Можейко Л.Ф., Дмитриев В.В., Гузей И.А. Белорусский

Можейко Л.Ф., Дмитриев В.В., Гузей И.А.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь
Дифференцированный подход к терапии ювенильных маточных кровотечений у
подростков
Резюме: Irina Huzey, Resident Belorussian State Medical University, Department of
Obstetrics and Gynecology.
«Differentiated approach to treatment of uterine bleeding in adolescents»
Keywords: juvenile uterine bleeding, hemostasis, adolescent girls, Villebrand disease, anemia
Ключевые слова: ювенильные маточные кровотечения, гемостаз, девочки - подростки,
болезнь Виллебранда, анемия
Цель: Оценить гемостатический эффект и влияние гормональной терапии на
показатели гемостаза, гормональный фон, параметры УЗИ органов малого таза у девушек с
дисфункциональными маточными кровотечениями.
Оценить гемостатический эффект и влияние на показатели гемостаза препарата,
содержащего концентрат фактора VIII и фактора Виллебранда.
Материалы и методы: Исследование гемостаза включало: регистрацию
активированного
парциального тромбопластинового времени (АПТВ) по Caen (1968);
протромбинового времени по Quick (1935) с расчетом активности факторов протромбинового
комплекса и международного нормализованного отношения (МНО) с учетом чувствительности
тромбопластина; тромбинового времени по Biggs, Macfarlane (1962); определение содержания
плазменного фибриногена, коагулируемого тромбином. Одностадийным клоттинговым
методом у всех пациентов регистрировали активность факторов VIII и IX. Регистрировали
уровень белка, обладающего свойствами антигена фактора Виллебранда (Ag vWF) и
ристоцетин-кофакторную активность (функциональную активность) фактора Виллебранда
(vWF:RCo). Оба показателя определяли турбидиметрическим методом на коагулометре ACL9000 (USA) диагностическими наборами фирмы Instrumentation Laboratory). Регистрация
структурных и хронометрических показателей выполнялась автоматическими коагулометрами
ACL-200 и ACL-9000 (Instrumentation Laboratory) с использованием диагностических наборов
фирмы IL. Подсчет тромбоцитов периферической крови осуществляли автоматическим
анализатором MICROS-60. Дополнительно регистрировали гемостатические свойства сгустка
тромбоэластографическим методом на ротационном тромбоэластометре ROTEM: начало
свертывания крови, время формирования сгустка, угол наклона альфа, максимальную
амплитуду на 30 минуте, индекс сгустка (процентное отношение амплитуды на момент
регистрации к максимальной величине амплитуды) на 60 минуте и степень лизиса сгустка на 60
минуте. В качества активатора свертывания использовали активатор внешнего пути (набор
EXTEM). Для определения степени лизиса сгустка в качестве ингибитора фибринолиза
использовали апротинин (набор APTEM). Агрегационную активность тромбоцитов
регистрировали турбидиметрическим методом на оптическом агрегометре «СОЛАР» используя
в качестве индуктора агрегации натриевую соль аденозиндифосфота (АДФ) и гидрохлорид
адреналина в конечной концентрации 5∙10-6 М/л. Дополнительно исследовали агрегационную
активность тромбоцитов в присутствии ристомицина в конечной концентрации 0,8; 0,9; 1,0
мг/мл. Для определения содержания уровня гормонов использовались наборы реагентов для
радиоиммунного анализа УП «ХОП ИБОХ НАН Беларуси». Пробоподготовка образцов
сыворотки крови для тестирования на гамма-счетчике Beckman. Статистический анализ данных
выполнен при помощи компьютерного пакета программ STATISTICA (версия 6.0).
Количественные показатели описательной статистики представлены как среднее и
среднеквадратичное отклонение. Достоверность различия показателей в сравниваемых группах
оценивали по критерию Mann-Whitney Test (U), а для попарносвязанных вариант по парному
критерию Вилкоксона (Т). Значимыми признаны различия для P<0,05. Для выявления
взаимосвязи между фактом кровотечения с одной стороны и состоянием свертывания крови и
гормональным статусом с другой стороны использованы методы непараметрические методы
корреляционного анализа с определение коэффициента корреляции G. Для определения
диагностического порога наиболее значимых показателей использован метод построения
классификационного дерева принятия решения.
Результаты исследования: в ходе выполнения научно-исследовательского проекта
обследовано 126 девочек-подростков в возрасте от 12 до 18 лет по поводу ювенильных
рецидивирующих маточных кровотечений, имевших место на протяжении 12 месяцев,
предшествовавших обращению в УЗ «1 ГКБ». Из 126 на момент обследования в первой фазе
цикла гиперполименорея была у 28 (22%) пациенток.
Снижение в 3-4 раза уровня прогестерона по сравнению с контролем сопровождалось
гиперполименореей у 17 (61%) подростков, не имевших врожденных или приобретенных
нарушений свертывания крови. Снижение уровня фактора Виллебранда от 39 до 30% на фоне
снижения до 0,8±0,4 нг/мл прогестерона сопровождалось гиперполименореей у 6 (21%)
пациенток, что было расценено как дисфункциональное кровотечение на фоне «скрытых»
нарушений свертывания крови. Редкие типы нарушений свертывания крови, ставшие причиной
гиперполименореи зарегистрированы у 5 пациенток: болезнь Виллебранда 1 типа – 3 (11%),
тяжелый дефицит фактора VII с базовым уровнем 1,5% - 1
больная (3,5%),
гипофибриногенемия с базовым уровнем фибриногена 0,3 г/л – 1 пациентка (3,5%).
Прием эстроген - гестагенных лекарственных средств продолжительностью не менее 2
недель, предшествовавших исследованию, сопровождался в первую фазу цикла укорочением
АПТВ, протромбинового времени Квика и времени начала свертывания крови. Вопреки
ожиданиям мы не зарегистрировали снижения активности протеина С у девочек-подростков на
фоне гормональной терапии.
Во вторую фазу цикла прием гормональных препаратов не оказал существенного
влияния на величину коагуляционных показателей. Выявлена корреляционная зависимость
между фактом приема эстроген - содержащих препаратов и изменением величины АПТВ,
сокращением времени образования сгустка, повышением активности фактора Виллебранда и
протеина С.
В целом изменения свертывания крови не носили критического характера и не
требовали коррекции путем назначения лекарственных средств, влияющих на плазменное или
тромбоцитарное звено свертывания крови.
Отсутствие гемостатического эффекта и прекращения меноррагии после проведения
гормональной терапии, назначаемой по поводу дисфункционального маточного кровотечения у
пациенток О (I) групповой принадлежности с уровнем фактора Виллебранда 35% и менее, или
А(II), B(III), AВ(IV) групповой принадлежностью и уровнем активности и/или содержания
фактора Виллебранда менее 39%, определяет показания для использования концентрата
факторов свертывания крови с целью устранения гиперполименореи.
Разовая доза лекарственного средства, содержащего концентрат фактора свертывания
крови VIII и фактор Виллебранда не должна превышать 30МЕ/кг, по содержанию, или по
активности фактора Виллебранда.
Введение в дозе 25-30 МЕ/кг концентрата фактора свертывания крови VIII и фактора
Виллебранда пациенткам с исходным уровнем фактора Виллебранда и его активности менее
40% не привело к повышению величины коагуляционных показателей, превышающих
возрастную норму. Это указывает на отсутствие угрозы развития тромботических осложнений.
Выводы:
1. Гиперполименорею в первую фазу цикла у пациенток с уровнем прогестерона в
крови менее 1,75 нг/мл и уровнем активности фактора Виллебранда менее 40% следует
рассматривать как дисфункциональное маточное кровотечение, возникновению которого
способствовали «скрытые» нарушения свертывания крови.
2. Диагностический диапазон активности и содержания фактора Виллебранда, в
пределах которых гиперполименорея рассматривается как клинический признак болезни
Виллебранда, должен быть расширен до 35% для пациенток с О(I)-групповой принадлежности
и до 39% для пациенток с A(II), В(III) и АВ(IV) групповой принадлежностью.
3. прием эстроген - содержащих лекарственных средств продолжительностью не менее
2 недель предшествовавших исследованию, сопровождался в первую фазу цикла укорочением
АПТВ, протромбинового времени Квика и времени начала свертывания крови. Вопреки
ожиданиям мы не зарегистрировали снижения активности протеина С у девочек-подростков на
фоне гормональной терапии.
4. Во вторую фазу цикла прием гормональных препаратов не оказал существенного
влияния на величину коагуляционных показателей.
5. В целом изменения свертывания крови не носили критического характера и не
требовали коррекции путем назначения лекарственных средств, влияющих на плазменное или
тромбоцитарное звено свертывания крови.
6. Однократное ведение в дозе 25-30 МЕ/кг концентрата фактора свертывания крови
VIII и фактора Виллебранда (ВИЛАТЕ) пациенткам с исходным уровнем фактора Виллебранда
и его активности менее 40% с целью остановки дисфункционального маточного кровотечения
позволило добиться гемостатического эффекта в течение первых 3-4 часов и прекратить
гиперполименорею.