ЦИТОКИНЫ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1
реклама
о гл я д К.П. Зак В.В. Попова Институт эндокринологии и обмена веществ, Киев Ключевые слова: сахарный диабет 1-го типа, иммунитет, цитокины, интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухоли. ЦИТОКИНЫ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1-го ТИПА У ЧЕЛОВЕКА (обзор с включением собственных данных) Резюме. В обзоре представлены данные литературы и результаты собственных исследований о роли различных видов цитокинов — интерлейкинов (ИЛ)-1, -2, -4, -6, -10, -12, -13, -15, -18, интерферонов, фактора некроза опухоли (ФНО) — в патогенезе сахарного диабета (СД) 1-го типа субтипа А. Установлено, что одни из видов цитокинов, преимущественно провоспалительные, — 1-го типа (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-18 и ФНО-α) — оказывают угнетающее действие на продукцию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, в то время как другие, в основном антивоспалительные,— 2-го типа (ИЛ-4, ИЛ-13) — оказывают защитное антидиабетическое действие. Высказывается мнение, что на основе дальнейшего изучения роли цитокинов при СД возможно создание эффективных целенаправленных методов ранней профилактики и лечения этого заболевания. В настоящее время установлено, что сахарный диабет ����� (СД) ���������� 1-го типа ������� (СД1Т) ��������������������� является хроническим аутоиммунным заболеванием, при котором происхо� дит селективная органоспецифическая деструкция инсулинпродуцирующих бета-клеток островков Лан� герганса (ОЛ) поджелудочной железы, не влияющая существенно на другие виды клеток ОЛ (альфа, дельта и РР) (Eisenbarth G.S., 1986; Atkinson M.A., Eisenbarth G.S., 2001; Зак К.П. и соавт., 2002; Jasinski J.M., Eisenbarth G.S., 2005���������������� ). В результате посте­ ������ пенного разрушения или снижения функциональной активности около 80–90% бета-клеток наступает инсулиновая недостаточность, приводящая к нару� шению гомеостаза глюкозы и появлению клиничес� ких симптомов, характерных для СД1Т. Вместе с тем существует и другая, довольно редкая и мало изучен� ная неиммунная форма СД1Т, которая практически не встречается в Европе. Первый, аутоиммунный субтип СД1Т обозначается буквой А (СД1ТА), а вто� рой — идиопатический — буквой Б (СД1ТБ) (De­vendra D. et al., 2004). Этот обзор по­священ ауто� иммунному типу СД человека (СД1ТА). За последние годы показано, что в патогенезе СД1ТА ведущую роль играют различные виды цито� кинов. Под цитокинами понимают растворимые низкомолекулярные белковые или полипептидные гормоноподобные иммуномодуляторы, синтезируе� мые и секретируемые клетками иммунной системы: лимфоцитами (лимфокины), макрофагами/моноци� тами (монокины), а также эндотелиальными клетка� ми костного мозга, фибробластами, адипоцитами и другими видами клеток. Цитокины являются основ� ными межклеточными медиаторами иммунной сис� 78 темы, а также участвуют во многих физиологических и патологических реакциях организма. Их условно разделяют на два субкласса: собственно цитокины и хемокины, имеющие свойства хемоаттрактантов (Atkin­son M.A., Wilson S.B., 2002; Rabinovitch A., 2003). Обычные цитокины действуют преимущественно локально (апокринно, паракринно) на клетку, конъю­ гированную с клеткой-продуцентом, или на соседние клетки. Ряд цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли (ФНО)-α, эритропоэтин) могут оказывать влияние и дистантно, т.е. как обыч� ные гормоны (Возианов А.Ф. и соавт., 1998; Rabinovitch A., 2003). На сегодняшний день описано более 50 биологи� чески активных цитокинов: большая группа интер� лейкинов (19 видов), интерфероны, гемопоэтические колониестимулирующие ростовые факторы, цитоки� ны, стимулирующие или тормозящие рост злокаче­ ственных новообразований и др. В зависимости от клетки-продуцента цитокины делят на: Th1-цитокины, секретируемые преимущественно Th1-лимфоцитами, — субпопуляцией CD4+-клеток (ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-18, интерферон (ИФН)-γ и ФНО-α); Th2-цитокины, секретируемые другой субпопуляцией CD4+-клеток, — Th2-лимфо� цитами (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13); моно� цитарно-макрофагальные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α). Однако у человека, в отличие от грызунов, секреция того или иного вида цитокинов не ограни� чена определенным типом клеток (Th1 или Th2). В связи с этим предложена классификация цитокинов по их функции, т.е. на цитокины 1-го типа (ИЛ-2, у к ра ї н с ь к и й м е д и ч н и й ч асо п и с – № 1 ( 5 1 ) – І / I I 2 0 0 6 огляд ИЛ-12, ИФН-γ, ФНО-α), которые участвуют в регу� ляции клеточного иммунитета, и цитокины 2-го типа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13), стимулирующие преимущественно гуморальный иммунитет и ослаб� ляющие клеточный. Вместе с тем следует отметить, что для цитокинов характерно то, что одна и та же клетка может секретировать несколько разных ци� токинов и в то же время один и тот же цитокин может продуцироваться разными видами клеток. По биологическому действию цитокины условно разделяют также на провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-1β, ИЛ-12, ИФН-γ, ФНО-α, гра� нулоцитарно-макрофагальный колониестимулиру� ющий фак­тор/ГМ-КСФ) и антивоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13), а также факторы, регулирую� щие образование, пролиферацию и дифференциров� ку кроветворных и иммунных клеток (стволовокле� точный фактор/СКФ, ГМ-КСФ, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор/Г-КСФ, макрофа� гальный колониестимулирующий фактор/М-КСФ, эритропоэтин) (Возианов А.Ф. и соавт., 1998; Ra­bi­no­ vitch A., 2003). К хемокинам относят большой субкласс цитоки� нов, имеющих свойства хемоаттрактантов, которые осуществляют миграцию различных видов лейкоци� тов, имеющих к ним рецепторы, в очаги воспаления и аутоиммунного процесса. К ним, в частности, от� носят: моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (monocyte chemoattractant protein-1/МСР-1), макро� фагальный воспалительный протеин-1α (macrophage inflammatory protein/MIP-1α), макрофагальный вос� палительный протеин-1β (MIP-1β), регулятор актив� ности экспрессии и секреции Т-клеток (Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted/ RANTES), ИФН-продуцируемый протеин-10 (interferon-gamma-inducible protein/IP-10), лиганды хемокиновых рецепторов СС (СС-хемокины) и СХС (СХС-хемокины), МСР-3, МСР-5, а также ИЛ-8, ИЛ-16 и др. Хемокины образуются широким спектром клеток, являются продуктами бактерий и вирусов, агентами, возникающими при деструкции клеток. Кроме миграции различных видов лейкоцитов и фибробластов они участвуют также в процессе ангио­ генеза, развития лимфоцитов, оказывают защитное действие от инфекций (Atkinson M.A., Wilson S.B., 2002; Попова В.В. и соавт., 2004б). Участие хемокинов в патогенезе СД1Т требует специального рассмотре� ния. Большинство работ по изучению роли собственно цитокинов в патогенезе СД1Т проведено на экспери� ментальных животных со спонтанным аутоиммунным диабетом (NOD(nonobese diabetic)-мыши, BB(BioBreeding)-крысы) и, в значительно меньшей степени, на изолированных бета-клетках человека in vitro (Kukreja A., Maclaren N.K., 1999; Зак К.П. и соавт., 2002; Mandrup-Poulsen T., 2003a, b; Rabinovitch A., 2003). Однако, несмотря на определен� ные успехи, достигнутые в изучении роли цитокинов при экспериментальном диабете, многие вопросы их участия в возникновении и течении СД1Т у человека остаются нерешенными. Это обусловлено тем, что при использовании даже наиболее близких к челове� ку моделей аутоиммунного диабета у животных они не могут полностью отразить характер этого заболе� вания у человека в связи с уникальной видовой спе� цифичностью его иммунной и генетической систем, различной продолжительностью жизни, присущими только человеку вирусными и инфекционными забо� леваниями, особенностями доклинического и клини� ческого течения болезни, а также наличием социаль� ных и этических факторов. Это подтверждается также тем, что применение ряда терапевтических воздейс� твий, которые оказывают высокий лечебный эффект у животных с СД1Т, у больного человека оказалось мало результативным (Roep B.O., Atkinson M., 2004; Aly T. et al., 2005; Arner P., 2005). В то же время изуче� ние наиболее характерного прямого локального воздей­ствия цитокинов на ОЛ у человека затруднено в связи с проблемами, связанными с недоступностью поджелудочной железы для исследования в динамике. Изъятие же материала на аутопсии сопряжено с рис� ком получения артефактов. Использование в этих целях специальных штаммов культуры клеток ОЛ также не является идеальным, поскольку такие клет� ки изолированы от клеток окружающих тканей под� желудочной железы, с которыми они находятся в постоянном взаимодействии, а также регулируются многими гуморальными соединениями, постоянно рециркулирующими в живом организме. До последнего времени мы не располагали досто� верными методами выявления начала аутоиммунно� го процесса в ОЛ поджелудочной железы в клиничес� ки асимптомной латентной стадии развития СД1Т у человека, продожающейся от нескольких месяцев до нескольких лет. Этот вопрос изучался только на мо� делях лабораторных животных. Революционным моментом в прижизненном, нетравматическом вы� явлении аутоиммунного процесса в ОЛ еще практи� чески здорового человека явилось открытие аутоан� тител к ОЛ — декарбоксилазе глутаминовой кислоты (glutamic acid decarboxylase antibodies/GADA), проте� ину тирозинфосфатазы-2 (islet antigen 2 antibodies/ IA-2A) и инсулину (insulin autoantibodies/IAA). Благо� даря этому и стало возможным более глубокое изуче� ние функции иммунной системы, в том числе и ци� токинов в латентную фазу развития СД1Т у человека (Mueller P.W. et al., 2002; Попова В.В. и соавт., 2003б). Самыми безопасными и доступными прижиз� ненными методами получения информации о со� стоянии цитокиновой системы у человека являют� ся определения: 1) содержания различных типов маркированных мононуклеаров, выделенных из периферической крови (ПК), содержащих те или иные типы цитокинов; 2) продукции цитокинов различными субпопуляциями мононуклеаров из ПК после их стимуляции митогенами или антиге� нами in vitro; 3) уровня циркулирующих цитокинов в ПК. Естественно, наиболее точное представление о состоянии цитокиновой системы у больного че� український м е д и ч н и й ч асо п и с – № 1 ( 5 1 ) – І / I I 2 0 0 6 79 о гл я д ловека может быть получено при одновременном исследовании всех трех параметров. Литература об уровне и продукции различных видов цитокинов у человека, больного СД1Т на разных этапах развития заболевания, очень огра� ничена и в некоторой мере неоднозначна. Рассмот� рим имею­щуюся информацию, в том числе и по� лученную авторами, о состоянии наиболее изучен� ных цитокинов при классическом СД1ТА более подробно. ИЛ-1. Полипептид, молекулярная масса 17,3–17,5 кД. Его относят к макрофагальным ци� токинам. Существуют три члена семейства ИЛ-1: ИЛ-1α, ИЛ-1β и специфический рецептор-антаго� нист ИЛ-1 (IL-1 receptor antagonist/IL-1Ra). ИЛ-1Ra является антивоспалительным цитокином, который ингибирует пути связывания ИЛ-1α и ИЛ-1β. Су� ществуют еще два рецептора: ИЛ-1RI и ИЛ-1RII. ИЛ-1 продуцируется преимущественно активиро� ванными макрофагами, но его могут вырабатывать и другие типы клеток — лимфоциты, в том числе большие гранулосодержащие лимфоциты (������ БГЛ)��, клетки тимического эпителия, а также ряд клеток, не имеющих прямого отношения к иммунокомпе� тентным. ИЛ-1 обладает широким спектром имму� нологической и неиммунологической активности. Но прежде всего это провоспалительный и гипер� термический цитокин. ИЛ-1 синергически усили� вает синтез ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-10 и ИЛ-12 (Dinarello C.A., 1996; Mandrup-Poulsen T., 1996; Возианов А.Ф. и соавт., 1998). Согласно многочисленным экспериментальным исследованиям ИЛ-1β рассматривается как ключевой медиатор, вызывающий торможение секреции инсу� лина и стимуляцию экспрессии гена, кодирующего индуцибельную синтетазу оксида азота — NOS2, ко� торая приводит к образованию NO и смерти бетаклеток путем некроза и апоптоза у мышей и крыс со спонтанным аутоиммунным диабетом. Механизм этого явления очень сложен и в настоящее время изучается на молекулярном уровне. Кратко: тригге� рами сигнальных путей воздействия ИЛ-1β на бетаклетки грызунов являются митоген-активированная протеинкиназа (mitogen-activated protein kinase/ МАРК) и ядерный фактор каппа В (nuclear factorkappaB/NFκB) при участии в этом процессе супрес� сора цитокиновой сигнализации-3 (SOCS-3) (Frobose H. et al., 2005; Larsen L. et al., 2005; Storling I. et al., 2005a, b). Однако у человека проявление цитотоксичности ИЛ-1 на ОЛ происходит только при совместном его действии с ИФН-γ и/или ФНО-α. Считают, что в отличие от грызунов смерть бета-клеток у человека наступает преимущественно от апоптоза (Larsen L. et al., 2005). Имеются также работы, проведенные на изолированных ОЛ поджелудочной железы человека, в которых показано, что блокадой NO-продукции не удается предотвратить гибель бета-клеток при их инкубации с ИЛ-1 (Rabinovitch A., 2003; Storling I. et al., 2005а, b). 80 Исследованию уровня ИЛ-1 в ПК и его продукции мононуклеарами у человека в доклиническую и кли� ническую стадии развития СД1Т посвящены единич� ные работы. M.J. Hussain и соавторами (1996) при определении содержания ИЛ-1α у детей с недавно диагностиро� ванным СД1Т было выявлено значительное повыше� ние его уровня в ПК. Более высокое содержание ИЛ-1α отмечалось также в предиабетический период у однояйцевых твинов. Кроме того, у детей с ��������� диабетом и их сибсов отмечали выраженное снижение продук� ции ИЛ-1α мононуклеарами ПК после их стимуляции митогенами in vitro. При СД1Т с �������������������� длительным течением и при СД2Т подобных изменений не наблюдалось. Повышенный уровень ИЛ-1α, ИЛ-1β и особенно ИЛ-1Rа в сыворотке крови больных СД1Т был отме� чен и другими авторами (Mooradian A.D. et al., 1991; Krusinova E. et al., 2004). Наши исследования по изучению ИЛ-1 при СД1Т были проведены на 4 группах детей: 1) здоровые дети с нормогликемией ���������������������������������� без отягощенной наследственно­сти относительно СД1Т; 2) здоровые дети с ��������������� нормогликемией и отягощенной ������������������������������ наследственностью (родственники �������������� первой линии, которые больны СД1Т) и отрицатель� ной реакцией к диабетассоциированным аутоантите� лам (ДААт), т.е. к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GADA), тирозинфосфатазе-2 (IA-2A) и инсулину (IAA); 3) здоровые дети с ��������������� нормогликемией и отягощенной �������������������������������� наследственностью и положительной �������������� реакцией не менее чем к двум ДААт, особенно к GADA и IA-2A; 4) больные дети с впервые выявлен� ным СД1Т, но которым еще не проводилась терапия инсулином. Было установлено, что наиболее частое повыше� ние уровня циркулирующего ИЛ-1α наблюдается у ДААт-положительных детей с отягощенной наследст­ венностью: медиана содержания ИЛ-1 у которых составляла 9,25 пг/мл против 4,9 пг/мл в норме. У детей, больных СД1Т, также отмечалось некоторое повышение ИЛ-1α в ПК, но не такое выраженное (медиана — 5,73 пг/мл). Таким образом, полученные нами результаты, как и данные M.J. Hussain и соавторов (1996), наводят на мысль, что поступление ИЛ-1α в циркуляторное рус� ло повышенное��������������������������������� , особенно значительно в доклини� ческую стадию развития СД1Т, т.е. когда происходит активный иммунный процесс в ОЛ. При прекращении функционирования большинства бета-клеток и воз� никновении клинической стадии заболевания уро� вень ИЛ-1α может снижаться. Имеются также работы (Maedler K. et al., 2004), в которых показано, что при культивировании ОЛ, взятых от здорового человека с очень низкими физио� логическими дозами ИЛ-1β, происходит повышение продукции рецептора ИЛ-1Rа, пролиферация и улуч� шение функции бета-клеток, что наводит авторов на мысль о регулирующем действии ИЛ-1 на функцию бета-клеток. Высокие же дозы ИЛ-1 оказывали, на� оборот, угнетающее действие. В то же время сообща� ется, что при инфицировании бета-клеток энтерови� у к ра ї н с ь к и й м е д и ч н и й ч асо п и с – № 1 ( 5 1 ) – І / I I 2 0 0 6 огляд русами, особенно вирусом Коксаки in vitro, происхо� дит индукция ИЛ-1β (Olsson A. et al., 2005). ИЛ-2. Наиболее изученный аутокринный и паракринный модулятор многочисленных биологических реакций, который играет главную роль в регуляции гуморального и клеточного иммунитета. У человека молекулярная масса ИЛ-2 составляет примерно 15 кД. ИЛ-2 продуцируется в основном стимулированными Th1-лимфоцитами и ЕК-клетками. Его действие на имунную систему плейотропно и осуществляется с помощью рецептора ИЛ-2 (interleukin-2 receptor/ IL-2R), который состоит из трех протеиновых цепей: низкоактивного рецептора 55кД (СD25), промежу� точного, включающего протеин 75 кД (СD122), и протеина 64 кД. Комбинация рецепторов низкой и промежуточной аффинности образует рецептор вы� сокой аффинности. Повышение уровня ИЛ-2 в орга� низме человека нередко приводит к цепной реакции, индуцирует повышение содержания других цитоки� нов (ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ФНО-α и др.) (Возианов А.Ф. и соавт., 1998). По данным M.J. Hussain и соавторов (1996, 1998) у больных с недавно диагностированным СД1Т отме� чается более высокий уровень циркулирующего ИЛ-2 в ПК по сравнению с длительно текущим СД1Т и здоровыми детьми. Другие авторы (Rapo­port M.J. et al., 1998; 2005; Aharoni D. et al., 1999; Citarrella R. et al., 2004) при предиабете и у недавно заболевших СД1Т находили как повышение уровня ИЛ-2 в ПК, так и значительное усиление его продукции мононуклеара� ми ПК после их стимуляции различными митогенами. Причем повышение уровня ИЛ-2 у ДААт-положи� тельных лиц первой степени родства с больными СД1Т ассоциировано с прогрессированием заболева� ния (Rapoport M.J. et al., 2005). Особенно усиленная продукция ИЛ-2 мононуклеарами �������������������������� ПК �������� описана ������ после стимуляции активированных HLA-DR+ Т-лимфоци� тов ПК у пациентов, у которых диагноз СД1Т был установлен за 6 недель до начала заболевания (Leech N.J. et al., 1999a, b), а также у детей с нормогликемией из ��� группы ��������������������������� риска с отягощенной наследственностью (HLA-DRB1*04 и HLADQB1*302), особенно ДААт- положительных (Duri­no­ vic-Bello I. et al., 2002). В то же время имеются также работы, в которых сообщается об обратном, т.е. о снижении продукции уровня ИЛ-2 в ПК и его продукции активированны� ми мононуклеарами у больного СД1Т (Tomoda T. et al., 1994; Marchase R.B. et al., 1999; Herold K.C. et al., 2003). Противоречивы данные и относительно цирку� лирующего рецептора к ИЛ-2 (CD25). Одни авторы сообщают о повышении уровня CD25 в ПК у больных СД1Т, в том числе в преклиническую стадию его развития (Hussain M.J. et al., 1998; Mianowska B. et al., 1999), в то время как другие — о снижении (Gi­or­ dano C. et al., 1993). Имеются также работы, указыва� ющие на то, что повышение уровня ИЛ-2R в ПК ха� рактерно только для больных СД1Т с пролифератив� ной ретинопатией (Doganay S. et al., 2002). ИЛ-4. Относится к плейотропным антивоспали� тельным цитокинам �������������� 2-го типа. ��������� Он �������������� продуцируется преимущественно активированными Th2-лимфоци� тами, а также тучными клетками (базофилами). На различных гемопоэтических и негемопоэтических клетках выявлен высокоаффинный рецептор к ИЛ-4 (CD 124). ИЛ-4 обладает выраженным действием на рост и дифференцировку многих видов иммуноком� петентных клеток (B, T, ЕK, ЕK-T, тучных клеток и др.), принимает участие в регуляции ангиогенеза. Он также способен ослаблять клеточный иммунитет (эффекторную функцию Th1-клеток) и стимулиро� вать гуморальный иммунитет (Возианов А.Ф. и соавт., 1998; Rabinovitch A., 2003). Многими исследователями (Kukreja A., Mac­ laren N.K., 1999; Mi Q.S. et al., 2004; Chang Y. et al., 2005) показано, что ИЛ-4 оказывает защитное дейс� твие при аутоиммунной деструкции бета-клеток у грызунов с СД1Т, хотя имеются данные, что при ряде условий такое действие может отсутствовать (Serre­ ze D.V. et al., 2005). Информации о роли ИЛ-4 при СД1Т у человека еще очень мало, она находится на стадии накопления материала и, естественно, ограничена существующи� ми методическими возможностями исследования этого вопроса у больного. По данным M.J. Hussain и соавторов (1996, 1998) у детей с начальной ������������������ стадией СД1Т и сибсов больных с ����������������������� нормогликемией не �������� было выявлено достоверных изменений содержания ИЛ-4 как циркулирующего, так и после стимуляции моно� нуклеаров in vitro фитогеммагглютинином (ФГА). Отсутствие заметных изменений уровня ИЛ-4 в ПК и продукции его стимулированными мононуклеарами у больных с начальной стадией СД1Т и при предиа� бете сообщается и другими авторами (Aharoni D. et al., 1999; Leech N.J. et al., 1999a, b). Однако большинство авторов находили более низкий уровень ИЛ-4 в ПК и его продукцию моно� нуклеарами и Т-клетками после их стимуляции ми� тогенами у больных детей с начальной стадией СД1Т, а также у ДААт-положительных, сибсов и твинов с нормогликемией ��������������� по сравнению с ���������������� ДААт-отрицатель� ными и здоровыми детьми (Berman M.A. et al., 1996; Rapoport M.J. et al., 1998; Kallmann B.A. et al., 1999; Karlsson M.G. et al., 1999; Halminen M. et al., 2001; Kukreja A. et al., 2002; Schmid S. et al., 2002). По данным M.J. Rapoport и соавторов (2005) содержание и про� дукция ИЛ-4 мононуклеарами ПК у детей первой линии родства с больными СД1Т может быть даже повышена, но со временем при развитии заболевания уровень ИЛ-4 в ПК значительно снижается. Проведенные нами исследования согласуются с работами той группы авторов, которые считают, что у большинства детей с впервые выявленным СД1Т и у ДААт-положительных детей с ��������������� нормогликемией содержание ИЛ-4 в сыворотке ПК снижено. У таких детей ИЛ-4 совсем не выявлялся, в то время как у здоровых детей медиана его содержания в ПК равня� лась 0,25 мг/мл (Попова В.В. и соавт., 2003а, б; 2004а, б, в). український м е д и ч н и й ч асо п и с – № 1 ( 5 1 ) – І / I I 2 0 0 6 81 о гл я д При обследовании ДААт-положительных детей по программе DAISY (Diabetes Autoimmunity Study in the Young) был обнаружен значительный полиморфизм области INS-гена, не принадлежащий к HLA-регио� ну, который регулирует продукцию ИЛ-4 и ИЛ-4R, что также говорит в пользу защитной роли этого ци� токина в развитии СД1Т (Steck A.K. et al., 2005). Все вышеизложенное дает право присоединиться к мнению, что ИЛ-4 играет защитную роль при раз� витии СД1Т у человека. Одним из подтверждений такого мнения является также то, что при преинкуба� ции ИЛ-4 с островковыми клетками поджелудочной железы человека полностью предотвращается апо­ птоз, вызываемый «коктейлем», состоящим из ИЛ-1 + ФНО-α + ИФН-γ (Santangelo C. et al., 2001). ИЛ-6. Плейотропный, провоспалительный цито� кин, принадлежащий к центральным регуляторам иммунитета и кроветворения. Гликопротеин с моле� кулярной массой 26 кД у человека. На клетках-мише� нях к нему имеется рецептор — ИЛ-6R (СD126). Синтезируется преимущественно моноцитами/мак� рофагами, Th2-лимфоцитами, адипоцитами, клетка� ми мышц, а также другими видами клеток. Имеет широкий спектр биологического действия, которое осуществляется как локально (паракринно/аутокрин� но), так и дистантно, подобно обычным гормонам. Резкое повышение циркулирующего ИЛ-6 отмечено при инфекциях, травмах, других видах стресса, а так� же при ожирении, инсулиновой резистентности и СД2Т. Он считается маркером системного воспале� ния. ИЛ-6 стимулирует секрецию гормона роста и тормозит секрецию тиреоидстимулирующего гормо� на, специфически усиливает липолиз и окисление жирных кислот, играет важную роль в гомеостазе глюкозы, повышая ее продукцию печенью, регулиру� ет ее потребление мышцами. Подкожное применение ИЛ-6 у человека приводит к дозозависимой индукции уровня глюкозы в ПК без изменения содержания инсулина и С-пептида. ИЛ-6 участвует в регуляции острофазной реакции (Возианов А.Ф. и соавт., 1998; Lagathu C. et al., 2002; Rabinovitch A., 2003; Gustafson B., Smith U., 2004; Hamid Y.H. et al., 2005). На сегодняшний день есть много литературы, посвященной изучению ИЛ-6 при СД2Т и метаболи� ческом синдроме. Это объясняется тем, что в послед� ние годы доказано, что жировая ткань является эн� докринным органом, секретирующим ряд важных цитокинов (адипонектин, лептин, ФНО-α), а также ИЛ-6, которые регулируют жировой обмен и, как предполагают, участвуют в развитии метаболическо� го синдрома и инсулиновой резистентности (Fasshauer M., Paschke R., 2003; Watt M.J. et al., 2005). Информация о роли ИЛ-6 в этиопатогенезе СД1Т у человека весьма ограничена и отчасти неоднознач� на. До последнего времени, основываясь на экспери� ментальных данных, считалось, что ИЛ-6 является антидиабетическим цитокином, однако недавние данные, полученные при исследовании больных СД1Т, привели к пересмотру такого мнения (Зак К.П. и соавт., 2002). Так, при исследовании уровня цирку� 82 лирующего ИЛ-6 и его продукции мононуклеарами ПК у детей с впервые выявленным СД1Т не было обнаружено существенного изменения содержания и образования ИЛ-6 (Zhang T.M. et al., 1999) или даже наблюдалось его значительное повышение (Erbag­ci A.B. et al., 2001; Basu S. et al., 2005). Особенно высокий уровень циркулирующего ИЛ-6 отмечен у больных СД1Т с кардиоваскулярны� ми осложнениями, ретинопатией и нефропатией (Saraheimo M. et al., 2003; 2005; Yokota C. et al., 2003; Sfakianaki M. et al., 2005; Schram M.T. et al., 2005). Повышенное содержание ИЛ-6 при диабетической нефропатии связывают с неспецифическим генера� лизованным воспалением и повышением образования этого цитокина в мезенхимальных глобулярных клет� ках почки, а также полиморфизмом гена ИЛ-6 (Nakano K. et al., 2003). Значительное повышение уровня ИЛ-6 у пациентов с диабетической нефропа� тией может даже иметь прогностическое значение и служить тестом, указывающим на необходимость проведения гемодиализа (Martin S. et al., 2003). Повы� шенный уровень ИЛ-6 в плазме ПК и стекловидном теле описан при диабетической ретинопатии (Doganay S. et al., 2002). При обследовании по про� грамме EURODIAB 348 больных СД1Т в возрасте <36 лет с микроваскулярными и кардиоваскулярными осложнениями было отмечено достоверное повыше� ние содержания ИЛ-6 в ПК как при непролифератив� ной, так и при пролиферативной формах ретинопатии (Schram M.T. et al., 2005). В наших исследованиях (Зак К.П. и соавт., 2002; Попова В.В. и соавт., 2003б; 2004а, б) было обнаруже� но более частое выявление повышенного уровня циркулирующего ИЛ-6 у пациентов, находящихся на ранней клинической и доклинической стадиях раз� вития СД1Т (у ДААт-положительных детей, родствен� ники первой линии которых больны СД1Т), по сравнению со здоровыми нормогликемическими детьми без отягощенной наследственности. На основании анализа приведенных выше данных следует прийти к заключению, что у большинства больных СД1Т, особенно с осложнениями, отмечает� ся усиление образования и повышение уровня цир� кулирующего ИЛ-6 в ПК, что, возможно, является отражением системного воспаления, часто сопровож� дающего СД1Т (Schram M.T. et al., 2005). ИЛ-10. Человеческий ИЛ-10 — типичный анти� воспалительный цитокин 2-го типа. Его молекулярная масса ≈19 кДа. Он имеет широкий спектр биологи� ческого действия, является важным регулятором функций лимфоидных и миелоидных клеток. ИЛ-10 стимулирует рост стволовых кроветворных клеток, тучных клеток и тимоцитов, костимулирует β-клеточ� ную дифференциацию и секрецию Ig, усиливает ци� тотоксичность Т-клеток, регулирует ангиогенез. Он способен блокировать синтез цитокинов, продуцируе­ мых макрофагами, т.е. таких провоспалительных цитокинов, как ИФН-γ и ФНО-α. У человека главным источником образования ИЛ-10 являются СD4+-клетки (как Th1, так и Th2), макрофаги, тимо� у к ра ї н с ь к и й м е д и ч н и й ч асо п и с – № 1 ( 5 1 ) – І / I I 2 0 0 6 огляд циты, В-лимфоциты, тучные клетки и кератиноциты (Возианов А.Ф. и соавт., 1998; Rabinovitch A., 2003). На основании экспериментальных исследований большинство авторов склонны относить ИЛ-10 к цитокинам, оказывающим защитное действие при развитии СД1Т (Rabinovitch A., 2003; Bonato V. et al., 2005; Chang Y. et al., 2005). В то же время есть работы, в которых на основании исследования ЕK-Т-клеток у NOD-мышей, не было обнаружено противодиабе� тического действия ИЛ-10, в отличие от ИЛ-4 (Mi Q.S. et al., 2004). При исследовании уровня циркулирующего ИЛ-10 в сыворотке крови больных детей с впервые выявлен� ным СД1Т по одним данным (Hussain M.J. et al., 1996) не отмечается изменения его уровня в ПК по сравне� нию со здоровыми детьми того же возраста. По другим данным (Mysliwska J. et al., 2005) циркулирующий ИЛ-10 выявлялся в ПК у 3 из 30 здоровых детей, а у больных СД1Т — у 11 из 30. При определении секреции ИЛ-10 мононуклеара� ми ПК у больных с впервые выявленным СД1Т уста� новлено значительное снижение его продукции (Rapoроrt M.J. et al., 1998; Leech N.J. et al., 1999a, b; Marchase R.B. et al., 1999). Было также установлено, что секреция ИЛ-10 мононуклеарами ПК у больных СД1Т после введения адреналина резко снижена по сравнению со здоровыми детьми (Geissler A. et al., 1999). При исследовании секреции ИЛ-10 мононук� леарами ПК, стимулированными тепловым шоковым протеином (heat shock protein/hsp60), на парах моно� зиготных дискордантных близнецов было установле� но, что реакция ИЛ-10 на стимуляцию hsp60 была более сильной у IСА (islet cell antibodies)-положитель� ных, чем у IСА-отрицательных близнецов (Szebeni A. et al., 2005). В проведенных нами исследованиях (Попова В.В. и соавт., 2004 а, б) не было обнаружено достоверных изменений циркулирующего ИЛ-10 в ПК у ДААт-по­ ложительных детей и больных СД1Т ввиду значитель� ных индивидуальных колебаний. Обобщая данные литературы и результаты соб­ ственных исследований, можно прийти к заключе� нию, что при предиабете и СД1Т у детей более часто наблюдается снижение секреции ИЛ-10 мононукле� арами ПК. Изменение уровня циркулирующего ИЛ10 менее закономерно, что, по-видимому, обусловле� но влиянием на него ряда других факторов. ИЛ-12. Провоспалительный цитокин 1-го типа, являющийся ключевым модулятором иммунных функций. Уникальность ИЛ-12, отличающая его от других видов цитокинов, в том, что он гетеродимер, состоящий из двух единиц 40 и 35 кДа с общей моле� кулярной массой 75 кДа. Главная его особенность — активация естественных клеток-киллеров (ЕКК) и усиление пролиферации, дифференцировки и разви� тия Т-лимфоцитов (особенно Th1 и ЕК-Т-клеток). ИЛ-12 — мощный индуктор образования ИФН-γ ЕКК и Т-лимфоцитами. Он обладает также свойствами, препятствующими ангиогенезу. Образуется в орга� низме человека преимущественно моноцитами/мак� рофагами и ЕКК (Возианов А.Ф. и соавт., 1998; Rabinovitch A., 2003). Показано, что локус IDDM 18, ассоциированный у человека с СД1Т, идентифици� руется у человека вблизи гена, кодирующего р40 субъединицу ИЛ-12 (Adorini L. et al., 2001). Имеются единичные работы о значительном повышении уров� ня ИЛ-12 в ПК, а также продукции его моноцитами у больных СД1Т, особенно осложненного ретинопа� тией (Winkler G. et al., 1998; Ng W.Y. et al., 1999; Giulietti A. et al., 2004). ИЛ-13. Многофункциональный антивоспалитель� ный цитокин 2-го типа, играющий ключевую роль в регуляции иммунных реакций. Ген ИЛ-13 локализо� ван на хромосоме 5q31 вблизи гена ИЛ-4. Кроме того, существует еще ген ИЛ-4Rα, находящийся на хромо� соме 16р11.2-12.1. Оба гена участвуют в регуляции биологического действия как ИЛ-13, так и ИЛ-4. У человека ИЛ-13 продуцируется СD4+ Т-лимфоцита� ми и другими видами клеток (Rabinovitch A., 2003; Steck A.K. et al., 2005). Значение ИЛ-13 при СД1Т у человека еще мало изучено. У больных СД1Т описано снижение продук� ции этого цитокина мононуклеарами ПК (в покое и после стимуляции митогенами) по сравнению с кон� трольной группой и больными с аутоиммунным ти� реоидитом (Citarrella R. et al., 2004). Сообщается также о снижении образования ИЛ-13 у больных СД1Т после стимуляции тепловым шоковым проте� ином hsp60. При обследовании по программе DAISY у ДААт-положительных детей с отягощенной наследс� твенностью, у которых впоследствии развился СД1Т, было выявлено значительное нарушение гена, коди� рующего ИЛ-13, что дало повод A.K. Steck и соавторам (2005) высказать предположение о защитном действии этого цитокина при СД1Т. ИЛ-15. Провоспалительный цитокин 1-го типа, молекулярная масса 14–15 кД, по своим биологичес� ким свойствам подобен ИЛ-2. При действии на клет� ки-мишени использует рецептор ИЛ-2R, благодаря чему стимулирует пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов и цитолитическую активность ЕКК, усиливает образование ИФН-γ и ФНО-α, оказывает выраженное антинеопластическое действие, которое, по-видимому, обусловлено его стимуляцией ЕКК и моноцитов. Продуцируется преимущественно стро� мальными элементами костного мозга (Возианов А.Ф. и соавт., 1998). Информация о роли ИЛ-15 при СД1Т у человека весьма ограничена. Существуют работы, в которых показано, что ИЛ-15 играет важную роль в активации и накоплении мононуклеаров, приводит к образова� нию инсулитов в поджелудочной железе в ранней стадии развития СД1Т у человека (Cardozo A.K. et al., 2003). Имеются также данные о значительном повы� шении концентрации ИЛ-15 в сыворотке крови больных СД1Т по сравнению со здоровыми людьми (Kuczynski S. et al., 2005). ИЛ-18. Провоспалительный цитокин 1-го типа, тесно связанный с семейством ИЛ-1 (известен также український м е д и ч н и й ч асо п и с – № 1 ( 5 1 ) – І / I I 2 0 0 6 83 о гл я д как ИЛ-1γ или ИФН-γ-индуцирующий фактор). Играет большую роль в синтезе ИФН-γ Т-клетками и ЕКК��, ����������������� предположительно ����������������������� посредством стимуляции ИЛ-12. ИЛ-18 индуцирует также миграцию микро� васкулярных эндотелиальных клеток. Продуцируется преимущественно макрофагами (Dinarello C.A., 1999; Nicoletti F. et al., 2001). Существуют только единичные работы, касающие­ ся изучения роли ИЛ-18 при СД1Т у человека. Так, при определении уровня ИЛ-18 в сыворотке крови «здоровых» ДААт-положительных людей с отягощен� ной наследственностью относительно СД1Т, было обнаружено его повышение, в отличие от ДААт-от� рицательных пациентов и контроля (Nicoletti F. et al., 2001). Повышенная концентрация ИЛ-18 и ее ассо� циации с GADA и IA-2A в сыворотке ПК наблюдает� ся также у больных с начальной стадией СД1Т (HanifiMoghaddam P. et al., 2003). Диабетогенное свойство ИЛ-18 недавно было подтверждено и в опытах на животных (Zaccone P. et al., 2005). ИФН. Интерфероны относятся к плейотропным провоспалительным цитокинам 1-го типа, характе� ризующимся антивирусным, антипролиферативным и антинеопластическими свойствами. Имея широкий спектр биологического действия, они принадлежат к одним из наиболее важных иммунорегуляторов им� мунной системы, являясь модуляторами реактивнос� ти человека. Под воздействием вирусов, антигенов и митогенов они секретируются почти всеми видами клеток, но все же 90% ИФН продуцируется клетками крови и костного мозга. Семейство ИФН включает в себя три класса: ИФН-α (тип I, лейкоцитарный, ан� тивирусный), ИФНβ (тип I фибробластный, или лимфотоксин) и ИФН-γ (тип II, или эндотоксин) (Возианов А.Ф. и соавт., 1998; Rabinovitch A., 2003). В эксперименте на животных и изолированных ОЛ человека и грызунов in vitro было показано, что ИФН-γ обладает выраженным локальным цитоток� сическим действием на инсулинпродуцирующие клетки, особенно, как уже указывалось, при со­ вместном его применении с ИЛ-1 и/или ФНО-α (Chen M. et al., 2005; Bruun C. et al., 2005; Storling I. et al., 2005a, b). При исследовании циркулирующего ИФН-γ и его продукции мононуклеарами ПК при предиабете и СД1Т человека были получены неоднозначные ре� зультаты. По данным одних авторов (Tovo P.A. et al., 1984; Hussain M.J. et al., 1996; 1998; Rapoport M.J. et al., 1998; Karlsson M.G. et al., 1999; 2000; Durinovic-Bello I. et al., 2002; Nicoletti F. et al., 2002; Karlsson Faresjo M.G. et al., 2004) у детей и юношей с впервые выявленным СД1Т отмечается значительное повышение содержа� ния ИФН-γ в сыворотке ПК и его спонтанная гипер� продукция мононуклеарами, особенно после стиму� ляции митогенами. Очень высокая спонтанная сек� реция ИФН-γ мононуклеарами была обнаружена у детей с ��������������� нормогликемией ����������������������� первой линии родства с больными СД, входящими в группу высокого риска, по сравнению со здоровыми детьми и даже больными СД1Т. 84 Другие исследователи (Aharoni D. et al., 1999; Beyan H. et al., 2005) не находили существенных из� менений уровня ИФН-γ в ПК у больных СД1Т по сравнению с нормой, а также разницы в содержании и продукции ИФН-γ между ДААт-положительными и ДААт-отрицательными монозиготными близнеца� ми и сибсами больных СД1Т (Kallmann B.A. et al., 1999; Schmid S. et al., 2002). Нами также не было выявлено статистически до� стоверных изменений содержания ИФН-γ в ПК ДААт-позитивных детей с отягощенной наследствен� ностью относительно СД1Т и больных с впервые выявленным СД1Т по сравнению с ДААт-негативны� ми и здоровыми нормогликемическими детьми (По� пова В.В. и соавт., 2003а, б; 2000а, б, в). Некоторые авторы (Kukreja A. et al., 2002) даже со� общают о сниженном уровне продукции ИФН-γ мо� нонуклеарами ПК (особенно СD3+-клетками) после их стимуляции митогенами у больных с впервые выяв� ленным СД1Т и ДААт-положительных пациентов. При проточно-цитометрическом определении интрацел� люлярного содержания ИФН-γ в СD4+- и СD8+-лим� фоцитах ПК у больных СД1Т было обнаружено значи� тельное уменьшение количества клеток, содержащих ИФН-γ по сравнению с контролем и лицами из группы риска. Этот феномен авторы объяс­няют двояко: как уходом CD4+-и CD8+- популяций лимфоцитов в очаг воспаления, так и тем, что сниженное образования ИФН-γ в организме делает бета-клетки более чувстви� тельными к вирусным инфекциям, приводя их к де� струкции (Avanzini M.A. et al., 2005). ИФН-α также оказывает цитотоксическое действие на бета-клетки, но более слабое, чем ИФН-γ. В то же время ИФН-α менее токсичен, поэтому широко ис� пользуется в медицинской практике для лечения ви� русных и онкологических заболеваний (Возианов А.Ф. и соавт., 1998). В то же время некоторыми авторами (Devendra D., Eisenbarth G.S., 2004) высказывается гипотеза, что ИФН-α может играть существенную роль в патогенезе СД1Т у детей, так как установлено значи� тельное повышение уровня ИФН-α в ПК при энтеро� вирусных заболеваниях и, следовательно, возможность его непосредственного действия на ОЛ. Известны также случаи возникновения СД при длительной тера� пии ИФН-γ в больших дозах. В то же время блокиро� вание ИФН-α предупреждает развитие у них диабета. ФНО. Фактор некроза опухоли является типич� ным воспалительным цитокином, считается одним из маркеров неспецифического генерализованного воспаления. Существует два вида ФНО: ФНО-α (ка� хектин) и ФНО-β (лимфотоксин). Оба вида ФНО относятся к макрофагальным цитокинам, так как продуцируются преимущественно макрофагами в ответ на воздействия различных видов вирусов, бак� терий, паразитов, митогенов, а также других видов иммунных медиаторов. ФНО-α человека имеет мо� лекулярную массу ≈17,4 кДа и два рецептора: RI и RII. Для ФНО характерен широкий спектр биологическо� го действия. Он является неотъемлемой частью стрес� са, участвует в развитии многих заболеваний, оказы� у к ра ї н с ь к и й м е д и ч н и й ч асо п и с – № 1 ( 5 1 ) – І / I I 2 0 0 6 огляд вает цитотоксическое действие на клетки некоторых опухолей, посредством RI (tumour necrosis factor receptor superfamily, member 1A/TNFRSF1A) может влиять на метаболизм глюкозы (Возианов А.Ф. и соавт., 1998; Rabinovitch A., 2003). На сегодняшний день есть много данных, касаю� щихся исследования действия ФНО-α на изолиро� ванные ОЛ in vitro, а также на бета-клетки грызунов и трансгенных мышей. In vivo показано, что ФНО-α является одним из главных цитокинов, индуцирую� щих апоптоз инсулинпродуцирующих клеток, осо� бенно при одновременном его применении с ИЛ-1 и ФНО-α (Kukreja A., Maclaren N.K., 1999; Зак К.П. и соавт., 2002; Mandrup-Poulsen T., 2003a, b; Bruun C. et al., 2005). Известны также данные о деструктивном дейс� твии ФНО-α на ОЛ, выделенные из поджелудочной железы человека, in vitro (Chen M. et al., 2005). Вместе с тем в работе B. Movahedi и соавторов (2004) показа� но, что в суспензии изолированных ОЛ, полученной из ткани поджелудочной железы человека, находится большое количество клеток панкреатических прото� ков, тесно соединенных с бета-клетками, которые способны секретировать большое количество ФНО-α и, следовательно, участвовать в апоптозе. Изучению уровня циркулирующего ФНО-α и его продукции мононуклеарами ПК человека in vivo, т.е. у больных СД1Т, посвящено относительно небольшое количество работ. Так, по данным M.J. Hussain и соавторов (1996, 1998), у многих больных с впервые выявленным СД1Т и их сибсов с нормогликемией ��������������� наблюдается значимое, иногда довольно существен� ное, повышение уровня циркулирующего ФНО-α. Повышенное содержание ФНО-α отмечалось также у однояйцевых твинов, у которых в последствии воз� ник СД1Т, в отличии от близнецов, у которых это заболевание не развилось. Повышение содержания ФНО-α в ПК и его про� дукции мононуклеарами после стимуляции митоге� нами описано и другими авторами (Kulseng B. et al., 1996; Zhang T.M. et al., 1999; Erbagci A.B. et al., 2001; Herold K.C. et al., 2003, Skowronski M. et al., 2004). При этом было обнаружено, что более выраженное повы� шение секреции ФНО-α и поступление его в цирку� ляторное русло наблюдается при начальной стадии СД1Т, чем при длительном течении заболевания. Однако при длительном заболевании уровень ФНО-α может снова резко повышаться при образовании ре� тинопатии (Doganay S. et al., 2002; Ben-Mahmud B.M. et al., 2004). Согласно нашим данным (Попова В.В. и соавт., 2003а, б; 2004а, б, в) повышенное содержание ФНО-α в ПК наблюдается у многих детей с впервые выявлен� ным СД1Т и у ДААт-положительных детей с нормогликемией и отягощенной ������������������������������� наследственностью. Медиана содержания ФНО-α у ДААт-положительных детей значительно превышала таковую как в контро� ле, так и у ДААт-отрицательных детей и уже заболев� ших лиц. Полученные нами результаты согласуются с мнением, что подъем уровня ФНО-α в циркуляции характерен для ранней стадии деструкции бета-клеток и выявляется еще задолго до развития клинически диагностированного СД1Т, отражая, по-видимому, пик аутоиммунного процесса, происходящего в под� желудочной железе. По мере разрушения бета-клеток и стихания аутоиммунного процесса содержание ФНО-α в ПК может даже снижаться. Однако в по­ следующем возникновении воспалительных и сосу� дистых осложнений (ангиопатии, нефропатии, рети� нопатии) может снова происходить повышение ФНО-α, иногда довольно значительное, что часто указывает на плохой прогноз (Martin S. et al., 2003; Torn C. et al., 2003; Klementova M. et al., 2004; Skow� ����� ronski M. et al., 2004;���������������������������� Schram M.T. et al., 2005). Имеются также отдельные сообщения (���������� Martin S. et al., 2003; Torn �������������������������������������������� C. et al., 2003; Klementova M. et al., 2004), в которых показано, что при СД1Т изменяется уровень циркулирующих растворимых рецепторов ФНО-α RI и RII. Таким образом, обобщая данные литературы и результаты собственных исследований, можно прий� ти к заключению, что продукция различных видов цитокинов и их поступление в циркуляторное русло имеет значительные индивидуальные колебания как у здоровых лиц, так и у больных СД1Т. В то же время для больных СД1Т и особенно лиц, находящихся в доклинический стадии заболевания, характерно повышение продукции и содержания ряда цитоки� нов в ПК, преимущественно 1-го типа (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-α), которые оказывают тормо� зящее действие на продукцию инсулина бета-клет� ками, приводя их к апоптозу. Интересно отметить, что наиболее четкие изменения при СД1Т наблюда� ются со стороны содержания циркулирующих мак� рофагальных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α, которые обладают не только локальным, но и дис� тантным действием, характерным для традиционных гормонов, и потому их удается легче выявить в ПК ввиду их по­стоянной рециркуляции. В то же время в организме существует ряд антивоспалительных цитокинов 2-го типа (ИЛ-4, ИЛ-13), которые спо� собны оказывать противоположный эффект, т.е. — защитное противодиабетическое действие. Приве� денные данные не исключают того, что в патогенезе СД1Т у человека могут принимать участие другие виды цитокинов, особенно оказывающие локальное действие на уровне клеток-мишеней, которое вы� явить прижизненно у человека, по известным при� чинам, пока еще трудно. Сложность проблемы за� ключается еще и в том, что изменение уровня одно� го из цитокинов сопровождается рядом изменений содержания других видов цитокинов. Имеющаяся информация безусловно указывает на то, что различ� ные виды цитокинов играют регулирующую роль в патогенезе СД1Т: с одной стороны, приводят к фун� кциональному угнетению и гибели бета-клеток, а с другой — наоборот, защищают их от этого воздейс� твия. Они могут действовать как непосредственно на ОЛ, так и опосредованно регулируя содержание, функции и миграцию различных иммунорегулятор� ных клеток, участвующих в образовании инсулитов український м е д и ч н и й ч асо п и с – № 1 ( 5 1 ) – І / I I 2 0 0 6 85 о гл я д и секреции цитотоксических соединений, а также в поддержании гомеостаза иммунной системы всего организма. Дальнейшее изучение роли и механизма участия цитокинов в патогенезе СД1Т у человека открывает новые возможности эффективных целе� направленных методов раннего предупреждения и лечения этого заболевания. ЛИТЕРАТУРА Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. (1998) Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. Наукова думка, Київ, 315 с. Зак К.П., Малиновская Т.Н., Тронько Н.Д. (2002) Имму� нитет у детей, больных сахарным диабетом. Книга плюс, Киев, 111 с. Попова В.В., Маньковский Б.Н., Зак К.П. (2003а) Про� гнозирование сахарного диабета 1 типа. Doctor, 5: 13–15. Попова В.В., Мельниченко С.В., Зак К.П. и др. (2004в) О значительном снижении уровня хемокина ИЛ-16 в крови детей с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа. Лік. справа. Врачеб. дело, 7: 32–34. Попова В.В., Мельниченко С.В., Лукашова Р.Г. и др. (2003б) Содержание различных цитокинов в крови здоровых детейсибсов, позитивных и негативных по наличию диабетассо� циированных аутоантител (GADA, IA-2A, IAA). Лік. справа. Врачеб. дело, 8: 26–29. Попова В.В., Мельниченко С.В., Лукашова Р.Г. и др. (2004а) Уровень цитокинов в крови детей с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа. Доповіді Національної академії наук України, 5: 190–193. Попова В.В., Мельниченко С.В., Малиновская Т.Н. и др. (2004б) Содержание цитокинов в крови в доклиничес� кую и раннюю клиническую стадии развития сахарного диабета у детей. Проблеми ендокринної патології, 2: 53–59. Adorini L. (2001) Interleukin 12 and autoimmune diabetes. Nat. Genet, 27(2): 131–132. Aharoni D., Mor A., Bistrizer T. et al. (1999) Aberrant Th1/ Th2 cytokine secretory pattern in pre-IDDM high risk individuals. In: Abstr. Book 4th Immunol. Diabet. Soc. Congr., November 12–15, 1999, Rome, p. 119. Aly T., Devendra D., Eisenbarth G.S. (2005) Immunothera� peutic approaches to prevent, ameliorate, and cure type 1 diabetes. Am. J. Ther., 12(6): 481–490. Arner P. (2005) Resistin: yet another adipokine tells us that men are not mice. Diabetologia, 48(11): 2203–2205. Atkinson M.A., Eisenbarth G.S. (2001) Type 1 diabetes: new perspective on disease pathogenesis and treatment. Lancet, 358(9283): 221–229. Atkinson M.A., Wilson S.B. (2002) Fatal attraction: chemo� kines and type 1 diabetes. J. Clin. Invest., 110(11): 1611– 1613 (http://www.jci.org/cgi/content/full/110/11/1611). Avanzini M.A., Ciardelli L., Lenta E. et al. (2005) IFN-gamma low production capacity in type 1 diabetes mellitus patients at onset of disease. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 113(6): 313–317. Basu S., Larsson A., Vessby J. et al. (2005) Type 1 diabetes is associated with increased cyclooxygenase- and cytokine-medi� ated inflammation. Diabetes Care, 28(6): 1371–1375 (http://care. diabetesjournals.org/cgi/content/full/28/6/1371). Ben-Mahmud B.M., Mann G.E., Datti A. et al. (2004) Tumor necrosis factor-alpha in diabetic plasma increases the activity of core 2 GlcNAc-T and adherence of human leukocytes to retinal endothelial cells: significance of core 2 GlcNAc-T in diabetic retinopathy. Diabetes, 53(11): 2968–2976. Berman M.A., Sandborg C.I., Wang Z. (1996) Decreased IL-4 production in new onset type 1 insulin-dependent diabetes mellitus. J. Immunol., 157(10): 4690–4696. Beyan H., Humphreys R.E., Leslie R.D.G. (2005) Study of T cell response to Ii-Key/MHC class II epitope hybrid peptides in human type 1 diabetes. Diabetologia, 48(Suppl. 1): A99. 86 Bonato V., Dionisi S., Vendrame F. et al. (2005) Oral probiotic administration in the NOD mouse induces systemic and islet IL-10 production and down regulates pancreatic expression of proinflamma� tory cytokine and chemokines. Diabetologia, 48(Suppl. 1): А193. Bruun C., Heding P.E., Ronn S.G. et al. (2005) Inhibitory effects of suppressor of cytokine signalling-3 on tumor necrosis factor-alpha induced signalling in pancreatic beta cells. Diabeto� logia, 48(Suppl. 1): А181. Cardozo A.K., Proost P., Gysemans C. et al. (2003) IL-1beta and IFN-gamma induce the expression of diverse chemokines and IL-15 in human and rat pancreatic islet cells, and in islets from pre-diabetic NOD mice. Diabetologia, 46(2): 255–266. Chang Y., Piao S.L., Gao S., Zheng D.M. (2005) Regulatory effects of micronutrient complex on the expression of Th1 and Th2 cytokines in diabetic C57BL mice. Wei Sheng Yan Jiu, 34(1): 64–66. Chen M., Yang Z.D., Zmith K.M. et al. (2005) Activation of 12-lipoxygenase in proinflammatory cytokine-mediated beta cell toxicity. Diabetologia, 48(3): 486–495. Citarrella R., Richiusa P., Mattina A. et al. (2004) Different TH1/TH2 cytokine expression in type 1 diabetes mellitus pa� tients (T1DM) alone or associated with autoimmune thyroid disease (AITD). Diabetologia, 47(Suppl. 1): A188. Devendra D., Eisenbarth G.S. (2004) Interferon alpha — a potential link in the pathogenesis of viral-induced type 1 diabetes and autoimmunity. Clin. Immunol., 111(3): 225–233. Devendra D., Liu E., Eisenbarth G.S. (2004) Type 1 diabetes: recent development. BMJ, 328(7442): 750–754 (http://bmj. bmjjournals.com/cgi/content/full/328/7442/750). Dinarello C.A. (1996) Biologic basis for interleukin-1 in dis� ease. Blood, 87(6): 2095–2147 (http://www.bloodjournal.org/cgi/ reprint/87/6/2095). Dinarello C.A. (1999) Interleukin-18. Methods, 19(1): 121–132. Doganay S., Evereklioglu C., Er H. et al. (2002) Comparison of serum NO, TNF-alpha, IL-1beta, sIL-2R, IL-6 and IL-8 levels with grades of retinopathy in patients with diabetes mellitus. Eye, 16(2): 163–170. Durinovic-Bello I., Riedl M., Rosinger S. et al. (2002) Th2 dominance of T helper cell response to preproinsulin in individu� als with preclinical type 1 diabetes. Ann. N. Y. Acad. Sci., 958: 209–213. Eisenbarth G.S. (1986) Type I diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease. N. Engl. J. Med., 314(21): 1360–1368. Erbagci A.B., Tarakcioglu M., Coskun Y. et al. (2001) Media� tors of inflammation in children with type I diabetes mellitus: cytokines in type I diabetic children. Clin. Biochem., 34(8): 645–650. Fasshauer M., Paschke R. (2003) Regulation of adipocytokines and insulin resistance. Diabetologia, 46(12): 1594–1603. Frobose H., Ronn S.G., Heding P.E. et al. (2005) Suppressor of cytokine signalling (SOCS)-3 inhibits the beta-cytotoxic IL-1 signalling by targeting the TRAF6/TAK1 complex. Diabetologia, 48(Suppl. 1): А37. Geissler A., Schneider M.L., Bochow B., Koop I. (1999). Regulation of IL-10 release from peripherial blood cells by epineph� rine in disturbed in DM type 1. Diabetologia, 42 (Suppl. 1): А101. Giordano C., De Maria R., Todaro M. et al. (1993) Study of T-cell activation in type I diabetic patients and pre-type I dia� betic subjects by cytometric analysis: antigen expression defect in vitro. J. Clin. Immunol., 13(1): 68–78. Giulietti A., Stoffels K., Decallonne B. et al. (2004) Mono� cytic expression behavior of cytokines in diabetic patients upon inflammatory stimulation. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1037: 74–78. Gustafson B., Smith U. (2004) Interleukin (IL)-6, a paracrine regulator of the adipose tissue, impairs adipocyte differentiation. Diabetologia, 47(1): A460. Halminen M., Simell O., Knip M., Ilonen J. (2001) Cytokine expression in unstimulated PMBC of children with type 1 diabe� tes and subjects positive for diabetes-associated autoantibodies. Scand. J. Immunol., 53(5): 510–513. у к ра ї н с ь к и й м е д и ч н и й ч асо п и с – № 1 ( 5 1 ) – І / I I 2 0 0 6 огляд Hamid Y.H., Rose C.S., Urhammer S.A. et al. (2005) Variations of the interleukin-6 promoter are associated with features of the meta� bolic syndrome in Caucasian Danes. Diabetologia, 48(2): 251–260. Hanifi-Moghaddam P., Schloot N.C., Kappler S. et al. (2003) An association of autoantibody status and serum cytokine levels in type 1 diabetes. Diabetes 52(5): 1137–1142 (http://diabetes. diabetesjournals.org/cgi/content/full/52/5/1137). Herold K.C., Burton J.B., Francois F. et al. (2003) Activation of human T cells by FcR nonbinding anti-CD3 mAb, hOKT3gamma1(Ala-Ala). J. Clin. Invest., 111(3): 409–418. Hussain M.J., Maher J., Warnock T. et al. (1998) Cytokine overproduction in healthy first degree relatives of patients with IDDM. Diabetologia, 41(3): 343–349. Hussain M.J., Peakman M., Gallati H. et al. (1996) Elevated serum levels of macrophage-derived cytokines precede and ac� company the onset of IDDM. Diabetologia, 39(1): 60–69. Jasinski J.M., Eisenbarth G.S. (2005) Insulin as primary auto� antigen for type 1A diabetes. Clin. Dev. Immunol., 12(3): 181–186. Kallmann B.A., Lampeter E.F., Hanifi-Moghaddam P. et al. (1999) Cytokine secretion patterns in twins discordant for type 1 diabetes. Diabetologia, 42(9): 1080–1085. Karlsson Faresjo M.G., Ernerudh J., Ludvigsson J. (2004) Cytokine profile in children during the first 3 months after the di� agnosis of type 1 diabetes. Scand. J. Immunol., 59(5): 517–526. Karlsson M.G., Lawesson S.S., Ludvigsson J. (2000) Th1-like dominance high risk first-degree relatives of type I diabetic patients. Diabetologia, 43(6): 742–749. Karlsson M.G., Sederholm S., Ludvigsson (1999) Th1-like dominance high risk first-degree relatives of type I diabetic patients. Diabetologia, 42(Suppl. 1): A63. Klementova M., Wohl P., Krusinova E. et al. (2004) Circadian variation in urinary excretion of TNFα-soluble receptor 1 and TNFα-soluble receptor 2 in type 1 diabetes mellitus. Diabetologia, 47(Suppl. 1): A461. Krusinova E., Wohl P., Fejfarova V. et al. (2004) Effect of acute hyperinsulinaemia on plasma concentrations of selected cytokine antagonists in type 1 diabetes mellitus. Diabetologia, 47(Suppl. 1): A461. Kuczynski S., Winiarska H., Abramczyk M. et al. (2005) IL-15 is elevated in serum patients with type 1 diabetes mellitus. Diabe� tes Res. Clin. Pract., 69(3): 231–236. Kukreja A., Cost G., Marker J. et al. (2002) Multiple immunoregulatory defects in type-1 diabetes. J. Clin. Invest., 109(1): 131–140 (http://www.jci.org/cgi/content/full/109/1/131). Kukreja A., Maclaren N.K. (1999) Autoimmunity and diabe� tes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 84(12): 4371–4378 (http://jcem. endojournals.org/cgi/content/full/84/12/4371). Kulseng B., Skjak-Braek G., Folling I., Espevik T. (1996) TNF production from peripheral blood mononuclear cells in diabetic patients after stimulation with alginate and lipopolysaccharide. Scand. J. Immunol., 43(3): 335–340. Lagathu C., Bastard J.P., Auclair M. et al. (2002) Interleukin-6 induces insulin resistance in 3T3-F442A adipocytes. Diabetologia, 45(2): A223. Larsen L., Storling J., Darville M. et al. (2005) Extracellular signal-regulated kinase is essential for interleukin-1-induced and nuclear factor kappaB-mediated gene expression in insulin-pro� ducing INS-1E cells. Diabetologia, 48(12): 2582–2590. Leech N.J., Elsegood K.A., Narendran P. et al. (1999a) T helper 1 profile of recently activated circulating T cells in type 1 diabetes. Diabetologia, 42(Suppl. 1): A316. Leech N.J., Elsegood K.A., Narendran P., Dayan C.M. (1999b) Deficit in Th2 cytokine production from peripheral T cell subsets in recent onset type 1 diabetes. In: Abstr. Book 4th Immunol. Diabet. Soc. Congr., November 12–15, 1999, Rome, p. 75. Maedler K., Schumann D.M., Bosco D. et al. (2004) Inter� leukin-1β is a physiological regulator of β-cell proliferation and secretory function. Diabetologia, 47(Suppl. 1): A158. Mandrup-Poulsen T. (1996) The role of interleukin-1 in the pathogenesis of IDDM. Diabetologia, 39(9): 1005–1029. Mandrup-Poulsen T. (2003a) Apoptotic signal transduction pathways in diabetes. Biochem. Pharmacol., 66(8): 1433–1440. Mandrup-Poulsen T. (2003b) Beta cell death and protection. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1005: 32–42. Marchase R.B., Chen P.Y., Su Z. et al. (1999) Lymphocytes from subjects with type 1 diabetes are deficient in capacitative calcium entry: implications to immune function, cytokine pro� duction, and T cell subset representation. Abstr. Book 4th Im� munol. Diabet. Soc. Congr., November 12–15, 1999, Rome, p. 82. Martin S., Fueth R., Forster S. et al. (2003) Prediction of mortality in haemodialysis patients by gene expression analysis on mRNA level. Diabetologia, 46(Suppl. 2): A334. Mi Q.S., Ly D., Zucker P. et al. (2004) Interleukin-4 but not interleukin-10 protects against spontaneous and recurrent type 1 diabetes by activated CD1d-restricted invariant natural killer T-cells. Diabetes, 53(5): 1303–1310. Mianowska B., Bodalska-Lipinska J., Krokowski M. et al. (1999) Soluble interleukin-2 receptor in prediabetes, in overt diabetes type 1 and diabetes type 2. Diabetologia, 41(Suppl. 1): A84. Mooradian A.D., Reed R.L., Meredith K.E., Scuderi P. (1991) Serum levels of tumor necrosis factor and IL-1 alpha and IL-1 beta in diabetic patients. Diabetes Care, 14(1): 63–65. Movahedi B., Van de Casteele M., Caluwe N. et al. (2004) Human pancreatic duct cells can produce tumour necrosis factoralpha that damages neighbouring beta cells and activates den� dritic cells. Diabetologia, 47(6): 998–1008. Mueller P.W., Bingley P.J., Bonifacio E. et al. (2002) Predic­ting type 1 diabetes using autoantibodies: the latest results from the diabetes autoantibody standardization program. Diabetes Technol. Ther., 4(3): 379–400. Mysliwska J., Zorena K., Semetkowska-Jurkiewicz E. et al. (2005) High levels of circulating interleukin-10 in diabetic nephropathy patients. Eur. Cytokine Netw., 16(2): 117–122. Nakano K., Obayashi H., Fukui M. et al. (2003) Interleukin-6 polymorphism (-634C/G) in the promoter region and the progres� sion of diabetic nephropathy in the type 2 diabetes. Diabetologia, 46(Suppl. 2): A333. Ng W.Y., Thai A.C., Lui K.F. et al. (1999) Systemic levels of cytokines and GAD-specific autoantibodies isotypes in Chinese IDDM patients. Diabetes Res. Clin. Pract., 43(2): 127–135. Nicoletti F., Conget I., Di Marco R. et al. (2001) Serum levels of the interferon-gamma-inducing cytokine interleukin-18 are increased in individuals at high risk of developing type I diabetes. Diabetologia, 44(3): 309–311. Nicoletti F., Conget I., Di Marco R. et al. (2002) Serum con� centrations of the interferon-gamma-inducible chemokine IP-10/CXCL10 are augmented in both newly diagnosed Type I diabetes mellitus patients and subjects at risk of developing the disease. Diabetologia, 45(8): 1107–1110. Olsson A., Johansson U., Korsgren O., Frisk G. (2005) Inflam� matory gene expression in Coxsackievirus B-4-infected human islets of Langerhans. Biochem. Biophys. Res. Commun., 330(2): 571–576. Rabinovitch A. (2003) Immunoregulation by cytokines in autoimmune diabetes. Adv. Exp. Med. Biol., 520: 159–193. Rapoport M.J., Bistritzer T., Aharoni D. et al. (2005) Th/Th2 cytokine secretion of first degree relatives of T1DM patients. Cytokine, 30(5): 219–227. Rapoport M.J., Mor A., Vardi P. et al. (1998) Decreased secre� tion of Th2 cytokines precedes Up-regulated and delayed secretion of Th1 cytokines in activated peripheral blood mononuclear cells from patients with insulin-dependent diabetes mellitus. J. Autoim� mun., 11(6): 635–642. Roep B.O., Atkinson M. (2004) Animal models have little to teach us about type 1 diabetes: 1. In support of this proposal. Diabetologia, 47(10): 1650–1656. Santangelo C., Marchetti P., Marselli L. et al. (2001) Suppres� sors of cytokine signaling (SOCS) in cytokine-induced human islet cell damage. Diabetologia, 44(Suppl. 1): A41. український м е д и ч н и й ч асо п и с – № 1 ( 5 1 ) – І / I I 2 0 0 6 87 о гл я д Saraheimo M., Forsblom C., Hansen T.K. et al.; on behalf of the FinnDiane Study Group (2005) Increased levels of mannanbinding lectin in type 1 diabetic patients with incipient and overt nephropathy. Diabetologia, 48(1): 198–202. Saraheimo M., Teppo A.M., Forsblom C. et al. (2003) Dia� betic nephropathy is associated with low-grade inflammation in type 1 diabetic patients in the FinnDiane Study. Endocrinology, 46(Suppl. 4): A330. Schmid S., Molteni A., Fuchtenbusch M. et al. (2002) Reduced IL-4 associated antibody responses to vaccine in early pre-diabe� tes. Diabetologia, 45(5): 677–685. Schram M.T., Chaturvedi N., Schalkwijk C.G. et al. (2005) Markers of inflammation are cross-sectionally associated with microvascular complications and cardiovascular disease in type 1 diabetes — the EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetologia, 48(2): 370–378. Serreze D.V., Wasserfall C., Ottendorfer E.W. et al. (2005) Diabetes acceleration or prevention by a coxsackievirus B4 infec� tion: critical requirements for both interleukin-4 and gammа in� terferon. J. Virol., 79(2): 1045–1052. Sfakianaki M., Xydakis D., Papadogiannakis A., Ki­­ri­ laki E. (2005) Low-grade inflammation is correlated to diabetic nephropathy in type 2 diabetes mellitus. Diabetologia, 48(Suppl. 1): A375. Skowronski M., Z ozulinska D., Juszczyk J., W i erusz-Wy­socka B. (2004) Assessment of inflammatory markers in patients with diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infec� tion. Diabetologia, 47(Suppl. 1): A296. Steck A.K., Bugawan T.L., Valdes A.M. et al. (2005) Associa� tion of non-HLA genes with type 1 diabetes autoimmunity. Dia� betes, 54(8): 2482–2486 (http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/ content/full/54/8/2482). Storling I., Binzer J., Andersson A.K. et al. (2005a) Nitric oxide contributes to cytokine-induced apoptosis in pancreatic beta cells via potentiation of JNK activity and inhibition of Akt. Dia� betologia, 48(10): 2039–2050. Storling I., Binzer J., Andersson A.K. et al. (2005b) Nitric oxide causes activation of JNK suppression of Akt in insulin-se� creting cells. Diabetologia, 48(Suppl. 1): A38. Szebeni A., Schloot N., Kecskemeti V. et al. (2005) Th1 and Th2 cell responses of type 1 diabetes patients and healthy controls to human heat-shock protein 60 peptides AA437-460 and AA394408. Inflamm. Res., 54(10): 415–419. Tomoda T., Kurashige T., Taniguchi T. (1994) Imbalance of the interleukin 2 system in children with IDDM. Diabetologia, 37(5): 476–482. Torn C., Hillman M., Sanjeevi C.B., Landin-Olsson M. (2003) TNF-α RII in relation to type 1 diabetes and latent autoimmune diabetes in adults. Diabetologia, 46(Suppl. 2): A108. Tovo P.A., Cerutti F., Palomba E. et al. (1984) Evidence of circulating interferon-gamma in newly diagnosed diabetic children. Acta Paediatr.Scand. 73(6): 785–788. Watt M.J., Carey A.L., Wolsk-Petersen E. et al. (2005) Hor� mone-sensitive lipase is reduced in the adipose tissue of patients with type 2 diabetes mellitus: influence of IL-6 infusion. Diabe� tologia, 48(1): 105–112. Winkler G., Dworak O., Salamon F. et al. (1998) Increased interleukin-12 plasma concentrations in both, insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetologia, 41(4): 488. Yokota C., Kawai K., Okuda Y., Katayama S. (2003) Relation� ship of diabetic nephropathy to plasma levels of IL-6, PAI-1, total homocysteine and LP(a) levels in Japanese type 2 diabetics. En� docrinology, 46(Suppl. 2): A330. Zaccone P., Phillips J., Conget I. et al. (2005) IL-18 binding protein fusion construct delays the development of diabetes in adoptive transfer and cyclophosphamide-induced diabetes in NOD mouse. Clin. Immunol., 115(1): 74–79. Zhang T.M., Zhang Y., Han C.H., Jin S.X. (1999) Advanced glycation end product-induced TNF-α and IL-6 production by 88 peripheral lymphocytes of diabetic patients. Diabetologia, 42(Suppl. 1): A10. ЦИТОКІНИ ТА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1-го ТИПУ У ЛЮДИНИ (огляд із включенням власних даних) К.П. Зак, В.В. Попова Резюме. В огляді наведені дані літератури та результати власних досліджень про роль різних видів цитокінів — інтерлейкінів (ІЛ)-1, -2, -4, -6, -10, -12, -13, -15, -18), інтерферонів, фактора некрозу пухлини (ФНП) — в патогенезі цукрового діабету (ЦД) 1-го типу субтипу А. Встановлено, що одні з видів цитокінів, переважно прозапальні, — 1-го типу (ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-12, ІЛ-18 і ФНП-α) — чинять пригнічувальну дію на продукцію инсуліну бета-клітинами підшлункової залози, в той час як інші, в основному протизапальні, — 2-го типу (ІЛ-4, ІЛ-13) — захисну антидіабетичну. Висловлено думку, що на основі подальшого вивчення ролі цитокінів при ЦД можливе створення ефективних цілеспрямованих методів ранньої профілактики та лікування цього захворювання. Ключові слова: цукровий діабет 1-го типу, імуні� тет, цитокіни, інтерлейкіни, інтерферони, фак� тор некрозу пухлини. CYTOKINES AND HUMAN TYPE 1 DIABETES MELLITUS (literature review and own data) K.P. Zak, V.V. Popova Summary. Review represents literature data and the authors’ studies results on the role of different cytokines — interleukins (IL)-1, -2, -4, -6, -10, -12, -13, -15, -18, interferons, tumor necrosis factor (TNF) — in pathogenesis of type 1A diabetes mellitus (DM). It was established that some cytokines, mainly type 1 proinflammatory (IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-18 and TNF������������������� -α����������������� ), provide an inhibitory effect on insulin production in pancreatic islet cells, while others, mainly type 2 antiinflammatory cytokines (IL-4, IL-13), possess protective antidiabetic action. Authors come out with a suggestion about the possibility to elaborate a new effective methods of an early prophylaxis and treatment of DM on the basis of improvement our knowledge about the role of cytokines in DM. Key words: type 1 diabetes mellitus, immunity, cytokines, interleukins, interferons, tumor necrosis factor. Адрес для переписки: Зак Константин Петрович 04114, Киев, ул. Вышгородская, 69 Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комисаренко АМН Украины, отдел гормональной регуляции кроветворения у к ра ї н с ь к и й м е д и ч н и й ч асо п и с – № 1 ( 5 1 ) – І / I I 2 0 0 6
