцитиотрофобласте (экспрессия в контрольной группе — 100%, в группе ПОНРП — 16%, при гестозе тяжелой степени — 23%, р<0,001) [30, 31]. Проявлением дисфункции эндотелия при ПОНРП и гестозе тяжелой степени является дефицит эндотелиальной NO-синтазы в синцитиотрофобласте (экспрессия в контрольной группе — 97,35%, в группе ПОНРП — 58,28%, при гестозе тяжелой степени — 54,17%, р<0,001) [30, 31]. Патологические изменения эндотелия приводят к нарушению регуляции сосудистого тонуса, тромборезистентности сосудистой стенки, адгезии лейкоцитов и проницаемости сосудов, что ведет к декомпенсации плацентарной недостаточности, клинически проявляющейся ПОНРП. Полученные данные позволяют установить патогенетическую связь между наследственной склонностью к активации свертывания крови, локальным состоянием антикоагулянтной защиты, особенностями плацентарного кровообращения и осложнениями беременности, такими как гестоз тяжелой степени, плацентарная недостаточность, ПОНРП. Нами обследованы 93 беременных с плацентарной недостаточностью и задержкой внутриутробного развития плода (ЗВУР). Диагноз плацентарной недостаточности устанавливался на основании данных ультразвукового исследования (УЗИ) с фетометрией. У 53 (56,98%) беременных обнаружена наследственная тромбофилия. С терапевтической целью применены НМГ и антиагреганты. Использование алгоритмов ведения беременных с наследственной тромбофилией и наличием хронической плацентарной недостаточности с задержкой внутриутробного развития плода привело к нормализации показателей допплерометрии соответственно сроку гестации, достоверному снижению сосудистой резистентности в маточных артериях и артерии пуповины (p<0,01 и p<0,001 соответственно). При гистологическом исследовании плаценты пациенток иммунологические депозиты на мембране синцитиотрофобласта выявлены в достоверно меньшем числе наблюдений, чем у беременных с ЗВРП и наследственной тромбофилией, не получивших в составе комплексной терапии НМГ и антиагреганты (р<0,001). Общий процент женщин, родоразрешенных досрочно, в том числе посредством кесарева сечения, в подгруппах, не получивших НМГ и антиагреганты, достоверно выше (62%) в сравнении с подгруппами, получивших НМГ и антиагреганты в составе комплексной терапии ЗВРП (30,81%) (р<0,001). Таким образом, применение данных алгоритмов у пациенток с наследственной тромбофилией и хронической пла- 79 центарной недостаточностью с задержкой внутриутробного развития плода привело к статистически достоверному улучшению показателей коагулограммы, показателей допплерометрии плацентарного кровотока, снижению процента досрочного родоразрешения, в том числе путем кесарева сечения [32]. Особое значение имеют изменения системы гемостаза, проявляющиеся активацией внутрисосудистого свертывания, при тяжелом течении гестоза. У беременных с тяжелым течением гестоза наблюдаются дисфункция эндотелия, активация внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза, что проявляется повышением содержания фибронектина в крови (в 1,4 раза выше, чем в контрольной группе), уровня Д-димеров (в 1,4 раза выше), комплекса плазминβ2-антиплазмин (в 1,5 раза выше), причем содержание плазмин-а2-антиплазминового комплекса имеет выраженную корреляционную взаимосвязь с величиной интраоперационной кровопотери при родоразрешении (коэффициент корреляции 0,67) [33, 34]. Последнее подтверждает коагулопатический механизм массивных кровотечений при тяжелом течении гестоза и требует специфического подхода к их профилактике с позиции особенностей гемостаза. Методом профилактики коагулопатических кровотечений во время операции кесарева сечения у женщин с гестозом является применение аутоплазмотрансфузии, интраоперационной реинфузии крови [35, 36], применение антифибринолитиков при признаках активации фибринолитической системы (транексамовая кислота) [33, 34]. Проведенные нами исследования показали, что кровопотеря у женщин с гестозом легкой и средней степени при выполнении аутоплазмотрансфузии достоверно ниже: 701±92 мл по сравнению с теми пациентками, которым аутоплазмотрансфузия не проводилась (группа сравнения) 754±82 мл (р<0,05) [35]. В послеоперационном периоде выявлено, что уровень Д-димеров на 1-е и 3-и сутки после родоразрешения у женщин группы сравнения достоверно выше: 546,1±123,6 нг/мл и 831,4±105,5 нг/мл (р<0,001); 604,8±114,7 нг/мл и 819,1±126,8 нг/мл (р<0,001). Выявлены более высокие показатели фактора Виллебранда у женщин группы сравнения на 1-е и 6–8-е сутки после операции: 2,7±1,0 Ед/мл и 4,6±1,0 Ед/мл (р<0,001); 2,4±0,5 Ед/мл и 3,1±0,9 Ед/мл (р<0,05). Показатели скорости и степени агрегации тромбоцитов с индуктором АДФ у родильниц группы сравнения в первые 24 часа после родов были также достоверно выше: 63,0±9,4% в минуту и 80,3±12,0% в минуту (р<0,001), 70,9±9,9% и 78,1±12,4% (р<0,05) соответственно. Таким образом, использование аутологичной плазмы при родо- 80 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 разрешении беременных с гестозом способствует нормализации гемостатического потенциала. Анализ полученных данных позволяет заключить, что использование аутоплазмы снижает риск развития тромботических и тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде [35]. Исследование результатов интраоперационной реинфузии эритроцитов у пациенток с анемией в послеоперационном периоде выявило достоверно более значимое снижение уровня гемоглобина у тех родильниц, которым реинфузия не проводилась (группа сравнения) в 1-е, на 3-и и на 6–8-е сутки (р<0,001). Содержание тромбоцитов и лейкоцитов в сравниваемых группах до и после операции достоверно не различалось (р>0,05) [34]. Таким образом, применение интраоперационной реинфузии эритроцитов позволяет эффективно восстанавливать показатели гемоглобина, эритроцитов и гематокрита и уменьшает частоту переливания донорской крови на 20% после кесарева сечения [38]. Особое значение следует придавать ведению беременных с невынашиванием, поскольку именно они являются группой высокого риска по формированию плацентарной недостаточности, мертворождению, ПОНРП, перинатальной смертности. Обследованы 106 беременных с невынашиванием. 2 и более тромбофилических полиморфизма встречались у 82 пациенток (77,35%), что достоверно чаще по сравнению с контрольной группой (физиологическое течение беременности), где частота ее обнаружения составила 47,22%. При оценке частоты выявления каждого полиморфизма в отдельности выявлено, что частота встречаемости полиморфизмов генов, отвечающих за нарушения в системе фибринолиза — PAI-1 и PLAT, при невынашивании достоверно превышала таковую в контрольной группе (78,30% и 44,34%; 58,33% и 19,44% соответственно, р<0,05). При применении антикоагулянтов (НМГ) и антиагрегантов (курантил) у беременных с невынашиванием беременности была достоверно ниже общая частота гестоза по сравнению с контрольной группой (р<0,001), не наблюдалось случаев преэклампсии и эклампсии, тромбозов и ПОНРП. Также не отмечено случаев прерывания беременности, при этом в группе сравнения (с невынашиванием и без патогенетической терапии НМГ и курантилом) частота прерывания беременности составила 18%, что было значимо чаще, чем в контрольной группе — 3,57% (р<0,05). Частота срочных родов (89,29%) значительно превышала таковую в группе сравнения (70%) (р<0,05) и достоверно не отличалась от частоты срочных родов в контрольной группе (100%) [37]. В 37,5% случаев в нашем исследовании невынашивание развивалось на фоне АФС. При обследовании 113 женщин, имеющих антифосфолипидный синдром и невынашивание, наряду с выраженными изменениями в системе гемостаза было обнаружено достоверное снижение относительного и абсолютного содержания T-регуляторных лимфоцитов, значимое повышение показателей относительного содержания CD19+ и CD8+-лимфоцитов, снижение относительного и абсолютного количества CD16+CD56+ — клеток и уровня активированных NK-клеток. Наличие патогенетической взаимосвязи между уровнями T-регуляторных лимфоцитов и концентрациями аутоантител подтверждается коэффициентами корреляции: r=–0,43 для антифосфолипидных антител и r=–0,40 для антитела к β2-гликопротеину [38–40]. В НИИ АГ с 2008 по 2012 гг. внедрены новые технологии в ведении беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом. Пациенткам с антифосфолипидным синдромом проводится 2 курса лечения внутривенным иммуноглобулином в I и II триместре (курсовая доза 600 мл — 30 г) [38–40]. Применение внутривенного иммуноглобулина на фоне стандартной терапии привело к снижению титра антифосфолипидных антител (антител к протромбину и аннексину-5 на 22% и 20% соответственно, антител к β2-гликопротеину в 3,9 раза, содержания антифосфолипидных антител на 45%), повышению уровня Т-регуляторных лимфоцитов (увеличение уровня Тreg практически до аналогичного в контрольной группе (6,27±1,32%), в то время как у беременных группы сравнения количество этих клеток оставалось прежним — 3,42±0,28%), нормализации иммунологических показателей (снижению Т-цитотоксических лимфоцитов на 25%, В-лимфоцитов — на 33%) и улучшению исходов беременности (снижение частоты угрозы выкидыша в 3 раза, угрозы преждевременных родов — на 54%, развития гестоза — на 37%, плацентарной недостаточности — в 4 раза; задержка внутриутробного развития плода наблюдалась в 5,7 раз реже). Таким образом, в комплексном лечении женщин с антифосфолипидным синдромом при беременности важнейшим компонентом лечебно-профилактических мероприятий должно стать целенаправленное воздействие на иммунорегуляторное звено, в частности на уровень и активность Т-регуляторных лимфоцитов [38–40]. Применение комплексной профилактики коагулопатий у беременных с врожденной и приобретенной тромбофилией, отягощенным акушерско-гинекологическим, соматическим анамнезом, осложненным течением беременности и признаками активации внутрисосудистого свертывания крови позволило снизить в НИИ АГ частоту массивных кровотечений (>20% ОЦК) в 10 раз в период с 1998 по 2011 гг., предот- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 вратить тромботические осложнения, снизить частоту преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты в 5 раз до 0,3%, а также частоту задержки внутриутробного развития плода в 2 раза до 25,8‰ в структуре заболеваемости новорожденных. В перспективе дальнейшее развитие и совершенствование диагностических и лечебных алгоритмов, 81 анализ эффективности новых методов терапии, реализация программы «Клинико-патогенетические аспекты терапии и профилактики акушерских осложнений у женщин с тромбофилией» в лечебных учреждениях Северо-Западного федерального округа России, а также разработка всероссийских протоколов ведения беременных с тромбофилией. Литература 1. European Perinatal Health Report. Better statistics for better health for pregnant women and their babies // European Union.— 2008.— Р. 280. 2. Bouvier-Colle M.-H., Mohangoo A. D., Gissler M. et al. What about the mothers? An analysis of maternal mortality and morbidity in perinatal health surveillance systems in Europe. BJOG.— 2012.— Vol. 119 (7).— Р. 880–890. 3. Maternal mortality. Media centre WHO.— Fact sheet N°348.— 2012. 4. European health for all database (HFA-DB).— World Health Organization Regional Office for Europe Updated.— July 2012. 5. Simpson E. L., Lawrenson R. A., Nightingale A. L., Farmer R. D. Venous thromboembolism in pregnancy and the puerperium: incidence and additional risk factors from a London perinatal database // Brit. J. Obstet Gynecol.— 2001.— Vol. 108.— Р. 56–60. 6. Greer I. A. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues // Lancet.— 1999.— Vol. 353.— Р. 1258–1265. 7. Lewis G. Why Mothers Die 2000–2002. Report of the Confidential Enquiry into Maternal Deaths in the UK.— London: RCOG Press, 2004.— 350 p. 8. James A. H., Jamison M. G., Brancazio L. R. et al. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality // Am. J. Obstet. Gynecol.— 2006.— Vol. 194.— Р. 1311–1315. 9. Jacobsen A. F., Skjeldestad F. E., Sandset P. M. et al. Incidence and risk patterns of venous thromboembolism in pregnancy and puerperium — a register-based casecontrol study // Am. J. Obstet. Gynecol.— 2008.— Vol. 198.— Р. 231–237. 10. Wu O., Robertson L., Twaddle S. et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study // Health Technol Assess.— 2006.— Vol. 10 (11).— Р. 1–110. 11. Gerhardt A., Scharf R. E., Beckmann M.W. et al. Prothrombin and factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and the puerperium // N. Engl. J. Med.— 2000.— Vol. 342 (6).— Р. 374–380. 12. Martinelli I., Legnani C., Bucciarelli P. et al. Risk of pregnancy-related venous thrombosis in carriers of severe inherited thrombophilia // Thromb Haemost.— 2001.— Vol. 86 (3).— Р. 800–803. 13. Jilma B., Kamath S., Lip G. Y. H. Antithrombotic therapy in special circumstances. II. In children, thrombophilia, and miscellaneous conditions // BMJ.— 2003.— Vol. 326.— Р. 93–96. 14. Preston F. E., Rosendaal F. R., Walker I. D. et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia // Lancet.— 1996.— Vol. 348 (9032).— Р. 913–916. 15. Hogeveen M., Blom H. J., den Heijer M. Maternal homocysteine and small-for-gestational-age offspring: systematic review and meta-analysis // Am. J. Clin. Nutr.— 2012.— Vol. 95 (1).— Р. 130–136. 16. De Laat B., Pengo V., Pabinger I. et al. The association between circulating antibodies against domain I of beta2-glycoprotein I and thrombosis: an international multicenter study // J. Thromb. Haemost.— 2009.— Vol. 7 (11).— Р. 1767–1773. 17. Branch D. W., Silver R. M., Blackwell J. L. et al. Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome: an update of the Utah experience // Obstet Gynecol.— 1992.— Vol. 80.— Р. 614–620. 18. Lima F., Khamashta M. A., Buchanan N. M. et al. A study of sixty pregnancies in patients with the antiphospholipid syndrome // Clin. Exp. Rheumatol.— 1996.— Vol. 14.— Р. 131–136. 19. Geis W., Branch D. W. Obstetric Implications of Antiphospholipid Antibodies: Pregnancy Loss and Other Complications // Clinical Obstet Gynecol.— 2001.— Vol. 44 (1).— Р. 2–10. 20. Cervera R., Font J., Gomez-Puerta J. A. et al. Catastrophic Antiphospholipid Syndrome Registry Project Group. Validation of the preliminary criteria for the classification of catastrophic antiphospholipid syndrome // Ann. Rheum. Dis.— 2005.— Vol. 64.— Vol. 1205–1209. 21. Gomez-Puerta J. A., Cervera R., Espinosa G. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome during pregnancy and puerperium: maternal and fetal characteristics of 15 cases // Ann. Rheum. Dis.— 2007.— Vol. 66 (6).— Р. 740–746. 22. Abou-Nassar K., Carrier M., Ramsay T. et al. The association between antiphospholipid antibodies and placenta mediated complications: a systematic review and meta-analysis // Thromb. Res.— 2011.— Vol. 128 (1).— Р. 77–85. 23. Lefkou E., Mamopoulos A., Vakalopoulou S. et al. Prevalence of antiphospholipid antibodies in women with stillbirths and normal embryo karyotypes // Thromb Res.— 2013.— Vol. 131 (Suppl. 1).— Р. 99. 82 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 24. Rodriguez-Garcia J. L., Bertolaccini M. L., Cuadrado M. J. et al. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome (APS) with and without antiphospholipid antibodies (the so-called 'seronegative APS') // Ann. Rheum. Dis.— 2012.— Vol. 71 (2).— Р. 242–244. 25. Do Prado A. D., Piovesan D. M., Staub H. L. et al. Association of anticardiolipin antibodies with preeclampsia: a systematic review and metaanalysis // Obstet Gynecol.— 2010.— Vol. 116 (6).— Р. 1433–1443. 26. Branch D. W., Khamashta M. A. Antiphospholipid Syndrome: Obstetric Diagnosis, Management, and Controversies // Obstet. Gynecol.— 2003.— Vol. 101 (6).— С. 1333–1344. 27. Шабанова Н. А., Зайнулина М. С., Гордеев Н. А. и др. К вопросу о медикаментозной и хирургической профилактике тромбоэмболических осложнений при беременности. Журнал акушерства и женских болезней.— 2010.— Т. LIX (3).— С. 5–14. 28. Шабанова Н. А., Зайнулина М. С., Гордеев Н. А. и др. Современные методы медикаментозной и хирургической профилактики венозных тромбоэмболических осложнений при беременности и в послеродовом периоде // Российский вестник акушера-гинеколога.— 2010.— Т. 10 (5).— С. 54–59. 29. Зайнулина М. С. и др. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии клипированием нижней полой и подвздошных вен: показания, техника, ближайшие и отдаленные результаты // Новости хирургии.— 2010.— Т. 18 (4).— С. 157–164. 30. Зайнулина М. С. К вопросу о патогенетических механизмах преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты // Журнал акушерства и женских болезней.— 2004.— Т. LIII (4).— С. 19–25. 31. Зайнулина М. С. Маркеры дисфункции эндотелия и тромбофилии в диагностике преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты // Журнал акушерства и женских болезней.— 2005.— Т. LIV(2).— С. 9–16. 32. Пюрбеева Е. Н., Зайнулина М. С. Значимость врожденной тромбофилии в патогенезе внутриутробной задержки развития плода // Журнал акушерства и женских болезней.— 2007.— Т. LVII (Спецвыпуск).— С. 32. 33. Бикмуллина Д. Р., Борисов Ю. В., Зайнулина М. С. К вопросу о профилактике коагулопатических кровотечений при родоразрешении беременных группы высокого риска // Анестезиология и реаниматология.— 2010.— № 6.— С. 46–51. 34. Бикмуллина Д. Р., Зайнулина М. С. Применение транексамовой кислоты с целью профилактики коагулопатического кровотечения при оперативном родоразрешении // Журнал акушерства и женских болезней.— 2009.— Т. LVIII (5).— С. 97–98. 35. Борисов Ю. В., Зайнулина М. С., Широков Д. М. Опыт применения интраоперационной аппаратной реинфузии эритроцитов в акушерской практике // Журнал акушерства и женских болезней.— 2011.— Т. LX (5).— С. 11–17. 36. Борисов Ю. В., Зайнулина М. С., Красильщикова И. В. и др. Клинико-лабораторная эффективность аутоплазмотрансфузии для восстановления гемостатических показателей при родоразрешении беременных с гестозом // Журнал акушерства и женских болезней.— 2011.— Т. LX (6).— С. 19–25. 37. Зайнулина М. С., Арутюнян А. В., Корнюшина Е. А. и др. Современные подходы к диагностике, медикаментозной терапии и профилактике акушерских осложнений у женщин с тромбофилией // Журнал акушерства и женских болезней.— 2010.— Т. LIX (4).— С. 90–98. 38. Чугунова А. С., Зайнулина М. С., Селютин А. В. Влияние иммуномодулирующей терапии на клинико-лабораторные показатели беременных с невынашиванием и антифосфолипидным синдромом // Журнал акушерства и женских болезней.— 2011.— № 3.— С. 152–160. 39. Чугунова А. С., Зайнулина М. С., Селютин А. В. Содержание основных субпопуляций иммунокомпетентных клеток у беременных с невынашиванием и антифосфолипидным синдромом при лечении препаратами иммуноглобулинов // Акушерство и гинекология.— 2012.— № 2.— С. 30–36. 40. Сельков С. А., Зайнулина М. С., Чугунова А. А. и др. Клинико-иммунологическое обоснование использования иммуноглобулинов для внутривенного введения в лечении антифосфолипидного синдрома при беременности // Журнал акушерства и женских болезней.— 2012.— № 2.— С. 5–12. Поступила в редакцию: 25.02.2013 г. Контакт: Зайнулина Марина Сабировна. zainulina@yandex.ru 83 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.831-005.1+616.89-008.45 НАРУШЕНИЯ ВЕРБАЛЬНОЙ ПАМЯТИ И ОБУЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ С. Г. Белокоскова, И. И. Степанов, С. Г. Цикунов Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины СЗО РАМН, Санкт-Петербург, Россия DISORDERS OF VERBAL MEMORY AND LEARNING IN PATIENTS WITH CEREBROVASCULAR DISEASE S. G. Belokoskova, I. I. Stepanov, S. G. Tsikunov Institute for Experimental Medicine NWB RAMS, St.-Petersburg, Russia © Коллектив авторов, 2013 г. Основная цель исследования — оценка вербальной кратковременной и долговременной памяти с использованием модифицированного теста воспроизведения слов А. Р. Лурия у больных с дисциркуляторными энцефалопатиями (ДЭ) и у пациентов, перенесших ишемические инсульты. Модифицированный вариант теста А. Р. Лурия состоял в использовании списка из 16 слов, взятых из 4 семантических категорий. Каждый список слов предъявляли 6 раз. Кривую запоминания 16 слов оценивали с помощью математической модели Y = B3×exp(–B2×(X–1))+B4×(1–exp(–B2×(X–1))), где Y — выходной сигнал в виде количества воспроизведенных слов из предъявляемого списка, X — порядковый номер предъявления списка, коэффициент B2 — скорость запоминания; B4 — максимальное для данного субъекта количество воспроизведенных слов; B3 — число слов, которые испытуемый вспомнил при первом предъявлении списка. У больных с ДЭ I, II стадий и инсультами при использовании краткой шкалы оценки психического статуса нарушений когнитивных функций не выявлено. В то же время при применении модифицированного теста А. Р. Лурия у них обнаружено снижение объема кратковременной и долговременной памяти. Предложенная методика может быть использована для оценки слухоречевой памяти у здоровых, для диагностики мнестического снижения, в том числе на ранних стадиях цереброваскулярных заболеваний, для мониторинга эффектов фармакотерапии. Ключевые слова: память, кривая запоминания, математическая модель, цереброваскулярные заболевания, дисциркуляторная энцефалопатия, инсульт. The main goal of the study was to assess overall memory impairment in patients with dyscirculatory encephalopathy (DE) stage I or II and in patients with stroke using our modification A.R. Luria free-recall memory test. Our modification of this test included 1) use 16 words, taken from four semantic categories: vegetables, animals, ways of traveling, and furniture, 2) use six lists of words that allows avoiding «item-specific» practice during retesting of each patient, 3) use six trials during each test, and 4) modeling the learning curve with an exponential function Y = B3×exp(–B2×(X–1))+B4×(1–exp(–B2×(X–1))), where Y is the number of correct recalled words, X is the trial number. The parameters are: B2 — the learning rate; B3 is an estimator of the general functional state of a participant before starting the test and is called «readiness to learn»; B4 is an estimator of general ability to learn and is called «ability to learn». The software SPSS and Mathematica were used for modeling the learning curves. Memory assessment with the ’Mini Mental State Examination’ method revealed no memory impairment. On the other hand, the modified free-recall memory test revealed moderate, but significant (p<0,01) impairment of readiness to learn (short-term memory) and ability to learn (long-tern memory) in the DE group as well as in the group of patients after stroke in comparison with the control group. At that, the learning curve did not differ between the DE and the stroke group (p>0,20) for each coefficient. Thus, the modified Luria's verbal learning test might be used for estimation of initial memory impairment in patients with cerebrovascular diseases and effects of pharmacotherapy in the rehabilitation of these patients. Key words: memory, learning curve, mathematical model, cerebrovascular diseases, discircular encephalopathy, ischemic insult. Введение. Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются серьезной медико-социальной проблемой, поскольку лидируют среди причин заболеваемости, утраты трудоспособности и смертности [1]. В настоящее время уделяется большое внимание изучению когнитивных расстройств. У больных с ЦВЗ часто наблюдаются расстройства памяти [2]. Для оценки состояния когнитивных функций, в том 84 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 числе слухоречевой, широко используются шкала интеллекта Векслера [3], краткая шкала оценки психического статуса (Mini Mental State Examination, MMSE) [4, 5]. MMSE, кроме определения состояния памяти, включает характеристику ориентации испытуемого в месте и времени, счета, речевой функции и т. д. Для оценки вербальной памяти в России используют методику запоминания цифр, слов, серий слов, предложений [6]. В качестве методики запоминания слов применяется тест А. Р. Лурия. Он заключается в запоминании и воспроизведении 10 слов с их десятикратным повторением, при необходимости с проверкой воспроизведения через несколько часов [7]. Известно, что объем кратковременной вербальной памяти равняется 7±2 единицы информации [8], поэтому количество слов в тесте А. Р. Лурия достаточно для определения объема кратковременной вербальной памяти. Вместе с тем объем долговременной вербальной памяти превышает 7±2 единицы. Недостаток объема стимульного материала для обучения в тесте А. Р. Лурия проявляется эффектом «потолка»: здоровые испытуемые после 5–6 предъявлений воспроизводят максимальное для теста количество слов (10 слов) и кривая приобретает форму «плато» [9]. Следовательно, здоровые испытуемые могут запомнить и затем воспроизвести значительно больше слов, чем им предъявляют в тесте А. Р. Лурия. Действительно, при прослушивании здоровыми списка, состоящего из 16 слов, к концу тестирования они воспроизводили весь список [9]. Таким образом, для оценки долговременной вербальной памяти необходим тест с большим числом слов в списке, чем 10 слов в тесте А. Р. Лурия. Этому условию удовлетворяет Калифорнийский тест оценки вербальной памяти (Сalifornia Verbal Learning Test — CVLT-II), один из субтестов которого состоит в пятикратном предъявлении для запоминания списков, состоящих из 16 слов [10]. В связи с тем, что русскоязычная версия CVLT-II отсутствует, И. И. Степанов и соавт. разработали модифицированный тест А. Р. Лурия [9]. Модифицированный вариант теста А. Р. Лурия заключается в том, что шестикратно предъявляются для запоминания списки, состоящие из 16 слов русского языка. Дополнительно к модифицированному тесту А. Р. Лурия для количественной оценки вербальной памяти и обучения И. И. Степановым и соавт. предложена математическая модель кривой обучения [9]. Эта модель использовалась для оценки кратковременной и долговременной слухоречевой памяти у больных алкоголизмом и наркоманией [11–13]; у больных с сахарным диабетом [14, 15], рассеянным склерозом [16, 17]. Цель исследования состояла в оценке кратковременной и долговременной слухоречевой памяти с использованием модифицированного теста воспроизведения слов А. Р. Лурия у больных с ДЭ и инсультами. Материалы и методы исследования. В диагностике ЦВЗ использовали отечественную классификацию сосудистых заболеваний головного мозга [18]. При опросе больных отмечали жалобы на момент осмотра, анамнез заболевания. Выявляли наличие или отсутствие у испытуемых факторов, оказывающих влияние на функцию памяти: национальность, уровень образования, дислипидемию, прием статинов, состояние слуховой сферы, перенесенные ранее черепно-мозговые травмы, употребление алкоголя и психоактивных веществ. При обследовании применяли методы неврологического, психиатрического и психологического обследования. Для уточнения локализации и характера инсульта использовали данные магнитно-резонансной или компьютерной томографии. Для экспресс-диагностики состояния когнитивной сферы применяли краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE) [4, 5], согласно которой <24 баллов означает наличие деменции (от 18 до 23 баллов — легкие или умеренные когнитивных нарушения, <17 баллов — выраженные). Состояние вербальной памяти и обучения оценивали с помощью модифицированного теста А. Р. Лурия [9]. Методика состояла в предъявлении списков, состоящих из 16 слов русского языка, относящихся к 4 семантическим категориям, с 3–9 буквами в словах. Слова предъявлялись в ритме одно слово в секунду, с интервалом 2 с. Испытуемого просили запомнить, а затем воспроизвести как можно больше слов из списка в произвольном порядке. Список слов предъявлялся 6 раз. Тестирование каждого испытуемого проводили с использованием трех разных списков слов в течение 3 дней. Данные фиксировались на специально разработанных бланках. В качестве математической модели кривой запоминания слов использовали передаточную функцию системы первого порядка в ответ на ступенчатое входное воздействие [9]. Такой выбор основывался на том, что во время свободного вспоминания слов, каковым является тест А. Р. Лурия, предъявление списка слов действует как ступенчатый входной сигнал, который воздействует на субъекта, проходящего тестирование, первый раз при первом предъявлении списка слов [9, 19, 20]. Модель описывает обучение, которое в норме характеризуется экспоненциальным увеличением числа правильных ответов, и имеет вид Y=B3e–B2(X–1)+ +B4(1 — e–B2(X–1)), где Y — число воспроизведенных слов из списка, X — номер предъявления списка слов (с 1 по 6), B3 — число слов, которые испытуе- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 мый вспомнил при первом предъявлении списка (по авторской терминологии — готовность к запоминанию) (Y=B3 при Х=1), B4 — максимальное количество слов, которые запомнил и воспроизвел испытуемый (способность к запоминанию) (Y=B4 при X=∞). Коэффициент B2 — скорость запоминания. В соответствии с определением передаточной функции величина обратная коэффициенту B2, т. е. 1/B2, называется постоянной времени системы. В данном случае постоянная времени — это количество повторных предъявлений списка слов, требующихся для достижения 63% от разницы между начальным и конечным количеством воспроизведенных слов, т. е. (B3–B4). При первом предъявлении списка слов оценивается состояние кратковременной памяти (коэффициент B3), одновременно происходит ознакомление с видом обучения [10]. Известно, что при предъявлении списка повторно, т. е. со второго предъявления, активируются механизмы долгосрочной памяти [10]. Коэффициенты B2 и B4 отражают состояние долговременной памяти. Для исследования мотивации использовали методику «Диагностика социально-психологических установок личности в мотивационно-потребностной сфере». Для этой цели использовали шкалы «А» — «Выявление установок, направленных на „альтруизм-эгоизм”» и «Б» — «Выявление установок на „процесс деятельности”/„результат деятельности”». Шкала «А» позволяла выявить ведущую мотивацию: осознание потребности или интерес к участию в психологическом исследовании, шкала «Б» — ориентацию субъекта на процесс или результат деятельности [21]. Поскольку используемая математическая модель является нелинейной по коэффициентам, для оценки значений коэффициентов модели использовали нелинейный регрессионный анализ [22, 23]. Одноименные коэффициенты модели сравнивались с помощью t-критерия Стьюдента [23]. Статистические расчеты проводили с помощью компьютерной программы SPSS [24]. Исследования проведены в соответствии с Национальным стандартом РФ «Надлежащая клиническая практика» с разрешения Комитета по биомедицинской этике, протокол № 1 от 1 октября 2010 г. Результаты исследования. Исследование проведено в клинике НИИ ЭМ СЗО РАМН на 42 больных. Испытуемые были разделены на три группы. Контрольную группу составили 10 человек с заболеваниями периферической нервной системы (дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника). Группу больных с ДЭ составили 25 человек, группу больных с ишемическими инсультами — 7 пациентов. Характеристика больных представлена в табл. 1. 85 Больные всех групп были сопоставимы по возрасту и двигательному предпочтению. В группах преобладали правши с нормальным состоянием слуховой сферы. У 10 больных с ДЭ и у всех больных с инсультами диагностирована дислипидемия, часть из них получали статины. Два пациента с инсультами перенесли острый инфаркт миокарда. Испытуемые всех трех групп имели мотивацию к участию в исследовании, по личностным характеристикам относились к группе альтруистов (табл. 2). Испытуемые с ДЭ и инсультами были ориентированы на результат деятельности, испытуемые контрольной группы — в равной степени как на результат, так и на процесс деятельности. Среднее значение по шкале MMSE в контрольной группе составило 30 баллов, у больных с ДЭ — 28±0,3, в группе больных с инсультами — 28,1±0,6 балла (см. табл. 1). Поскольку среднее значение по шкале MMSE во всех группах превышало 27 баллов, при использовании данного теста когнитивные нарушения выявлены не были. Испытуемые контрольной группы жалоб на нарушения памяти не предъявляли. Средние значения количества воспроизведенных слов из предъявленного списка приведены в табл. 3 (пункт 1). Как видно из таблицы, в этой группе среднее число воспроизведенных слов из списка при первом предъявлении составило 8,87±0,43, и к концу тестирования увеличилось до 15,70±0,13. Таким образом, испытуемые без ЦВЗ после 6 предъявлений воспроизводили практически весь список слов. При анализе индивидуальных кривых вербальной памяти и обучения выявлено, что у каждого испытуемого контрольной группы наблюдалась некоторая вариабельность кривых при повторных тестированиях. В качестве примера приводим кривые трех последовательных тестирований испытуемой Т. В. А. с дегенеративно-дистрофическим заболеванием позвоночника (ДДЗП). Как видно из рис. 1, а, испытуемая в начале первого тестирования воспроизводит 8 слов, второго — 9, третьего — 8 слов; в конце первого тестирования — 16 слов, второго — 16, третьего — 16 слов. Таким образом, кривые обучения у этой испытуемой незначительно изменялись от тестирования к тестированию. В целом они отражали сохранность слухового внимания, вербальной памяти и обучения. Усреднение нескольких индивидуальных кривых более точно характеризовало состояние памяти и обучения. Усредненная кривая обучения испытуемых контрольной группы представлена на рис. 2, а. Коэффициенты математической модели приведены в табл. 4. Приведены средние значения со стандартными ошибками. Каждая кривая построена по модельным значениям. 86 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Òàáëèöà 1 Äåìîãðàôè÷åñêèå è êëèíè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè áîëüíûõ (n=42) (àáñ. ÷èñëî, ̱SEM) Ïîêàçàòåëü Êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà (n=10) Áîëüíûå ñ ÄÝ (n=25) Áîëüíûå ñ èíñóëüòàìè (n=7) 2 8 7 18 3 4 66–52 60,2±2,0 49–67 60,0±0,9 47–63 56,6±2,1 — 2 8 4 10 11 — 6 1 10 — — 25 — — 6 1 — 10 — — — — — 23 2 10 5 — — 6 1 7 4 2 — 29,6±0,3 28,0±0,3 28,0±0,7 Ïîë: ìóæñêîé æåíñêèé Âîçðàñò, ãîäû: äèàïàçîí cðåäíèé Îáðàçîâàíèå: ñðåäíåå ñðåäíåñïåöèàëüíîå âûñøåå Äâèãàòåëüíîå ïðåäïî÷òåíèå: ïðàâøè ëåâøè àìáèäåêñòðû Ñëóõ: â íîðìå ñíèæåí Äèñëèïèäåìèÿ Èñïîëüçîâàíèå ñòàòèíîâ Îñòðûé èíôàðêò ìèîêàðäà â àíàìíåçå Óïîòðåáëåíèå àëêîãîëÿ, ïñèõîàêòèâíûõ âåùåñòâ â àíàìíåçå MMSE — M±SEM, áàëëû Ï ð è ì å ÷ à í è å. Çäåñü è äàëåå: n — àáñîëþòíîå ÷èñëî îáñëåäóåìûõ, M±SEM — ñðåäíåå çíà÷åíèå è ñòàíäàðòíàÿ îøèáêà ñðåäíåé. Òàáëèöà 2 Îòäåëüíûå õàðàêòåðèñòèêè ìîòèâàöèè ó áîëüíûõ èññëåäóåìûõ ãðóïï (̱SEM, áàëëû) Øêàëà À ¹ 1 2 3 Øêàëà Á Ãðóïïû èñïûòóåìûõ Êîíòðîëüíàÿ Áîëüíûå ñ ÄÝ Áîëüíûå ñ èíñóëüòàìè àëüòðóèçì ýãîèçì óñòàíîâêà íà ðåçóëüòàò äåÿòåëüíîñòè óñòàíîâêà íà ïðîöåññ äåÿòåëüíîñòè 14,0±0,8** 14,2±0,9** 14,6±0,3* 6,0±0,8 5,7±0,9 5,3±0,3 5,4±0,5 7,5±0,3* 8,0±0,6* 6,6±0,7 5,8±0,6 5,3±0,3 Äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ: * p<0,05, ** p<0,01. Прежде всего, следует отметить, что кривая хорошо аппроксимирует исходные данные — среднее количество названных слов из списка, что следует из высокого значения коэффициента детерминации R2, а также соответствующих критериев для линейных и нелинейных моделей (табл. 4). Коэффициент B3 близок по значению к среднему количеству слов, воспроизведенных при первом предъявлении списка: 8,91 (табл. 4, пункт 2) против 8,87 (табл. 3, пункт 1) соответственно. Коэффициент B4 близок к количеству слов, воспроизведенных после шестого предъявле- ния списка: 15,62 (табл. 4, пункт 3) против 15,70 (табл. 3, пункт 1) соответственно. Коэффициент B2 составил 0,82. Поскольку постоянная времени системы первого порядка равна 1/B2, ее значение равно 1/0,82=1,22. Применительно к тесту на запоминание слов, постоянная времени — это количество повторов, требующихся для достижения 63% от разницы между начальным и конечным уровнями обученности, т. е. (B3–B4). Известно, что система первого порядка достигает 98% своего асимптотического уровня за четыре постоянных времени [25]. Таким образом, ис- 87 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Рис. 1. Индивидуальные кривые обучения в модифицированном тесте на запоминание 16 слов: а — кривые трех последовательных тестирований испытуемой Т. В. А. из контрольной группы; б — кривые трех последовательных тестирований больной Ж. Г. А. из группы больных с ДЭ. Кружки — количество воспроизведенных слов. Кривые построены по модельным значениям. Рис. 2. Усредненные по группе кривые обучения в модифицированном тесте на запоминание 16 слов: а — контрольная группа; б — группа больных с ДЭ; в — группа больных с инсультами. Òàáëèöà 3 Êîëè÷åñòâî âîñïðîèçâåäåííûõ ñëîâ ïðè òðåõêðàòíîì òåñòèðîâàíèè ñ èñïîëüçîâàíèåì ìîäèôèêàöèè òåñòà À. Ð. Ëóðèÿ (̱SEM) Ïðåäúÿâëåíèÿ ñïèñêîâ ñëîâ ¹ Ãðóïïû áîëüíûõ 1 1 2 3 Êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà (n=10) Áîëüíûå ñ ÄÝ (n=25) Áîëüíûå ñ èíñóëüòàìè (n=7) 2 3 4 5 6 8,87±0,43 12,83±0,35 14,1±0,33 15,07±0,2 15,2±0,27 15,7±0,13 6,91±0,21 9,79±0,26 10,71±0,27 11,43±0,31 11,99±0,28 12,77±0,28 6,38±0,33 9,62±0,56 10,76±0,38 11,86±0,52 11,95±0,53 12,43±0,53 Ï ð è ì å ÷ à í è å: 1–6 — ïîñëåäîâàòåëüíûå ïðåäúÿâëåíèÿ ñïèñêà ñëîâ. пытуемые контрольной группы практически достигают своего максимума за 1,22×4=4,88 повтора. Иными словами, данным испытуемым достаточно 5 повторов или 6 предъявлений списка. Этот факт подтверждает правильность выбора нами 6 предъявлений списка слов для обучения. В свою очередь, со- здание нами 6 списков слов основано на том, что неоднократное предъявление одного и того же списка приводит к его запоминанию и искажению объективной оценки текущего состояния памяти [26]. Группа больных с ДЭ. У пациентов с ДЭ I стадии (19 больных) отмечались легкие когнитивные нару- 88 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Òàáëèöà 4 Êîýôôèöèåíòû ìàòåìàòè÷åñêîé ìîäåëè êðèâîé îáó÷åíèÿ Ãðóïïû èñïûòóåìûõ ¹ 1 2 3 4 Êîýôôèöèåíò Â2 Â3 Â4 R2 êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà (n=10) áîëüíûå ñ ÄÝ (n=25) áîëüíûå ñ èíñóëüòàìè (n=7) 0,82±0,09 8,91±0,22 15,62±0,19 0,9956 0,52±0,13 7,03±0,34* 12,90±0,53* 0,9835 0,69±0,08 6,42±0,21* 12,49±0,22* 0,9949 Ï ð è ì å ÷ à í è å: Â2 — ñêîðîñòü îáó÷åíèÿ, Â3 — ÷èñëî âîñïðîèçâåäåííûõ ñëîâ ïîñëå ïåðâîãî ïðåäúÿâëåíèÿ ñïèñêà, Â4 — ìàêñèìàëüíîå êîëè÷åñòâî ñëîâ èç ñïèñêà, êîòîðûå çàïîìíèë è âîñïðîèçâåë èñïûòóåìûé, R2 — êîýôôèöèåíò äåòåðìèíàöèè. * Äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ñ êîíòðîëåì (p<0,01). шения нейродинамического типа: замедление и инертность интеллектуальной деятельности, повышенная истощаемость, колебания внимания, легкие мнестические и эмоционально-личностные нарушения, астенический синдром, диффузная мелкоочаговая неврологическая симптоматика (в том числе пирамидный синдром), которые не вызывали нарушения социальной адаптации больных (табл. 5). У 6 больных с ДЭ II стадии эти симптомы были более отчетливыми, и выявлялся не грубо выраженный, но доминирующий синдром (вестибуломозжечковый, паркинсонический или псевдобульбарный). Нейродинамические нарушения у 4 больных с ДЭ II стадии дополнялись дизрегуляторными: отмечались элементы неспособ- Средние значения количества воспроизведенных слов из предъявленного списка приведены в табл. 3, пункт 2. Как видно из таблицы, число воспроизведенных слов из списка при первом предъявлении составило 6,91±0,21 и к концу тестирования увеличилось до 12,77±0,28. По динамике запоминания слов больные с ДЭ на всем протяжении теста при каждом предъявлении списка слов запоминали меньше слов, чем испытуемые контрольной группы (ANOVA для независимых выборок, post hoc тесты Tukey, Bonferroni, Sidak, Dunnett T3, GamesHowell, p≤0,001). Анализ индивидуальных кривых обучения показал, что у каждого больного этой группы наблюдалась Òàáëèöà 5 Õàðàêòåðèñòèêà áîëüíûõ ñ ÄÝ I, II ñòàäèè (n=25) ¹ 1 2 3 4 5 6 7 Ïñèõîíåâðîëîãè÷åñêèå íàðóøåíèÿ Àáñ. ÷èñëî áîëüíûõ Ëåãêèå ìíåñòè÷åñêèå ðàññòðîéñòâà Ëåãêèå ýìîöèîíàëüíî-ëè÷íîñòíûå íàðóøåíèÿ Àñòåíè÷åñêèé ñèíäðîì Âåñòèáóëîìîçæå÷êîâûé ñèíäðîì Äèôôóçíàÿ ìåëêîî÷àãîâàÿ íåâðîëîãè÷åñêàÿ ñèìïòîìàòèêà Ïñåâäîáóëüáàðíûé ñèíäðîì Ïàðêèíñîíè÷åñêèé ñèíäðîì ности планировать свои действия в сочетании с признаками профессиональной и социальной дезадаптации. По данным MMSE в этой группе больных с ДЭ когнитивных нарушений не было (см. табл. 1). При исследовании вербальной памяти с помощью модифицированного теста А. Р. Лурия все больные с ДЭ часто повторяли уже воспроизведенные слова, ошибок воспроизведения не замечали и их не исправляли. Отмечалось воспроизведение «лишних» слов, динамика запоминания слов часто имела зигзагообразный характер, что свидетельствовало о неустойчивости внимания. 25 20 20 3 20 1 2 более выраженная по сравнению с контрольной группой вариабельность кривых при повторных тестированиях. В качестве примера приводим кривые трех последовательных тестирований больной Ж. Г. А. с гипертонической болезнью (ГБ) и ДЭ. Как видно из рис. 1, б, кривые обучения этой больной меняются от тестирования к тестированию: в начале первого тестирования больная воспроизводит 7 слов, второго — 11, третьего — 6 слов; в конце первого тестирования — 12 слов, второго — 12, третьего — 9 слов. Эти данные отражают наличие у больной нарушений вербальной памяти и обучения. 89 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 По сравнению с испытуемыми контрольной группы вариабельность кривых у больных с ДЭ более отчетлива. В этой связи для более точной оценки состояния вербальной памяти целесообразно усреднение нескольких индивидуальных кривых. Усредненная кривая обучения всех больных с ДЭ представлена на рис. 2, б, значения коэффициентов математической модели приведены в табл. 4. У больных с ДЭ по сравнению с испытуемыми контрольной группы выявлено достоверное снижение коэффициентов В3 и В4 (p=0,0033 и p=0,0030 соответственно). В то же время различий значений коэффициентов B2 в обеих группах не было (p=0,10). Группа больных с ишемическими инсультами. Из 7 постинсультных больных у 2 пациентов очаговое поражение мозга локализовалось в каротидном бассейне, у 2 других — в вертебрально-базилярном бассейне (ВББ), у 3 — в обоих сосудистых бассейнах (табл. 6). У больных этой группы дополнительно к жалобам, предъявляемым пациентами с ДЭ, выявлялись признаки очагового поражения мозга. У всех больных с инсультами диагностированы гемипарезы (в большинстве случаев легкие, у одного пациента — умеренный гемипарез) и нарушения по- Средние значения количества воспроизведенных слов из предъявленного списка приведены в табл. 3, пункт 3. Как видно из таблицы, число воспроизведенных слов из списка при первом предъявлении составило 6,38±0,33 и к концу тестирования увеличилось до 12,43±0,53. Оказалось, что больные с инсультами на всем протяжении теста запоминали меньше слов, чем здоровые испытуемые контрольной группы (ANOVA для независимых выборок, post hoc тесты Tukey, Bonferroni, Sidak, Dunnett T3, Games-Howell, p≤0,001). Вместе с тем больные этой группы запоминали примерно такое же количество слов, как больные с ДЭ (ANOVA для независимых выборок, post hoc тесты Tukey, Bonferroni, Sidak, Dunnett T3, Games-Howell, p>0,2). Анализ индивидуальных кривых обучения показал, что у каждого больного с инсультами наблюдалась вариабельность кривых при повторных тестированиях, сходная с таковой у больных с ДЭ. Усредненная кривая обучения группы больных с инсультами представлена на рис. 2, в, а значения коэффициентов математической модели приведены в табл. 4. Обращает на себя внимание, что кривая хорошо аппроксимирует исходные данные — среднее колиÒàáëèöà 6 Õàðàêòåðèñòèêà áîëüíûõ ñ èíñóëüòàìè (n=7) ¹ Ïàðàìåòð I. Ëîêàëèçàöèÿ èíñóëüòà â ñîñóäèñòîì áàññåéíå 1  êàðîòèäíîì 2  âåðòåáðàëüíî-áàçèëÿðíîì 3  êàðîòèäíîì è âåðòåáðàëüíî-áàçèëÿðíîì II. Äàâíîñòü èíñóëüòà 1 Ìåíåå 1 ãîäà 2 Áîëåå 1 ãîäà III. Êëèíè÷åñêèå ñèíäðîìû 1 Ãåìèïàðåç 2 Íàðóøåíèÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòè 3 Âåñòèáóëîìîçæå÷êîâûé ñèíäðîì 4 Ïîñòèíñóëüòíàÿ äåïðåññèÿ верхностной и/или глубокой чувствительности. Вестибуломозжечковый синдром диагностирован у 3 больных, постинсультная депрессия — у одного пациента. Нарушений речи, праксиса, гнозиса у обследованных больных с инсультами не было. При исследовании вербальной памяти постинсультные больные, так же как пациенты с ДЭ, повторяли уже воспроизведенные и «лишние» слова, при этом ошибок воспроизведения не замечали и их не исправляли. Отмечалась неустойчивость внимания. ×èñëî áîëüíûõ 2 2 3 1 6 7 7 3 2 чество названных слов из списка, что следует из высокого значения коэффициента детерминации R2, а также соответствующих критериев для линейных и нелинейных моделей (см. табл. 4). У больных с инсультами по сравнению с испытуемыми контрольной группы значения коэффициентов В3 и В4 были достоверно ниже (p=0,0002 и p=0,0001 соответственно) (см. табл. 4). Коэффициенты B2 у больных с инсультами и контрольной группы не различались (p = 0,35). Не было разли- 90 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 чия по коэффициентам B2 (p=0,31), В3 (p=0,17) и В4 (p=0,51) и у больных с ДЭ и с инсультами. Таким образом, у больных с ДЭ и инсультами выявлено достоверное ухудшение кратковременной и долговременной памяти при сохранной скорости обучения по сравнению с испытуемыми контрольной группы. С другой стороны, отсутствие различий в выраженности нарушений вербальной памяти и обучения у больных с ДЭ и инсультами указывает на то, что развитие ишемических инсультов не вызвало прогрессирующего ухудшения памяти по сравнению с состоянием этой функции у больных с ДЭ. Обсуждение результатов. В настоящем исследовании при использовании модифицированного варианта теста А. Р. Лурия у больных с ЦВЗ (с ДЭ и с инсультами) выявлено достоверное уменьшение объема кратковременной и долговременной вербальной памяти по сравнению с испытуемыми контрольной группы. Различий в выраженности нарушений слухоречевой памяти у больных с ДЭ и инсультами не было. Для объяснения полученных данных следует иметь в виду, что этиологическими факторами ДЭ I, II стадии и ишемических инсультов были гипертоническая болезнь и/или атеросклероз сосудов головного мозга. Известно, что на морфологическом уровне у больных с ДЭ выявляются диффузные двусторонние поражения белого вещества мозга (лейкоареоз или лейкоангиоэнцефалопатия) и/или лакунарные множественные мелкоочаговые поражения [1, 27]. У больных с ишемическими инсультами дополнительно к этим нарушениям развиваются более крупные очаговые поражения мозга [27, 28]. Эти морфологические перестройки приводят к функциональным расстройствам: нарушению связей между корой и подкорковыми структурами, что является причиной формирования патологических синдромов, в том числе мнестических расстройств [2, 28]. Нами выявлены у больных с ДЭ I, II стадии и инсультами модально-неспецифические расстройства вербальной памяти и обучения. Согласно структурно-функциональной модели интегративной работы мозга такие нарушения наблюдаются при расстройствах функционирования энергетического блока — блока регуляции общей и избирательной неспецифической активации мозга [29, 30]. Развивающиеся в этих случаях нейродинамические нарушения обусловлены снижением общей активности, колебаниями уровня внимания, повышенной истощаемостью нервных процессов, нарушением избирательности и прочности запоминания. В настоящей работе не выявлено различий в степени выраженности нарушений кратковременной и долговременной слухоречевой памяти у больных с ДЭ и у пациентов с инсультами, т. е. наличие очагового поражения мозга у больных с инсультами не привело к ухудшению вербальной памяти и обучения. Полученные результаты могут быть обусловлены рядом факторов: 1) все больные с инсультами перенесли развившиеся впервые в жизни ограниченные локальные поражения мозга; 2) обследование проводили у больных с инсультами в подостром периоде и в периоде отдаленных последствий инсульта, т. е. при отсутствии общемозговых проявлений; 3) инсульты локализовались в областях мозга, не являющихся стратегически важными для процессов памяти. К таким структурам относят лимбическую систему, префронтальную кору, медиальные отделы височной и теменной долей, зрительный бугор, базальные ганглии и т. д. [1, 28]. Следует отметить, что в настоящей работе у больных с ДЭ и инсультами при использовании MMSE нарушений когнитивных функций не выявлено. При этом при применении модифицированного теста А. Р. Лурия у этих больных обнаружены легкие расстройства слухоречевой памяти, что явилось формальным основанием для назначения им соответствующей фармакотерапии. Использованная математическая модель оказалась адекватной для каждой из трех усредненных кривых по группе. Подтверждены целесообразность шестикратного предъявления списка слов, а также использование 16 слов в списке. Испытуемые контрольной группы, не имеющие нарушений памяти, при первом предъявлении списков запоминали 8–9 слов, а к концу тестирования — до 16 слов. Этот результат еще раз подтвердил предположение, что для точной оценки объема долговременной памяти целесообразно использовать список слов, в достаточной степени превышающий объем кратковременной слухоречевой памяти, т. е. больше чем 7±2 слова. Таким образом, в настоящей работе выявлена высокая информативность модифированного теста А. Р. Лурия в оценке состояния вербальной памяти и обучения у здоровых людей и в диагностике начальных ее нарушений при ЦВЗ. При этом MMSE имела относительно низкую чувствительность в диагностике легких расстройств памяти. Известно, что ранняя диагностика когнитивных расстройств, в том числе нарушений памяти, особенно актуальна, поскольку именно при легких когнитивных нарушениях фармакологическая коррекция наиболее эффективна. Предложенная методика может быть использована как для оценки слухоречевой памяти у здоровых, например в целях профессионального отбора, так и для диагностики ее снижения, в том числе на ранних стадиях ЦВЗ и мониторинга эффектов фармакотерапии. МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 91 Литература 1. Скоромец А. А. Нервные болезни.— М.: МЕДпресс-информ, 2007.— 552 с. 2. Захаров В. В., Яхно Н. Н. Нарушения памяти.— М.: ГЭОТАР-Мед, 2003.— 160 с. 3. Wechsler D. Wechsler Memory Scale — Third Edition: Administration and scoring manual.— San Antonio, TX: The Psychological Corporation, 1997. 4. Белова А. Н. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и нейрохирургии. Руководство для врачей и научных работников.— М.: Самарский дом печати, 2004.— 434 c. 5. Folstein M. F., Folstein S. E., McHugh P. R. «Mini Mental State»: A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician // J. Psychiatr. Res.— 1975.— № 12.— P. 189–198. 6. Хомская Е. Д. Нейропсихология.— М.: УМК «Психология», 2002.— 416 с. 7. Лурия А. Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных повреждениях мозга.— М.:Изд-во МГУ. 1962. 8. Miller G. A. The magical number seven, plus or minus two: Some limits on our capacity for processing information // Psychological Review.— 1956.— Vol. 63, № 2.— P. 81–97. 9. Степанов И. И., Даниловский М. М., Ефремов О. М., Майданов Н. П. Информативность математической модели процесса обучения // Информационно-управляющие системы.— 2011.— № 1.— C. 34–40. 10. Delis D. C., Kramer J. H., Kaplan E., Ober B. A. California Verbal Learning Test Second edition: Adult version manual.— San Antonio, TX: The Psychological Corporation, 2000. 11. Сапронов Н. С., Шабанов П. Д., Степанов И. И. и др. Восстановительное лечение нарушения памяти у больных наркоманией и алкоголизмом с использованием акупунктуры // Мед. акад. журн.— 2010.— Т. 10, № 4.— С. 229–234. 12. Сапронов Н. С., Степанов И. И., Лосев Н. А., Шабанов П. Д. Фармакологическая коррекция нарушения памяти у больных алкоголизмом: анализ результатов с приложением новой математической модели // Мед. акад. журн.— 2011.— Т. 11, № 4.— С. 97–102. 13. Степанов И. И., Гаврилова И. В., Лосев Н. А. и др. Методология изучения памяти при фармакологической коррекции ее нарушений у больных алкоголизмом, перенесших черепно-мозговую травму // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии.— 2012.— Т. 10, № 1.— С. 39–46. 14. Stepanov I. I., Abramson Ch. I., Wolf O. T., Convit A. The application of the first order system transfer function for fitting the California Verbal Learning Test learning curve // J. Int. Neuropsychol. Soc.— 2010.— Vol. 16, № 3.— P. 443–452. 15. Stepanov I. I., Abramson Ch. I., Yates K. F., Convit A. The application of a mathematical model to the CVLT learning curve for patients with type 2 diabetes mellitus // L. V. Berjardt (еd.) Advances in Medicine and Biology.— Vol. 31.— New York: Nova Science Publishers, Inc., 2011.— Р. 1–53. 16. Stegen S., Stepanov I. I., Cookfair D. et al. Validity of the California Verbal Learning Test-II in multiple sclerosis // Clin Neuropsychol.— 2010.— Vol. 24, № 2.— P. 189–202. 17. Stepanov I. I., Abramson Ch. I., Hoogs M., Benedict R. H. B. Overall Memory Impairment Identification with Mathematical Modeling of the CVLT-II Learning Curve in Multiple Sclerosis // Mult Scler Int.— 2012.— Vol. 2012, article ID 312503.— Р. 17. 18. Шмидт Е. В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга // Журн. невропатол. и психиатр.— 1985.— Т. 85, № 9.— С. 1281–1288. 19. Степанов И. И. Приближенный метод оценки параметров кривой обучения // Физиология человека.— 1983.— Т. 9, № 9.— С. 686–689. 20. Stepanov I. I., Abramson Ch. I. The application of the first order system transfer function for fitting the 3-arm radial maze learning curve // J. Math. Psychol.— 2008.— Vol. 52, № 5.— P. 309–319. 21. Ильин Е. П. Мотивация и мотивы.— СПб.: Питер, 2011.— С. 378–388. 22. Draper N. R., Smith H. Applied regression analysis.— N. Y.: John Wiley and Sons Inc., 1981. 23. Himmelblau D. M. Process analysis by statistical methods.— N. Y.: John Wiley and Sons Inc., 1970 24. Наследов А. Д. SPSS: профессиональный статистический анализ данных.— СПб.: Питер, 2008.— 416 c. 25. Гродинз Ф. Теория регулирования и биологические системы.— М.: Мир, 1966.— 254 с. 26. Benedict R. H. B. Effects of using same-versus alternate-form memory tests during short-interval repeated assessments in multiple sclerosis // J. Int. Neuropsychol. Soc.— 2005.— Vol. 11, № 3.— P. 727–736. 27. Неврология: Национальное руководство / под ред. Е. И. Гусева и др.— М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.— 1040 с. 28. Яхно Н. Н., Левин О. С., Дамулин И. В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения // Неврол. журн.— 2001.— № 3.— С. 10–19. 29. Лурия А. Р. Мозг человека и психические процессы.— М.: Педагогика, 1970.— Т. 2.— С. 16–17. 30. Лурия А. Р. Основы нейропсихологии.— М.: Изд-во МГУ, 1973. Поступила в реакцию: 25.01.2013 г. Контакт: Белокоскова Светлана Георгиевна. sgb@nm.ru 92 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 УДК 616-002.77 ВЛИЯНИЕ НЕКОТОРЫХ СРЕДСТВ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНОЙ ТЕРАПИИ НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Е. А. Трофимов, Академик РАМН В. И. Мазуров, В. В. Рипачев Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия EFFECT OF SOME BIOLOGICAL AGENTS IN CLINICAL COURSE OF RHEUMATOID ARTHRITIS E. A. Trofimov, Member of the Russian Academy of Medical Sciences V. I. Mazurov, V. V. Ripachev North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, St.-Petersburg, Russia © Коллектив авторов, 2013 г. Целью настоящей работы явилось изучение влияния инфликсимаба и ритуксимаба (в комбинации с метотрексатом) на эволюцию суставных эрозий и динамику синовита у больных ревматоидным артритом по данным МРТ в течение 54 недель. Терапия инфликсимабом и метотрексатом приводит к отчетливому антидеструктивному действию в виде уменьшения темпов образования новых эрозий, а также обратном развитии остеодеструктивных изменений. Ключевые слова: ревматоидный артрит, биологические препараты, МРТ, инфликсимаб, ритуксимаб. The aim of this study was to reveal DMARD’s (methotrexate) and biological agents (infliximab, rituximab) influence on the progression of bone erosions during the 54 weeks study period. Radiographic (based on MRI-data) erosion progression was stopped in infliximab and methotrexate treated subjects. Key words: rheumatoid arthritis, biological agents, MRI, infliximab, rituximab. Введение. Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических заболеваний суставов [1]. У большинства пациентов РА приводит к стойкой потере трудоспособности и сокращению продолжительности жизни. В последнее время взгляд на РА как на неизлечимое заболевание пересматривается [2]. Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет начинать раннюю активную и тщательно контролируемую терапию генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) [3]. В 1990-е годы сформировалось мнение о многокомпонентной ремиссии у пациентов с РА. Представлялось необходимым подавление всех основных проявлений РА: иммуновоспалительной активности, суставной деструкции, функциональных нарушений — путем создания «болезнь-контролирующих препаратов» [4]. Введение в практику ГИБП в комбинации с традиционными базисными противовоспалительными препаратами сделало данное предположение реальностью. Наиболее впечатляющим свойством ГИБП может считаться способность не только существенно затормозить суставную деструкцию у большинства больных РА, но и полностью остановить ее [5]. У части пациентов наблюдалось обратное развитие эрозивных костных изменений, что ранее считалось чрезвычайно редким и почти невероятным исключением. Достигнутые успехи позволяют надеяться на возможность хотя бы частичного восстановления измененных структур суставов даже при далеко зашедшем РА. Цель исследования: изучение влияния базисных противовоспалительных (метотрексат) и генно-инженерных биологических препаратов (инфликсимаб и ритуксимаб) на клинико-иммунологические показатели и эволюцию суставных эрозий у больных ревматоидным артритом. Материалы и методы исследования. В исследование включены 68 больных РА (78% женщин, 22% мужчин), их средний возраст составил 49±12,6 года. Диагноз ревматоидного артрита установлен согласно критериям Американской коллегии ревматологов (1987). Степень, стадию и функциональный класс ревматоидного артрита устанавливали в соответствии с классификацией ассоциации ревматологов России. Обследованные пациенты были разделены на три группы. В 1-ю группу включены 25 больных РА, средний возраст которых составил 52,6±10,2 года, МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 длительность заболевания — 2,6±1,1 года. Больные данной группы получали стандартную базисную терапию — метотрексат в дозе 10–15 мг/нед. Во 2-ю группу вошли 25 больных РА, средний возраст которых составил 49,3±12,2 года, длительность заболевания — 8,0±5,2 года. Все пациенты получали комбинированную терапию метотрексатом в дозе 10–15 мг/нед и инфликсимаб в дозе 3 мг/кг внутривенно капельно по схеме: исходно, через 2, 6 нед и далее каждые 8 недель. В 3-ю группу включены 18 больных РА, средний возраст которых составил 53,8±7,9 года, длительность заболевания — 7,9±6,6 года. Все пациенты получали комбинированную терапию метотрексатом в дозе 10–15 мг/нед и ритуксимабом — 2 инфузии по 1000 мг в начале 1-й и 3-й, а затем 52-й и 54-й недель. Для профилактики аллергических реакций всем пациентам проводилась медикаментозная премедикация — внутривенное введение глюкокортикоидов из расчета 1 мг/кг массы тела, антигистаминных препаратов и парацетамола. По показаниям назначались преднизолон в дозе 5–10 мг/сут и нестероидные противовоспалительные препараты (нимесулид, диклофенак, мелоксикам, ацеклофенак). Влияние различных схем лечения на течение РА оценивали в динамике, длительность наблюдения 54 недели. Для выявления характерных для РА изменений и их оценки выполнялась магнитно-резонансная томография (МРТ) обеих кистей или клинически доминирующей кисти. Исследование проводилось на магнитно-резонансном томографе «Signa Infinity» фирмы General Electric с напряженностью магнитно поля 1,5 Т. МР-исследование выполнялось по стандартному протоколу с последующей полуколичественной оценкой структурных изменений пястно-фаланговых и запястно-пястных суставов согласно шкалам OMERACT RAMRIS EULAR. Для количественной оценки активности заболевания использовался индекс Disease Activity Score (DAS28). Индекс DAS28 объединял отдельные параметры в суммарный индекс и состоял из следующих компонентов: счета болезненных суставов из 28 возможных, счета припухших суставов из 28 возможных и СОЭ. Для оценки эффективности проводимого лечения использовался комбинированный индекс DAS28, рекомендованный ELUAR: DAS28<2,6 — ремиссия, DAS28≤3,2 — низкая степень активности заболевания, 3,2>DAS28≤5,1 — умеренная активность, DAS28>5,1 — высокая степень активности заболевания. 93 Для оценки функционального статуса суставов использовался индекс Health Assessment Questionnaire (HAQ), отражающий функциональные возможности суставов в повседневной жизни больного РА. Иммунологическое исследование включало определение содержания ревматоидного фактора (РФ) методом латекс-агглютинации, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом селективной преципитации комплекса АГ-АТ с определением на спектрофотометре оптической плотности, IgA, IgМ, IgG методом жидкофазной иммунопреципитации с нефелометрической конечной точкой определения. Результаты и их обсуждение. В рамках проводимого исследования представлялось важным сравнение влияния на течение РА стандартной базисной терапии (метотрексат) и комбинации инфликсимаба или ритуксимаба с метотрексатом. Сравнительная оценка влияния проводимой терапии на клинико-иммунологические показатели РА выполнялась исходно и спустя 12 месяцев. Сравнивали следующие показатели: DAS28, HAQ, уровни IgA, IgM, IgG, РФ, ЦИК, а также динамику развития эрозивного процесса и синовита. Полученные данные представлены в табл. 1 и 2. Исходно во всех клинических группах клиникоиммунологические показатели не различались и соответствовали высокой степени активности РА. К 12-му месяцу терапии у всех пациентов вне зависимости от проводимого лечения отмечалось снижение показателей активности иммуновоспалительного процесса. В группе больных, находящихся на стандартной базисной терапии (метотрексат), наблюдалось статистически значимое снижение DAS28, HAQ, IgA, IgG, хотя уровни РФ, ЦИК и IgM не отличались от исходных значений. У пациентов, получавших комбинацию инфликсимаба с метотрексатом, выявлено статистически значимое снижение DAS28, HAQ, IgA, IgG, IgM, РФ, ЦИК (р<0,05). Следует отметить, что на фоне терапии ритуксимабом в комбинации с метотрексатом отмечено более значимое снижение DAS28, HAQ, IgA, IgG, IgM, РФ, ЦИК по сравнению с другими группами больных РА. В группе, получавшей инфликсимаб в комбинации с метотрексатом, ремиссия РА наблюдалась у 16% больных, а в группе, получавшей терапию ритуксимабом и метотрексатом,— у 24% пациентов. Следует отметить, что в группе больных, получавших метотрексат, ремиссия РА наблюдалась только у 4% обследованных. Анализируя данные, представленные в табл. 2, обращает на себя внимание снижение или отсутствие нарастания признаков воспалительной активности 94 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Òàáëèöà 1 Äèíàìèêà êëèíèêî-èììóíîëîãè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé ó áîëüíûõ ÐÀ â çàâèñèìîñòè îò ïðîâîäèìîé òåðàïèè Èñõîäíî ×åðåç 12 ìåñÿöåâ Ïîêàçàòåëü DAS28 HAQ IgA IgM IgG ÐÔ ÖÈÊ * ð<0,05 ïî ìåòîòðåêñàò èíôëèêñèìàá ðèòóêñèìàá ìåòîòðåêñàò èíôëèêñèìàá ðèòóêñèìàá 7,0±0,09 2,4±0,05 3,2±0,1 3,5±0,2 18,8±0,3 147,0±6,7 176,4±20,3 6,94±0,1 2,62±0,05 3,0±0,2 3,4±0,08 18,7±0,3 285,7±25,8 176,3±33,3 6,79±0,09 2,85±0,06 3,8±0,1 3,4±0,2 17,1±0,3 147,0±2,9 161,4±17,2 4,65±0,3* 1,9±0,09* 2,8±0,1* 3,0±0,2* 18,0±0,3 138,4±5,9 183,5±18 4,1±0,1* 1,7±0,04* 2,3±0,1* 1,6±0,2* 12,2±0,5* 123,4±25,9* 126,8±13,4* 2,94±0,1* 0,7±0,1* 2,0±0,1* 2,8±0,2* 12,4±0,2* 47,3±5,1* 117,9±14,6* ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûìè ïîêàçàòåëÿìè. Òàáëèöà 2 Äèíàìèêà ýðîçèâíîãî ïðîöåññà è ïîêàçàòåëåé àêòèâíîñòè ñèíîâèòà ó îáñëåäîâàííûõ áîëüíûõ ÐÀ ×åðåç 12 ìåñÿöåâ îò íà÷àëà òåðàïèè Ïîêàçàòåëü ìåòîòðåêñàò ­ Ýðîçèé ¯ Ýðîçèé Ýðîçèè áåç äèíàìèêè ­ Ñèíîâèòà ¯ Ñèíîâèòà Ñèíîâèò áåç äèíàìèêè 23 (92%) 0 (0%) 2 (8%) 6 (24%) 5 (20%) 14 (56%) èíôëèêñèìàá+ìåòîòðåêñàò 17 (68%)* 2 (8%) 6 (24%) 1 (4%) 16 (64%)* 8 (32%) ðèòóêñèìàá+ìåòîòðåêñàò 10 (55%) 0 (%) 8 (45%)* 0 (0%) 5 (28%) 13 (72%)* * ð<0,05. синовии во всех группах. Более чем у 92% больных РА, получавших метотрексат, наблюдалось прогрессирование остеодеструктивных изменений, что проявилось увеличением количества эрозий [6, 7]. У пациентов, получавших комбинированную терапию инфликсимабом и метотрексатом, отмечалось уменьшение темпов формирования новых эрозий (у 68%). У двух пациентов этой группы наблюдалось обратное развитие эрозий (рис. 1). У 55% пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с метотрексатом, определялось увеличение количества эрозий, хотя у 72% больных данной группы отмечалось уменьшение выраженности признаков синовита (рис. 2). Оценка функционального состояния суставов больных РА свидетельствует об эффективном действии биологической терапии в комбинации с метотрексатом на показатели функциональной способности суставов. Обращает на себя внимание тот факт, что между группами больных, получавших базисную и биологическую терапию, не выявлено статистически значимых различий при сравнении таких показателей, как утренняя скованность и СОЭ. Биологическая терапия приводила к отчетливому антидеструктивному действию в виде уменьшения темпов образования новых эрозий. Традиционная рентгенография является «золотым стандартом» оценки прогрессирования повреждения суставов у больных РА [4]. Описано множество наблюдений прогрессирования эрозивных изменений у данной категории пациентов. Однако работы по оценки репаративных возможностей того или иного препарата крайне редки. Мнение одних исследователей основывается на том, что восстановление структуры кости на месте эрозии невозможно [8]. Другие считают, что на фоне лечения генно-инженерными биологическими препаратами наблюдались репаративные процессы деструкции костной ткани. Такие крайние точки зрения связаны с редким выполнением КТ или МРТ-исследований суставов у пациентов, которые достигли ремиссии заболевания, т. е. того периода, когда репарация эрозий вполне вероятна. В настоящее время МРТ является надежным методом диагностики, количественной оценки и наблюдения за прогрессированием РА. Выявление на МРТ выраженных воспалительных изменений в синовиальной ткани, в зоне активной эрозии — совершенно новый уровень визуализации. МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 95 Рис. 1. Пациентка А., 46 лет: а — рентгенограмма кисти, умеренный периартикулярный остеопороз; б — МРТ Т1 с контрастным усилением, выраженное накопление контрастного вещества разрастаниями синовии и участками костного мозга; в — МРТ Т1 с контрастным усилением спустя 12 месяцев, значительно меньшая выраженность активности пролиферативных изменений, мелкие сформированные эрозии в зонах прикрепления связок, умеренный теносиновит сухожилия ext. carpi ulnaris. Рис. 2. Пациентка Д., 39 лет, МРТ пястно-фаланговых суставов Т2-ВИ FAT SAT, аксиальная плоскость, МРТ Т1-ВИ FAT SAT+C, аксиальная плоскость. Верхний ряд (а, б) — на момент начала терапии ритуксимабом и метотрексатом: патологический выпот в полости II–III пястно-фаланговых суставов, накопление контрастного препарата утолщенной синовией II–III пястно-фаланговых суставов. Нижний ряд (в, г) — в динамике спустя 12 месяцев. Сохраняется умеренное количество патологического выпота в полости и избирательное накопление контрастного препарата утолщенной синовиальной оболочкой II пястно-фалангового сустава. МРТ кистей и стоп с высокой степенью достоверности позволяет выявлять при РА выпот в полости суста- вов, отек костного мозга, синовиальную гипертрофию, синовиты/паннус и теносиновиты, эрозии костей. 96 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Основным преимуществом МРТ являлась возможность многоплоскостного сканирования и трехмерной визуализации суставов, достоверной визуализации синовитов, воспалительной реакции костного мозга, выявления преэрозивных изменений. Известно, что с применением генно-инженерных биологических препаратов в клинической практике стали значительно чаще наблюдаться ремиссии РА [9]. При проведении анализа фактического материала (магнитно-резонансных изображений) все полученные данные были разделены нами на три группы (схема): 1) преэрозивные изменения (синовит, теносиновит, «отек костного мозга»/синовит); 2) формирование эрозий (прогрессирующая эрозия, активная эрозия, регрессирующая эрозия); 3) постэрозивные или репаративные изменения. ния эрозивного процесса у 24% пациентов, в двух случаях наблюдалось уменьшение размеров и количества эрозий. У 68% больных РА выявлено прогрессирование остеодеструктивных изменений — увеличение количества эрозий. Согласно полученным данным, положительная динамика синовита на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом (уменьшение объема поражения синовии) наблюдалась у 64% больных, а отсутствие отрицательной динамики у 24% пациентов. Характерной особенностью МРкартины суставов кистей в данной группе обследованных явилось отсутствие прогрессирования синовита (у 5% больных). Заключение. Анализ материала свидетельствует о том, что комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом весьма эффективна, хорошо пере- Схема. Эволюция суставных эрозий по данным МРТ. Процесс репарации деструктивных изменений (эрозий) в суставах у больных РА включает субхондральный склероз, частичное и полное восстановление кортикальной пластинки и структуры кости. Описанные феномены встречались менее чем у 8% пациентов, что соответствует данным литературы. Восстановление структуры кости и замыкательной пластинки преимущественно выявлялось в проксимальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставах [10, 11]. При выполнении МР-контроля в группе больных, получающих инфликсимаб и метотрексат, обращало на себя внимание замедление прогрессирова- носится и может быть рекомендована пациентам, не отвечающим на монотерапию лефлуномидом, метотрексатом и (или) при быстром прогрессировании деструкции суставов [12]. Важным положением является то, что у части больных, получающих инфликсимаб и метотрексат, к 9-му месяцу терапии наблюдается феномен «ускользания» эффекта. Возможный механизм резистентности к проводимому лечению связан с формированием антител к препарату [13], что является показанием к отмене инфликсимаба и переходу на терапию другими генно-инженерными биологическими препаратами [14, 15]. Литература 1. Влияние базисной терапии на деструкцию суставов при раннем ревматоидном артрите // Мат-лы V Северо-западной конференции по ревматологии.— СПб., 2005.— С. 52–54. 2. Маслянский А. Л., Мазуров В. И., Зоткин Е. Г. Анти-В-клеточная терапия аутоиммунных заболеваний // Мед. иммунология.— 2007.— Т. 9, № 1.— С. 15–34. 3. Насонов Е. Л. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии.— М., 2009.— 196 с. 4. Насонов Е. Л. Современные стратегии фармакотерапии ревматоидного артрита: место инфликсимаба // Consilium med.— 2006.— № 8.— С. 5–7. МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 97 5. Балабанова Р. М. Новые возможности комбинированной терапии ревматоидного артрита: лефлуномид (Арава) и биологические агенты // Рус. мед. журн.— 2008.— Т. 29, № 12.— С. 1932. 6. Keystone E., Emery P., Peterfy C. G. Prevention of joint structural damage at 1 year with rituximab in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to one or more TNF inhibitors (REFLEX study) // Ann. Rheum. Dis.— 2006.— Vol. 65, Suppl. 2.— P. 58. 7. Ideguchi Н., Ohno Sh., Hattori H. Bone erosions in rheumatoid arthritis can be repaired through reduction in disease activity with conventional disease-modifying antirheumatic drugs // Arthritis Res. Therapy.— 2006.— Vol. 8.— R76–78. 8. Pavelka K., Gatterova J., Tegzova D. Radiografic progression of rheumatoid arthritis in patients from the Czech National Registry receiving infliximab treatment // Clin. Exp. Rheumatol.— 2007.— Vol. 25, Suppl. 4.— P. 540–545. 9. Cohen S. B., Greenwald M., Dougados M. R. Efficacy and safety of rituximab in active RA patients who experienced inadequate response to one or more anti-TNF-a therapies (REFLEX study) // Arthr. Rheum.— 2005.— Vol. 52, Suppl. 677. / stergaard M., Peterfy C., Conaghan P. OMERACT Rheumatoid Arthritis Magnetic Resonance Imaging Studies. Core set of MRIacquisitions, 10. O joint pathology definitions, and the OMERACT RA-MRI scoring system // J. Rheumatol.— 2003.— Vol. 30.— P. 1385–1386. 11. McQueen F. M., Dalbeth N. Predicting joint damage in rheumatoid arthritis using MRI scanning // Arth. Res. Therapy.— 2009.— Vol. 11.— P. 124. 12. Maini R. N., Breedveld F. C., Kalden J. R. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate // Arthritis Rheum.— 2004.— Vol. 50.— P. 1051–1065. 13. Rubbert-Roth A., Finckh A. Treatment options with rheumatoid arthritis failng initial TNF inhibitor therapy: a critical review // Arthr. Res. Ther.— 2009.— Vol. 11, Suppl. 1.— S. 1. 14. Tak P. P., Rigby W. F. C., Rubbert-Roth A. Rituximab in combination with methotrexate (MTX) significantly inhibits joint damage and improves clinical outcome in patients with early active RA who are naive to MTX: a randomized active comparator placebo-controlled trial (IMAGE) // Arthritis Rheum.— 2009.— Vol. 60, Suppl. 239.— P. 636. 15. Puolakka K., Kautiainen H., Mottonen T. Impact of initial aggressive drug treatment with a combination of disease-modifying antirheumatic drugs on the development of work disability in early rheumatoid arthritis: a five-year randomized followup trial // Arthritis Rheum.— 2004.— Vol. 50.— P. 55–62. 16. Emery P., Fleishmann R., Filipowicz-Sosnowska A. The Efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Results of a phase IIb randomized, double-blind, placebo-controlled dose-range trial // Arthritis Rheum.— 2006.— Vol. 54.— P. 1390–1400. Поступила в редакцию: 04.12.2012 г. Контакт: Трофимов Евгений Александрович. trofimov-zeka@mail.ru Подписка на 2013 г. открыта Наш подписной индекс — 5 7 9 9 9 98 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 УДК 615.83(083.13) КОНЦЕПЦИЯ ТРАНСЛЯЦИОННОЙ МЕДИЦИНЫ В ФИЗИОТЕРАПИИ И РЕАБИЛИТАЦИИ Г. Н. Пономаренко Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия THE CONCEPT OF TRANSLATIONAL MEDICINE IN PHYSICAL THERAPY AND REHABILITATION G. N. Ponomarenko Kirov Military Medical Academy, St.-Petersburg, Russia © Г. Н. Пономаренко, 2013 г. Статья посвящена оценке возможностей использования концепции трансляционной медицины в физической и реабилитационной медицине. Подробно описаны основные направления развития трансляционной медицины в физиотерапии и медицинской реабилитации — персонализированная, доказательная физиотерапия, физиоэкономика. Определены перспективы трансляционных исследований в физиотерапии. Ключевые слова: трансляционная медицина, трансляционные исследования, персонализированная физиотерапия, доказательная физиотерапия, физиогенетика. The article is devoted to the possibility of using the concept of translational medicine in Physical and Rehabilitation Medicine. Detailed description of the main directions of development of translational medicine in physical therapy and rehabilitation — a personalized, evidence-based physiotherapy, physiotherapy economy and marketing are described in detail. The prospects for translational research in physiotherapy were determined. Key words: translational medicine, physiotherapy personalization, evidence physiotherapy, physiotherapy genetics. Введение. Развитие инновационных медицинских технологий и появление новых медикаментозных средств в первом десятилетии ХХI века привели к значительному снижению заболеваемости и смертности от социально-значимых заболеваний, внедрению сложнейших по исполнению высокоточных медицинских технологий и эффективных моделей развития здравоохранения. Однако, несмотря на достигнутое улучшение клинического состояния пациентов, качество жизни и интегральные показатели их работоспособности зачастую существенно не возрастают, что уменьшает итоговую эффективность проводимых медицинских мероприятий [1, 2]. Значительную роль в этом играют поведенческие и соматические факторы риска, которые эффективно нивелируются физическими методами лечения, составляющими основу медицинской реабилитации. Между тем в мировом, и особенно отечественном, врачебном сообществе нарастет опасный разрыв между представлениями о высокоэффективных лекарственных средств и реабилитационных технологиях. Проблему быстрого внедрения результатов фундаментальных разработок и концептуальных идей в клиническую практику решает трансляционная медицина. Трансляционная медицина (лат. translatio — перевод) — междисциплинарная область знаний, определяющая оптимальные механизмы внедрения в клиническую практику наиболее значимых достижений фундаментальной науки для быстрейшего разрешения актуальных проблем клинической и профилактической медицины. Предпосылками развития трансляционной медицины являются снижение уровня инновационного развития медицины, уменьшение числа принципиально новых лекарственных препаратов и физических методов лечения, породившее кризис идеологии химических и физических воздействий. Такие тенденции отчетливо проявились через несколько лет после завершения глобальной научной программы «Геном человека», идеологи которой обещали переворот в клинической медицине на основе продуктов генной диагностики и терапии [2, 3]. Для преодоления возникшего разрыва науки и практики и формирования единой стратегии развития новых эффективных подходов к лечению социально-значимых заболеваний в США в начале ХХI века была сформулирована концепция трансляционной медицины, учреждены научные журналы МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 (Journal of Translational Medicine, Clinical and Translational Medicine), а с 2007 года в Эдинбургском, Калифорнийском университетах, а также университете Беркли открыта магистратура по подготовке специалистов. Фрагментарность отечественной инновационной инфраструктуры наряду с крайне медленной интеграцией в мировые науку и рынок инноваций актуализировали создание системы и инфраструктуры трансляционной медицины как технологической платформы современной медицинской науки. Данное положение является одним из приоритетов Государственной программы развития здравоохранения Российской Федерации, утвержденной Распоряжением Правительства РФ № 2511-p от 24 декабря 2012 года [4]. Основная цель трансляционной медицины состоит в применении достижений фундаментальных медико-биологических наук для поиска эффективных методов диагностики и лечения с точки зрения скорейшего перевода результатов фундаментальных научных исследований в инновации, востребованные на рынке медицинских услуг. Приоритетные задачи развития трансляционной медицины: — разработка инновационных методов молекулярной диагностики; — создание новых медицинских устройств и искусственных органов (бионика); — разработка новых методов генной и клеточной терапии; — поиск и внедрение эффективных методов лечебного воздействия на организм; — внедрение инновационных разработок превентивной и предиктивной медицины [3]. Трансляционные исследования. Являются предметом трансляционной медицины и составляют замкнутый инновационный цикл с тремя фазами. Первая — фундаментальная — включает в себя изучение механизмов заболеваний, поиск молекулярных маркеров и высокоточных средств воздействия на патологические процессы; вторая — клиническая — направлена на перевод результатов клинических испытаний в практическую деятельность врачей, а третья — организационная — непосредственное внедрение в практику и модификацию протоколов лечения больных [3]. Первая фаза включает формирование гипотезы и фундаментальные исследования на экспериментальных моделях, которые соответствуют 1-й фазе клинических испытаний [5]. В случае верификации выраженных лечебных эффектов переходят к 2-й фазе клинических испытаний. 99 Вторая фаза — тестирования и апробации гипотезы — включает рандомизированные контролируемые исследования, которые выполняются в клинических условиях, и определяет границы применимости разрабатываемых средств у пациентов с конкретными нозологическими формами, их влияние на основные звенья патогенеза заболеваний. Итогом исследований данной фазы является формулировка рекомендаций о потребностях, приемлемости, эффективности и экономичности применения данных средств. Заключительная 3-я фаза добавляет необходимую информацию для формирования маркетинговой стратегии продвижения апробированных методов и средств в практическое здравоохранение. Она включает в себя междисциплинарные неэкспериментальные исследования на популяции пациентов и оценку степени внедрения технологий в практическое здравоохранение. Разделы трансляционной медицины. Трансляционная медицина реализуется в трех основных разделах [2, 3]. Ведущим разделом трансляционной медицины является молекулярно-генетический. Он включает молекулярную диагностику, которая обеспечивает, в частности, экономическую составляющую здравоохранения. В настоящее время диагностика проходит очень важный период, направленный на создание специальных программ, помогающих ей развиваться. Вторым разделом является лечебный, направленный на поиск и доказательную оценку эффективных методов лечения и профилактики заболеваний. Данный раздел является естественным развитием концепции доказательной медицины, внедрение которой пока не оправдывает ожидания практических врачей. Третий раздел — организационный, включает дальнейшее масштабирование научных исследований и прогрессивных медицинских технологий, привлечение широкой финансовой поддержки государства и частных инвесторов, пересмотр и разработку правовых и этических норм с учетом новых достижений в трансляционной медицине Инновационные технологии пока не нашли понимания у подавляющего большинства практических врачей и не принесли существенного прорыва в клинической медицине [2, 6], особенно в физической и реабилитационной медицине. Причиной таких системных препятствий исследователи считают медленный перевод фундаментальных достижений науки в реальную практическую деятельность. Трансляционные барьеры физической и реабилитационной медицины. Трансляционные барьеры в физической и реабилитационной медицине особенно проявились при развитии инновационной модели здравоохранения [1, 7]. Ведущими среди них являются: 100 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 — невысокий уровень использования результатов молекулярно-генетических исследований в физиотерапии и реабилитации; — некорректная экстраполяция экспериментальных данных на клиническую ситуацию; — ошибочный дизайн многих клинических исследований нелекарственных технологий, смешение понятий «лечебный эффект» и «эффективность» с некорректным выбором и оценкой исходов (конечных точек); — практически полное отсутствие развития менеджмента и консалтинга в реабилитации; — низкое качество и бессмысленность некоторых научных публикаций и стандартов оказания помощи по санаторно-курортному лечению, физиотерапии и реабилитации; — конфликт результатов доказательных исследований с существующими традициями, собственным опытом практических врачей; — отсутствие организации применения эффективных физических методов, учитывающих лучший мировой опыт. Направления развития трансляционной медицины в физиотерапии и реабилитации. Развитие и реализация концепции трансляционной медицины в физической и реабилитационной медицине, исходя из ее разделов, идут по трем основным направлениям. Молекулярно-генетическое направление развития реализуется в ряде концепций, ведущей из которых является концепция персонализированной физиотерапии [8]. Ее основу составляет положение о максимальной эффективности физических методов лечения, назначенных на основании учета факторов, определяющих (ограничивающих или существенно модулирующих) базовые функции организма — детерминант их эффективности. Сегодня выделяют генетические, функциональные (гемодинамические, респираторные и др.), метаболические, психофизические и другие детерминанты. Методология разработки математических моделей персонализированной физиотерапии включает несколько этапов (схема 1). На первом определяют показатели, отражающие динамику данного заболевания, на втором — оценивают влияние фактора на качество жизни пациентов. Такие показатели составляют основу «твердых» («несуррогатных») конечных точек — критериев эффективности лечения, а их оценка позволяет сделать вывод о целесообразности применения данного физического лечебного фактора у данной категории больных и, следовательно, о перспективности его применения. Третий этап алгоритма включает в себя изучение влияния фактора на клинические, лабораторные и ин- струментальные показатели, а также его эффективности у пациентов с различными вариантами генетического полиморфизма. Его результаты используют для определения потенциальных детерминант эффективности на четвертом этапе алгоритма. При этом критерии эффективности лечения больных представляют собой параметры-отклики, характеризующие ведущий лечебный эффект. На заключительном этапе выполняют построение математической модели прогноза эффективности лечения. Входящие в них показатели представляют собой детерминанты эффективности физических факторов для определенной категории больных. Персонализация физиотерапии диктует тактику ведения пациентов в соответствии с современными рекомендациями по лечению основных нозологических форм заболеваний. Конечный результат применения такого подхода к персонифицированной терапии должен быть пред- Схема 1. Алгоритм методологического подхода к разработке моделей персонализированной физиотерапии. ставлен в виде математической модели прогноза эффективности лечения. Полученные значения математической модели позволят сделать вывод о прогнозируемой степени эффективности лечебного физического факто- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 ра и целесообразности ее применения у конкретного больного. Развивая данный подход в пилотном исследовании возможностей персонализированной физиотерапии, мы оценивали влияние низкоинтенсивного лазерного излучения (длина волны 890 нм, суммарная доза поглощения 0,56 Дж) на системы регуляции сердечного цикла, гемодинамику и факторы риска развития ишемии миокарда при комплексном лечении больных с гипертонической болезнью (ГБ) (319 чел.), гипертонической болезнью с метаболическим синдромом (МС) (46 чел.), ИБС (104 чел.) и сочетанием ГБ и ИБС (163 чел.). Сравнительный анализ влияния лазеротерапии на качество жизни (КЖ) у всех групп больных выявил ее изменения, выраженных в разной степени. Исследование генетического полиморфизма свидетельствовало о значимом влиянии изучаемых генов: ангиотензинпревращающего фермента (ACE), ангиотензиногена (AGT), рецептора брадикинина II типа (BDKRB2) и синтазы оксида азота (eNOS) — на показатели эффективности лечения кардиологических больных. Сравнительный анализ влияния лазеротерапии (ЛТ) на данные инструментальных и лабораторных исследований свидетельствовал о достоверной коррекции показателей системной гемодинамики, внутрисердечной гемодинамики и функциональных нагрузочных проб и атерогенных свойств плазмы крови у больных. В группах сравнения, в которых использовали плацебо-ЛТ, отмечен менее выраженный лечебный эффект, проявлявшийся лишь тенденцией к улучшению или достоверным улучшением меньшего количества показателей системной и внутрисердечной гемодинамики, а также функциональных нагрузочных проб. Для верификации детерминант эффективности ЛТ выполняли корреляционный и канонический корреляционный анализ значимо изменявшихся показателей с критериями эффективности лечения, которые представляли собой параметры-отклики, характеризующие гипотензивный эффект у больных ГБ и переносимость физической нагрузки у больных ИБС. О гипотензивном эффекте судили по снижению систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) и среднего гемодинамического АД (СГАД), определяемому при суточном мониторировании АД (СМАД). Об улучшении переносимости физической нагрузки при ИБС судили по повышению пороговой мощности нагрузки (W) и улучшению показателя толерантности к физической нагрузке (ТФН), определяемым при велоэргометрии (ВЭМ). На заключительном этапе получали математическую модель прогноза эффективности лечения — си- 101 стему линейных классификационных функций (ЛКФ), содержащих сумму детерминант эффективности ЛТ для определенной категории больных. При этом ЛКФ1 отражала отсутствие, а ЛКФ2 — наличие значимого лечебного эффекта, по параметрам-откликам, обладающим высокой степенью достоверности (p<0,001). Модель прогноза эффективности ЛТ больных ГБ: ЛКФ1 (нет эффекта) = – 62,1 + 6,0×Пол + + 0,7×ДАД + 0,10×СГАД + 29,6×ЗСЛЖ + + 4,4×BDKRB2 + 3,9×АСЕ ЛКФ2 (есть эффект) = – 67,1 + 4,9×Пол + + 0,9×ДАД + 0,03×СГАД + 25,7×ЗСЛЖ + + 3,8×BDKRB2 + 4,4×АСЕ Точность диагностики по решающим правилам составила 87% для ЛКФ1 (нет эффекта) и 58% для ЛКФ2 (есть эффект). Точность диагностики по решающим правилам для созданной модели составила 73%, что отражает эффективность ЛТ в группе больных ГБ, представленных в данном исследовании. Анализ полученной модели показал, что эффективность ЛТ больных ГБ определяют показатели, характеризующие гемодинамический статус пациента, в частности его системную гемодинамику (ДАД и СГАД) и морфометрию миокарда ЛЖ (толщина задней стенки левого желудочка), полиморфизм генов АСЕ, BDKRB2 — и пол пациента. Модель прогноза эффективности ЛТ больных ГБ с МС: ЛКФ1 (нет эффекта) = – 224,9 + 1,4×Длитель ность ГБ + 3,8×Частота гиперт. кризов + + 17,7×ТГ + 31,1×КА + 1,1×САД + 46,8×BDKRB2 ЛКФ2 (есть эффект) = – 221,0 + 0,8×Длитель ность ГБ + 6,5×Частота гиперт. кризов + + 15,9×ТГ + 28,6×КА + 1,3×САД + 41,8×BDKRB2 Точность диагностики по решающим правилам составила: для ЛКФ1 (нет эффекта) — 86%, для ЛКФ2 (есть эффект) — 100%. Точность диагностики по решающим правилам для созданной модели составила 92%, что отражает эффективность ЛТ в группе больных ГБ с МС, представленных в данном исследовании. Установлено, что детерминантами эффективности ЛТ больных ГБ с МС являются показатели, характеризующие метаболизм липидов (ТГ, КА), клиническое течение заболевания (длительность ГБ, частота гипертонических кризов), системную гемодинамику (САД) и полиморфизмом гена BDKRB2. Модель прогноза эффективности ЛТ больных ИБС: ЛКФ1 (нет эффекта) = –474,9–62,2×ФКстено кардии + 61,4×КА + 3,5×ДП – 94,7×ТФН + + 186,1×eNOS 102 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 ЛКФ2 (есть эффект) = –383,6–55,2×ФКстено кардии + 54,5×КА + 3,1×ДП – 80,4×ТФН + + 167,6×eNOS Точность диагностики по решающим правилам составила: для ЛКФ1 (нет эффекта) — 100%, для ЛКФ2 (есть эффект) — 100%. Точность диагностики по решающим правилам для созданной модели составила 100%, что отражает эффективность ЛТ в группе больных ИБС, представленных в данном исследовании. Таким образом, эффективность ЛТ больных ИБС определяют показатели, характеризующие переносимость физической нагрузки при ВЭМ (ДП при пороговой нагрузке и ТФН), метаболизм липидов (коэффициент атерогенности КА), класс стенокардии (ФКст), а также полиморфизм гена eNOS. Модель прогноза эффективности ЛТ у больных ГБ и ИБС: ЛКФ1 (нет эффекта) = –1205,0–50,3×ФКстено кардии – 5,0×КА + 10,9×САД + 1,2×ДАД – – 10,3×ИЛСЛЖ + 718,6×ВИВР + + 1,7×ПСРН/ПСПН + 23,0×Стенокардия при ВЭМ + + 0,8×ТФН + 51,9×ACE + 77,2×AGT + 29,7×еNOS + + 85,2×BDKRB2 ЛКФ2 (есть эффект) = –1297,1–55,6×ФКстенокар дии – 5,7×КА + 11,2×САД + 1,1×ДАД – 23,8× ×ИЛСЛЖ + 786,7×ВИВР + 1,8×ПСРН/ПСПН + 24,3× ×Стенокардия при ВЭМ – 0,9×ТФН + + 55,5×ACE + + 82,3×AGT + 31,3×еNOS + 88,7×BDKRB2 Точность диагностики по решающим правилам составила: для ЛКФ1 (нет эффекта) — 91%, для ЛКФ2 (есть эффект) — 80%. Точность диагностики по решающим правилам для созданной модели составила 86%, что отражает эффективность ЛТ в группе больных ГБ и ИБС, представленных в данном исследовании. Детерминанты эффективности ЛТ больных ГБ и ИБС представлены показателями гемодинамического статуса пациента, характеризующими внутрисердечную гемодинамику показатели системной гемодинамики САД (мм рт. ст.) и ДАД (мм рт. ст.), показателями внутрисердечной гемодинамики индекс локальной сократимости левого желудочка — ИЛСЛЖ (баллы), временем изоволюмического расслабления — ВИВР (секунды) и соотношением пиковых скоростей раннего и позднего наполнения — ПСРН/ПСПН (%), определяемым при эхокардиографии; показателями ВЭМ-пробы (стенокардия при ВЭМ и ТФН), метаболизма липидов (КА) и клинического течения заболевания (ФКст), а также полиморфизмом генов ACE, AGT, BDKRB2 и eNOS. Детерминанты эффективности ЛТ больных с изолированными и сочетанными формами заболеваний сердечно-сосудистой системы, составляющие основу математических моделей, представлены исходными показателями клинического статуса пациента, липидного и углеводного обмена, системной и внутрисердечной гемодинамики, морфометрии миокарда, а также полиморфизмом генов рецептора брадикинина II типа, синтазы оксида азота, ангиотензинпревращающего фермента и ангиотензиногена. Состав показателей, определяющих эффективность ЛТ, различается в группах кардиологических больных и зависит от варианта патологии. Выполненные разноплановые исследования позволили сделать заключение, что у больных с сочетанной патологией лечебные эффекты физических факторов выражены меньше, чем у больных с изолированными формами данных заболеваний. В другим исследовании, выполненном на выборке пациентов с ИБС ФК I-II (439 пациентов), гипертонической болезнью ГБ I (421 пациент), проходивших курс санаторно-курортного лечения на климатолечебном курорте влажных субтропиков Сочи, установлено, что детерминантой эффективности у больных ГБ является уровень АД, у больных ИБС: сахарный диабет, наличие инфаркта миокарда в анамнезе, коэффициент атерогенности более 3,0, содержание в сыворотке крови холестерина в диапазоне 5,0–6,5 ммоль/л и мочевой кислоты свыше 0,31 ммоль/л. Детерминанты эффективности санаторно-курортного лечения больных ГБ: величина СГАД при значимом (р<0,05) уменьшении времени восстановления параметров АД после физической нагрузки [9]. Выявлен вклад генетического полиморфизма генов, определяющих сократительную функцию миокарда — белка фосфоламбана (PLN) и Са2+-АТФазы (ATP2A2), его метаболизм (инсулиноподобный фактор роста 1 типа (IGF1) и факторы регуляции — гена белка-β-адренорецептора (ADRB1), как генетической основы эффективности комплексного воздействия климатолечебных факторов. Выраженность лечебного действия климатотерапии у пациентов с сердечно-сосудистой патологией зависит от вариантов полиморфизма генов, регулирующих сократительную функцию и метаболизм миокарда. У пациентов с ИБС (в том числе и в сочетании с ГБ) она максимальна у монозигот с GG полиморфизмом гена ATP2A2, ТТ полиморфизмом гена PLN, Arg/Gly полиморфизмом гена ADRB1 и 19/19 полиморфизмом гена IGF1. У больных ХСН эффективность климатотерапии максимальна у гомозигот с GG полиморфизмом генов ATP2A2 и PLN и гетерозигот с Arg/Gly полиморфизмом гена ADRB1 и 19/21 полиморфизмом гена IGF1 [9]. Развивая персонализированный подход, мы на основании результатов исследования роли генетиче- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 ских факторов в индивидуальных реакциях организма выявили феномен диссоциации лечебных эффектов физических факторов с полиморфизмом генов, определяющих наработку белков-«мишеней» их воздействия (концепция генетической детерминации лечебных эффектов физических факторов). Полученные данные положили начало новому разделу физиотерапии — физиогенетике, изучающему генетические основы индивидуальной чувствительности больных к лечебным физическим факторам, закономерности их влияния на функциональные свойства генома и связанные с ним различные звенья патогенеза заболевания [10]. Физиогенетика — раздел физиотерапии, изучающий генетические основы индивидуальной чувствительности больных к лечебным физическим факторам, закономерности их влияния на функциональные свойства генома (экспрессию, нестабильность, межгенные взаимодействия и др.) и связанные с ним различные звенья патогенеза заболевания. Данный термин предложен нами на основании результатов исследования роли генетических факторов в индивидуальных реакциях организма пациентов на лечебные физические факторы. В процессе этих исследований удалось выявить взаимосвязь феномена диссоциации лечебных эффектов физических факторов с полиморфизмом генов, определяющих наработку белков-«мишеней» их воздействия. Такая связь отражает фундаментальное свойство фингерпринта (наследственного отпечатка) — наличия у индивидуума неповторимой наследственной основы биохимической индивидуальности, обусловленного его геномом, и определенную генетическую детерминированность реакций организма на лечебные физические факторы. В исследовании, выполненном на 167 больных вульгарным псориазом, установлена ассоциация Arg/Pro полиморфизма гена р53 с эффективностью средневолнового (СУФ)-облучения. Анализ распределения аллелей полиморфного гена р53 Arg72Pro показал более низкую частоту аллеля Pro у больных псориазом со значительной эффективностью УФ-терапии — 23/154 (15%), чем у пациентов с отсутствием эффекта — 24/60 (40%) (OR=0,26; 95% CI: 0,13–0,55; р<0,05). Оценочный тест на степень ассоциации в зависимости от числа полиморфных аллелей (trend test) показал достоверные различия (р<0,05), что свидетельствует о наличии тенденции повышения степени ассоциации аллеля Pro со снижением эффективности СУФ-облучения при увеличении в генотипе больного количества аллелей Pro. Анализ распределения генотипов полиморфизма Arg72Pro гена р53 выявил более высокую встречае- 103 мость генотипов Arg/Arg, среди больных псориазом со значительной эффективностью УФ-терапии — 57/77 (74%), чем в группе больных с отсутствием эффекта — 13/30 (43%) (OR=3,7; 95% CI 1,41–9,95; р<0,05). Чувствительность данного генетического теста составляет 81% (95% CI 74,5–87,9%), специфичность — 46% (95% CI 32,7–58,1%). Прогностическая значимость положительного и отрицательного результатов детекции генотипа Arg/Arg — 74% (95% CI 67,7–79,9%) и 57% (95% CI 40,4–71,6%) соответственно. Таким образом, установлена ассоциация Arg/Pro полиморфизма гена р53 с эффективностью СУФоблучения больных псориазом. Вероятно, присутствие у больных псориазом аргининового варианта белка р53 способствует более интенсивной индукции программируемой клеточной гибели под действием УФ-лучей, в первую очередь клеток Лангерганса и Т-лимфоцитов в области псориатических высыпаний. Наличие у пациента пролинового аллеля снижает терапевтический эффект ультрафиолетового облучения [11]. С данной концепцией тесно связана основанная на данных молекулярных исследований гипотеза гетерогенности физиотерапии, в рамках которой были раскрыты различные механизмы первичных реакций организма на лечебные физические факторы, молекулярные, клеточные и системные механизмы лечебного действия физических факторов различных видов энергии, что позволило сформулировать новые представления о специфичности реакций низкоинтенсивных физических факторов. Научные разработки по анализу механизмов лечебного действия новых лечебных физических факторов и вскрытых диалектических взаимоотношений специфических и неспецифических компонентов лечебного действия физических факторов позволили сформулировать общие закономерности физиотерапии [12]. Установленный феномен избирательного поглощения энергии разных физических факторов различными по происхождению и функциям типами воспринимающих клеток и биологических структур свидетельствует о разнородности (гетерогенности) воспринимающих структур («мишеней»), молекулярных, клеточных и системных механизмов лечебного действия физических факторов разной природы и формируемых ими лечебных эффектов. Специфичность реакций организма проявляется наиболее отчетливо при применении низкоинтенсивных факторов, тогда как преимущественно неспецифическое действие характерно для высокоинтенсивных факторов. При этом специфическое действие лечебного физического фактора на определенные органы и ткани обу- 104 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 словлено высокой избирательностью чувствительных биологических структур (молекул, органоидов, белков-рецепторов и др.) к данному фактору, запускающих реакции выделения свободной энергии в клетках. Сегодня персонализированная медицина является инновационной моделью организации медицинской помощи, основанной на выборе оптимальных лечебных средств и минимизации их побочных эффектов путем определения индивидуальных особенностей организма. Второе — лечебное направление — реализуется в рамках доказательной физиотерапии, главным условием которой является применение в практике только тех методов лечения и диагностики, эффективность которых доказана на основе строгих научных принципов клинических исследований [13]. В последнее десятилетие происходит устойчивое увеличение числа контролируемых клинических исследований физических методов лечения, количество которых в специализированных системах поиска PEDro, PubMed и др.) превысило 10 тыс., и систематических обзоров — число которых составляет более 2 тыс. (рисунок). Однако в физиотерапии существует огромный дефицит информации о доказательных исследованиях лечебных эффектов физических факторов. Рисунок. Количество контролируемых клинических испытаний (I) и систематических обзоров (II) по физическим методам лечения [14]. Малое количество исследований с плацебо-контролем и невозможность его проведения для ряда методов определяют принципиальное несоответствие между требованиями консолидированных стандартов сообщений о рандомизированных клинических исследованиях CONSORT и принципов персонализированной физиотерапии, учитывающей различные детерминанты эффективности. Данный трансляционный барьер усугубляется невозможностью стандартизации параметров действующих физических факторов, связанных с гендерными, вегетотроп- ными и другими различиями сопротивления кожи у разных пациентов [14]. Решение дилеммы доказательности и персонализации может лежать на консенсусных путях расширения и упрощения требований CONSORT для лечебных физических факторов и создания клинических рекомендаций. Интеграция образовательных подходов и унификация физических методов лечения привела к возможности более полного применения методов доказательной физиотерапии отечественными врачами. В условиях интенсивной клинической практики и нарастающего дефицита времени для чтения и размышления развитие навыков эффективного использования медицинской литературы становится базовым навыком врача. Существенным шагом на пути к внедрению доказательных подходов является разработка и внедрение национальных клинических рекомендаций, основанных на доказательных подходах и интегрированных с международной клинической практикой. Доказательная физиотерапия предполагает не только обнаружение эффективного метода, но и систему организации его применения, которую зачастую трудно реально изменить. При этом, однако, необходимо учитывать, что для множества хронических болезней не существует методов полного излечения. При этом большинство физических методов лечения позволяют в разной мере уменьшить клинические проявления болезни, снизить число осложнений, в той или иной степени улучшить качество жизни пациентов. Чаще всего эти методы по эффективности различаются незначительно, что требует еще более тщательного сравнительного анализа их эффективности. Ведущим организационным направлением развития трансляционной медицины повышение социально-экономической эффективности помощи по медицинской реабилитации. Сущность основного методологического подхода, используемого в настоящее время для персонификации физических методов лечения, состоит в определении показаний и противопоказаний к применению определенного вида лечения. Ввиду того, что многие лечебные физические факторы не имеют существенных противопоказаний к применению, для персонификации в физиотерапии необходим иной подход, основанный на определении эффективности использования данного физического метода лечения у рассматриваемой категории пациентов. В рамках гипотезы вариантной климатотерапии в исследовании, выполненном на 601 пациенте, показано, что различные сочетания климатолечебных факторов вызывают значительное повышение физической работоспособности у большинства пациентов с ХСН максимально выраженное в осенний и летний, и минималь- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 но — в весенний климатолечебный сезоны. Эффективность санаторно-курортного лечения была максимальна в группе пациентов с сочетанием ГБ и ИБС, осложненных ХСН, в летний и осенний климатолечебные сезоны и минимальна в группе пациентов с ГБ, не осложненной ХСН в весенний климатолечебный сезон. Отрицательные результаты санаторно-курортного лечения отмечаются значительно чаще при сочетанном течении ГБ и ИБС, осложненных и неосложненных ХСН в весенний климатолечебный сезон, и реже при сердечной недостаточности, изолированном течении ГБ и ИБС, а также при ИБС, осложненной ХСН [9]. Один из ведущих принципов развития современной клинической практики — высокое качество оказываемой медицинской помощи. Его повышение возможно как путем улучшения результатов, так и путем снижения расходов. Экономическую целесообразность применения физических методов лечения, сопоставление стоимости и эффективности конкурирующих технологий изучает физиоэкономика. Врачам-физиотерапевтам следует учитывать, что физиоэкономические показатели отражают суммарную оценку эффективности работы физиотерапевтических подразделений лечебно-профилактических учреждений и санаторно-курортных учреждений [15]. В отечественной науке прочно утвердился термин «фармакоэкономика». Научно обоснованный термин «физиоэкономика» отражает закономерности экономической оценки физических методов лечения. Физиоэкономические исследования позволяют определить стоимость различных физиотерапевтических процедур с учетом влияния реализуемых ими физических методов лечения на продолжительность и качество жизни больного. Физиоэкономический анализ может использоваться не только для оценки физических методов лечения, но и эффективности профилактических и реабилитационных мероприятий. Цель физиоэкономики состоит в обеспечении максимально высокого качества жизни больного при минимальных затратах на его лечение физическими методами. Систему мероприятий по изучению рынка и активному воздействию на потребительский спрос с целью расширения спроса на услуги по физиотерапевтической помощи и медицинской реабилитации определяет реабилитационный маркетинг. Его основу составляют принципы и алгоритм действий по выбору оптимальных аппаратов и услуг в физиотерапии и медицинской реабилитации и возможности их продвижения на рынке [13]. В отличие от фармакотерапии, разработка и продвижение новых физических методов лечения неразрывно связаны с реализующими их аппаратами для физиотерапии. Сегодня уровень разработок и ассортимент ре- 105 абилитационного оборудования достаточен и все группы физических методов имеют адекватное техническое обеспечение. Вместе с тем переход к рыночной экономике остро поставил вопрос о соотношении технологичности, экономичности и практической целесообразности поиска и создания новых, более совершенных образцов физиотерапевтической аппаратуры [15]. Создание аппаратов обычно начинается с исследований биофизиков, инженеров и физиотерапевтов, творческое содружество которых абсолютно необходимо. Далее проводят исследования биологических эффектов на животных с моделями соответствующих патологических состояний (экспериментальная физиотерапия). Затем подробно изучают механизмы специфического действия используемых физических факторов, длительность эффекта, механизм и локализацию воздействия [13]. К сожалению, существующие экспериментальные модели редко полностью соответствуют тем процессам, которые наблюдают в клинике. Тем не менее, они в какой-то мере имитируют условия использования физических методов, и тем самым приближают экспериментальную физиотерапию к практической медицине. Кроме того, желательно иметь сведения об особенностях действия генерируемых физических факторов на фоне тех патологических состояний, при которых они могут быть использованы — например, при атеросклерозе, инфаркте миокарда, воспалении и других состояниях. Перспективы развития трансляционных исследований. Выполненные к настоящему времени трансляционные исследования показали исключительно высокую продуктивность и хорошую экономическую результативность. Ведущей тенденцией развития трансляционных исследований в физиотерапии и реабилитации является обеспечение непрерывности процесса генерации и внедрения инноваций (схема 2). Современные тенденции развития физиотерапии направлены на разработку новых методик лечебного физического воздействия, поиск новых эффективных лечебных физических факторов, обеспечение высокой избирательности (прицельности) их воздействия, включение в аппараты биологической обратной связи с пациентом, использование надежной элементной базы, существенно повышающей электробезопасность и снижающей размеры выпускаемых аппаратов. В настоящее время, несмотря на очевидные проблемы, получили плодотворное развитие технологии массированного генетического скрининга на платформе высокоплотного геномного сканирования при помощи биологических чипов — устройств с нанесенными на твердую подложку молекулами олигонуклеотидных зондов с высокой плотностью. По про- 106 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 гнозам исследователей в ближайшие десять лет технологии секвенирования генома станут общедоступными, что позволит изменить модель использования лечебных физических факторов с различными параметрами на основе биомаркеров. Специалисты рассматривают трансляционную медицину как естественное продолжение доказательной медицины. Проводя аналогию с начальным названием «доказательной медицины» как «клинической эпидемиологии», мы можем охарактеризовать «тран- Схема 2. Современная концепция трансляционных исследований в физической и реабилитационной медицине. Важным направлением является развитие персонализированной физиотерапии, включающей анализ ДНК пациента, идентификацию полиморфизма генов, детерминирующих лечебные эффекты факторов, оценку их влияния на метаболизм и прогноз риска развития физиопатических реакций. Такие технологии должны быть основаны на анализе биомаркеров, данных чиповой диагностики (которые позволяют определять одновременно до 50 полиморфизмов) и направлены на поиск различных молекулярных «мишеней» приложения физических факторов (таргетная физиотерапия). сляционную медицину» как «интервенционную эпидемиологию», объединяющую междисциплинарные исследования в области биомедицины, уменьшающую разрыв между достижениями науки и реальной клинической практики в целях оптимизации медицинской помощи и профилактики заболеваний. Девиз трансляционной медицины: From bench to bedside (от лабораторного стола — к постели больного), вероятно, определит прогресс физической и реабилитационной медицины ближайших десятилетий и потребует формирования необходимых компетенций у молекулярных биологов и практических врачей. Литература 1. Шляхто Е. В. Диагностика и лечение заболеваний сердца и сосудов с позиций трансляционной медицины // Совр. мед. технологии.— 2012.— № 5.— С. 49–51. 2. Lean M. E. J., Mann J. I., Hoek J. A. et al. Translational Research: from evidence-based medicine to sustainable solutions for public health problems // Brit. Med. J.— 2008.— Vol. 337.— Р. 863. 3. Пальцев М. А., Белушкина Н. Н. Трансляционная медицина — новый этап развития молекулярной медицины // Молекулярная медицина.— 2012.— № 4.— С. 2–6. 4. Государственная программа развития здравоохранения Российской Федерации.— М., 2012.— С. 20. 5. ГОСТ 52379–2005. Надлежащая клиническая практика. Национальный стандарт Российской Федерации.— М., 2005.— 48 с. 6. Petticrew M., Roberts H. Evidence, hierarchies, and typologies: horses for courses // J. Epidemiol. Commun. Health.— 2003.— Vol. 57.— Р. 527–529. 7. Hiss R. G. Fundamental issues in translational research. Translational research—two phases of a continuum. / From clinical trials to community: the science of translating diabetes and obesity research // Natcher Conference Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA, 2004.— Р. 11–14.— www.niddk.nih.gov/fund/other/Diabetes-Translation/conf-publication.pdf 8. Крысюк О. Б., Пономаренко Г. Н., Обрезан А. Г. Персонализированная лазеротерапия в кардиологии.— СПб.: Балтика, 2006.— 176 с. 9. Тишаков А. Ю., Пономаренко Г. Н., Бобров Л. Л. Вариантная климатобальнеотерапия в кардиологии.— СПб.: Балтика, 2005.— 224 с. 10. Пономаренко Г. Н. Физиогенетика: Генетические основы физиотерапии.— СПб, Балтика, 2005.— 160 с. 11. Пономаренко Г. Н., Хайрутдинов В. Р., Пилюгин Н. В. и др. Генетические детерминанты эффективности средневолонового ультрафиолетового облучения больных псориазом // Вопр. курортол.— 2010.— № 6.— С. 3–5. 12. Пономаренко Г. Н. Клиническое значение специфических эффектов лечебных физических факторов // Мед. акад. журн.— 2002.— № 4.— С. 91–100. 13. Пономаренко Г. Н. Доказательная физиотерапия.— 3-е изд., перераб. и доп.— СПб., 2011.— 134 с. 14. Herbert R., Jamtvedt G., Hagen K. B., Mead J. Practical evidence-based physiotherapy / Ed. I. Chalmers.— Edinburgh: Elseivier, 2011.— 168 p. 15. Пономаренко Г. Н. Маркетинг в физиотерапии.— СПб., 2007.— 248 с. Поступила в реакцию: 01.02.2013 г. Контакт: Пономаренко Геннадий Николаевич. ponomarenko_g@mail.ru МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 107 ЮБИЛЕИ ОТЕЛЛИН ВЛАДИМИР АЛЕКСАНДРОВИЧ К 75-летию со дня рождения 6 января 2013 года исполнилось 75 лет со дня рождения и 57 лет научной и общественной деятельности известного ученого, заведующего Лабораторией онтогенеза нервной системы Института физиологии им. И. П. Павлова РАН, заслуженного деятеля науки Российской Федерации, члена-корреспондента Российской академии медицинских наук, доктора медицинских наук, профессора Владимира Александровича Отеллина. В. А. Отеллин после окончания Курского медицинского института прошел аспирантуру по анатомии человека в 1-м Ленинградском медицинском институте им. акад. И. П. Павлова (у профессора М. Г. Привеса) и защитил кандидатскую диссертацию, посвященную изучению влияний некоторых факторов космического полета на структуру сосудов нервных стволов. С 1967 г. он работал в Институте физиологии им. И. П. Павлова АН СССР в должности сначала младшего, затем старшего научного сотрудника, а с 1977 г.— заведующего Лабораторией морфологии нервной системы. В 1973 г. защитил докторскую диссертацию (научные консультанты проф. А. С. Ионтов, академик В. Н. Черниговский), посвященную проблемам пространственной и ультраструктурной организации межнейронных связей головного мозга. В 1980 г. В. А. Отеллин по представлению академика Н. П. Бехтеревой был избран руководителем лаборатории цитологии, а затем — руководителем воссозданного им Отдела морфологии ИЭМ АМН СССР, основанного в 1932 г. академиком А. А. Заварзиным. В течение ряда лет он совмещал эту работу с участием в исследованиях, проводимых профессором В. Г. Кассилем в лаборатории онтогенеза ВНД Института физиологии им. И. П. Павлова РАН по изучению становления ряда поведенческих реакций в постнатальном онтогенезе. С 1999 г. В. А. Отеллин возглавляет эту лабораторию, переименованную в Лабораторию онтогенеза нервной системы. В. А. Отеллин — один из ведущих специалистов в области гистофизиологии нервной системы, нейробиологии и экспериментальной медицины. Результаты его работ широко известны и по достоинству оценены научным сообществом, что нашло отражение в присвоенных ему званиях и степенях, в присуждении премии РАМН по гистологии имени Б.И. Лаврентьева, включении его в состав ряда редколлегий, ученых и специализированных советов. Среди наиболее значительных достижений В. А. Отеллина — установление ультраструктурных основ особого класса межклеточных связей ЦНС — объемной передачи (несинаптических межнейронных связей), обеспечивающей взаимодействия нервной, гормональной и иммунной систем. Большой цикл работ привел к созданию новой концепции о роли и механизмах участия стрионигростриатной системы в функциях мозга. Ультраструктурно охарактеризованы все барьеры ЦНС и установлен факт регуляции их проницаемости моноаминами. Впервые дока- 108 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 зано, что различные виды стрессирования в определенные периоды пренатального развития вызывают сходные нарушения процессов гистогенеза, приводящие к формированию абнормальных структур мозга, что сочетается с отклонениями в проявлениях научения, мотивационно-эмоционального и болевого поведения после рождения. Это рассматривается как структурные основы внутриутробного развития патологии, проявляющейся после рождения по мере взросления особи. Исследования в этом направлении чрезвычайно актуальны в связи с распространенностью воздействий неблагоприятных факторов внешней среды на развивающиеся организмы. В последние годы лаборатория онтогенеза нервной системы сосредоточила внимание на одном из мало изученных периодов онтогенеза — периоде ранней новорожденности. В результате проведенных исследований сформированы новые гистофизиологические подходы изучения динамики развития адаптивных и компенсаторных процессов в ответ на гипоксические воздействия в ранние сроки после рождения. Охарактеризованы непосредственные и отдаленные последствия таких воздействий, которые сопровождаются изменением центральных механизмов, контролирующих формирование адаптивного поведения в последующем онтогенезе. На основе данных исследований создана модель одной из форм гипоксическиишемической энцефалопатии новорожденных, что может способствовать углублению представлений о патогенезе этого распространенного заболевания. Проведенные и проводящиеся исследования поддержаны многочисленными грантами (Президента РФ «Ведущие научные школы», РФФИ, Президиума РАН Фундаментальные науки — медицине, Отделения физиологии и фундаментальной медицины РАН, Intas). Многолетняя систематическая разработка проблем структурно-функциональных организации ЦНС принесла В.А. Отеллину широкую известность в нашей стране и за рубежом. Он является автором и соавтором более 350 научных работ, в том числе 11 монографий. Под руководством В.А. Отеллина защищены 28 кандидатских и 10 докторских диссертаций. Он является членом президиумов и правлений Всероссийского и Санкт-Петербургского обществ анатомов, гистологов и эмбриологов, а также Общества физиологов, клеточной биологии, членом Межведомственного научного совета по морфологии человека РФ и членом Проблемной комиссии по нейрофизиологии научного совета РАН по физиологическим наукам, а также членом редколлегий журналов «Морфология» (РАМН) и «Журнала эволюционной биохимии и физиологии» (РАН). В. А. Отеллин — действительный член Международного общества невропатологов, Международного общества по изучению развития мозга (ISDN), Международного общества по изучению базальных ганглиев (IBAGS), член нейробиологического общества США, член консультативного комитета по картированию экспрессии гена человека (Великобритания), член Международной организации «Клуб Кахаля». Свой юбилей В. А. Отеллин встречает в расцвете сил, проявляя огромную работоспособность, которая служит залогом его дальнейших успехов и достижений. Ученики, сотрудники, коллеги и друзья поздравляют Владимира Александровича с юбилеем, желают ему крепкого здоровья, новых успехов в научной и общественной жизни. Президиум СЗО РАМН Редколлегия журнала Сотрудники Института физиологии им. И. П. Павлова РАН МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 109 ПАВЕЛ ИВАНОВИЧ СИДОРОВ К 60-летию со дня рождения Павел Иванович Сидоров родился 13 марта 1953 года в г. Архангельске в семье преподавателей лесотехнического института. В 1970 г. поступил в Архангельский медицинский институт и на первом курсе стал старостой студенческого научного кружка на кафедре психиатрии, где начал изучать подростковую наркологию. В 1976 г. окончил вуз и распределился в клиническую ординатуру по психиатрии. В 1979 г. на первом году аспирантуры защитил кандидатскую диссертацию в Ленинградском НИПНИ им. В. М. Бехтерева по теме: «Клинико-социальные проблемы раннего алкоголизма». В 1984 г. совместно с академиком РАО Б. С. Братусем выпустил в издательстве МГУ монографию «Психология, клиника и профилактика раннего алкоголизма», получившую диплом победителя Всероссийского конкурса научных работ Минздрава РСФСР. В 1986 г. там же защитил докторскую диссертацию по теме: «Патокинез раннего алкоголизма», выпустив в издательстве «Медицина» два руководства для врачей: в 1986 г. «Профилактика алкоголизма» (совместно с профессором Н. Я. Копытом) и в 1990 г. «Алкоголизм. Медико-социальные аспекты» (совместно с академиком РАМН Ю. П. Лисицыным). В 1994 г. избран заведующим кафедрой психиатрии АГМИ, в 1997 открыл первый в стране факультет клинической психологии. В 1990 г. назначен проректором по науке Архангельского государственного медицинского института, а в 1993 г. избран ректором. В 1994 г. преобразовал вуз в академию, а в 2000 г.— в Северный государственный медицинский университет. Освобожден от должности ректора в декабре 2012 г. В 1994 г. создал Северный научный центр РАМН. В 1995 г. избран членом-корреспондентом РАМН по новой специальности «экология человека». С 2000 г.— академик РАМН. Результаты многолетних синергетических исследований реализованы и внедрены во многих сферах научной, учебной и клинической деятельности. Так, в 1974 г. им организован в г. Архангельске первый в СССР подростковый наркологический кабинет, выпущены первые в стране монографии и руководства по психологии, клинике и профилактике раннего алкоголизма и наркоманий, предложены методы скрининга и прогнозирования социальных недугов, разработана и внедрена саногенетическая терапия — технология адаптивного биопсихосоциального управления сознанием, дестабилизирующая устойчивые патологические состояния и мобилизующая ресурсы личности и организма. В 1994 году профессором П. И. Сидоровым организован научно-практический журнал «Экология человека» (учредитель — СНЦ СЗО РАМН, входит в список ВАК), играющий важную роль в междисциплинарных исследованиях безопасности жизнедеятельности, ментальной экологии и ментальной медицины. В 2002 году профессор П. И. Сидоров в качестве главного редактора принял участие в организации единственного на сегодня в стране ежемесячного научно-практического журнала «Наркология» (учредитель — РАМН, входит в список ВАК). В ходе разработки мультидисциплинарных стратегий защиты общественного здоровья профессором П. И. Сидоровым в СГМУ с 1990 года открыты 18 специальностей высшего образования, 9 специальностей бакалавриата и 3 международных магистратуры (общественное здравоохранение, циркумполярная медицина, медико-социальная работа). В 2009 году в вузе создан Институт ментальной медицины, а в 2011 г.— Общественный факультет ментального здоровья. ВАК СССР в 1991 году открыл новую специальность научных работников — 05.26.02 «безопасность, защита, спасение и жизнеобеспечение в чрезвычайных ситуациях» (с 2001 г.— «безопасность в чрезвычайных ситуациях»). Первый докторский диссертационный совет по этой специальности был создан в Архангельском государственном медицинском институте в 1991 году. 110 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Разрабатывая экологические основы безопасности жизнедеятельности, профессор П. И. Сидоров систематизировал принципы медико-психосоциального обеспечения режимов труда на Крайнем Севере и в морской медицине; выделил новое научное направление этнической медицины и этноэкологии, описывающих культуральную специфику заболеваемости малочисленных народностей Крайнего Севера. В 2000 г. открыл НИИ морской медицины и НИИ арктической медицины. Профессором П. И. Сидоровым выделены основные группы факторов боевого стресса у участников военных действий в Афганистане и Чечне, систематизированы компенсаторные проявления и защитные реакции, механизмы и этапы становления посттравматических стрессовых расстройств, описаны клинические варианты комбатантной акцентуации и аддиктивного поведения. Разработана и внедрена программа медико-психосоциальной реабилитации, учитывающая индивидуальные особенности лечебно-реабилитационных маршрутов. В серии монографий и руководств, профессором П. И. Сидоровым опубликована разработанная им синергетическая концепция психосоматических заболеваний, внедрены в клиническую практику новые подходы к ранней профилактике и психотерапии, обоснованы программы медико-психосоциальной помощи. Методология ментальной медицины позволила Павлу Ивановичу разработать концепцию деструктивного профессиогенеза — психосоматосоциальных нарушений, вызванных негативным влиянием трудовой деятельности. Им обоснованы и внедрены принципы и направления ранней профилактики синдрома профессионального выгорания. Профессором П. И. Сидоровым лично и в соавторстве выпущены новые поколения федеральных учебников по клинической психологии (5 изданий), менеджменту и управлению персоналом (2 издания), наркологической превентологии (2 издания) и медико-социальной работе (3 издания), экологии человека, психологии и медицине катастроф (2 издания), системному мониторингу образовательной среды и общественного здоровья (2 издания), подготовленных в идеологии синергетики жизнеобеспечения. В рамках ментальной экологии эти новые специальности наполнены современным содержанием, продолжающим и развивающим классические принципы психогигиены и психопрофилактики, но под инновационным девизом: «В здоровом теле — деловой дух». Профессором П. И. Сидоровым разработан и внедрен синергетический подход к проблемам перинатального развития детей, обоснована необходимость целостного анализа ментальной экологии материнства, эмоционального сопровождения матерью раннего развития ребенка, внедрены направления психологического консультирования и психотерапии беременных. Издан цикл учебников и руководств по перинатальной психологии (4 издания) и ментальной экологии семейных отношений. Научно-общественная работа П. И. Сидорова обширна и многообразна. В 1997 г. он стал создателем Комитета по науке и высшей школе Северо-Западной парламентской ассоциации, которая активно поддержала создание Северо-Западного отделения РАМН и увеличения финансирования науки через региональные бюджеты в трудные 1990-е годы. Он является председателем докторского диссертационного Совета (по безопасности в чрезвычайных ситуациях и физиологии) при СГМУ с 1991 г., председателем ученого совета Института ментальной медицины СГМУ, председателем региональной ассоциации психиатров, главным редактором журнала «Экология человека», членом редколлегий и редсоветов 10 международных и всероссийских научных журналов, членом правления Всероссийского общества психиатров. При научном консультировании и под руководством профессора П. И. Сидорова защищены 85 докторских и кандидатских диссертаций. Именно его ученики составляют основу Северной медицинской школы, выстроенной на мультидисциплинарной методологии. П. И. Сидоровым опубликовано более 800 научных работ, в том числе 77 учебников и руководств, книг и монографий, 360 журнальных статей (120 за рубежом), получено 30 патентов на изобретения. П. И. Сидорову присвоено почетное звание «Заслуженный деятель науки Российской Федерации» (1997), он является лауреатом премии Правительства РФ в области науки и техники (2006), награжден 10 российскими и зарубежными медалями. В настоящее время профессор П. И. Сидоров — директор Института ментальной медицины СГМУ и директор Северного научного центра СЗО РАМН. Его отличают высокая культура и широкая эрудиция, организованность и креативность. Желаем Павлу Ивановичу Сидорову крепкого здоровья и творческих успехов, счастья и благополучия. Президиум СЗО РАМН Редколлегия журнала Сотрудники Института ментальной медицины СГМУ 111 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СЕВЕРО-ЗАПАДНОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ» СЕВЕРО-ЗАПАДНОГО ОТДЕЛЕНИЯ РАМН ИНСТИТУТ НЕЙРОБИОЛОГИИ им. МАКСА ПЛАНКА (Германия) САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. АКАДЕМИКА И. П. ПАВЛОВА ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НИИ СКОРОЙ ПОМОЩИ им. И. И. ДЖАНЕЛИДЗЕ СПб ГУЗ «ЦЕНТР ПО ПРОФИЛАКТИКЕ И БОРЬБЕ СО СПИД И ИНФЕКЦИОННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ» РОССИЙСКОЕ НАУЧНОЕ ОБЩЕСТВО ИММУНОЛОГОВ РЕГИОНАЛЬНОЕ НАУЧНОЕ ОБЩЕСТВО ПО НЕЙРОИММУНОЛОГИИ И НЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИИ Г ЛУБОКОУВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ! Северо-Западное отделение Российской академии медицинских наук приглашает Вас принять участие в работе IV Международного симпозиума «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии», который состоится в г. Санкт-Петербурге 18 июня — 21 июня 2013 года. Основные темы для обсуждения: 1. Центральные и периферические механизмы взаимодействия нервной и иммунной систем 2. Нарушения взаимодействия нервной и иммунной систем в эксперименте и в клинике (рассеянный склероз, синдром хронической усталости, травматическая болезнь и др.) 3. Клеточно-молекулярные факторы врожденного иммунитета и нейроиммунные взаимодействия 4. Молекулярно-генетические подходы к коррекции функций нервной и иммунной систем 5. ВИЧ-инфекции и центральная нервная система Рабочий язык Симпозиума — русский и английский Международный Организационный комитет: Г. А. Софронов, академик РАМН, Россия — Почетный председатель Е. А. Корнева, академик РАМН, Россия — Сопредседатель Х. Векерле, Германия — Сопредседатель Г. М. Алешина, Россия — Исполнительный секретарь Н. Каваками, Германия — Исполнительный секретарь В. А. Черешнев, академик РАН и РАМН, Россия А. Флюгел, Германия Н. А. Беляков, академик РАМН, Россия С. Ф. Багненко, академик РАМН, Россия К. Йованова-Несич, Сербия Локальный Организационный комитет: Е. А. Корнева, академик РАМН — Председатель Г. М. Алешина, к.б.н. — Заместитель председателя Т. В. Андрюшкевич, к.б.н., А. В. Дмитриев, д.б.н., Ю. А. Мазинг, д.б.н., П. Г. Назаров, д.м.н., Н. С. Новикова, к.б.н., Е. Г. Рыбакина, д.б.н. Адрес оргкомитета: 197376, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова д. 12. ФГБУ «НИИ экспериментальной медицины» СЗО РАМН Отдел общей патологии и патофизиологии Тел.: (812) 234-07-64; Факс: (812) 234-94-93 e-mail: nim_spb2013@mail.ru Web: http://www.iemrams.spb.ru/russian/nim2013/nim2013.htm Ответственный секретарь оргкомитета симпозиума: Алешина Галина Матвеевна Форма участия: устный доклад, стендовый доклад, только публикация тезисов. 112 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 Регистрационная форма: Фамилия, Имя, Отчество ___________________________________________________ Учреждение _____________________________________________________________ Должность______________________________________________________________ Ученая степень___________________________________________________________ Ученое звание ___________________________________________________________ Адрес для переписки (с почтовым индексом) _____________________________________ Телефон _______________________________________________________________ Факс__________________________________________________________________ E-mail _________________________________________________________________ Название тезисов _________________________________________________________ Форма участия в симпозиуме Устный доклад ______________________________ Стендовый доклад ___________________________ Только публикация тезисов _____________________ Заполненные регистрационные формы необходимо отправить в Оргкомитет до 15 апреля 2013 года по электронной почте как приложение в формате rtf (название файла — по фамилии представляющего автора, например, ivanov_reg.rtf) по e-mail адресу: nim_spb2013@mail.ru Реквизиты для оплаты организационных взносов: ООО «Объединение «РосБизнесТур» Адрес: 195197, Санкт-Петербург, Кондратьевский пр., 21, корп. 1, тел./факс 335-13-13 Р/с 40702810026000003758 в Филиал ОПЕРУ ОАО Банк ВТБ в Санкт-Петербурге г. Санкт-Петербург, кор.счет: 30101810200000000704, БИК 044030704, ИНН 7802109132, ОКПО 46951462 КПП 780401001. В назначении платежа указать название мероприятия — Симпозиум «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» Правила оформления тезисов: Тезисы следует представлять в электронном виде на английском и русском языках (шрифт Times New Roman, 12 pt; общий объем, включая название, имена авторов и учреждений не более 1800 знаков) по e-mail адресу: nim_spb2013@mail.ru Автора, представляющего доклад, следует подчеркнуть. Не следует включать в текст тезисов таблицы и рисунки. Тезисы и подтверждение об оплате оргвзноса (сканированный вариант квитанции) необходимо отправить в Оргкомитет до 1 апреля 2013 года по электронной почте как приложение в формате rtf (название файла — по фамилии представляющего автора, например, ivanov_abst.rtf) по e-mail адресу: nim_spb2013@mail.ru или в бумажной форме — 1 экземпляр тезисов и регистрационной формы вместе с ксерокопией квитанции об оплате — по адресу: 197376, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова д. 12. ФГБУ «НИИ экспериментальной медицины» СЗО РАМН Отдел общей патологии и патофизиологии Просим авторов лекций, устных и стендовых докладов предоставить к началу работы Симпозиума свои материалы также в виде статьей, которые будут напечатаны в «Медицинском академическом журнале». Правила для авторов можно найти на сайте: http://www.petrsu.ru/Structure/MAJ/rules.html Информацию о гостиницах можно получить на сайте симпозиума. Пожалуйста, выберите гостиницу и пришлите заполненную форму для бронирования. Для подтверждения бронирования гостиницы вам будет необходимо произвести предоплату в размере стоимости минимум 1-х суток проживания. Ключевые даты: 15 апреля 2013: Последний день приема тезисов и организационных взносов. 15 апреля 2013: Заключительное информационное письмо, формирование программы 18 июня 2013: Открытие Симпозиума. 21 июня 2013: Закрытие Симпозиума. МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 1 113 Уважаемые читатели «Медицинского академического журнала»! Сообщаем, что открытаподписка на второе полугодие 2013 год. Наш подписной индекс — 5 7 9 9 9 Периодичность — 4 номера в год. Стоимость одного номера для индивидуальных подписчиков и организаций — 300 руб. Подписка на 2!е полугодие 2013 г. — 600 руб. Для подписки можно воспользоваться бланком. ПРАВИЛА ОФОРМЛЕНИЯ СТАТЕЙ 1. Статьи для публикации должны быть написаны на русском языке, иметь реферат (резюме), ключевые слова (3–4) на русском и английском языках. 2. Статьи представляются в редакцию на электронных и бумажных носителях. Если у автора есть затруднения с пересылкой статьи по почте, предоставление материала возможно в электронном виде. Все страницы должны быть пронумерованы от первой до последней страницы, без пропусков и литерных добавлений (например, 2а и т. п.). 3. Объем статьи не должен превышать: 3.1. Передовая статья, обзор, лекция — 25 страниц; 3.2. Оригинальная статья — 15 страниц; 3.3. Рекомендации для врачей — 5 страниц; 3.4. Рецензии, информация, хроника — 3 страницы. 4. Статья должна иметь следующие разделы. 4.1. Титульный лист — указываются название статьи, инициалы и фамилии авторов, полное название учреждения, город на русском и английском языках. Титульный лист должен быть подписан всеми авторами. 4.2. Резюме — до 1500 знаков, отражает цель, основные методы исследований, важнейшие результаты. 4.3. Основной текст должен включать в себя следующие разделы, расположенные в установленном порядке: 4.3.1. Введение; 4.3.2. Материалы и методы исследования — обязательно указываются сведения о статистической обработке экспериментального или клинического материала; 4.3.3. Результаты и их обсуждение; 4.3.4. Выводы; 4.3.5. Литература. 5. Каждая таблица должна иметь номер и название. Рисунки, графики, схемы должны быть черно-белыми с различимой штриховкой, выполнены в электронном (отдельными файлами с сохранением возможности редактирования) и бумажном вариантах отдельно от текста, а также иметь подрисуночные подписи без сокращений и дублироваться в тексте. При включении в публикацию растровой графики (сканированных, цифровых снимков, снимков с экрана мониторов и т. п.) предпочтение отдается рисункам c размером меньшей стороны не менее 5 см (640 пикселей), в форматах pdf, tiff, jpeg (максимальное качество). 6. Библиографический список. 6.1. Библиографические описания источников располагают в порядке упоминания их в тексте статьи и нумеруют арабскими цифрами. 6.2. В лекции можно давать список рекомендуемой литературы, и тогда в тексте ссылаться на источники не обязательно. 6.3. Библиографический список оформляют в соответствии с действующим ГОСТом. 6.4. Ссылки на цитируемые работы в тексте дают в виде порядковых номеров, заключенных в квадратные скобки. Не следует включать в список литературы диссертации. 6.5. Примеры: 1. Ткаченко Б. И. Физиология человека.— СПб.: Наука, 2000.— 400 с. 2. Шабанов П. Д. Механизмы лекарственной зависимости // Мед. акад. вестн.— 2001.— Т. I, № 1.— С. 27–35. 3. Лебедев А. А. Поведенческие эффекты алаптида у крыс-изолянтов // Эмоциональное поведение / Под ред. Е. С. Петрова.— СПб.: Питер, 2000.— С. 56–78. 7. Данные об авторах статьи должны включать следующие сведения: фамилия, имя, отчество, место работы с указанием города и страны, адрес для переписки и номер телефона для связи, е-mail. 8. Все термины, употребляемые в статье, должны строго соответствовать действующим номенклатурам (анатомической, гистологической и др.), названия лекарственных средств — Государственной Фармакопее, единицы физических величин — системе единиц СИ. 9. Статьи, поступившие в редакцию, обязательно рецензируются. Если у рецензента возникают вопросы, статья возвращается на доработку. Датой поступления статьи считается дата получения редакцией окончательного варианта статьи. Редакция оставляет за собой право внесения редакторских изменений в текст, не искажающих смысла статьи. 11. Авторское право на конкретную статью принадлежит авторам статьи, что отмечается знаком ©. За издательством остается право на оформление, издание, распространение и доведение до всеобщего сведения публикаций, а также включение журнала в различные базы данных и информационные системы. При перепечатке статьи или ее части ссылка па журнал обязательна. 12. Редакция высылает авторам 1 копию журнала, в котором опубликована статья. 13. Редакция не выплачивает гонорара за статьи и не взимает плату за опубликование рукописей. 14 Журнал публикует рекламу по профилю журнала в виде отдельных рекламных модулей, статей, содержащих коммерческую информацию по профилю журнала с указанием «Публикуется на правах рекламы». Размещение рекламы в журнале платное. Объем помещения рекламной информации в журнале ограничен. 15. Материалы следует направлять ответственному секретарю Александру Валентиновичу Дмитриеву. Адрес: Санкт-Петербург, 197022, Каменноостровский пр., д. 71, СЗО РАМН, электронная почта: medicalacfdemicjournal@gmail.com, admitriev10@yandex.ru. Мы рады всем Вашим статьям, представленным в наш журнал! Мнение редакции может не совпадать с точкой зрения авторов опубликованных материалов. Редакция не несет ответственности за последствия, связанные с неправильным использованием информации Медицинский академический журнал Свидетельство о регистрации: ПИ № 2-4952 от 17.01.2001 г. Редактор: Т.В.Руксина Верстка: К.К.Ершов Подписано в печать 19.03.13 г. Формат 60×90 1/8. Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. л. 14,25. Тираж 1000 экз. Отпечатано в типографии: ООО «РИП СПБ», Санкт-Петербург, пер. Дмитровский, д. 7, лит. А, пом. 6-Н. C M Y K Издательством «Балтийский медицинский образовательный центр» выпускаются Подписные издания: ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС 57990 ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС 57991 Периодические приложения к подписным изданиям: МЕДИЦИНСКИЙ ТЕМАТИЧЕСКИЙ АРХИВ армакокономика ВИЧ-инфекции № 1/2013 ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС 57999 2013 C M Y K P 1 b ТОМ 13 2013 № 1
