Итоги курса. Нерешенные проблемы иммунологии

Межфакультетский учебный курс
Лекция 12
Итоги курса. Нерешенные проблемы
иммунологии
Сергей Артурович НЕДОСПАСОВ
26 ноября 2014 г.
Иммунитет
Способность организма
распознавать и удалять «чужое».
Мы и микробы
1.  Мы окружены миллионами микроорганизмов,
часть из них безвредны или даже полезны.
Другая часть способна вызывать болезни
(патогенны).
2.  Микроорганизмы не ставят своей задачей
вызвать болезнь и убить нас – они просто
хотят в нас (на нас) жить. Наши органы,
ткани и клетки – ниши для микробов.
3.  Иммунная системы эволюционировала (и
продолжает эволюционировать, хотя
медленнее, чем микробы!) для того, чтобы
защитить нас от патогенных микробов.
Врожденный иммунитет
1.  Наиболее древняя ветвь иммунитета.
2.  В принципе, от каких-то патогенов способна
нас защитить сама.
Врожденный иммунитет
1.  Наиболее древняя ветвь иммунитета.
2.  В принципе, от каких-то патогенов способна
нас защитить сама.
3.  Врожденное распознавание запускает прямые
механизмы защиты, в т.ч. воспалительную
реакцию.
4.  Оно же (распознавание) передает сигнал на
активацию адаптивного иммунитета (Т
лимфоциты, и В лимфоциты)
Уклонение от иммунной защиты
1.  В ходе эволюции иммунная система
постоянно изменяется. Но относительно
медленно, намного медленнее, чем могут
происходить изменения у самих патогенов!
2.  Патогены могут «подхватить» новые гены,
которые после дальнейшей «подгонки»
могут позволить им активно уклоняться либо
от распознавания, либо от эффекторных
механизмов иммунной защиты!
3.  Опухолевые клетки тоже могут уклоняться
от защитного действия иммунной системы,
но более «пассивными» способами.
Адаптивный иммунитет
1.  Возник 500 млн лет назад у организмов,
которые относятся к разделу sea food.
2.  Распознает по принципу «чужое в контексте
своего» (метафора - «незнакомое ожерелье
на знакомой шее»).
3.  «Контекст своего» – это совокупность
молекул Главного Комплекса Гистосовместимости (МНС), присутствующих на
поверхности наших клеток.
4.  Распознавание осуществляется Т лимфоцитами двух главных типов (CD4+, CD8+).
Распознавание чужого в контексте своего
Распознавание антигенов Т лимфоцитами
Т лимфоциты узнают пептиды (кусочки белков), в частности, вирусные.
Специальная машина в цитоплазме клетки «нарезает» белки на пептиды.
Пептид представляется (презентируется) на поверхности клетки в комплексе с
молекулой MHC укладываясь туда по специальным правилам
Именно такой комплекс узнается Т клеточным рецептором по принципу «чужое в
контексте своего». При этом Т клетка получает возможность «заглянуть внутрь».
Иммунитет
Способность организма
распознавать и удалять «чужое».
А также ЗАПОМИНАТЬ встречу с
патогеном!
Клональная селекция лимфоцитов
Из клетки-предшественника развивается
большое количество лимфоцитов,
каждый - со своей "случайной"
специфичностью
Клональная селекция лимфоцитов
Из клетки-предшественника развивается
большое количество лимфоцитов,
каждый - со своей "случайной"
специфичностью
Аутореактивные
лимфоциты
удаляются в
процессе
клональной
селекции
Клональная селекция лимфоцитов
Из клетки-предшественника развивается
большое количество лимфоцитов,
каждый - со своей "случайной"
специфичностью
Аутореактивные
лимфоциты
удаляются в
процессе
клональной
селекции
Лимфоциты,
специфичные к
чужеродным
антигенам,
активируются,
пролиферируют и
дифференцируются
Антиген-распознающие рецепторы лимфоцитов
(структурная схема)
H
L
H
Антиген-связывающая
L
вариабельная часть
(Fab фрагмент) распознавание
антигена
Константная часть
(Fc фрагмент) эффекторные функции
В-клеточный рецептор
(B-cell receptor, BCR)
α
β
T-клеточный рецептор
(T-cell receptor, TCR)
Антиген-распознающие рецепторы лимфоцитов
(структурная схема)
H
L
Антитело
H
Антиген-связывающая
L
вариабельная часть
(Fab фрагмент) распознавание
антигена
Константная часть
(Fc фрагмент) эффекторные функции
α
β
T-клеточный рецептор
(T-cell receptor, TCR)
Иммунобиологические аспекты
создания Евы из ребра Адама
1.  Ребро – кроветворный орган. Были перенесены стволовые
клетки.
2.  Вторая Х хромосома Евы могла быть получена
дупликацией Х хромосомы Адама.
3.  Оба организма имели бы идентичный МНС (главный
комплекс гистосовместимости).
4.  Кровь Адама можно было бы переливать Еве и наоборот.
5.  Почки Евы можно было бы пересаживать Адаму, не
используя иммуносупрессанты. А наоборот?
6.  При отсутствии нормального процесса родов Еве было
труднее выжить после попадания на грешную землю.
7.  А из-за отсутствия прививок от «детских болезней»
большей части их потомства было суждено погибнуть.
Нерешенные проблемы иммунологии
1. 
Нет (и скоро не будут) надежных вакцин против трех
наиболее пугающих болезней в мировом масштабе
(ТБ, СПИД и малярия).
2. 
Постоянно возникают новые инфекции или забытые
старые (пример – недавняя вспышка Эболы).
3. 
Растет число аутоиммунных заболеваний.
4. 
Несмотря на понимание механизма аллергий,
толком лечить их не умеют.
5. 
Несмотря на успех вакцинаций против вируса
папилломы, иммунотерапия рака пока остается
мечтой.
Нерешенные проблемы иммунологии: ВИЧ
1. 
Главные достижения последних лет –
высокоэффективная лекарственная терапия и
получение нейтрализующих антител широкой
специфичности (а с ними возможна серотерапия).
2. 
Комбинация этих двух подходов сможет долгие
годы удерживать виремию на минимальном уровне,
но без Т клеточной вакцины полностью удалить
вирус из организма не удастся.
3. 
Ни в коем случае не следует ожидать, что проблема
будет полностью решена в течение вашей жизни –
будьте благоразумны!
Нерешенные проблемы иммунологии: ТБ
1. 
Микобактерии очень сложно и хитро устроены и
обходят многие механизмы иммунной защиты. Они
способны жить в фагосомах макрофагов!
2. 
Единственная существующая вакцина – прививка в
младенчестве с помощью BCG (аттенюированный
штамм M.bovis), которая частично защищает от
детского туберкулеза, но не эффективна для
взрослых (при этом мешает пользоваться тестами!).
3. 
Особую угрозу представляют штаммы М.tuberculosis
с множественной лекарственной устойчивостью.
4. 
Попав один раз в тюрьму, вы с большой
вероятностью выйдете оттуда, неся в себе один из
таких штаммов.
Нерешенные проблемы иммунологии: рак
1. 
Важно различать профилактические и
терапевтические раковые вакцины!
2. 
Универсальные терапевтические вакцины вряд ли
возможны.
3. 
Профилактические вакцины работают только против
некоторых видов рака вирусной этиологии (т.е. по
сути это – профилактическая прививка против
вирусного заболевания). Их терапевтический
потенциал ограничен.
4. 
Скорее всего, вакцины будут применяться
индивидуально, против неоплазий генетической
природы, связанных с конкретными мутациями.
Нерешенные проблемы иммунологии:
генная терапия врожденных иммунодефицитов
Нерешенные проблемы иммунологии:
аутоиммунные заболевания
1.  Аутоагрессия заложена в самом механизме
адаптивного иммунитета. Полностью
исключить аутоиммунитет принципиально
нельзя.
2.  Несмотря на обширные знания о механизмах,
универсальной терапии пока нет.
3.  Терапия, основанная на блокировке
медиаторов аутоиммунитета (в частности,
цитокинов) явилась огромным шагом вперед,
но она не вылечивает (только лечит).
Нерешенные проблемы иммунологии:
микробиота
1. 
Состав микробиоты способен предопределять не
только предрасположенность к заболеваниям, но и
ответ на терапию!
2. 
Механизмы взаимодействия микробиоты и хозяина –
иммунные. Это – область активных исследований,
которая может принципиально изменить взгляды на
стратегию лечения.
3. 
Как научиться этим манипулировать – вопрос
будущего. Но микробиота – вторая причина, по
которой применение антибиотиков должно быть
ограничено!
Нерешенные проблемы иммунологии:
Эпигенетика
Многие негенетические механизмы
заболеваний, в тч аутоиммунных и
раковых, до конца не поняты. Это –
область активных исследований.
Общие нерешенные проблемы иммунологии
1. 
Наилучший иммунный ответ – на живые вакцины.
Но они опасны.
2. 
Различные синтетические и рекомбинантные вакцины
безопасны, но они часто малоэффективны
(исключение – вакцина против гепатита В).
3. 
Без адъювантов неживые вакцины практически не
работают. Но какие адъюванты оптимальны для
конкретной вакцины – пока не ясно. Это – область
активных исследований.
Что вы должны усвоить из этого курса в
практическом плане?
1.  Мы не просто окружены микробами, мы наполнены
микробами!
2.  Иммунная система человека – мощная крепость
против патогенов. Но ее возможности не
безграничны.
3.  Вы должны вынести из курса рекомендации по
поводу своего здоровья и здоровья ваших детей!
4.  Особое внимание - на факторы риска: курение,
пирсинг, беспорядочные связи, непродуманные
поездки в экзотические страны и тд.
5.  Вы должны научиться распознавать неработающие
«лекарства» и просвещать своих родных и близких.
Примеры вопросов для зачета
1. 
2. 
3. 
Что такое врожденный иммунитет?
Что такое приобретенный иммунитет?
В чем состоит принцип иммунологического
распознавания «чужое в контексте своего»?
4.  Какие клетки участвуют в этом распознавании?
5.  Что делают молекулы МНС при распознавании Т
лимфоцитами?
6.  Какие клетки иммунной системы распознают по
принципу «отсутствия своего»?
7.  Что делают молекулы МНС при распознавании NK
клетками?
8.  Где находится наша микробиота?
9.  Какие клетки, в первую очередь, заражает ВИЧ?
10.  Какие свойства ВИЧ делают его особо сложным
для устранения иммунной системой?
Благодарности
1.  Александру Александровичу Ярилину.
2.  Коллегам по этому проекту: Ф.Ю. Гарибу,
Д.В. Купрашу, Ю.Т. Дьякову, А.П.
Топтыгиной, В.А. Черешневу.
3.  Неизвестному художнику кафедры
иммунологии – Даше.