Аномалии конституции

Аномалии конституции: взгляд генетика
Салюкова Ольга Александровна
к.м.н., доцент кафедры медицинской генетики
Сибирский государственный медицинский университет
Томск, 5-7 ноября 2015 года
Сущность термина «конституция»
Конституция, диатез, индивидуальная предрасположенность – понятия,
которые сопровождают медицину с очень далеких времен.
Гиппократ под «хорошей конституцией» понимал гармонию
четырех жидкостей организма.
Гален говорил о разном состоянии «пневмы»,
пронизывающей тело человека.
Парацельc объяснял здоровье людей преобладанием в теле
соли, серы или ртути.
Сущность термина «конституция»
В XVII веке учение о конституции - это учение о темпераментах, далее все чаще
конституцию связывают и с особенностями внешнего строения тела.
До середины XIX века в учении о патологии человека, и конституции в частности,
сохраняется гуморальное направление (изменения соков, крови, лимфы). Ненаучные
представления о конституции и происхождении болезней сохранялись многие годы.
Середина 80-х годов XX века:
Диатезы – группа состояний, предрасполагающих к болезням с полигенным
характером наследования (Вельтищев Ю.Е., Рапопорт Ж.Ж., Воронцов И.М.).
Сущность термина «конституция»
Конституция (лат. constitutio – установление, организация) в медицине - совокупность
относительно устойчивых морфологических и функциональных (в том числе
психологических) свойств человека, обусловленных наследственностью, возрастом, а также
влиянием окружающей среды, определяющих функциональные способности и реактивность
организма (Шабалов Н.П., 2005).
Диатез (греч. diathesis – склонность к чему-либо, предрасположение, в англо-американской
литературе используется “liability”) – генетически детерминированная особенность
организма, определяющая своеобразие его адаптивных реакций и предрасполагающая к
определенной группе заболеваний (Щербак В.А. и др., 2014).
Аномалии конституции (диатез) – нарушения, характеризующиеся неадекватной реакцией на
обычные внешние и внутренние воздействия и предрасполагающее к развитию
определенных патологических процессов, тяжелому течению болезней.
По мнению ряда авторов термин «аномалии конституции» представляется менее
емким, чем термин «диатезы».
Многофакторные признаки и болезни (генотип vs фенотип)
«Наиболее частые болезни человека являются результатом действия многих
генетических факторов в сочетании с факторами среды и случайными причинами, т.е.
имеют мультифакториальную природу»*
Среда
Генотип
Среда
Генотип
Генотип
Среда
Среда
Фенотип
Генотип
Генотип
Среда
Генотип
Генотип
Среда
* Пузырев В.П., Степанов В.А.
Патологическая анатомия генома человека. 1997 г.
Среда
Генетический полиморфизм – наличие нескольких наследственных вариантов, наиболее редкий из которых
встречается с частотой, превышающей частоту обратного мутирования (редкий вариант встречается чаще, чем в
0,05% наблюдений).
Основные типы генетического полиморфизма:
Точечные мутации – замены отдельных нуклеотидов (SNPs). Эти вариации как правило диалелельны, т.е.
встречается 2 варианта аллелей.
Инсерции (вставка) или делеции небольших фрагментов ДНК.
Вариабельность по числу тандемных повторов (VNTR), для которого фрагмент повторяющегося элемента
находится в пределах от 10 до 100 нуклеотидов.
Вариабельность по числу коротких тандемных повторов (STR). Повторяющийся фрагмент состоит из 2, 3, 4, 5 или
нуклеотидов.
Аллель – одно из двух (или нескольких) альтернативных структурных вариантов гена, каждый из которых
характеризуется уникальной последовательностью.
Генотип – сочетание аллелей локусов, расположенных на гомологичных хромосомах.
Гаплотип - совокупность сцепленных генов
на одной хромосоме.
Распространенным методом исследования в генетике
является анализ генов-кандидатов. Если продукт экспрессии
гена (фермент, гормон, рецептор, структурный или
транспортный белок) может прямо или косвенно участвовать
в развитии изучаемой болезни, то этот ген принято называть
геном-кандидатом. Как правило, один или несколько
полиморфизмов определяют для генов-кандидатов в группе
пациентов и соответствующей контрольной группе или в
семьях пациентов (ассоциативные исследования).
Среда
Генотип
Среда
Генотип
Генотип
Среда
Среда
Фенотип
Группы предрасположенностей
Генотип
Генотип
Среда
Генотип
Среда
Генотип
Среда
Иммунные
Дисметаболические
Органные (системные)
Нейротопические
Вельтищев Ю.Е. Наследственное предрасположение к болезням, диатезы и пограничные
состояния у детей // Педиатрия. – 1984. – № 12. – С. 3-9.
Типы иммунных диатезов
 Иммунные диатезы:
Атопический
Атопический диатез - состояние реактивности ребенка
раннего возраста, при котором имеется склонность к
рецидивирующим поражениям кожи и слизистых
Аутоиммунный
оболочек, развитию аллергических реакций, затяжному
течению воспалительных процессов, гиперплазии
Лимфатический
лимфоидной ткани, неустойчивости водно-солевого
обмена.
Маркерами атопического диатеза у ребенка являются:
 повышенное содержание IgE в крови
 отсутствие секреторного IgA в секретах слизистых оболочек
 низкая активность цитотоксических лимфоцитов
Если в пуповинной крови новорожденного обнаруживаются IgE - это увеличивает
риск появления аллергических заболеваний у ребенка до 45%.
Детям, у которых выявляются выше перечисленные маркеры предрасположенности
к атопии, рекомендован комплекс профилактических мероприятий:
 естественное вскармливание
 гипоаллергенный быт
 отказ родителей от курения и других вредных привычек
Гены подверженности аллергическим болезням
 Последовательный характер развития аллергических
заболеваний, начиная с атопического дерматита в
детском возрасте и заканчивая более тяжелыми
проявлениями аллергии в виде бронхиальной астмы
и аллергического ринита в аллергологии принято
называть «атопическим маршем».
 Семейное накопление случаев аллергических заболеваний указывает на важную
роль генетических факторов в их развитии.
Атопическая бронхиальная астма (ADRB2, IL13, IL4, TNF, CD14,
IL4R, GSTP1, ADAM33, GSTM1, FLG)
Аллергический ринит (IL13, CD14, FLG, IL4, IL4R, TLR4, TNF, TLR2,
TSLP0)
Атопический дерматит (FLG, IL10, IL13, IL4, IL4R, TNF, IL1B,
SPINK5)
Общие гены
атопических
заболеваний
IL4, IL4RA, FLG, IL13,
TNF…..
Гены подверженности аллергическим болезням
Аллергические заболевания
Ген
 Бронхиальная астма
Продукт гена
Score
 Атопический дерматит / Экзема
IL13
Интерлейкин -13
0.198 (0.109-0.625)
 Аллергический ринит
IL4RA
α-цепь рецептора к
интерлейкину-4
0.177 (0.081-0.338)
HLA-DRB1
Антиген гистосовместимости II
класса DRβ1
0.166 (0.044-0.486)
 Лекарственная аллергия
IL4
Интерлейкин-4
0.165 (0.045-0.311)
 Крапивница / Отек Квинке
HLA-DQB1
Антиген гистосовместимости II
класса DQβ1
0.121 (0.044-0.338)
База данных о генах болезней HuGENavigator
LTC4S
Лейкотриен-С4-синтаза
0.096 (0.022-0.256)
https://phgkb.cdc.gov/HuGENavigator/home.do
IL10
Интерлейкин-10
0.092 (0.023-0.153)
MS4A2
Fc-фрагмент
высокоаффинного рецептора
IgE
0.083 (0.022-0.167)
TGFB1
Трансформирующий ростовой
фактор-β1
0.055 (0.015-0.113)
HLA-DQA1
Антиген гистосовместимости II
класса DQα1
0.053 (0.019-0.081)
 Поллиноз
 Пищевая аллергия
“Генетическая” классификация совпадает
с клинической!
ЛА – лекарственная аллергия; ПА – пищевая аллергия; К/ОК –
крапивница, отек Квинке; П – поллиноз; АР – аллергический
ринит; АД – атопический дерматит; IgE – уровень IgE; БА –
бронхиальная астма
Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., 2010
Гены подверженности аллергическим болезням
 Филаггрин — ключевой белок, участвующий в дифференцировке клеток эпидермиса и
осуществлении его барьерной функции
 Две мутации (R510X и 2282del4) гена филаггрина (FLG), инактивирующие соответствующий
белок, являются значительными факторами, предрасполагающими к атопическому
дерматиту.
Ген FLG
1q21.3
 Мутации в гене филаггрина в значительной степени
предрасполагают к развитию астмы в контексте
атопического дерматита.
 Не наблюдается связи с астмой вариантов гена FLG в
отсутствии атопического дерматита.
Наблюдается ключевая роль нарушения барьерной функции кожи в развитии
атопического заболевания.
Типы иммунных диатезов
 Иммунные диатезы:
Атопический
Аутоиммунный
Лимфатический
 Диагностика аутоиммунного диатеза зависит от
обнаружения в крови ребенка антигенов
гистосовместимости и их принадлежности к
определенным группам HLA. Некоторые антигены HLA
сходны с бактериальными, вирусными, опухолевыми
антителами. Поэтому носители этих антигенов
склонны к развитию аутоиммунных заболеваний. Так,
вероятность заболеть ревматоидным артритом у
носителей антигена HLA B-18 в 3,6; В-27 в 3,4 раза
выше, чем у лиц, не имеющих этих антигенов.
 В качестве маркеров аутоиммунного диатеза могут служить: реакция бластной
трансформации лимфоцитов, активность α-глицерофосфатдегидрогеназы в
лимфоцитах, определяемой цитохимическим методом. Для системной красной
волчанки установлена ассоциация с гаплотипом HLADRW3, снижение способности к
продукции лимфоцитов-супрессоров.
 Патологические иммунные реакции могут быть связаны с генами иммунного
ответа, изменения в которых свидетельствуют о наличии предрасположенности к
ревматизму, системной красной волчанке и другим заболеваниям.
Роль генов в развитии аутоиммунных болезней
Важное значение в предрасположенности к аутоиммунным болезням имеет
генетическая составляющая:
 более высокий риск заболевания среди близких родственников пациента
(например, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит в 15-35 раз чаще
встречаются у близких родственников пациентов, чем в популяции);
 более высокая конкордантность заболевания у монозиготных близнецов по
сравнению с дизиготными (частота целиакии у монозиготных близнецов
пациентов составляет 80%, в то время, как только 20% сибсов страдают этим
заболеванием).
Аутоиммунные заболеванию относятся к многофакторным болезням. Это означает,
что комбинация неизвестного числа генов с умеренным или небольшим
индивидуальным эффектом в сочетании с воздействием факторов окружающей
среды необходимы для развития заболевания.
Гены подверженности аутоиммунным болезням
Результаты генетических исследований аутоиммунных заболеваний (целиакия, рассеянный
склероз, псориаз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, диабет 1 типа) и болезни
Крона показали, что практически половина выявленных генетических маркеров (44%) связаны
сразу с несколькими из этих болезнями.
База данных о генах болезней HuGENavigator
https://phgkb.cdc.gov/HuGENavigator/home.do
Заболевание
Топ 10 ассоциированных генов
Сахарный диабет 1 типа
HLA-DQB1, HLA-DRB1, HLA-DQA1, CTLA4, PTPN22, INS,
VDR, HLA-B, ACE, TNF
Рассеянный склероз
HLA-DQB1, HLA-DRB1, HLA-DQA1, APOE, HLA-A, IL7R,
TNF, CTLA4, IL2RA, VDR
Аутоиммунный тиреоидит
HLA-DQB1, HLA-DRB1, HLA-DQA1, CTLA4, PTPN22, BRAF,
TG, TSHR, HLA-A, FOXP3
Целиакия
HLA-DQB1, HLA-DRB1, HLA-DQA1, CTLA4, MYO9B, HLA-B,
IL2, TNF, IL18RAP, TAGAP
Ревматоидный артрит
HLA-DRB1, HLA-DQB1, TNF, PTPN22, HLA-B, STAT4,
MTHFR, CTLA4, IL1B, IL10
Гены подверженности аутоиммунным болезням
 Аутоиммунные заболевания в первую очередь
обусловлены генетическим несовершенством иммунорегуляторных процессов.
 Ассоциированные с этими болезнями гены функционируют преимущественно в
области взаимодействия клеток иммунной системы, дифференциации Т-лимфоцитов
и в области врожденного иммунитета.
Относительный риск (OR) развития
сахарного диабета 1 типа
Гены HLA и аутоиммунные болезни
Основной генетический фактор риска аутоиммунных заболеваний – локус главного
комплекса гистосовместимости (HLA). HLA регион расположен на на 6p21 и содержит порядка 200
генов, ответственных за различные иммунологические функции. Генетические изменения HLA
класса I, связывают с такими заболеваниями, как псориаз, анкилозирующий спондилит. HLA класса
II — с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом и другими болезнями.
Степень ассоциации генов HLA отличается при
разных заболеваниях. При сахарном диабете типа 1,
целиакии, псориазе и ревматоидном артрите, гены HLA
ответственны за значительную долю наследственной
предрасположенности, в то время как при
неспецифическом язвенном колите и болезни Крона,
роль генов HLA умеренна или незначительна.
Гены главного комплекса гистосовместимости не
объясняют полностью наследственную
предрасположенность к иммунным и
воспалительным заболеваниям.
Одинаковым цветом указаны общие гаплотипы
подверженности аутоиммунным болезням
Гены подверженности аутоиммунным болезням
 Обнаружены и другие полиморфизмы предрасположенности к аутоиммуным
заболеваниям, не HLA локусы, к которым относятся однонуклеотидная замена (SNP)
+49A/G в 1 экзоне гена кодирующего цитотоксический антиген (рецептор) Тлимфоцитов 4 (CTLA4) и полиморфизм 1858C/T в гене тирозиновой фосфатазы
лимфоцитов (PTPN22). В ряде исследований доказана взаимосвязь вышеперечисленных
генотипов с развитием таких заболеваний как псориаз, аутоиммунные тиреоидиты
(болезнь Грейвса, болезнь Хашимото), диабет 1 типа, рассеянный склероз,
ревматоидный артрит.
 Накапливается все больше данных, что изменение кишечной микробиоты тоже
связано с аутоиммунными болезнями. Например, экспансия Prevotella copri
из кишечника коррелирует с недавно обнаруженным ревматоидным артритом.
В странах, где за последние годы
наблюдается снижение
гельминтозов неуклонно растет
число аутоиммунных болезней.
 Иммунные диатезы:
Атопический
Аутоиммунный
Лимфатический
Типы иммунных диатезов
Лимфатический диатез (лимфатико-гипопластический
диатез) рассматривается как состояние ослабленной
адаптации к внешнесредовым влияниям со стороны
лимфатической и аденоидной ткани,
а также хромаффинной системы.
Наследственно обусловленная недостаточность лимфатической системы, связанная
со сниженной функцией вилочковой железы как основного органа,
контролирующего созревание лимфоцитов, встречается чаще у детей дошкольного
периода.
Предрасполагающие факторы:
• наследственная отягощенность (ожирение, инфекционно-аллергические
заболевания, хроническая патология)
• отягощенная беременность и роды
• длительные инфекционные заболевания
• нерациональное вскармливание ребенка
с избытком углеводов и жиров
Типы дисметаболических диатезов
 Дисметаболические диатезы
Нервно-артритический (мочекислый)
Адипозодиатез
Диабетический
Калькулезный
 Нервно-артритический (мочекислый) диатез аномалия конституции, характеризующаяся
нарушением пуринового обмена, повышенной
возбудимостью ЦНС, изменениями функций
некоторых внутренних органов.
Предрасполагающие факторы:
 наследственная предрасположенность к болезням обмена пуринов (моче- и
желчнокаменная болезнь, подагра)
 отягощенная беременность и роды
 нерациональное вскармливание ребенка (употребление большого количества мясных
продуктов)
 бесконтрольный прием медикаментов (салицилатов, сульфаниламидов, диуретиков)
 стрессовые ситуации
 грубые нарушения режима дня
Дети с нервно-артритическим диатезом отличаются наследственной предрасположенностью:







ожирению
сахарному диабету
гипертонической болезни
обменным артритам
желчно- и мочекаменной болезни
подагре
метаболическому синдрому
Модифицирующая роль окружающей среды на развитие
заболеваний
В медико-генетических исследованиях изучение генно-средовых взаимодействий
представляет ценность по нескольким причинам :
 анализ генно-средовых взаимодействий позволяет получить улучшенные оценки
популяционного риска для генетических и средовых факторов;
 эти исследования позволяют установить более сильные ассоциации с факторами
внешней среды у генетически предрасположенных индивидов, что представляет
основу для генотип-специфической профилактики заболеваний;
 изучение генно-средовых взаимодействий позволяет установить механизмы
болезней, фокусируясь на генах, контролирующих определенные метаболические
пути, и факторах внешней среды, непосредственно влияющих на эти пути.
Hunter D.J., 2005
Гигиеническая гипотеза – генно-средовые отношения
 Современный образ жизни приводит к
дисрегуляции в сторону Th2 ответа и
соответственно развитию аллергии
(«гигиеническая» гипотеза Rook et al., 1980).
 Гипотеза объясняет снижение риска атопических
заболеваний в сельской местности у детей,
выросших на фермах, и в семьях, содержащих
домашних животных.
 Кроме того, дети, имеющие старших братьев и
сестер, менее склонны к развитию астмы,
возможно, из-за большей заболеваемости
вирусными инфекциями в первые годы жизни.
Гипотеза объясняла положительную корреляцию частоты аллергических болезней
с ростом урбанизации и переходом к «западному стилю жизни» (сниженный
размер семьи, повышение стандартов жизни и уровня гигиены) в странах Европы.
Гигиеническая гипотеза – генно-средовые отношения
 Эпидемиологические наблюдения затем были интегрированы с иммунологической парадигмой баланса
Th1/Th2 ветвей иммунитета – было сделано предположение, что гигиеническое окружение, связанное с
западным стилем жизни, снижает уровень инфекционных стимулов в раннем онтогенезе, необходимых для
развития клеточного звена иммунного ответа, опосредованного T-лимфоцитами-хелперами 1 типа.
 В свою очередь, недостаточность Th1-иммунитета ослабляет негативный контроль Th2-опосредованного
ответа, связанного с развитием гиперчувствительности немедленного типа по реагиновому типу, то есть, с
повышенным риском аллергии.
 Гигиеническая гипотеза подверглась коррекции с учетом связи западного стиля жизни с ростом
заболеваемости аутоиммунными болезнями, характеризующимися развитием Th1-иммунного ответа,.
 Предполагается, что иммунорегуляторные механизмы активируются in utero или в раннем онтогенезе в
результате взаимодействия между системой врожденного иммунитета и микробными антигенами, при этом
баланс и тонкая настройка и Th1-, и Th2-звеньев иммунитета зависят как от количественного, так и от
качественного состава инфекционных стимулов.
Модифицирующая роль окружающей среды на развитие
заболеваний
На эпидемиологическом уровне гигиеническая гипотеза в отношении аллергий
поддерживается многочисленными исследованиями, в частности показавшими
отрицательную корреляцию между риском аллергий и такими факторами, как:
 наличие в раннем детстве контакта с крупными стойловыми животными
 посещение детских учреждений
 употребление необработанного коровьего молока
В то же время, остается неясной роль генетической составляющей в
отношении того, как формируются особенности иммунного ответа на
внешнесредовые стимулы.
Модифицирующая роль окружающей среды на развитие
заболеваний
В контексте гигиенической гипотезы в отношении аллергии особый интерес представляет
гельминтная инвазия.
Глистная инвазия стимулирует мощный Th2-опосредованный иммунный ответ и эозинофилию –
характерные признаки аллергических болезней, но при этом не способствует развитию
симптомов аллергии или даже снижает их выраженность.
 В 2012 году в Томской области было зарегистрировано 2 098 впервые выявленных больных
описторхозом, из них 818 детей. За девять месяцев 2013 года зарегистрировано 1 129 впервые
заболевших описторхозом (из них 405 детей).
Эпидемиологические и клинические исследования у жителей г. Томска и сельских регионов
Томской области показали:
 пониженную частоту бронхиальной астмы и атопического дерматита в регионах с высокой
частотой описторхоза
 более легкое течение обоих заболеваний на фоне описторхозной инвазии
 ухудшение симптоматики астмы и дерматита после дегельминтизации
Ген-среда взаимодействия в развитии бронхиальной астмы
Наблюдается значимая связь между полиморфизмом rs6737848 гена SOCS5 и бронхиальной астмой у
пациентов в отсутствие инвазии O. felineus. У индивидов, имеющих аллель G, снижается риск развития
атопической бронхиальной астмы (p=0.002, OR=0.28,95% CI=0.13–0.64).
В тоже время не обнаружено связи между развитием бронхиальной астмы и полиморфизмом
rs6737848 гена SOCS5 у индивидов, инфицированных O. felineus (p=0.170, OR=1.60, 95% CI=0.81–3.17).
Saltykova I.V. et al. Opisthorchis felineus liver fluke invasion is an environmental factor modifying genetic risk of atopic bronchial asthma, 2014.
Медицина 4 «П»
Предиктивная
Предупредительная
Патисипаторная
Персонализированная
(Hood, 2007)
Важным принципом 4 «П» медицины является персонализация, связанная с
индивидуальными особенностями человека, его генетическим кодом, наличием
болезней и т.д. Научные достижения последних десятилетий в области генетики,
геномики, транскриптомики, молекулярной биологии также формируют новые
подходы в медицине, фармацевтике, здравоохранении.
Данные о риске развития заболеваний у детей и взрослых на основе наследственной
предрасположенности имеют большое значение для профилактической медицины.
Благодарю за внимание