МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ

Топчеева О. Н., Дроздов В. Н., Эмбутниекс Ю. В., Вяжевич Ю. В.
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Топчеева Олеся Николаевна
111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86
Тел.: 8 (495) 304 3025
E-mail: lasta 79@mail.ru
therapeutic gastroenterology
терапевтическая гастроэнтерология
51
МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ
У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
РЕЗЮМЕ
В статье приведены данные исследования МПКТ у 75 больных циррозом печени. Основная
группа обследованных больных представлена больными ЦП алкогольной этиологии — 45% и первичным билиарным циррозом печени — 36%. У 72% больных установлен дефицит МПКТ, у 25% — на уровне остеопороза. Выявлено влияние этиологии заболевания на частоту остеопении и локализацию
остеопороза. Проведен анализ зависимости частоты остеопении и/ или остеопороза от популяционных факторов риска, длительности заболевания, класса печеночной недостаточности по Чайлд-Пью.
Ключевые слова: цирроз печени; остеопороз; остеопения.
SUMMARY
The article represents BMD (bone mineral density) study of 75 patients with a cirrhosis of liver. Main
group of patients under study was represented by alcoholic cirrhosis patients — 45%, and primary biliary
cirrhosis — 36%. 72% of patients were established BMD deficit, 25% on osteoporosis level. Influence
of disease etiology on osteopenia frequency and / or osteoporosis localization was diagnosed. Dependence
of osteopenia frequency and / or osteoporosis from population risk factors, duration of disease, hepatic
insufficiency class under Child-Pugh score was analyzed.
Keywords: liver cirrhosis; osteopenia; osteoporosis.
Печеночная остеодистрофия объединяет два
основных нарушения структуры костной ткани
у больных циррозом печени (ЦП): снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) —
остеопения, остеопороз — и остеомаляцию.
Остеопороз и остеопения выявляются значительно
чаще, чем остеомаляция: по данным литературы,
у 20 – 100% больных ЦП [1 – 5]. Остеомаляция развивается, как правило, только при присоединении
к ЦП синдрома нарушенного всасывания [6; 29].
Этиология и патогенез развития печеночной
остеодистрофии многогранны и включают в себя
участие множества факторов и механизмов, которые
возникают и воздействуют одновременно, и часть
из них запускает «порочный круг» [7]. Однако, несмотря на имеющиеся известные данные по этому
вопросу, все же остается множество нерешенных
клинических задач.
Gastro_8_09-12.indd 51
На развитие остеопении, безусловно, влияют
популяционные факторы: возраст, менопауза (физиологическая или хирургическая), гипогонадизм
(который может развиться как осложнение цирроза
печени), снижение ИМТ, прием алкоголя, нарушение питания [8 – 12]. Но не меньшее значение имеют
и факторы риска, являющиеся следствием цирроза
печени: нарушение метаболизма гормона ДЗ, недостаточность остеопротегерина (OPG), инсулиноподобного фактора роста –1 (IGF-1).
Формирование фиброза в печеночной ткани
приводит к нарушению механизмов синтеза данных
веществ [14 – 19]. Отложение железа, увеличение
продукции цитокинов вследствие хронического
воспалительного процесса в печени также приводят к развитию нарушений структуры костной
ткани [11 – 12]. Нельзя не упомянуть о генетической предрасположенности больных первичным
11.12.2009 14:41:15
52
билиарным циррозом к развитию нарушения МПКТ
в связи с имеющимися определенными аллелями
гена, кодирующего рецептор к витамину DЗ [21 – 28].
Наличие у больных хронической патологией печени
гипербилирубинемии за счет непрямой фракции,
гипоальбуминемии, холестаза также способствует
усилению резорбции кости [5]. Проведение кортикостероидной, диуретической терапии оказывает
отрицательный эффект в отношении метаболизма
костной ткани.
Однако до конца неясно, в какой степени указанные факторы оказывают влияние на снижение
минеральной плотности костной ткани при циррозе
печени. Не установлено, существует ли и насколько
выражена зависимость между снижением МПКТ,
локализацией патологического процесса в скелете от этиологии цирроза, степени выраженности
печеночно-клеточной недостаточности, длительности и активности заболевания. Проведенные ранее
исследования на данную тему немногочисленны,
а результаты иногда противоречивы. Нет также
четких рекомендаций по профилактике снижения МПКТ и лечению остепении. Все эти факты
обусловливают актуальность научно-практических
исследований по данной проблеме.
Целью данного исследования было установить
частоту нарушения МПКТ у больных ЦП, изучить
влияние основных клинических характеристик
на проявление этих нарушений и определить
основную локализацию снижения МПКТ в костях
скелета.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 1
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ
С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
Кол-во
больных
Р±sp
Женщины,
54
72±5,2%
в т. ч. в менопаузе
47
87±4,6%
Мужчины
21
28±5,2%
Пол
Средний возраст (М±m):
женщины
56±12,3 года
мужчины
51±7,9 года
Этиология цирроза:
ПБЦ
27
36±5,5%
Алкогольный
34
45,3±5,7%
Вирусная
5
6,7±2,9%
Неуточненная
4
5,3±2,6%
Б. Вильсона-Коновалова
3
4±2,3%
Алкогольная+вирусная
2
2,7±1,9%
менее 5 лет
47
62,7±5,6%
более 5 лет
28
37,3±5,6%
Длительность заболевания:
Класс ПН по Чайлд-Пью
А
44
58,7±5,7%
В
16
21,6±4,8%
С
15
20±4,6%
ИМТ (кг / м 2)
менее 18,5
0
18,5 – 23
24
32±5,4%
более 23
51
68±5,4%
Переломы в анамнезе:
кол-во больных с переломами
8
8 2009
Было обследовано 75 больных, страдающих циррозом печени различной этиологии и длительности
заболевания. Среди них 54 женщины (72 ± 6,1%),
39 (72 ± 7,2%) из них находились в менопаузе, и 21
мужчина (28 ± 9,8%). Средний возраст составил:
56,4 ± 12,3 года — для женщин, 51,2 ± 7,9 года —
для мужчин. Этиология цирроза печени среди обследованных больных распределялась следующим
образом: первичный билиарный цирроз выявлялся
у 27 пациентов (36 ± 9,2%), алкогольный цирроз —
у 34 пациентов (45,3 ± 8,5%), цирроз печени другой
этиологии (вирусной, смешанной (алкогольной и вирусной), болезнь Вильсона-Коновалова, неуточненной этиологии) — у 14 пациентов (18,7 ± 10,4%).
Длительность заболевания у 28 больных (37,3 ± 9,1%)
составила более 5 лет, у 47 больных (62,7 ± 7,1%) —
менее 5 лет. При анализе печеночно-клеточной
недостаточности по шкале Чайлд-Пью класс А был
установлен у 44 пациентов (58,7 ± 7,4%), класс В —
у 16 пациентов (21,3 ± 10,2%), класс С — у 15 пациентов (20 ± 10,3%). При обследовании больных
учитывались такие клинические характеристики,
как индекс массы тела (ИМТ) и наличие переломов
в анамнезе (табл. 1).
Для оценки минеральной плотности костной
ткани всем больным проводилась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия DEXA (Lunar
DPX21200) в области поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости, представляющая
собой трансмиссию потока фотонов двух энергетических уровней рентгеновского излучения через
кость к детектору с анализатором, подсчитывающим
результаты сканирования. Оценка МПК больных
проводилась по двум критериям: критерий Т —
сравнение выявленной МПК больного с нормой,
соответствующей пику костной массы (в 30 – 35 лет),
и критерий Z, соответствующий нормальному
значению МПКТ в данной возрастной подгруппе.
Результаты выражались в стандартных квадратичных отклонениях (SD): снижение Т-критерия от –1,0
до –2,5 SD соответствовало остеопении, снижение
Т-критерия меньше –2,5 SD — остеопорозу.
Статистическая обработка результатов выполнялась при помощи прикладных статистических
программ Statisticа 6,0 и Biostat. Уровень значимости
Gastro_8_09-12.indd 52
11.12.2009 14:41:15
Больные
с остеопорозом;
(Т < –2,5)
Больные
со сниженной МПКТ;
(–1,0 < Т > –2,5)
Больные
с нормальной МПКТ;
(Т > –1,0)
n
Р±sp
n
Р±sp
n
Р±sp
19
25,3± 10%
35
46,7± 8,4%
21
28± 9,8%
Пол женщины (n=54),
17
31,5±6,3%
25
46,3±6,8%
12
22,2±5,7%
Мужчины (n=21)
2
9,5±6,4%
10
47,6±10,9%
9
42,9±10,8%
Среди женщин в менопаузе
(n=39)
15
38,5±7,8%
17
43,6±7,9%
7
17,9±6,1%
Всего
Ср. возраст (лет) женщины
мужчины
Диагноз
ПБЦ (n=27)
ЦПА (n=34)
Другая (n=14)
Длительность заболевания:
менее 5 лет (n=47)
более 5 лет (n=28)
Класс ПН по Чайлд-Пью
А (n=44)
В (n=16)
С (n=15)
65± 9,9
53,3± 12,1
48,9± 8,2
52± 1,0
48,5± 8,4
53,4± 7,9
13
48,15±9,6%
13
48,15±9,6%
1
3,7±3,6%
3
8,82±5,5%
13
38,24±8,3%
18
52,9±8,6%
3
21,4±11,0%
9
64,3±12,8%
2
14,3±9,4%
9
19,1±5,7%
20
42,6±7,2%
18
38,3±7,1%
10
35,7±9,1%
15
53,6±9,4%
3
10,7±5,8%
11
25±6,5%
23
52,3±7,5%
10
22,7±6,3%
2
12,5±8,3%
8
50±12,5%
6
37,5±12,1%
6
40±12,6%
4
26,7±11,4%
5
33,3±12,2%
Таблица 3
ЛОКАЛИЗАЦИЯ ОСТЕОПОРОЗА
И ОСТЕОПЕНИИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ
ПЕЧЕНИ (n=54)
Количество
больных
Р±sp
Остеопения
Из них:
35
64,8±6,5%
изолированная остеопения позвоночника
18
33,3±6,4%
изолированная остеопения бедра
8
14,8±4,8%
сочетанное поражение позвоночника и бедра
9
16,7±5,1%
Из них:
19
35,2±6,5%
изолированный остеопороз позвоночника
4
7,4±3,6%
остеопороз
позвоночника+остеопения
бедра
8
14,8±4,8%
2
3,7±2,6%
5
9,3±4,0%
Остеопороз
остеопороз
бедра+остеопения позвоночника
остеопороз обоих отделов
Gastro_8_09-12.indd 53
therapeutic gastroenterology
ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
терапевтическая гастроэнтерология
53
Таблица 2
ошибки (вероятность ошибки I рода) считали достоверным при a≤0,05 при чувствительности (вероятности ошибки II рода) b=0,8.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В процессе анализа полученных данных минеральной
плотности костной ткани все обследуемые больные
были разделены на 3 группы. В первую группу вошли
больные с остеопорозом хотя бы в одном из исследуемых отделов, во вторую группу — соответственно
с остеопенией, в третью группу — больные без нарушений минеральной плотности костной ткани
(табл. 2).
В ходе обследования у 35 больных (46,7% ± 8,4)
была выявлена остеопения, у 19 больных
(25,3% ± 10) — остеопороз, у 21 больного (28% ± 9,8)
изменений в минеральной плотности костной ткани
не установлено (табл. 3).
Таким образом, у больных с циррозами печени
снижение МПКТ обнаружено у 72% (62,2–81,8; CI 95%).
Остеопения и остеопороз у женщин встречались
в 77,8% обследованных, что было достоверно чаще,
чем среди мужчин, — 42,8%, р=0,01. Среди женщин
чаще всего снижение МПКТ отмечалось в группе женщин в менопаузе — 82%, но разница между группой
женщин с сохраненной менструальной функцией,
11.12.2009 14:41:15
54
у которых снижение МПКТ встречалось в 66,7%,
Увеличение распространенности остеопороза
не была достоверной. Средний возраст женщин и остеопении у больных циррозом печени в завии мужчин с остеопенией и остеопорозом достоверно симости от ИМТ не было обнаружено. Возможно,
не отличался от группы обследованных с сохранен- это обусловлено увеличением веса больных за счет
ной МПКТ. Однако между возрастом и критерием Т наличия отечно-асцитического синдрома, что приотмечалась достоверная обратная корреляционная водит к некорректному расчету ИМТ.
зависимость: r=–49; p<0,01 — поясничный отдел
У больных циррозом печени потеря плотности
позвоночника — и r=–0,34, р<0,003 — шейка бедра костной ткани в области поясничных позвонков
(см. рисунок). Между критерием Z, отражающим отмечалась в 85,2% случаев со сниженной МПКТ,
связанные с возрастом снижения МПКТ, и возрастом изолированная остеопения поясничного отдела побольных не отмечалось достоверной корреляцион- звоночника диагностирована у 18 (33,3%) пациентов
ной зависимости. Отмечалось наличие достоверной с циррозом печени, средний критерий Т составил
взаимосвязи между длительностью заболевания –1,4 ± 0,3; в сочетании с остеопенией бедра — у 9 (16,7%),
и частотой развития остеопороза и остеопении: среди средний критерий Т позвоночника составил –1,8 ± 0,4;
больных с длительностью цирроза менее 5 лет сни- средний критерий Т шейки бедра — (–1,7) ± 0,5.
жение МПКТ встречалось в 61,7% случаев, а при длиУ 25,3% больных с ЦП МПКТ снижалась до уровтельности более 5 лет — уже у 89,3% больных (χ2 = 5,3; ня остеопороза. У 5 (9,3%) из них отмечалось сочер=0,021).
тание остеопороза позвоночника с остеопорозом
Этиология цирроза печени также влияла на рас- бедра, средний критерий Т позвонков составил
пространенность остеопороза и остеопении. Среди –4,1 ± 0,2, средний критерий Т шейки бедра —
больных с ПБЦ снижение минеральной плотности (–3,1) ± 0,3; у 8 (14,8%) остеопороз позвоночника
костной ткани встречалось у 96,2% обследованных развился одновременно с остеопенией шейки бебольных, в то время как среди больных с алкоголь- дра, средний критерий Т позвонков — (–3,0) ± 0,4,
ным циррозом печени остеопороз и остеопения средний критерий Т шейки бедра — (–1,6) ± 0,3; и 4
были обнаружены у 47% (р=0,0008). Нам не удалось (7,4%) больных страдали остеопорозом позвоночниобнаружить взаимосвязи между степенью печеноч- ка без снижения МПКТ в области бедра, средний
ной недостаточности по Чайлд-Пью и снижением критерий Т позвонков — (–3,1) ± 0,2.
минеральной плотности костной ткани.
8 2009
Взаимосвязь между возрастом больных циррозом печени и МПКТ (по критерию Т) в позвоночнике
Gastro_8_09-12.indd 54
11.12.2009 14:41:16
therapeutic gastroenterology
в других регионах России, в возрастной
группе, сопоставимой с группой обследованных нами больных, остеопения составляла
25 – 37,9% у женщин и 22,5 – 30% у мужчин
[29 – 31]. Этиология заболевания, его длительность оказывают свое влияние на частоту
остеопении и остеопороза и его локализацию.
Результаты денситометрии, проведенной
в группе больных циррозом печени, позволяют сделать следующее заключение:
• для больных циррозом печени характерна
высокая распространенность остеопороза и остеопении. Наибольшему риску
развития этого осложнения подвержены
больные первичным билиарным циррозом печени;
• на снижение МПКТ у больных циррозом
печени влияют не только популяционные факторы риска, но и длительность
заболевания;
• этиология заболевания влияет на локализацию изменений в костной ткани. У больных
ПБЦ преимущественно поражается трабекулярная костная ткань, а у больных с алкогольным
циррозом печени — в равной степени трабекулярная и кортикальная костная ткань.
терапевтическая гастроэнтерология
55
Потеря МПКТ в шейке бедра встречалась достоверно реже, чем в позвоночнике, снижение критерия Т в этой области отмечалось у 59,3% (р=0,005).
Изолированная остеопения шейки бедренной кости — у 8 (14,8%) пациентов (средний критерий Т
составил –1,2 ± 0,1); остеопороз шейки бедра в сочетании с остеопенией позвоночника — у 2 (3,7%),
средний критерий Т шейки бедра — (–2,6) ± 0,2,
средний критерий Т позвонков — (–1,6) ± 0,1. Случаев
изолированного остеопороза шейки бедра среди
обследованных нами больных не отмечалось.
При анализе локализации остеопороза
и/ или остеопении у больных с различной этиологией заболевания была выявлена следующая особенность. У 24 из 26 больных с ПБЦ со сниженной МПКТ отмечалось поражение позвоночника,
и только у 2 больных отмечалось поражение шейки
бедра, достоверность разницы по критерию Фишера
составила р<0,001. У больных с алкогольным циррозом печени и в группе больных с циррозом печени
другой этиологии достоверной разницы по локализации остеопороза и остеопении не было выявлено.
Проведенное нами исследование показало,
что для больных ЦП характерна более высокая
распространенность, чем в популяции. По данным
эпидемиологических исследований, проведенных
ЛИТЕРАТУРА
1. Matloff D. S., Kaplan M. M., Neer R. M. et al. Osteoporosis in primary
biliary cirrhosis: effects of 25-hydroxyvitamin D treatment. Gastroenterology1982; 83:97 – 102.
2. Herlong H. F., Recker R. R., Maddrey W. C. Bone disease in primary
biliary cirrhosis: histologic features and response to 25-hydroxyvitaminD.
Gastroenterology1982;83:103 – 108.
3. Cuthbert J. A., Pak C. Y. C., Zerwekh J. E., Glass K. D., Combes B. Bone
disease in Primary biliary cirrhosis: in creased bone resorptionand turn
over in the HEPATOLOGY 1984;4:1 – 8.
4. Stellon A. J., Webb A., Compston J. E. Bone histomorphometry
and structure In corticosteroid- treated chronic active hepatitis.
Gut1988;29:378 – 384.
5. Lalor B. C., France M. W., Powell D., Adams P. H., Counichan T. B.
Bone and Mineral metabolism and chronic alcoholab use. Q J Med
1986;59:497 —511.
6. Roullard S., Lane N. E. Hepatic Osteodystrophy / Hepatology 2001;
33-V. 1.
7. McCaughan G. W., Feller R. B. Osteoporosis in chronic liver disease:
pathogenesis, risk factors, and management. Dig Dis1994;12:223 – 231.
8. Bell H., Raknerud N., Falch J. A., Haug E. Inappropriately low levels
of Gonadotrophins in amenorrhoeic women with alcoholic and nonalcoholic cirrhosis. Eur J Endocrinol 1995;132:444 – 449.
9. Bagur A., Mautalen C., Findor J., Sorda J., Somoza J. Risk factors for
the Development of vertebral and total skelet on osteoporosis in patients
with Primary biliary cirrhosis. CalcifTissue Int1998;63:385 – 390.
10. Pignata S., Daniele B., Galati M. G. et al. Oestradiol and testosterone
blood levels in patients with viral cirrhosis and hepatocellular carcinoma.
Eur J Gastroenterol Hepatol1997; 9:283 – 286.
11. Chappard D., Plantard B., Fraisse H. et al. Bone Changes in alcoholic cirrhosis of the liver. A histomorphometric study. Pathol Res Pract
1989;18:480 – 485.
12. Baran D. T., Teitelbaum S. L., Bergfeld M. A. Effects of alcohol ingestion
on Bone and mineral metabolism in rats. Am J Physiol 1980;238:507 – 510.
13. Eriksen E. F., Kassem M., Langdahl B. Growth hormone, insulin-like
Growth factors and bone remodeling. Eur J Clin Invest 1996;26:525 – 534.
14. Slootweg M. C., Hoogerbrugge C. M., dePoorter T. L., Duursma S. A.,
VanBuul Offers S C. The presence of classical insulin-like growth factor
(IGF) type-Iand-IIreceptors on mouse osteoblasts: autocrine / paracrine
growth effects of IGFOs? J Endocrinol 1990;125:271 – 277.
Gastro_8_09-12.indd 55
15. Cemborain A., Castilla-Cortazar I., Garcia M. et al. Osteopenia in rats with
liver cirrhosis: Benecial effects of IGF-Itreatment. J Hepatol 1998;28:122–131.
16. Schimpf R. M., Lebrec D., Donadieu M. Somatomedin production in
normal adults and cirrhotic patients. Acta Endocrinol 1977; 86:355 – 362.
17. Hattori N., Urahachi H., Ikekubo K. et al. Serum growth hormonebinding protein, insulin-like growth factor-1 and growth hormone in
patients with liver cirrhosis. Metab Clin Exp 1992; 41:377 – 381.
18. Gallego-Rojo F. J., Gonzalez-Calvin J. L., Munoz-Torres M. et al. Bone
mineral density, serum insulin-like growth factor I, and bone turn over
marker sinviral cirrhosis. HEPATOLOGY 1998; 28:695 – 699.
19. Guanabens N., Pares A. M. L., Brancos A. et al. Factors inuencing the
development of metabolic bone disease in primary biliary cirrhosis. Am
J Gastroenterol 1990;85:1356 – 1362.
20. Crippin J. S., Jorgensen R. A., Dickson E. R., Lindor K. D. Hepatic osteodystrophy in primary biliary cirrhosis: effects of medical treatment.
Am J Gastroenterol 1994;89:47 – 50.
21. Springer J. E., Cole D. E. C., Rubin L. A. et al. Vitamin-D receptor
genotypes as independent cirrhosis. Gastroenterology 2000;118:145 – 151
22. Simonet W. S., Lacey D. L., Dunstan C. R. et al. Osteoprotegerin: a novel
secret involved in the regulation of bone density. Cell1997;89:309 – 319.
23. Adler R. A., Rosen C. J. Glucocorticoids and osteoporosis. Endocrinol
Metab Clin 1994;23:641 – 654.
24. Hay J. E. Bone disease in liver transplantrecipients. Gastroenterol
Clin North Am 1993; 22: 337 – 349.
25. Feller R. B., McDonald J. A., Sherbon K. J., McCaughan G. W. Evidence
of continuing bone recovery at a mean of 7 years after liver transplantation. Liver Transpl Surg 1999; 5: 407 – 413.
26. Gallego-Rojo F. J., Gonzalez-Calvin J. L., Munoz-Torres M., Mundi J. L.,
Fertinuing bone recovery at a mean of 7 years after liver transplantation.
Liver Transpl Surg 1999;5:407 – 413.
27. Храмцова Н. А., Меньшикова Л. В., Грудинина О. В. Анализ частоты остеопороза у мужчин // Тезисы Российского конгресса
по остеопорозу. — М., 2003.
28. Котельников Г. П., Цейтлин О. Я. Распространенность первичного остеопороза в Самарской области // Тезисы Российского
конгресса по остеопорозу. — М., 2003.
29. Меньшикова Л. В., Грудинина О. В., Киборт Ю. Р., Максикова Т. М. Частота остеопороза у лиц старше 50 лет в Иркутской области // Тезисы
Российского конгресса по остеопорозу. — М., 2003.
11.12.2009 14:41:17