Диссертация Полыновский А. В. - Российский онкологический
реклама
Федеральное государственное бюджетное учреждение Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи ПОЛЫНОВСКИЙ АНДРЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ ВЫБОР МЕТОДА КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕСТНОЙ И ЛИМФОРЕГИОНАРНОЙ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ 14.01.12 – онкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук В.Ф.Царюк доктор медицинских наук, профессор А.Б. Лукьянченко Москва 2015 г. 2 СОДЕРЖАНИЕ Введение ................................................................................................................... 4 Глава 1. Обзор литературы ................................................................................. 8 1.1 Этапы развития хирургии рака прямой кишки ............................................ 8 1.2 Факторы возникновения рецидивов рака прямой кишки ......................... 10 1.3 Комбинированное лечение рака прямой кишки с применением химиолучевой терапии ...................................................... 15 1.4 Возможности магнитно-резонансной томографии в оценке местной и лимфорегионарной распространенности рака прямой кишки ....................................................................................... 18 Глава 2. Общая характеристика собственного клинического материала и методик проведения исследования................ 21 2.1. Общая характеристика клинического материала ....................................... 21 2.2. Методика МРТ исследования ....................................................................... 26 2.2.1. МРТ признаки в определении критериев местной и лимфорегионарной распространенности опухолевого процесса.......... 26 2.3. Методики комбинированного лечения ........................................................ 32 2.4. Методика изучения удаленных макропрепаратов ...................................... 37 2.5. Методика изучения экстрафасциальных лимфатических узлов .............. 40 Глава 3. Сравнительный анализ непосредственных результатов при различных вариантах комбинированного лечения больных раком прямой кишки ...................................................................................................... 44 3.1. Возможности МРТ (включая ДВ-МРТ) в оценке степени местной и лимфорегионарной распространенности рака прямой кишки .............. 44 3.2. Оценка непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком прямой кишки ..................................................................... 48 3 3.3. Оценка степени опухолевой регрессии (TRG – tumor regression grade) после проведения различных вариантов комбинированного лечения .... 57 3.4. Оценка степени лечебного патоморфоза в тканях опухоли после проведения различных вариантов комбинированного лечения .... 57 Глава 4. Сравнительный анализ отдаленных результатов при различных вариантах комбинированного лечения больных раком прямой кишки .................................................................................................................... 63 4.1. Частота развития локорегионарных рецидивов рака прямой кишки после комбинированного лечения .............................................................. 63 4.2. Частота возникновения отдаленных метастазов рака прямой кишки после комбинированного лечения ............................................................... 77 4.3. Отдаленные результаты ................................................................................ 87 Заключение ........................................................................................................... 94 Выводы ................................................................................................................ 104 Перечень сокращений, условных обозначений, символов, единиц и терминов......................................................................... 106 Список литературы........................................................................................... 107 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы Заболеваемость колоректальным раком (КРР) растет во всех экономически развитых странах мира. В России в 2012 году зарегистрировано 26295 новых случаев рака прямой кишки, а смертность от данного заболевания составила 8588 человек [5]. Хирургический радикальным метод способом международных на лечения исследований сегодняшний день рака кишки. прямой показывает, что остается Анализ частота основным крупных возникновения локорегионарных рецидивов, при условии соблюдения принципов современной хирургии рака прямой кишки (тотальной мезоректумэктомии, соблюдения дистального и латерального краев резекции), составляет от 5 до 11% [36, 50, 71, 117]. Пятилетняя выживаемость в целом в мире колеблется в пределах 45-60%, что связано с высокими цифрами локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов. Факторами, влияющими на риск развития рецидива рака прямой кишки после оперативного лечения, являются: степень инвазии опухоли в стенку кишки [74, 84], вовлечение краев резекции [16, 28, 31, 52, 57, 59, 61, 70, 87, 89, 92, 104, 111, 115, 124, 128, 143], состояние мезоректальных и экстрамезоректальных лимфатических узлов [6, 79, 100, 101, 137, 140], степень дифференцировки аденокарциномы [45, 66, 85, 119], экстрамуральная венозная инвазия [18, 90, 146], а также локализация опухоли [39, 68] и качество мезоректумэктомии [32, 48, 69, 119]. Показано, что одним из приоритетных направлений улучшения результатов лечения больных раком прямой кишки является разработка и совершенствование различных вариантов комбинированного и комплексного лечения, направленных на снижение частоты локорегионарных рецидивов, отдаленных метастазов и повышение выживаемости больных. Данное утверждение было доказано в ряде крупных мультицентровых рандомизированных исследований, где было показано 5 достоверное снижение числа рецидивов в группе пациентов, получивших предоперационную лучевую терапию по сравнению с чисто хирургическим лечением [34, 54, 93, 142]. Применение предоперационной химиолучевой терапии в лечении рака прямой кишки входит в национальные рекомендации стран мира [106, 139]. Для выбора оптимального режима предоперационного комбинированного лечения рака прямой кишки («короткого» или «пролонгированного» курса лучевой терапии, необходимости использования различных радиомодификаторов и лекарственной терапии) требуется точная оценка стадии опухолевого процесса: а) определение местной распространенности первичной опухоли (символ T); б) оценка мезоректальных и экстрамезоректальных (тазовых) лимфатических узлов (символ N) – для выявления состояния лимфорегионарного распространения; в) отношение опухоли к мезоректальной фасции (CRM+/-); г) наличие экстрамуральной венозной инвазии (EMVI+/-). Также необходимо учитывать и другие неблагоприятные факторы прогноза, такие как степень дифференцировки аденокарциномы и особенности локализации опухоли. Таким образом, точное стадирование опухолевого процесса и выявление неблагоприятных факторов прогноза у пациентов раком прямой кишки, а также выбор адекватной тактики их лечения (определение рациональной программы предоперационной химиолучевой терапии в сочетании с необходимым объемом и современной техникой хирургического вмешательства), позволят улучшить отдаленные результаты лечения – снизить частоту местных рецидивов и метастазов [19, 110, 116]. Решению данной проблемы и посвящена настоящая работа. 6 Цель исследования Улучшение результатов комбинированного лечения больных раком прямой кишки путем рационального выбора предоперационной химиолучевой терапии на основании уточненной оценки местного и лимфорегионарного распространения опухолевого процесса. Задачи исследования 1. Изучить возможности МРТ (+ДВ-МРТ) у больных раком прямой кишки в оценке местной и лимфорегионарной распространенности опухолевого процесса. Определить чувствительность, специфичность, и точность методики. 2. Оценить результативность (степени опухолевой регрессии и лечебного патоморфоза) различных вариантов предоперационной химиолучевой терапии у больных раком прямой кишки с учетом данных МРТ. 3. Оценить непосредственные и отдаленные результаты различных видов проведенного предоперационного химиолучевого лечения у больных раком прямой кишки. 4. Разработать методические рекомендации по выбору предоперационной химиолучевой терапии у больных раком прямой кишки в зависимости от местной и лимфорегионарной распространенности. Научная новизна исследования 1. На основании данных МРТ (включая ДВ-МРТ) оценены критерии местной распространенности рака прямой кишки и признаки, позволяющие характеризовать состояние регионарных лимфатических узлов. 2. Разработан алгоритм выбора оптимальной тактики предоперационной химиолучевой терапии у больных раком прямой кишки. 7 Практическая значимость Разработан оптимальный алгоритм выбора программы предоперационной химиолучевой терапии у больных раком прямой кишки на основании комплексной оценки местной и лимфорегионарной распространенности опухолевого процесса. Выделены группы прогноза пациентов в зависимости от рисков возникновения локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов. Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 121 странице машинописного текста, иллюстрирована 41 таблицей, 13 рисунками и 9 диаграммами. Состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и списка литературы. Список использованных литературных источников содержит 149 наименований, из них 138 иностранных авторов. 8 Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Этапы развития хирургии рака прямой кишки Как известно, основным методом лечения пациентов со злокачественными опухолями прямой кишки считается хирургический [1, 2, 7, 10]. История хирургии рака прямой кишки насчитывает порядка 200 лет. За это время изменились многие подходы и принципы в выборе и технике оперативного лечения, стали применяться комбинированные доступы к прямой кишке, получили широкое внедрение в практику сшивающие аппараты и элементы пластической хирургии, позволившие расширить показания к выполнению сфинктеросохраняющих вмешательств. Первые операции на прямой кишке выполнялись из крестцовых и промежностных доступов. В 1845 году Диффенбах (Dieffenbach) выполнил резекцию прямой кишки из промежностного доступа [42]. Гохенег (Hochenegg) в 1888 году в своей работе, посвященной модифицированному варианту удаления прямой кишки крестцовым доступом по методу Краске [64], предложил после мобилизации прямой кишки крестцовым путем производить эвагинацию кишки с ее резекцией вместе с опухолью вне крестцовой раны. При этом производилась демукозация анального канала и через него протягивали проксимальный отдел кишки и после ее отсечения с опухолью, кишку пришивали к краю заднего прохода. Данный прием получил название «durchziehen» (в переводе на английский язык данный термин звучит как «pull-through», а на русский – «протаскивание»). Однако крестцово-промежностные доступы имели ряд существенных недостатков: во-первых частота местных рецидивов составляла порядка 90%; во-вторых – данный доступ не позволял выполнять операции пациентам, с опухолями расположенными на уровне или выше тазовой брюшины, что привело к необходимости разработки новых доступов к прямой кишке. Дальнейшее развитие хирургии рака прямой кишки шло по пути перехода от промежностного доступа к комбинированному. Важный вклад в развитие 9 хирургии рака прямой кишки внес Майлз (Miles) [97], который в конце XIX века сформулировал основные принципы лимфогенного распространения опухолевого процесса при раке прямой кишки, который, по его мнению, шел в трех направлениях: нижнем – в сторону ишиоректальной клетчатки; верхнем – по ходу верхней прямокишечной артерии в сторону нижней брыжеечной артерии; латеральном – в направлении подвздошных сосудов. Предложенная им операция «брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки», долгое время оставалась стандартом в лечении опухолей прямой кишки. Следует упомянуть, что впервые данное оперативное вмешательство было описано в 1884 году Черни (Czerny), и в дальнейшем широко использовалось рядом других хирургов [3, 4, 97, 123]. Однако именно Miles дал детальное обоснование и разработал технику брюшнопромежностной экстирпации прямой кишки при злокачественных опухолях и ввел ее популяризацию. Лишь спустя практически полвека в практику стали входить оперативные вмешательства с сохранением сфинктерного аппарата прямой кишки без ущерба радикализму. С 1930 года Диксон (Dixon) начал использовать переднюю резекцию прямой кишки [44]. А уже в 40-50х годах XX века передняя резекция стала операцией выбора для пациентов с верхнеампулярной локализацией опухоли, и чуть реже со среднеампулярной, что было обусловлено техническими трудностями в формировании низких колоректальных анастомозов. В это же время широкое распространение в хирургии рака прямой кишки получила мобилизованной толстой кишки через операция сфинктер с протягиванием заднего прохода и формированием сигмо-ректального анастомоза. Впервые данную операцию выполнил Бэбкок (Babcock) в 1939 году [13], а уже Бэйкон (Bacon) широко внедрил ее в практику, подробно описав возможности выполнения этого вида вмешательства для низко расположенных опухолей [14]. В отечественной литературе данная операция получила название «брюшно-анальной резекции прямой кишки» (Петров Н.Н., Холдин С.А.) [8, 9, 11]. Дальнейшее развитие хирургии рака прямой кишки было связано с разработкой различных 10 модификаций предложенных оперативных вмешательств, направленных на улучшение функциональных результатов [88, 113, 129]. Важнейшим значением для современной хирургии явилось внедрение в 1982 году британским хирургом Хилдом (Heald) техники тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ), когда автором впервые были описаны техника и результаты данной методики [60]. Основным отличительным от традиционной хирургии рака прямой кишки моментом этой операции, явилось удаление кишки в пределах сохраненной собственной фасции, покрывающей жировую клетчатку с лимфатическими узлами. Это позволило удалить кишку в едином футляре, без риска оставления в малом тазу потенциально метастатических узлов. Опубликованные 1998 году в журнале Archives of Surgery отдаленные результаты использования ТМЭ, подтвердили ее высокую эффективность и необходимость ее внедрения в практику [62]. В настоящее время данная методика является «золотым стандартом» оперирования в клиниках Америки и стран Европы. Хирургический метод, являясь основным компонентом в лечении больных раком прямой кишки, позволяет достичь полного выздоровления лишь у пациентов с начальными стадиями болезни при условии выполнения тотальной мезоректумэктомии, а также соблюдении дистального и латерального краев резекции. Во всех других случаях, должен рассматриваться вопрос о применении дополнительных методов лечения – предоперационной лучевой и химиотерапии, а также вариантов их сочетания. 1.2. Факторы возникновения рецидивов рака прямой кишки. Анализ результатов крупных международных исследований показывает, что частота возникновения локорегионарных рецидивов, при условии соблюдения упомянутых выше принципов современной хирургии рака прямой кишки без предоперационного химиолучевого лечения составляет от 5 до 11% случаев [36, 50, 71, 117, 118]. Как известно, факторами, влияющими на риск развития рецидива рака прямой кишки после оперативного лечения, являются: степень инвазии опухоли в 11 стенку кишки [74, 84], вовлечение краев резекции [16, 28, 31, 52, 57, 59, 61, 70, 86, 87, 89, 92, 104, 111, 115, 124, 128, 143], состояние мезоректальных и экстрамезоректальных лимфатических узлов [6, 79, 100, 101, 137, 140], степень дифференцировки аденокарциномы [45, 66, 85, 119], наличие лимфоваскулярной и периневральной инвазии [18, 90, 146], а также локализация опухоли [39, 68] и качество выполненной мезоректумэктомии [32, 48, 69, 114, 119]. Лимфогенное метастазирование является одной из наиболее частых причин развития местных рецидивов после операций по поводу рака прямой кишки [148]. Эти рецидивы, прежде всего, возникают из пораженных метастазами лимфатических узлов параректальной клетчатки (узлов Герота) при неадекватно выполненном объеме операции, что, в большинстве случаев, подразумевает оставление части мезоректума в полости малого таза [67, 105, 103, 145]. Соответственно, особенности лимфорегионарного метастазирования рака прямой кишки диктуют необходимость выполнения тотальной мезоректумэктомии при локализации опухоли в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки [63, 132, 134, 144]. Адекватным дистальным отступом при локализации опухоли в верхнеампулярном отделе прямой кишки считается 5 см, что делает возможным выполнение частичной мезоректумэктомии [124]. Что касается дистальной границы резекции при нижнеампулярной локализации заболевания, то допустимым считается отступ 0,5-1 см дистальнее опухоли, при условии регрессии ее после проведенной предоперационной химиолучевой терапии. Поражение экстрамезоректальной группы лимфатических узлов, расположенных вдоль наружных, внутренних подвздошных сосудов и в запирательной ямке, является вторым этапом лимфогенного метастазирования рака прямой кишки. По данным литературы частота их поражения составляет от 4% до 30% [6, 100, 101, 138]. В стандартный объем оперативного вмешательства, при отсутствии предоперационных данных о вовлечении данной группы лимфатических узлов, латеральная лимфодиссекция не входит. Следовательно, поражение экстрамезоректальных лимфатических узлов также может быть причиной возникновения локального рецидива [140]. 12 Таканаши (Takanashi) с соавт. [138] предложили выделить несколько вариантов лимфаденэктомии в зависимости от её объема: ограниченную, стандартную и расширенную лимфадэнэктомию. При ограниченной лимфаденэктомии удаляют параректальные лимфатические узлы по ходу верхней прямокишечной артерии и по ходу основного ствола нижней брыжеечной артерии (промежуточные). При стандартной лимфаденэктомии кроме вышеперечисленных лимфатических узлов удаляют также лимфатические узлы (главные или апикальные) в месте отхождения нижней брыжеечной артерии от аорты. При расширенной лимфодиссекции производят высокую перевязку нижней брыжеечной артерии (у места отхождения от аорты), после чего отсепаровывают париетальную фасцию с клетчаткой и лимфатическими сосудами от аорты, нижней полой вены и общих подвздошных сосудов; кроме того, производят иссечение латеральных лимфатических коллекторов, включая удаление лимфатических узлов из области запирательной ямки. Удаление данной группы лимфатических узлов активно пропагандируется японскими хирургами при местнораспространенном раке прямой кишки или при дистальной локализации заболевания [101, 109, 140, 147]. В исследование Уэно (Ueno) [141] вошли 244 пациента, которым по поводу рака прямой кишки в период с 1985 по 2000 гг. были выполнены оперативные вмешательства с латеральной лимфодиссекцией. Поражение лимфатических узлов латеральной группы было выявлено у 41 пациента (16,8%), причем у 10 больных из этой группы не было пораженных лимфатических узлов в параректальной клетчатке. В 87,8% наблюдений в группе с пораженными экстрафасциальными лимфатическими узлами они находились вдоль внутренней подвздошной и половой артерий, а так же в области запирательной ямки (как в одной из этих областей, так и более). Средний размер пораженных лимфатических узлов был больше в группе больных с их метастатическим поражением, чем в группе без поражения латеральных узлов – 8,5±4,1 мм и 6,0±2,8 мм соответственно (P<0,0001). При размерах узлов латеральной группы ≤ 5 мм частота их поражения составила 3,5%, 5 мм<D<10 мм – 16,1% и при размерах ≥10 мм – 34%. 13 Однако в странах Западной Европы и Америки данное вмешательство практически не применяется [130]. В мета-анализе, опубликованном Ченгом (Cheng) и соавт. [38], включено одно проспективное исследование, 15 рандомизированных и 14 нерандомизированных исследований из разных клиник. Общее количество пациентов, вошедших в мета-анализ, составило 4858 человек. Первая группа: 2402 пациента, которым были выполнены операции на прямой кишке с латеральной лимфодиссекцией, вторая группа: 2457 пациентов, которым были выполнены только операции на прямой кишке. Частота локорегионарных рецидивов после выполнения латеральной лимфодиссекции значительно не отличалась от таковой в группе больных, которым диссекции не выполнялись (10,4% против 11,6% соответственно). Значительных различий получено не было и в частоте возникновения отдаленных метастазов (22,2% – в группе больных с лимфодиссекцией и 19,2% – в группе больных без нее). лимфодиссекциями вмешательства, При этом, в группе увеличивалась кровопотеря и больных продолжительность значительно с латеральными оперативного возрастала частота послеоперационных осложнений со стороны мочеполового тракта, отмечались повреждения сосудов с последующими глубокими венозными тромбозами нижних конечностей. В настоящее время литературные источники не позволяют получить полное представление о данной проблеме. Несмотря на многочисленные публикации и исследования, приводящие неоднозначные данные по отдаленным результатам лечения, вопрос о целесообразности выполнения латеральных лимфодиссекций при раке прямой кишки остается открытым. В течение длительного времени радикальность выполненной операции оценивалась по дистальной и проксимальной границам резекции. Однако более 20 лет назад был введен термин циркулярный (латеральный, радиальный) край резекции, который отражает расстояние от опухоли, либо опухолевых депозитов и метастатических лимфатических узлов до мезоректальной фасции. Данному понятию в современной литературе придается одно из наиболее важных 14 значений, которое влияет на отдаленные результаты лечения рака прямой кишки [16, 31, 57, 70, 104, 124]. В 1986 г. Квирк (Quirke) с соавт. [124] опубликовали данные, что латеральное распространение опухоли и неадекватная латеральная линия резекции являются основной причиной тазовых рецидивов. При этом латеральный край резекции >1 мм большинством авторов считается приемлемым и свидетельствует об R0 резекции кишки. При анализе результатов хирургического лечения 686 больных раком прямой кишки Вайб (Wibe) с соавт. отметили, что в группе с позитивным циркулярным краем резекции (65 пациентов) местный рецидив опухоли развился в 22% случаев по сравнению с 5% в группе с латеральной границей резекции >1 мм. Отдаленные метастазы выявлены у 40% и 12% больных соответственно [145]. На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что вовлечение в опухолевый процесс мезоректальной фасции оказывает основное влияние на уровень местных рецидивов, отдаленных метастазов и выживаемость. Согласно исследованию Dutch Trial [117] в результате анализа данных 1861 пациента, оперированных по поводу рака прямой кишки, позитивная циркулярная линия резекции отмечена в 17% наблюдений. При этом, в группе больных с поражением латерального края 2-летний уровень местных рецидивов составил 13%, по сравнению с 4% в группе больных с негативной латеральной границей резекции. Согласно данным Нагтигал (Nagtegaal) [103], высокий риск развития местного рецидива и отдаленного метастазирования наблюдается при латеральном крае ≤ 2 мм. В отличие от прямого распространения опухоли, поражение латерального края за счет метастазов в лимфатические узлы не связано с повышением риска развития местного рецидива [104]. Наличие инвазии экстрамуральных сосудов EMVI (extramural venous invasion) также в значительной мере повышает риск развития локорегиональных рецидивов и отдаленных метастазов [17, 18, 90, 146]. Было выявлено, что риск возникновения отдаленных метастазов в четыре раза выше у пациентов c данным 15 признаком, диагностированным исследования, а показатель на основании безрецидивной предоперационного трехлетней МР- выживаемости сокращается с 74% до 35% [136]. Нарушение целостности мезоректальной фасции и перфорация опухоли во время выполнения оперативного вмешательства также являются важными прогностическими факторами развития локальных рецидивов вследствие местной диссеминации опухолевыми клетками [32, 48, 69, 119]. К прогностически неблагоприятным факторам риска развития локорегиональных рецидивов некоторые авторы относят и низкую степень дифференцировки опухоли [45, 66, 85, 119]. По данным Чен (Chen) и соавт., из 306 больных, оперированных по поводу рака нижнеампулярного отдела прямой кишки, рецидивы развились в 18,4% случаев при низко-дифференцированной форме рака, в 8,3% и 11,3% случаев – при высоко- и умеренно- дифференцированных формах соответственно [37]. Наконец, само расположение опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки также относится к неблагоприятным факторам развития местного рецидива [39, 68]. В сообщении Йорген (Jorgren) и соавт. докладывается о результатах лечения пациентов раком прямой кишки I-III стадии [68]. При локализации опухоли на 0-5 см от переходной анальной складки частота рецидивов составила 10% после хирургического лечения. При локализации на 610 см частота рецидивов была 8%, а на 11-15 см – 6% случаев. 1.3. Комбинированное лечение рака прямой кишки с применением химиолучевой терапии. В настоящее время установлено, что применение предоперационной лучевой или химиолучевой терапии позволяет снизить частоту развития локорегиональных рецидивов у больных раком прямой кишки. Об этом свидетельствуют результаты крупных мультицентровых рандомизированных исследований, где было показано достоверное снижение числа рецидивов в группе больных с предоперационной ЛТ по сравнению с группой пациентов, 16 перенесшей чисто хирургической лечение [34, 53, 54, 93, 142]. Применение предоперационной химиолучевой терапии в лечении рака прямой кишки входит в национальные рекомендации различных стран [106, 139]. Основными схемами предоперационной лучевой терапии, применяемыми в настоящее время в мире считаются: «короткий» курс лучевой терапии – применение крупных фракции с РОД 5 Гр до СОД 25 Гр и «пролонгированная» лучевая терапия СОД 40-50 Гр с использованием средних (РОД 4Гр) или мелких (РОД 1,8-2 Гр) фракций. «Короткий курс» лучевой терапии в основном применяется при первично резектабельном раке прямой кишки и направлен на повышение абластичности операции, снижение риска диссеминации опухолевых клеток при оперативном вмешательстве [29, 98, 101]. «Пролонгированный» курс призван достичь максимального регресса опухолевой ткани за счет уменьшения ее объема и степени местной распространенности для возможности выполнения радикального оперативного вмешательства [55, 56, 82, 112]. Для выбора оптимального режима предоперационного комбинированного лечения больных раком прямой кишки («короткого» или «пролонгированного» на фоне лекарственной терапии) требуется точная диагностика стадии опухолевого процесса, в частности, оценка местной распространенности первичной опухоли (символ T), оценка состояния мезоректальных и экстрамезоректальных лимфатических узлов (символ N), отношение опухоли к мезоректальной фасции (CRM+/-), наличие экстрамуральной венозной инвазии (EMVI+/-). Кроме того, необходимо учитывать и локализацию опухоли в прямой кишке. В соответствии с клиническими рекомендациями NICE (Национального института здоровья и оказания помощи) для лечения больных раком прямой кишки разработана специальная классификация (NICE clinical guidelines, 2011) [108], позволяющая подразделить соответствующих пациентов на основании результатов проведенных МРТ-исследований на группы благоприятного и 17 неблагоприятного прогноза, в зависимости от факторов, повышающих риск развития локорегиональных рецидивов (табл. 1). Таблица 1 Прогноз заболевания Прогностически неблагоприятные опухоли, высокий риск развития локорегионарного рецидива Опухоли со средними прогностическими показателями, средний риск развития локорегионарного рецидива Прогностически благоприятные опухоли, низкий риск развития локорегионарного рецидива Характеристика опухоли по данным мрт расстоянии от опухоли до потенциального латерального края резекции < 1 мм, низкие опухоли (0-5 см от анального края), распространяющиеся в межсфинктерное пространство или вовлекающие мышцы тазового дна любые T3b и более – если потенциальный латеральный край резекции не вовлечен; любое N – если потенциальный латеральный край резекции не вовлечен; наличие инвазии экстрамуральных вен Т1/Т2/Т3а опухоли; лимфатические узлы не вовлечены Похожая классификация приводится и в рекомендациях ESMO, 2014 г. (табл. 2) [49]: Таблица 2 Группы риска Очень ранний рак Ранний рак (хороший прогноз) Промежуточный (плохой прогноз) Распространенный рак (очень плохой прогноз) Характеристика опухоли по данным МРТ cT1 sm1-2N0 cT1-2, cT3a(b) при локализации опухоли в средневерхнеампулярных отделах,N0, нет вовлечения мезоректальной фасции (CRM-), нет инвазии экстрамуральных вен (EMVI-) cT2 для низких раков, сT3 (кроме T3a(b)) и среднеи верхнеампулярных раков, N1-2, поражение экстрамуральных вен (EMVI+), cT4aN0 cT3 cположительным латеральным краем (CRM+), cT4a,b, поражение латеральной группы лимфатических узлов Таким образом, лишь корректная диагностика и оценка факторов прогноза, выбор адекватной тактики лечения пациентов раком прямой кишки позволят 18 улучшить отдаленные результаты и снизить частоту местных рецидивов [19, 110, 116]. 1.4. Возможности магнитно-резонансной томографии в оценке местной и лимфорегионарной распространенности рака прямой кишки В настоящее время МРТ, как метод уточнения степени местной распространенности опухолевого процесса при раке прямой кишки, является «золотым» стандартом, что подтверждается многочисленными исследованиями [15, 23, 24, 25, 28, 77, 94, 95, 102, 120]. Можно отметить, что в определении степени интрамуральной инвазии (т.е. в определении символа Т) результаты применения МРТ и ТРУЗИ считаются сопоставимыми [73, 78, 91, 125]. В то же время, МРТ позволяет оценить весь мезоректум в целом и, в частности, визуализировать мезоректальную фасцию, что чрезвычайно важно для выбора тактики лечения у больных раком прямой кишки [26]. Кроме того, метод ТРУЗИ невозможно выполнить у пациентов со стенозирующей опухолью, а также ряду больных с образованиями верхнеампулярного отдела прямой кишки. Именно поэтому, МРТ на сегодняшний день является наиболее эффективным методом, позволяющим визуализировать экзофитное и интрамуральное распространение опухоли, определить степень вовлеченности в опухолевый процесс мезоректальной клетчатки и мезоректальной фасции, а также корректно оценивать состояние органов малого таза, костных и мышечных структур (сфинктерный аппарат прямой кишки), состояние экстрафасциальных и параректальныых лимфатических узлов. Все вышеуказанные возможности МРТ позволяют более точно стадировать местную распространенность первичной опухоли и, в соответствии с этим, планировать адекватную тактику лечения больных. Одним из перспективных для колоректальной онкологии методик МРТ считается диффузионно-взвешенная МРТ (ДВ-МРТ). Методика ДВ-МРТ основана на возможности оценки степени подвижности свободных молекул воды в тканях (во внеклеточном и внутриклеточном пространствах), что позволяет получать 19 количественную и качественную информацию о возможных ограничениях этой подвижности в исследуемых тканях, в частности, о степени клеточности отдельных анатомических и\или объемных образований [65, 122, 135]. Движение свободных молекул воды в организме происходит в основном во внеклеточных пространствах, и при их уменьшении будет происходить снижение скорости движения молекул воды и, следовательно, значений истинного коэффициента диффузии (ИКД или ADC – apparent diffusion coefficient). Именно на этом физическом явлении и основано применение методики ДВ-МРТ в клинической практике [65, 72, 80, 122]. При развитии опухолевого процесса в том или ином органе, либо в ткани происходит очаговое повышение клеточности и, соответственно, уменьшение объема межклеточных пространств (это приводит к ограничению подвижности свободных молекул воды), что отображается на диффузионно-взвешенных МРизображениях в виде очагов повышенной интенсивности [46, 47 ,51 ,133]. При оценке химиолучевого эффективности лечения, применение проведенного ДВ-МРТ предоперационного может позволить дифференцировать фиброзные изменения и объемные элементы остаточной опухолевой ткани [122]. Исходные значения истинного коэффициента диффузии (ИКД или ADC) иногда позволяют предполагать возможную ответную реакцию опухоли на лечение [33]. Соответствующие исследования больных раком прямой кишки показали, что опухоли с низкими значениями ИКД (т.е. с более плотной структурой опухолевой ткани) до начала терапии лучше реагируют на адъювантное лечение, по сравнению с опухолями с высокими значениями ИКД [122]. Возможным объяснением этого факта может быть то, что опухоли с высокими значениями ИКД в большей степени подвержены некротическим изменениям и хуже перфузируются, что и является причиной их более низкой чувствительности к адъювантной терапии. Таким образом, метод МРТ считается достаточно высокоинформативным в оценке всех основных распространенности при параметров раке прямой местной кишки и лимфорегионарной [94, 95]. Дополнительное 20 применение режима диффузионно-взвешенной МРТ обеспечивает возможность более корректного стадирования опухолевого процесса и позволяет предполагать «ответ» опухоли на проводимое лечение [46, 116, 122]. 21 Глава 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННОГО КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДИК ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Общая характеристика клинического материала Данная работа основана на проспективном анализе результатов 193 больных, проходивших обследование и лечение в отделении онкопроктологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина. У всех пациентов был диагностирован рак прямой кишки со стадией заболевания T3-4N0M0 и T3-4N1-2M0 (по системе TNM). В зависимости от вариантов проведенного лечения пациенты были подразделены на три группы: В первую группу включен 81 больной. Этим пациентам проводилась предоперационная дистанционная конформная крупнофракционная лучевая терапия («короткий» курс) на фоне применения радиомодификаторов. В последующем (через 6 недель) выполнялось оперативное вмешательство. Во вторую группу вошли 85 пациентов, которым проведен пролонгированный курс дистанционной конформной лучевой терапии средними фракциями на фоне применения радиомодификаторов. В последующем, через 8 недель выполнялось оперативное вмешательство. С целью определения диагностической эффективности МРТ (специфичность, чувствительность и точность метода) нами отдельно выделена и проанализирована третья группа больных – 27 пациентов, которым в связи с невозможностью проведения комбинированного лечения (пожилой возраст, тяжелая сопутствующая патология, осложненные формы течения основного заболевания) выполнялось только хирургическое лечение. Отдельный анализ пациентов данной группы обусловлен тем, что после проведения предоперационной химиолучевой терапии в опухоли и лимфатических узлах возникают фиброзные изменения, которые в ряде наблюдений трудно дифференцировать от опухолевых. Подобные случаи могут 22 повлиять на результаты исходного стадирования по сравнению с результатами гистологических исследований послеоперационного материала и привести к ошибочному мнению об эффективности МРТ (+ДВ-МРТ) в стадировании рака прямой кишки. Анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения для данной группы не был предусмотрен в задачах нашей работы и нами не проводился. Также, нами будет отдельно проанализирована группа больных, у которых по данным МРТ было заподозрено метастатическое поражение экстрафасциальных лимфатических узлов. У всех пациентов данной группы зона экстрамезоректальных лимфатических узлов входила в объем облучения, после чего, им выполнялось удаление первичного очага с расширенной лимфодиссекцией и дальнейшим гистологическим исследованием удаленного препарата. Эту группу больных составили 24 пациента из обеих групп комбинированного лечения («короткого» и «пролонгированного» курсов). Среди включенных в наше исследование пациентов было 85 мужчин (51%) и 81 женщина (49%). Соответствующие сведения представлены в таблице 3. Таблица 3 – Распределение больных по возрасту согласно классификации ВОЗ Возраст Количество больных % 20-44 12 7,2 45-59 68 41 60-74 82 49,4 75-89 4 2,4 Всего 166 100.0 Как видно из таблицы 3, в исследуемой группе с комбинированным лечением преобладали больные в возрасте от 45 до 74 лет (90,4%). Молодых пациентов в возрасте от 20 до 44 лет было 12 (7,2%). Средний возраст пациентов составил 60 лет. 23 Как известно, локализация опухоли в прямой кишке является одним из важнейших факторов, который, наряду со стадией опухолевого процесса, определяет выбор варианта оперативного вмешательства. В прямой кишке выделяют следующие отделы (нижняя и верхняя граница) согласно классификации, принятой в 1999 году Американским обществом колоректальных хирургов, Ассоциацией колопроктологов и Ассоциацией хирургов Австралии: 0-5 см включительно – нижнеампулярный отдел; 5,1-10 см включительно – среднеампулярный отдел; 10,1-15 см включительно – верхнеампулярный отдел. В наше исследование вошли больные с локализацией опухоли в прямой кишке, начиная с уровня 3 см от перианальной складки и до уровня 15,0 см включительно. Распределение больных в зависимости от локализации опухоли представлено на диаграмме 1. Диаграмма 1 – Распределение больных в зависимости от локализации опухоли Как видно из диаграммы 1, наибольшее количество больных имело опухоль, локализованную в нижнеампулярном отделе прямой кишки (34%). Количество больных с локализацией опухоли в средне- и в верхнеампулярном отделах составило соответственно 60% и 6%. У всех больных морфологическое строение опухолей соответствовало аденокарциноме. Степень дифференцировки определялась согласно критериям 24 Международной гистологической и цитологической классификации опухолей кишки (ВОЗ, 2002). Распределение больных по морфологическому строению опухоли представлено в таблице 4. Таблица 4 – Распределение больных по морфологическому строению опухоли Количество больных % Аденокарцинома высокой степени дифференцировки 33 19,9 Аденокарцинома умеренной степени дифференцировки 103 62 Аденокарцинома низкой степени дифференцировки 30 18,1 Всего 166 100 Гистологическое строение опухоли На основании клинико-рентгенологических и инструментальных исследований до оперативного вмешательства определялась стадия заболевания, которая уточнялась во время операции и после нее на основании результатов гистологических исследований послеоперационного материала В настоящее время стадия опухолевого процесса в прямой кишке определяется в соответствии с VII изданием Классификации TNM (2009): Тis – преинвазивная карцинома; Т1 – опухоль инфильтрирует слизистую оболочку и подслизистый слой прямой кишки; Т2 – опухоль распространяется в собственно мышечный слой; Т3 – опухоль инфильтрирует все слои кишечной стенки и распространяется за пределы мышечного слоя в мезоректальную клетчатку; Т4а – опухоль вовлекает мезоректальную фасцию (тазовую брюшину); Т4b – опухоль инфильтрирует окружающие органы и ткани; _____________ 25 Nх – регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены; N0 – метастазы в регионарных лимфатических узлах не определяются; N1 – метастазы определяются от 1 до 3 лимфатических узлов (включительно); N1а – метастазы определяются в одном лимфатическом узле; N1b – метастазы определяются в 2-3 лимфатических узлах; N1c – субсерозные диссеминаты без регионарных лимфатических узлов; N2 – метастазы определяются более чем в 3х регионарных лимфатических узлах; N2a – метастазы определяются в 4-6 лимфатических узлах; N2b – метастазы определяются в 7 и более лимфатических узлов. ________ Mх – наличие отдаленных метастазов не может быть оценено; М0 – отдаленные метастазы не определяются; М1 – наличие отдаленных метастазов; М1а – метастазы в одном органе; М1b – метастазы более, чем в одном органе или по брюшине. В зависимости от глубины инвазии подслизистого слоя Т1, согласно Kikuchi Classification [75], опухоли могут делиться на: sm1 – поражена только верхняя 1/3 подслизистого слоя; sm2 – опухолевая инфильтрация отмечается в пределах 2/3 толщины подслизистого слоя; sm3 – опухоль прорастает всю толщу подслизистого слоя. Глубина инфильтрации мезоректальной клетчатки (T3) может варьировать. Для более корректного стадирования необходимо использование классификации, основанной на данных магнтитно-резонансной томографии, предложенной рядом авторов (Merkel et al., 2001) [96]: Т3а – начальная инфильтрация мезоректальной клетчатки; Т3b – глубина инфильтрации мезоректальной клетчатки не более 5 мм; 26 Т3c – опухоль инфильтрирует мезоректальную клетчатку на 5-15 мм; Т3d – опухоль инфильтрирует мезоректальную клетчатку более чем на 15 мм. Стадия опухолевого процесса выставлялась на основании комплексного обследования пациентов, в том числе, по данным МРТ (+ДВ-МРТ) области таза. Все пациенты стадировались с учетом VII классификации TNM, дополнительно использовалась классификация Merkel S. et al [96] для оценки глубины инвазии мезоректальной клетчатки. 2.2. Методика МРТ исследования Всем пациентам, вошедшим в наше исследование, перед началом комбинированного лечения и непосредственно перед хирургическим вмешательством (для группы комбинированного лечения) выполнялось МРТ исследование. Для группы с чисто хирургическим лечением МРТ выполнялось соответственно только перед операцией. МРТ позволяет с высокой точностью определить глубину инвазии опухоли в кишечную стенку, поражение лимфатических узлов мезоректума и экстрафасциальных лимфатических узлов, выявить вовлечение латерального края резекции и выделить признаки сосудистой инвазии. 2.2.1. МРТ признаки в определении критериев местной распространенности опухолевого процесса T-критерий Опухоль на МР-изображениях представляет из себя участок утолщения кишечной стенки с приподнятыми краями, расстояние между которыми составляют так называемую опухолевую площадку – место инфильтрации кишечной стенки. Данный участок в большинстве наблюдений обладает повышенной интенсивностью сигнала (рис. 1). 27 Рисунок 1 – Саггитальный Т2-срез. Опухоль средне-верхнеампулярного отдела прямой кишки. Сплошной линией показаны приподнятые края опухоли, пунктиром – местно инфильтрации кишечной стенки В таблице 5 представлено распределение больных по символу «T» в соответствии с полученными результатами МРТ исследований. Таблица 5 – Распределение больных по символу Т при первичном МРТисследовании Стадия T T3a T3b T3c T3d T4a T4b Всего Количество больных 41 43 18 4 26 34 166 % 24,7 25,9 10,8 2,4 15,7 20,5 100 Как видно из таблицы 5, в анализируемой группе пациентов преобладали больные с T3a и T3b стадиями. Количество больных с распространенностью опухолей T4b было сопоставимо с группой пациентов со стадией T4a. 28 N-критерий Оценка данного критерия является одной из наиболее важных в стадировании рака прямой кишки. Единственным методом, который может достоверно определить наличие или отсутствие метастатических лимфатических узлов является гистологическое исследование послеоперационного материала. На основании ряда МРТ признаков поражения лимфатических узлов можно лишь предположить о наличии их вовлеченности в опухолевый процесс. Наиболее достоверными признаками являются интенсивность МР-сигнала [23, 25, 77] и форма лимфатического узла [27, 76, 131] (рис. 2). Такой признак как размер лимфатического узла, по данным литературы не может быть отнесен к достоверным признакам его поражения [12, 58, 99]. Также к признакам поражения лимфатических узлов можно отнести [81]: – нечеткие контуры; – негомогенная структура лимфатического узла; – утрата жирового центра. Рисунок 2 – МР-изображения подозрительных в отношении поражения лимфатические узлы (обозначены красными стрелками). Рис 2А (слева) – экстрафасциальные лимфатические узлы. Рис 2Б (справа) – параректальный узел. Все узлы имеют неровные контуры и гетерогенный МР-сигнал 29 В таблице 6 приведены данные о частоте заподозренных в отношении поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки и экстрафасциальной группы узлов по данным МРТ (+ДВ МРТ) области таза. Таблица 6 – Частота поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки и экстрафасциальных лимфатических узлов по данным МРТ Состояние узлов Лимфатические узлы Параректальная клетчатка Экстрафасциальная группа Абс.ч (%) 142 (85,54%) 24 (14,46%) Поражены Не поражены Всего Абс.ч (%) 24 (14,46%) 142 (85,54%) 166 Как видно из таблицы 6, при исходном МРТ-исследовании (до комбинированного лечения) лимфатические узлы параректальной клетчатки с признаками поражения выявлялись в 85,54% случаев (142 наблюдения). В экстрафасциальной группе – в 14,46% (24 наблюдений). СRM-критерий Как было сказано выше, одним из наиболее важных прогностических критериев, необходимых для выбора тактики предоперационного комбинированного лечения, являются данные о вовлечении латерального края резекции. Мезоректальная фасция хорошо визуализируется при помощи МРТ, что позволяет с высокой достоверностью определять расстояние от опухоли и до фасции (рис 3). По данным MERCURY Study Group [94] МРТ позволяет визуализировать глубину инвазии в параректальную клетчатку с точностью до 0,5 мм, при этом чувствительность и специфичность метода в определении данного критерия составляют 94 и 85% соответственно [21, 121,149]. 30 Рисунок 3 – Аксиальный срез. Желтой стрелкой обозначена мезоректальная фасция. Красной стрелкой край опухоли, расположенный на расстоянии 1 мм от фасции, что расценено как вовлечение латерального края резекции. В нашем исследовании частота поражения латерального края резекции до лечения по данным МРТ определялась у 88 пациентов. EMVI-критерий В Системах TNM и pTNM существуют дополнительные критерии оценки местной распространенности опухолевого процесса. Одним из них является венозная инвазия сосудов, проходящих в толще мезоректума. Данный критерий также использовался как фактор неблагоприятного прогноза в отношении развития отдаленных метастазов и рецидивов [17, 18, 90, 146]. V – венозная инвазия (рис. 4). Vх – венозная инвазия не может быть оценена; V0 – нет венозной инвазии; V1 – микроскопически выявленная венозная инвазия; V2 – макроскопически выявленная венозная инвазия. 31 К признакам их поражения были отнесены [20]: 1) расширение калибра параректальных сосудов; 2) наличие в просвете параректального сосуда ткани, сходной по внешним характеристикам с опухолью; 3) прямая инвазия стенки параректального сосуда опухолью или измененным лимфатическим узлом. Рисунок 4 – Аксиальный срез. Желтыми стрелками обозначены экстрамуральные сосуды, проходящие в толще опухолевого узла В нашем исследовании инвазия экстрамуральных сосудов по результатам МРТ определялась у 78 больных (40,2%). Инвазии не было выявлено у 88 больных (59,8%). Для нашего исследования мы использован следующий протокол МРТ исследований: 1. TSE T2 cor, large FOV – позволяет определить расположение прямой кишки; 2. TSE T2 oblique sag, small FOV; 3. TSE T2 oblique axial, small FOV; 32 4. для опухолей расположенных в нижнеампулярном отделе прямой кишки и анальном канале – TSE T2 cor, small FOV – для оценки связи с мышцами тазового дна и сфинктерным аппаратом; 5. дополнительно к стандартным режимам выполнялась диффузионновзвешенная МРТ (ДВ-МРТ) с b-факторами =0, =800, =1000 с/мм2; 6. T1 TSE axial (short echo train 3-5). 2.3. Методики комбинированного лечения В лечении исследуемых больных использовались две основные методики предоперационной химиолучевой терапии: I. «Короткий» курс химиолучевой терапии: Для облучения была использована дистанционная конформная лучевая терапия в режиме радиотерапии с модуляцией интенсивности – IMRT (intensity – modulated radiation therapy); объемно-модулированная радиотерапия арками VMAT (RapidArc) энергией облучения 6-18 Мэв в РОД 5 Гр. Целью крупнофракционного облучения является максимальное снижение репродуктивной способности наиболее агрессивных опухолевых клеток, расположенных по периферии опухоли. В связи с высокой степенью оксигенации данные клетки обладают наибольшей радиочувствительностью, что позволяет считать достаточным лучевое воздействие разовой очаговой дозой 5 Гр и суммарной очаговой дозой 25 Гр. Таким образом, разовая очаговая доза составляла 5 Гр ежедневно в течение 5 дней до СОД 25 Гр. По изоэффекту эта доза эквивалентна 40 Гр. При дистанционной лучевой терапии в облучаемый объем тканей включались: прямая кишка, параректальная клетчатка малого таза с захватом лимфатических коллекторов вдоль внутренних и наружных подвздошных сосудов и лимфатические узлы запирательной ямки. При поражении нижнеампулярного отдела прямой кишки является обязательным включение в объем облучения паховых лимфатических узлов, мягких тканей диафрагмы таза и анального канала. 33 При локализации опухоли в верхнеампулярном отделе необходимо облучение общих подвздошных и поясничных лимфатических узлов на уровне L4. В качестве радиомодификаторов использовались лекарственные препараты класса фторпиримидинов (кселода 2000 мг/м2 перорально, дважды в день в течение 14 дней, начиная с первого дня лучевой терапии; фторафур 800 мг/м2 перорально дважды в день в течение 21 дня, начиная с первого дня лучевой терапии или 5-фторурацил 425 мг/м2 ежедневно в/в капельно в помпе в течение 5 дней лучевой терапии). Для нижне- и среднеампулярных локализаций рака прямой кишки также применялась локальная СВЧ-гипертермия на аппарате «Синхротерм» в режиме СВЧ-радиоволн частотой электромагнитных колебаний 460 МГц при температуре 42,5 -43°С в течение 60 минут в 3,4,5 дни облучения. II. «Пролонгированный» курс химиолучевой терапии: В течение 22 дней, 3 раза в неделю, через каждые 48 часов проводят дистанционную конформную лучевую терапию в режиме радиотерапии с модуляцией интенсивности – IMRT (intensity-modulated radiation therapy); объемно-модулированную радиотерапию арками VMAT (RapidArc) энергией облучения 6-18 Мэв РОД 4 Гр, на зону регионарного метастазирования СОД 32 Гр, на первичную опухоль СОД 40 Гр (всего 10 фракций). По изоэффекту, полученная доза эквивалентна 56 Гр. Локальную СВЧ-гипертермию проводят перед 8, 12, 15 и 17 фракциями облучения на аппарате «Синхротерм» в режиме СВЧ-радиоволн частотой электромагнитных колебаний 460 МГц при температуре 42,5-43°С в течение 60 минут. Лучевая терапия проводилась с дополнительным пероральным применением капецитабина в дозе 850 мг/м2 два раза в день в течение всего курса облучения. Для нижне- и среднеампулярных локализаций рака прямой кишки также применялась локальная СВЧ-гипертермия на аппарате «Синхротерм» в режиме 34 СВЧ-радиоволн частотой электромагнитных колебаний 460 МГц при температуре 42,5 -43°С в течение 60 минут после СОД 16 Гр дважды в неделю. Таким образом, предоперационная химиолучевая терапия была проведена 166 больным. Из них, у 81 больного был использован «короткий» курс лучевой терапии – 25 Гр, а 85 пациентам проводился «пролонгированный» курс (40Гр). Распределение больных по характеру проведенного лечения представлено в диаграмме 2. Короткий курс 81 Длинный курс 40 Гр - 85 25 Гр 40 Гр Диаграмма 2 Распределение больных в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке и вида проведенного комбинированного лечения представлено в таблице 7. Таблица 7 – Распределение больных в зависимости от локализации опухоли и вида комбинированного лечения Вид лечения Локализация опухоли ЛТ 25 Гр ЛТ 40 Гр Абс. ч. (%) Абс. ч. (%) н/а отдел 11 (13,6%) 46 (54,2%) с/а отдел 63 (77,8%) 36 (42,3%) в/а отдел 7 (8,6%) 3 (3,5%) Всего 81 85 % – рассчитаны по отношению к количеству больных в каждой группе. 35 Как видно из таблицы 7, у большинства больных – в 46 наблюдениях из 57 (для опухолей нижнеампулярного отдела) использовалась предоперационная химиолучевая терапия по «пролонгированной» программе. «Короткий» курс химиолучевой терапии в основном применялся для опухолей среднеампулярного отдела – 63 пациента. В таблице 8 представлено распределение больных в зависимости от степени местной распространенности опухолевого процесса по символу T и состояния лимфатических узлов параректальной клетчатки по данным МРТ (при первичном стадировании больных) и виду проведенного комбинированного лечения. Таблица 8 – Распределение больных в зависимости от стадии заболевания и вида лечения Вид лечения Стадия опухолевого процесса ЛТ 25 Гр Абс. ч. (%) ЛТ 40 Гр Абс. ч. (%) T3N- 15 (65,2%) 8 (34,8%) T3N+ 57 (67,8%) 27 (32,2%) Т4N- 1 (20%) 4 (80%) T4N+ 8 (14,8%) 46 (85,2%) Всего 81 85 * – проценты посчитаны на каждую группу в зависимости от вида комбинированного лечения. Как видно из таблицы 8, у большинства больных (у 57 = 67,8%) со стадией T3 с предположительно пораженными по данным МРТ лимфатическими узлами (N+) был проведен «короткий» курс химиолучевой терапии, «пролонгированный» курс был проведен у 27 больных (32% наблюдений). При этом, у больных со стадией местного распространения опухоли T4 и наличии подозрительных в отношении поражения, на основании МРТ, мезоректальных узлов, «пролонгированный» курс проводился в 46 случаях (85,2% наблюдений), а 36 «короткий» – в 8 случаях (14,8%). Согласно данным таблицы 8 именно степень местной распространенности опухолевого процесса по критерию Т была определяющей в выборе программы комбинированного лечения. В ходе исследования нам представилось интересным проанализировать частоту выполнения сфинктеросохраняющих операций при нижнеампулярном раке прямой кишки в зависимости от вида проведенного комбинированного лечения. Данный вопрос имеет неоднозначные результаты при анализе литературы [30, 107]. В связи с этим, нами проведен отдельный анализ частоты выполнения сфинктеросохраняющих операций после проведения «короткого» и «пролонгированного» курсов химиолучевой терапии в группе больных с T3bcd и T4 стадиями. В группе пациентов со стадией Т3, у которых по данным МРТ (+ДВМРТ) выставлена стадия Т3а, «пролонгированный» курс химиолучевой терапии не применялся. В таблице 9 представлены сведения о выполненных оперативных вмешательствах в зависимости от вида предоперационного лечения для групп T3bcd и Т4. Таблица 9 – Вид оперативного вмешательства при нижнеампулярной локализации опухоли в зависимости от вида проведенного комбинированного лечения Вид лечения «Короткий» курс «Пролонгированный» курс Нижнеампулярный отдел Вид операции Всего БПЭ сфинктеросохраняющие T3bcd 4 (57,1%) 3 (42,9%) 7 T4 0 0 0 T3bcd 11 (45,8%) 13 (54,2%) 24 T4 13 (59,1%) 9 (40,9%) 22 Как видно из таблицы 9, частота выполнения сфинктеросохраняющих операций после проведения «пролонгированного» курса составила 54%, что на 37 11% выше, чем при «коротком» курсе, однако достоверных различий получено не было. Стоит отметить, что при «пролонгированном» курсе химиолучевой терапии в группе больных со стадией Т4, удалось выполнить сфинктеросохраняющие оперативные вмешательства у 9 из 22 пациентов (41% случаев). «Короткий» курс у данной группе больных не проводился. 2.4. Методика изучения удаленных макропрепаратов Прямая кишка с опухолью и окружающей жировой клетчаткой сразу после удаления вскрывалась по непораженному опухолью краю кишки (при циркулярных опухолях – по перитонизированному краю резекции) для оценки размеров и локализации опухоли (рис. 5). Рисунок 5 – После вскрытия просвета кишки определяется размер опухоли и дистальный край резекции 38 После этого удаленный макропрепарат фиксировался в формалине в течение 48 часов, после чего вскрывался в поперечном (стенке кишки) направлении с интервалом 3-4 мм. Это считалось необходимым для получения максимально возможной информации о местной распространенности опухоли (вовлечение латерального края резекции), выявления соответствующего количества лимфатических узлов параректальной клетчатки. Для определения степени радикальности выполненного оперативного вмешательства у всех пациентов был исследован циркулярный край резекции (CRM). При обнаружении опухоли, включая метастазы в лимфатических узлах мезоректума и отдельные опухолевые отсевы, на расстоянии 1 мм и менее от мезоректальной фасции, регистрировался «положительный» латеральный край резекции (рис. 6). Рисунок 6 – Стрелкой указано прорастание опухоли через всю толщу стенки кишки, окружающую жировую клетчатку и инфильтрация мезоректальной фасции На рисунке 7 мы видим возможности МРТ в визуализации экстрамуральной сосудистой инвазии, а также измененных лимфатических узлов. 39 Рисунок 7 – Желтыми стрелками показана макроскопически видимая экстрамуральная венозная инвазия, определяемая по данным МРТ на аналогичном срезе. Голубой стрелкой показан положительный латеральный край резекции по лимфатическому узлу, выявляемый и по данным МРТ Все лимфатические узлы, удаленные интраоперационно, были исследованы морфологически, сортировались соответственно отделам прямой кишки (нижне-, средне- и верхнеампулярный), отдельно маркировались апикальные лимфатические узлы и лимфатические узлы, требующие особого внимания (при близком расположении к мезоректальной фасции) (рис. 8). Рисунок 8 – Сортировка лимфатических узлов в соответствии с отделами прямой кишки. Отдельно замаркированы апикальные лимфатические узлы 40 2.5. Методика изучения экстрафасциальных лимфатических узлов. При первичном стадировании у 24 (из 166) пациентов по данным МРТ (+ДВ-МРТ) заподозрено поражение экстрамезоректальных лимфатических узлов на основании следующих признаков: – неправильная форма; – нечеткие контуры; – негомогенная структура лимфатического узла; – утрата жирового центра; – интенсивность отображения при ДВ-МРТ. Всем 24 больным была проведена предоперационная химиолучевая терапия: 11 пациентам по «короткому» курсу и 13 – по «пролонгированному», согласно степени местной распространенности опухолевого процесса. После проведенного комбинированного лечения у данных 24 больных было выполнено: – 10 брюшно-анальных резекций; – 7 чрезбрюшных резекций; – 6 брюшно-промежностных экстирпаций; – 1 операция Гартмана. Также всем 24 больным данной группы, cогласно классификации типов лимфодиссекций при раке прямой кишки, предложенной Takanashi [138], была выполнена расширенная лимфодиссекция, включавшая высокую перевязку нижней брыжеечной артерии (у места отхождения от аорты), удаление клетчатки с лимфатическими сосудами от аорты, нижней полой вены и общих подвздошных сосудов; кроме этого, выполнялось удаление латеральных лимфатических коллекторов, включая удаление лимфатических узлов из области запирательных отверстий. На рисунках 9, 10 и 11 представлены этапы операции по лимфодиссекции вдоль сосудистых коллекторов: 41 Рисунок 9 – Вид операционной раны после лимфодиссекции вдоль аорты и нижней полы вены до уровня бифуркации общих подвздошных сосудов Рисунок 10 – Вид операционной раны до лимфодиссекции (стрелками показан пакет увеличенных лимфатических узлов, выявленных при МРТ) 42 Рисунок 11 – Вид операционной раны после лимфодиссекции – удалена клетчатка запирательного пространства, скелетизированы подвздошные сосуды После лимфодиссекции удаленные лимфатические узлы маркировались отдельно, соответствующие данные дополнительно заносились в схематический бланк, где отмечалась зона удаления лимфатических узлов согласно областям латеральной группы лимфатических узлов: 1) внутренняя половая артерия (снаружи от тазового сплетения); 2) внутренняя подвздошная артерия (проксимальнее верхней мочепузырной артерии); 3) общие подвздошные лимфатические узлы; 4) наружные подвздошные лимфатические узлы; 5) запирательная зона; 6) пресакральная зона. На рисунке 12 представлено схематическое изображение прямой кишки и магистральных сосудов. 43 Рисунок 12 – Желтыми стрелками показана локализация, откуда были удалены лимфатические узлы при лимфодиссекции Лимфатические узлы, удаленные при расширенных латеральных лимфодиссекциях маркировались соответственно зонам, откуда они были удалены, после чего изучалась частота их поражения. 44 Глава 3 СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ НЕПОСРЕДСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ 3.1. Возможности МРТ (включая ДВ-МРТ) в оценке степени местной и лимфорегионарной распространенности рака прямой кишки Как известно, МРТ для оценки степени местной распространенности опухолевого процесса при раке прямой кишки в настоящее время является «золотым» стандартом. Его результативность и необходимость применения доказана в многочисленных исследованиях и на сегодняшний день МРТ считается методом выбора как для первичного стадирования рака прямой кишки, так и для повторного – после комбинированной предоперационной химиолучевой терапии [23, 95]. Хорошо известно, что важность исходного определения местной и лимфорегионарной распространенности опухолевого процесса необходима для выбора рационального метода лечения: хирургического (для опухолей с благоприятным прогнозом) или предоперационного химиолучевого лечения («короткого» или «пролонгированного» курсов лучевой терапии с химиотерапией). В нашем исследовании мы посчитали важным показать эффективность применения метода МРТ (в сочетании с методикой ДВ-МРТ) при стадировании рака прямой кишки у больных, перенесших только хирургическое лечение. Данный выбор обусловлен тем, что после проведения предоперационной химиолучевой терапии как в опухоли, так и в регионарных лимфатических узлах могут возникать соответствующие фиброзные изменения, которые иногда трудно отличить от опухолевых. Это обстоятельство может повлиять на результаты интра- и послеоперационного стадирования и привести к ошибочной трактовке результатов предоперационного МРТ-исследования. 45 Информативность диагностического метода МРТ оценивается по следующим объективным параметрам: 1. Чувствительность (Se) – это способность диагностического метода давать правильный результат, который определяется как доля истинно положительных результатов среди всех проведенных исследований. Оцениваемые результаты выполненных исследований сравниваются с результатами другого инструментального метода исследования, принятого в качестве «золотого стандарта». В нашем исследовании – это данные морфологических исследований удаленных макропрепаратов. 2. Специфичность (Sp) – это способность диагностического метода не давать при отсутствии заболевания ложноположительных результатов, что определяется как доля истинно отрицательных результатов. 3. Точность (Ac) – это доля правильных результатов исследований (т.е. сумма истинно положительных и истинно отрицательных результатов) среди всех обследованных пациентов. Для расчета указанных показателей использовались следующие формулы: – чувствительность = ИП/ИП+ЛО х 100%; – специфичность = ИО/ИО+ЛП х 100%; – точность = ИП+ИО/общее количество больных х100%. Таким образом, в наш анализ включено 27 больных раком прямой кишки, у которых не проводилась предоперационная химиолучевая терапия по различным причинам: наличие признаков кишечной непроходимости или признаков перфорации опухоли, тяжелая сопутствующая патология и др. 1. Определение символа Т Для оценки возможностей МРТ в определении глубины инвазии кишечной стенки опухолью (символ Т) все пациенты с учетом результатов послеоперационных морфологических исследований были разделены на две группы: группа №1 – больные со стадией меньшей или равной T3b и группа №2 – больные с глубиной инвазии кишечной стенки > T3b стадии. Окончательная интерпретация результатов МРТ осуществлялась в соответствии с данными 46 морфологических исследований. Так, если по данным МРТ глубина опухолевой инвазии стенки кишки была меньше или равна стадии Т3b и это совпадало с данными, полученными при морфологическом исследовании, результаты МРТ расценивались как истинно отрицательные; если данные МРТ для опухолей со стадией распространения более T3b совпадали с данными гистологического исследования – как истинно положительные. Если по данным МРТ выявлялось распространение опухоли за пределы мышечного слоя в мезоректум более чем на 1 мм (> T3b), а по данным морфологических исследований стадия была меньше T3b, то результаты МРТ относили к ложноположительным; и наоборот, если по данным гистологического исследования глубина инвазии была больше (чем при МРТ), то результаты МРТ относили к ложноотрицательным. Степень опухолевой инвазии кишечной стенки ≤ стадии T3b была принята нами в качестве порогового значения для подразделения больных по группам повышенного риска локорегионарных рецидивов. Распределение больных в зависимости от степени глубины инвазии (менее или равно T3b vs более T3b) с учетом результатов гистологических исследований и данных МРТ представлено в таблице 10. Т а б л и ц а 1 0 – Распределение больных в зависимости от степени глубины инвазии (менее или равно T3b vs более T3b) с учетом результатов гистологического исследования и данных МРТ Результаты Результаты МРТ гистологических T стадия ≤T3b Т стадия >T3b исследований (n=27) T стадия ≤T3b (n=16) 13 (истинно отрицательные) 3 (ложно отрицательные) Т стадия >T3b (n=11) 3 (ложно положительные) 8 (истинно положительные) Таким образом, согласно данным, представленным в таблице 10, мы получили следующие значения диагностических показателей МРТ для символа Т: 1) чувствительность – 72,73%; 2) специфичность – 81,25%; 3) точность – 77,78%. 47 2. Определение символа N Для определения результативности МРТ при оценке значений символа N (наличие или отсутствие признаков метастатического поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки) соответствующие пациенты были подразделены на несколько подгрупп: подгруппа «N0» – больные, у которых пораженные лимфатические узлы не определялись, «N1» – больные, у которых выявлено не более трех пораженных узлов, «N2» – больные, у которых выявлено 4 и более пораженных лимфатических узлов. Сравнительные результаты морфологических и МРТ-исследований представлены в таблице 11. Т а б л и ц а 1 1 – Распределение больных в зависимости от наличия или отсутствия пораженных параректальной лимфатических клетчатки по узлов результатам гистологических и МРТ-исследований Результаты гистологических исследований (n=27) N+ (n=22) N0 (n=5) Результаты МРТ N+ N0 15 (истинно положительные) 7 (ложно положительные) 0 (ложно отрицательные) 5 (истинно отрицательные) Таким образом, согласно данным таблицы 11, мы получили следующие значения диагностических показателей для символа N: 1) чувствительность – 100%; 2) специфичность – 41,67%; 3) точность – 74,07%. 3. Определение критерия CRM Как известно, одним из важных критериев, определяющих выбор тактики лечения и прогноз болезни, являются данные о вовлечении латерального края резекции – символ CRM. 48 В нашем исследовании из 27 больных «хирургической группы» по данным гистологического исследования наличие положительного латерального края (расстояние до мезоректальной фасции менее 1 мм) подтверждено у 9 пациентов. Результаты сравнения данных морфологических и МРТ-исследований представлены в таблице 12. Т а б л и ц а 1 2 – Распределение больных в зависимости от наличия или отсутствия положительного латерального края резекции по данным гистологических и МРТ исследований Результаты Результаты МРТ гистологических CRM (-) CRM (+) исследований (n=27) CRM (-) (n=18) 17 (истинно отрицательные) 0 (ложно отрицательные) CRM (+) (n=9) 1 (ложно положительные) 9 (истинно положительные) Исходя из данных таблицы 12, мы получили следующие значения диагностических показателей для символа CRM: 1) чувствительность – 100%; 2) специфичность – 94%; 3) точность – 96,3%. Таким образом, согласно полученным данным, можно утверждать о высокой диагностической ценности МРТ при оценке степени местной и лимфорегионарной распространенности рака прямой кишки, что обуславливает применение данного метода для исходного стадирования опухолевого процесса с целью выбора адекватной тактики лечения соответствующих больных. 3.2. Оценка непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком прямой кишки В оценке эффективности любого метода лечения огромное значение имеют показатели непосредственных и отдаленных результатов. До настоящего времени остается спорным вопрос о влиянии дозы предоперационный лучевой терапии на непосредственные результаты лечения, так как считается, что сама по себе 49 предоперационная лучевая терапия не увеличивает частоту послеоперационных осложнений [35, 83]. Однако с увеличением дозы повышается риск развития гнойных осложнений со стороны послеоперационных ран, увеличивается частота расстройств мочеполовой системы. Остается также спорным и вопрос о необходимости выполнения расширенных аорто-подвздошно-тазовых лимфодиссекций у больных раком прямой кишки, так как их выполнение сопряжено с повышенным риском развития как интраоперационных, так и послеоперационных осложнений. В данной главе будут проанализированы непосредственные результаты лечения больных, которым выполнялись радикальные оперативные вмешательства после проведения «короткого» или «пролонгированного» курсов комбинированного лечения, а также будет представлен сравнительный анализ непосредственных результатов лечения пациентов, которым были выполнены расширенные аорто-подвздошно-тазовые лимфодиссекции оперированных в стандартном объеме (ТМЕ). Дизайн исследования представлен на рисунке 13. Рисунок 13 – Дизайн исследования и больных, 50 Как известно, оперативные вмешательства при раке прямой кишки имеют обширный и травматичный характер, что обуславливает повышенный риск возникновения осложнений, которые могут быть разделены на интраоперационные и послеоперационные. Интраоперационные осложнения в проведенных наблюдениях отмечены у 10 больных (6,02%), включенных в настоящее исследование (n=166). Наиболее частым осложнением было кровотечение – у 8 больных (4,82%). К прочим осложнениям отнесены интраоперационное ранение мочеточника и вскрытие просвета влагалища – у 2 пациентов (1,2%). Все указанные осложнения ликвидированы своевременно во время операции. Послеоперационные осложнения, развивающиеся в течение первых 30 суток с момента операции, являются наиболее частыми. В группе больных, получивших «короткий» курс химиолучевой терапии послеоперационные осложнения возникли у 19 больных (23,46%), что идентично частоте осложнений в группе больных после «пролонгированного» курса – 20 больных (23,53%). Для оценки послеоперационных осложнений применялась классификация хирургических осложнений по системе Clavien-Dindo [40, 41, 43]. Основой данной классификации, изначально предложенной в 1992 году Pierre-Alain Clavien’, являлось разделение осложнений после оперативных вмешательств, базируемом на 4-х уровневой оценке тяжести, в зависимости от метода их лечения. Данная классификация была доработана совместно с Daniel Dindo и в настоящем варианте включает в себя следующие пункты: 0 степень – нет осложнений I cтепень – к ним относятся любые отклонения от нормального течения послеоперационного периода, не требующие фармакологических (допустимыми препаратами являются: противорвотные, антипиретики, анальгетики, диуретики, электролиты и физиопроцедуры), хирургических, эндоскопических и радиологических вмешательств. Эта степень также включает раневую инфекцию, купированную местными процедурами. 51 II степень – к ним относятся осложнения, требующие применения и других лекарственных препаратов (помимо перечисленных выше для I степени осложнений). В этих случаях возможно применение гемотрансфузии и полного парентерального питания. III степень – к данному пункту отнесены осложнения, требующие хирургического, эндоскопического или радиологического вмешательств. Данная группа подразделяется на 2 подгруппы: IIIa – вмешательства без общей анестезии; IIIb – вмешательства под общей анестезией. IV степень – сюда отнесены жизнеугрожающие осложнения, включая осложнения со стороны ЦНС, требующие интенсивного лечения в реанимационном отделении. Данная группа также подразделяется на 2 подгруппы: IVa – дисфункция одного органа (включая необходимость применения диализа); IVb – синдром полиорганной недостаточности (СПОН). V степень – смерть больного Дополнительно к любой из рассмотренных степеней, за исключением V, может быть добавлен индекс «d» (disability – нарушение функции). Если больной страдает от осложнений на момент выписки, то индекс «d» добавляется к соответствующей степени осложнения. Этот символ указывает на необходимость дальнейшего наблюдения (для полноты оценки осложнения). Таким образом, на основании данной классификации нами были оценены сравнительные результаты послеоперационных осложнений в группе больных, прошедших лечение с использованием «короткого» или «пролонгированного» курсов химиолучевой терапии (табл. 13). 52 Т а б л и ц а 1 3 – Сравнительный анализ частоты послеоперационных осложнений по Clavien-Dindo в зависимости от вида комбинированного лечения Вид комбинированного лечения Степень «Короткий» курс «Пролонгированный» курс осложнения (n=81) (n=85) Абс.число (%) Абс.число (%) 0 степень 62 (76,5%) 65 (77%) I степень 15 (18,5±4,3%) 10 (12±3,5%) II степень 0 (0,00%) 4 (5±2%)* IIIа степень 1 (1,2±1,2%) 4 (5±2%) IIIb степень 3 (3,7±2,1%) 1 (1±1%) IVa степень 0 0 IVb степень 0 0 V степень 0 1 (1±1%) Всего осложнений 19 (23±5%) 20 (23,5±5%) * – различия достоверны (р<0,05) Как видно из таблицы 13, по общему количеству осложнений достоверных различий между группами больных с «коротким» и «пролонгированным» курсами получено не было. Осложнения I степени после «короткого» курсе отмечены у 15 больных (18,5%), из них – урологические расстройства в виде атонии мочевого пузыря выявлены у 11 пациентов (73,3%). Всем этим больным проведен курс электромиостимуляции мочевого пузыря с положительным эффектом. У одного из пациентов было нагноение послеоперационной раны, у одного – отмечена несостоятельность аппаратного сигмо-ректоанастомоза после чрезбрюшной резекции прямой кишки, ликвидированная консервативным путем, у 2 больных отмечен тромбоз глубоких вен нижних конечностей, купированный приемом антикоагулянтов. В группе больных с «пролонгированным» курсом было отмечено 10 осложнений (11,76%), отнесенных к I степени. Из них, у 8 больных – 53 урологические расстройства, купированные консервативно. Урологические расстройства в группе после «пролонгированного» курса отмечены у 12 пациентов, однако, 4 больных не отнесены к группе с I степенью осложнений в связи с конкурирующим осложнением, отнесенным в группы с более высоким индексом. Достоверных различий по частоте урологических расстройств при отдельном сравнительном анализе между группами «короткого» и «пролонгированного» курсов не получено. К группе с I степенью осложнений при «пролонгированном» курсе был отнесен один больной с нагноением промежностной раны после брюшнопромежностной экстирпации и одного больного развился тромбоз глубоких вен нижних конечностей, купированный консервативно. Получено достоверное увеличение частоты возникновения осложнений, отнесенных ко II степени, при «пролонгированном» курсе (у 4 больных) по сравнению с «коротким» курсом (ни у одного больного). У 2х пациентов было нагноение промежностной раны, что потребовало длительного использования антибиотикотерапии и санации раны, у 2х больных после проведения консервативной терапии не восстановилось самостоятельное мочеиспускание, в связи с чем, эти пациенты были выписаны по месту жительства с уретральными катетерами. Осложнения III a степени при «коротком» курсе отмечены у одного больного – развитие панкреатического свища после выполнения брюшноанальной резекции прямой кишки с мобилизацией левого фланга толстой кишки, при которой, по-видимому, была травмирована поджелудочная железа. Данное осложнение купировано консервативным лечением, дренированием под общей анестезией. При «пролонгированном» курсе возникло 4 осложнения из группы IIIa: у 2х больных – тромбоз глубоких вен нижних конечностей, что потребовало установки кава-фильтра; у третьего пациента возникла параколостомическая грыжа; 54 у четвертого больного возникла атония мочевого пузыря (без эффекта от проведенного консервативного лечения), в связи, с чем пациент был выписан с уретральным катетером. К группе осложнений IIIb при «коротком» курсе отнесено 3 больных: у одного пациента отмечена серома в дугласовом пространстве; у второго было нагноение послеоперационной раны, что потребовало повторной санационной релапаротомии; у третьего больного выявлена несостоятельность анастомоза после чрезбрюшной резекции прямой кишки, что потребовало выполнения экстренного оперативного вмешательства. Осложнений IV степени в настоящем исследовании не наблюдалось ни в одной из групп. Осложнения V степени в виде развития системной полиорганной недостаточности после проведенного хирургического лечения возникло у одного пациента из группы «пролонгированного» курса и привело к его смерти. Как видно из приведенного выше анализа, в ходе исследования не было получено достоверных различий в общем количестве осложнений при оперативных вмешательствах при раке прямой кишки в стандартном объеме (ТМЭ), независимо от вида проведенного комбинированного лечения. До настоящего времени остается дискутабельным вопрос о необходимости выполнения расширенных аорто-подвздошно-тазовых лимфодиссекций у больных раком прямой кишки. В многочисленных публикациях приводятся данные о высоком количестве интраоперационных и послеоперационных осложнений без улучшения отдаленных результатов. Однако другие исследователи настаивают на выполнении данной процедуры у больных раком прямой кишки. В настоящий анализ вошли пациенты, которым выполнялись расширенные подвздошно-тазовые лимфодиссекции после проведения как «короткого», так и «пролонгированного» курса химиолучевой терапии. Поэтому нам представляется 55 целесообразным дать отдельную характеристику видов проведенных оперативных вмешательств (с выполнением латеральной лимфодиссекции и без нее) по продолжительности упомянутых оперативных вмешательств, объему кровопотери и развитию возможных осложнений (табл. 14). Т а б л и ц а 1 4 – Продолжительность послеоперационные операций, осложнения в интра- и зависимости от выполнения латеральной лимфодиссекции Продолжительность операции, мин (медиана) Интраоперационные осложнения Кровопотеря, мл (медиана) Послеоперационные осложнения (Clavien-Dindo) 0 степень I степень II степень IIIa степень IIIb степень IVa степень IVb степень V степень Группа с выполнением лимфодиссекции (n=24) 204 Группа без выполнения лимфодиссекции (n=142) 160 800 300 13 (54%) 8 (33%) 1 (4%) 1 (4%) 1 (4%) 0 0 0 117 (82,5%) 13 (9%) 4 (2,8%) 4 (2,8%) 3 (2,1%) 0 0 1(0,8%) Из таблицы 14 видно, что средняя продолжительность операций при выполнении латеральных лимфодиссекций достоверно увеличивается (p<0,05). Так в группе больных, которым выполнялась данная процедура, средняя продолжительность операции составила 204 мин, в группе без диссекции – 160 мин. 56 Также отмечено и достоверное (p<0,05) увеличение объемов кровопотери, связанное с дополнительной травматизацией при выполнении лимфодиссекции (около 800 мл), против примерно 300 мл – в группе больных без ее выполнения. При проведении анализа количества послеоперационных осложнений нам представляется важным выделить 2 основных вида осложнений, характерных для больных после латеральной лимфодиссекции: урологические расстройства и тромбозы глубоких вен нижних конечностей. Другие виды осложнений, описанных ранее (несостоятельность анастомоза, нагноение послеоперационной раны и др.) не имели достоверных различий между группами пациентов перенесших стандартный объем оперативного вмешательства (ТМЭ), и с расширенными лимфодиссекциями. Общее количество урологических осложнений в группе больных с латеральными лимфодиссекциями составило 33% (8 из 24 наблюдений), что достоверно больше, чем у больных, которым лимфодиссекции не выполнялись – 9% (14 из 142 наблюдений) (p<0,05). Тромбозы в группе больных с лимфодиссекциями возникли в 4 случаях (16,67%), у больных без лимфодиссекций – только у 1 (0,71%), что также достоверно выше (p<0,05). Данный факт можно объяснить более высокой степенью травматичности оперативного вмешательства за счет дополнительного повреждения вегетативных нервных сплетений малого таза и травматизацией магистральных сосудов при их скелетизации. Таким образом, как показал проведенный нами анализ, достоверных различий в частоте возникновения послеоперационных осложнений в группе с «коротким» и «пролонгированным» курсом не получено. Отмечена тенденция к увеличению количества нагноений промежностной раны после проведения «пролонгированного» курса лучевой терапии, по сравнению с «коротким» (0 нагноений из 7 брюшно-промежностных экстирпаций – для «короткого» курса и 3 из 32 – для «пролонгированного»). При этом, отмечено достоверное увеличение продолжительности операций, уровня кровопотери и частоты развития урологических и тромботических осложнений в группе больных, 57 которым выполнялись расширенные аорто-подвздошно-тазовые лимфодиссекции (по сравнению с больными, которым данный объем не выполнялся). 3.3. Оценка степени опухолевой регрессии (TRG – tumor regression grade) после проведения различных вариантов комбинированного лечения Важной задачей после проведенного предоперационного комбинированного лечения является оценка степени опухолевой регрессии. Данный фактор важен как для планирования объема оперативного вмешательства, так и для оценки дальнейшего прогноза больного. Оценка эффекта от проведенного лечения осуществлялась нами по критерию TRG (tumour regression grade по модифицированной классификации Mandard), который выставлялся на основании результатов МРТ исследований области таза всем больным после проведенного комбинированного лечения (непосредственно перед оперативным вмешательством). В данной классификации выделяют 5 категорий опухолевого регресса – в зависимости от количественного соотношения опухолевой и фиброзной тканей: TRG1 – определяется только фиброзная ткань; TRG2 – > 75% фиброзной ткани; TRG 3 – 50% опухолевой/50% фиброзной ткани; TRG4 – менее 25% фиброзной ткани; TRG5 – признаки фиброза не определяются. Оценка степени TRG проведена всем больным в группе с комбинированным лечением. В таблице 15 приведена частота достижения регрессии в опухолевой ткани при стадиях Т3. 58 Т а б л и ц а 1 5 – Степень регресса опухолевой ткани (TRG) в зависимости от вида проведенного комбинированного лечения при опухолях T3 Степень опухолевого регресса (TRG) Всего больных TRG 1 * TRG 2-3 ** TRG 4-5 *** 25 Гр + ХТ 5 (7,04%) 55 (77,46%) 11 (15,5%) 71 40 Гр + ХТ 2 (5,71%) 29 (82,86%) 4 (11,43%) 35 *,**,*** – различия не достоверны ни для одной из групп больных с опухолями Вид лечения Т3 при сравнении вида проведенного комбинированного лечения и степени TRG (p>0,05) Как видно из таблицы 15, не отмечено достоверной разницы в частоте достижения степени опухолевой регрессии ни по одной из степеней градации при опухолях Т3 при сравнении эффективности «короткого» курса лучевой терапии СОД 25 Гр с фторпиримидинами и «пролонгированного» курса лучевой терапии СОД 40 Гр с фторпиримиданами. В таблице 16 приведена частота достижения регрессии в опухолевой ткани при местно-распространенных опухолях (Т4а и T4b). Т а б л и ц а 1 6 – Степень регресса опухолевой ткани (TRG) в зависимости от вида проведенного комбинированного лечения при опухолях T4a и T4b Степень опухолевого регресса (TRG) Всего больных TRG 1 * TRG 2-3 ** TRG 4-5 *** 25 Гр + ХТ 0 (0,00%) 8 (80,00%) 2 (20,00%) 10 40 Гр + ХТ 9 (18,00%) 35(70,00%) 6 (12,00%) 50 * – различия достоверны по сравнению с группами больных, получивших дозу Вид лечения 25 Гр и 40 Гр соответственно (p<0,05) **,*** – различия не достоверны по сравнению с группами больных, получивших дозу 25 Гр и 40 Гр соответственно (p>0,05) 59 Как видно из таблицы 16, отмечена достоверная разница в увеличении частоты достижения полной регрессии в опухолевой ткани (TRG1) при использовании «пролонгированного» курса лучевой терапии по сравнению с «коротким» курсом – в 9 раз для местно-распространенных опухолей (T4). При этом, не отмечено достоверной разницы в частоте достижения степени опухолевой регрессии 2-3 степени. Таким образом, можно сделать вывод, что при опухолях стадии T3 не выявлено достоверной разницы в частоте достижения полного и частичного опухолевого регресса при использовании «пролонгированного» курса лучевой терапии по сравнению с «коротким». При этом отмечена достоверная разница по частоте полного регресса в опухолевой ткани (TRG1) при использовании «пролонгированного» курса лучевой терапии по сравнению с использованием «короткого» курса при опухолях стадии Т4. 3.4. Оценка степени лечебного патоморфоза в тканях опухоли после проведения различных вариантов комбинированного лечения Для оценки непосредственных результатов лечения после проведения различных вариантов предоперационной комбинированной терапии мы оценивали степень лечебного патоморфоза в опухоли. Изучение достижения максимального регресса опухоли, а соответственно и патоморфоза, чрезвычайно важно, так как это влияет на прогноз дальнейшего лечения. В ряде работ была представлена корреляционная зависимость степени лечебного патоморфоза в опухоли и частоты развития местных рецидивов, отдаленного метастазирования и выживаемости онкологических больных [22, 126, 127]. Достоверное увеличение продолжительности жизни больных раком прямой кишки с выраженным и полным лечебным патоморфозом свидетельствует об актуальности фактора повреждения опухолевых клеток. Исследование по изучению степени лечебного патоморфоза проводилось совместно с отделом «патологической Н.Н.Блохина». анатомии Для этого человека» оценивалась НИИ КО ФГБНУ выраженность «РОНЦ дистрофических им. и 60 некробиотических изменений в опухолевых клетках, выраженность элементов соединительной ткани и плотности воспалительной инфильтрации в соответствии с критериями патоморфоза опухоли, предложенными Г.А. Лавниковой (1976) и Dworak (1997). Согласно этой классификации выделяют IV степени лечебного патоморфоза в опухоли: I степень: сохраняется тот же тип гистологического строения опухоли и взаимоотношение между паренхимой и стромой, отмечается незначительный полиморфизм паренхиматозных элементов опухоли; II степень: примерно 1/3 часть опухоли находится в состоянии некроза и дистрофии, отмечается очаговое исчезновение паренхимы и разрастание стромы, частично отсутствует эпителиальная выстилка в атипичных железах; III степень: 2/3 части опухоли находятся в состоянии некроза и дистрофии, паренхима опухоли в виде единичных островков среди некроза и фиброза ткани, резкая анаплазия и полиморфизм раковых клеток; IV степень: характерны замещение некротизированной опухолевой ткани соединительной тканью, импрегнация ее солями извести, кистообразование. В окружающих тканях выявляются атрофические, дистрофические и склеротические изменения. Для данных исследований использовались препараты послеоперационного материала. Для оценки степени лечебного патоморфоза в опухоли использовались гистологические препараты толщиной 7-8 мкм, окрашенные гематоксилином, эозином и альциановым синим по Крейнбергу для выявления муциновой секреции. Изменения в структурах опухоли оценивались в 10 полях зрения большого увеличения микроскопа (Х40). Изучение степени лечебного патоморфоза в опухоли после различных вариантов комбинированного лечения с использованием неоадьювантного компонента проведено у 166 больных. В расчет принимались лишь изменения в опухоли, соответствующие III и IV степени лечебного патоморфоза. При этом проведен анализ возникновения III и IV степени лечебного патоморфоза в зависимости от глубины инвазии опухоли по символу T (по системе TNM). 61 В таблице 17 показана частота достижения лечебного патоморфоза III/IVстепени в зависимости от программы предоперационного лечения при опухолях стадии T3. Т а б л и ц а 1 7 – Степень лечебного патоморфоза в зависимости от вида проведенного комбинированного лечения для опухолей T3 Вид лечения Степень лечебного патоморфоза Всего больных в группе III степень* IV степень** 25 Гр + ХТ 27 (38,03%) 10 (14,08%) 71 40 Гр + ХТ 16 (45,71%) 5 (14,28%) 35 * – различия не достоверны по сравнению с группами больных после дозы 25 Гр и 40 Гр (p>0,05) ** – различия не достоверны по сравнению с группами больных после дозы 25 Гр и 40 Гр (p>0,05) Как видно из таблицы 17, не выявлено достоверной разницы в частоте достижения лечебного патоморфоза III и IV степени в зависимости от используемой программы предоперационного химиолучевого лечения (короткий/пролонгированный курсы) для группы больных со стадией T3. Аналогичный анализ был проведен и для пациентов с местно- распространенной формой рака прямой кишки (T4) (табл. 18). Т а б л и ц а 1 8 – Степень лечебного патоморфоза в зависимости от вида проведенного комбинированного лечения больным с опухолями стадии Т4 Степень лечебного патоморфоза Всего больных в группе III степень* IV степень** 25 Гр + ХТ 1 (10,00%) 0 (0,00%) 10 40 Гр + ХТ 20 (40,00%) 5 (10,00%) 35 * – различия достоверны по сравнению с группами больных после дозы 25 Гр и 40 Гр (p<0,05) ** – различия достоверны по сравнению с группами больных после 25 Гр и 40 Гр (p<0,05) Вид лечения 62 На диаграмме 3 приведена частота достижения патоморфоза III и IV степени для опухолей T4 после применения «короткого» и «пролонгированного» курсов химиолучевой терапии. Диаграмма 3 – Частота достижения лечебного патоморфоза III и IV степени при местно-распространенных опухолях (T4) Как видно из таблицы 18 и диаграммы 3 при использовании «пролонгированного» курса лучевой терапии с фторпиримидинами выявлено достоверное увеличение частоты достижения лечебного патоморфоза IV степени (в 10% наблюдений пациентов со стадией T4 был достигнут полный лечебный патоморфоз, при коротком курсе – IV степени патоморфоза ни в одном из наблюдений выявлено не было). Лечебный патоморфоз III степени выявлен в 40% наблюдений при «пролонгированном» курсе, по сравнению с 10% при «коротком» курсе. Таким образом, можно утверждать, что при местно-распространенном опухолевом процессе, после проведения больным «пролонгированного» курса химиолучевой терапии, достоверно чаще достигается патоморфоз III и IV степени, по сравнению с больными, перенесшими «короткий» курс лучевой терапии. 63 Глава 4 СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ 4.1. Частота развития локорегионарных рецидивов рака прямой кишки после комбинированного лечения Одним из наиболее важных отдаленных показателей лечения онкологических больных является частота возникновения локорегионарных рецидивов. Поэтому разработка различных программ комбинированного лечения, а также рациональный выбор той или иной программы лечения являются приоритетными задачами для профилактики возникновения локорегионарных рецидивов. Совокупность факторов, влияющих на риск развития локорегиональных рецидивов, можно условно разделить на две группы: 1) Первая группа – факторы, связанные с качеством выполнения оперативного вмешательства (соблюдение принципов онкологического радикализма и современных требований к хирургии рака прямой кишки – тотальная мезоректумэктомия). Данный фактор напрямую коррелирует с квалификацией оперирующего хирурга и специализированностью медицинского учреждения, где данное вмешательство выполняется. 2) Вторая группа – факторы, связанные с биологическими свойствами и локализацией опухоли. К биологическим свойствам можно отнести степень местной и лимфорегионарной распространенности опухоли (символы T, N по системе TNM), заинтересованность латерального края резекции (CRM – circumferential resection margin), наличие экстрамуральной венозной инвазии (EMVI – extramural venous invasion), а также степень дифференцировки аденокарциномы и ее локализация в прямой кишке. Для решения проблемы возникновения рецидивов, за счет влияния на вторую группу факторов, в настоящее время в мире применяется предоперационная 64 химиолучевая терапия, целью которой является максимальное подавление жизнеспособных опухолевых клеток, регресс опухолевой ткани, достижение лечебного патоморфоза – как показателя эффективности проведенной терапии. В качестве неоадъювантной химиолучевой терапии в настоящем исследовании были использованы две основные программы лечения: 1) лучевая терапия РОД 5Гр до СОД 25 Гр – «короткий курс» на фоне применения препаратов фторпиримидинового ряда в качестве радиомодификатора. 2) лучевая терапия РОД 4 Гр до СОД 40 Гр – «пролонгированный курс» также на фоне применения препаратов фторпиримидинового ряда. Эффективность и необходимость рационального использования данных программ лечения у больных раком прямой кишки будет оценена в контексте возникновения локорегиональных рецидивов, а также отдаленных метастазов, с учетом комплексной оценки всех факторов местной и лимфорегионарной распространенности опухолевого процесса. В настоящем исследовании нами были изучены результаты лечения 166 больных раком прямой кишки. 81 пациенту (48,79%) – проведена химиолучевая терапия по «короткому» курсу и 85 больным (51,21%) – предоперационная химиолучевая терапия по «пролонгированной» программе. В таблице 19 представлена частота возникновения локорегиональных рецидивов рака в зависимости от вида проведенного комбинированного лечения. Т а б л и ц а 1 9 – Рецидивы рака в зависимости от вида комбинированного лечения Вид лечения Предоперационная химиолучевая терапия «короткий курс» Предоперационная химиолучевая терапия «пролонгированный курс» Всего Всего больных Рецидивы абс.ч. % 81 2 2,47±1,72 85 5 5,9±2,55 166 7 4,2 65 * – различия между группами больных с ЛТ в дозе 25 Гр и с ЛТ в дозе 40 Гр недостоверны (p>0,05) Как видно из таблицы 19, достоверных различий в частоте возникновения локорегиональных рецидивов при использовании предоперационной химиолучевой терапии СОД 25 Гр с фторпиримидинами и химиолучевой терапии СОД 40 Гр с фторпиримидинами не выявлено. Соответствующий анализ проведен для всей группы больных, получивших комбинированное лечение, независимо от стадии по символам T и N, наличию или отсутствию поражения латерального края, венозной инвазии, а также независимо от локализации опухоли в прямой кишке. Также в ходе исследования была изучена частота возникновения локорегиональных рецидивов, в зависимости от вариантов предоперационной химиолучевой терапии по «короткому» и «пролонгированному» курсам, с учетом всех факторов местной и лимфорегионарной распространенности. В таблице 20 приведены данные о частоте возникновения локорегиональных рецидивов в группе больных, которым по данным исходных МРТ-исследований области таза была выставлена стадия Т3. Все больные с инфильтрацией мезоректальной клетчатки (T3 опухоли) были разделены на две группы: 1-я группа – пациенты с признаками начальной инвазии в мезоректальную клетчатку – T3a (глубина прорастания в мезоректум менее 1 мм); 2-я группа – пациенты с выявленной глубиной инвазии в клетчатку от 1 мм и более – T3b, T3c, T3d. Т а б л и ц а 2 0 – Частота возникновения рецидивов при опухолях стадии T3 Стадия T3 Всего больных Рецидивы Абс.ч. T3а 41 0 T3bcd 65 4 Всего 106 6 * – различия между группами T3a и T3bcd достоверны (p<0,05) % 0,00 6,15±2,98 5,66±2,24 66 Таким образом, как видно из таблицы 20 выявлена достоверная разница в частоте возникновения местных рецидивов, при инвазии опухолью мезоректальной клетчатки более 1 мм – 6,15%. Нами проанализированы различия в частоте рецидивов при использовании различных видов комбинированного лечения больных с опухолями стадий T3a и T3bcd. В группе из 41 больного, которым проведен «короткий» курс химиолучевой терапии, «Пролонгированный» курс рецидивов больным зарегистрировано с начальной не степенью было. инвазии мезоректальной клетчатки не назначался. Сравнительный анализ результатов применения «короткого» и «пролонгированного» курсов у больных с опухолями стадии T3bcd (табл. 21). Т а б л и ц а 2 1 – Рецидивы рака в зависимости от вида комбинированного лечения при опухолях T3bcd Всего больных Вид лечения Рецидивы абс.ч. % Предоперационная химиолучевая терапия 30 «короткий курс» Предоперационная химиолучевая терапия 35 «пролонгированный курс» Всего 65 * – различия между группами больных с ЛТ в дозе 25 Гр и 2 6,7±4,6 2 5,7±3,9 4 6,2 с ЛТ в дозе 40 Гр недостоверны (p>0,05) Как видно из таблицы 21 после проведения «короткого» курса химиолучевой терапии рецидивы возникли у 2 из 30 больных (6,7%), а в группе больных после «пролонгированного» курса – у 2 из 35 пациентов (5,7%). Таким образом, не отмечено достоверного снижения частоты местных рецидивов после использования «пролонгированного» курса химиолучевой терапии при опухолях T3bcd. 67 Мы проанализировали также результаты применения «короткого» и «пролонгированного» курсов химиолучевой терапии у больных со стадиями T4a и T4b (по данным исходного МРТ-исследования области таза). К группе со степенью распространенности T4a были отнесены опухоли, выходящие за пределы мезоректальной фасции, без инвазии соседних органов и структур, а также опухоли, прорастающие в тазовую брюшину. В группу наблюдений опухолей T4b были отнесены больные с местно-распространенным процессом, с инвазией соседних органов и структур. Независимо от вида проведенного комбинированного лечения в группе больных со стадией T4a (всего 26 пациентов) локорегионарных рецидивов зарегистрировано не было. В таблице 22 приведен анализ частоты возникновения местных рецидивов при опухолях T4a. Т а б л и ц а 2 2 – Рецидивы рака прямой кишки в зависимости от вида комбинированного лечения больных при опухолях T4a Всего больных Вид лечения Рецидивы абс.ч. % Предоперационная химиолучевая терапия 8 0 «короткий курс» Предоперационная химиолучевая терапия 18 0 «пролонгированный курс» Всего 26 0 * – различия между группами больных с ЛТ в дозе 25 Гр и ЛТ в дозе 40 0 0 0 Гр при степени местной распространенности T4а недостоверны (p>0,05) Как видно из таблицы 22, в обеих группах больных локорегиональных рецидивов зарегистрировано не было. После проведения «пролонгированного» курса химиолучевой терапии у 3 из 32 больных (9,4%) со стадией T4b возникли рецидивы. «Короткий» курс химиолучевой терапии был использован только у 2 пациентов, в связи с наличием 68 у них противопоказаний к проведению «пролонгированного» курса лучевой терапии. У этих 2 больных на текущий момент развития рецидивов не выявлено. Важное значение при первичном обследовании больных раком прямой кишки придается оценке состояния параректальных лимфатических узлов, т.е. наличию или отсутствию их метастатического поражения. В таблице 23 приведены данные о частоте возникновения рецидивов рака прямой кишки при наличии или отсутствии пораженных лимфатических узлов параректальной клетчатки по результатам морфологического исследования удаленных препаратов. Т а б л и ц а 2 3 – Развитие рецидивов рака прямой кишки в зависимости от наличия или отсутствия поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки Рецидивы абс.ч. % N0 101 3 2,9±1,7 N1 41 2 4,9±3,36 N2 24 2 8,3±5,8 Всего 166 7 4,2 * – различия между группами N0 и N1, N0 и N2, N1 и N2 недостоверны между Лимфатические узлы параректальной клетчатки Всего больных собой (p>0,05) Как видно из таблицы 23, частота возникновения рецидивов в анализируемых группах пациентов была сходной, т.е. без достоверных различий. Не выявлено достоверных различий и по частоте развития рецидивов в группах больных без поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки (N0) и с их поражением (группа N1+N2). В таблице 24 приведены данные о частоте возникновения рецидивов при использовании «короткого» или «пролонгированного» курсов лучевой терапии в зависимости от наличия или отсутствия поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки по данным морфологических исследований. 69 Т а б л и ц а 2 4 – Развитие рецидивов рака прямой кишки в зависимости от вида комбинированного лечения – при наличии или отсутствии поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки Символ N Вид лечения «короткий курс» «пролонгированный курс» Всего больных Рецидивы Абс.ч % N0* 53 0 0,00 N1** 19 1 5,3 N2** 9 1 11,1 N0* 48 3 6,2 N1** 22 1 4,5 N2** 15 1 6,7 166 7 4,2 Всего * и ** – различия между группами больных с ЛТ в дозе 25 Гр и ЛТ в дозе 40 Гр не достоверны (p>0,05) Как видно из таблицы 24, развитие рецидивов в группе больных без поражения лимфатических узлов при использовании «короткого» курса зарегистрировано не было, при «пролонгированном» курсе лечения было выявлено 3 рецидива (6,2%), однако без достоверного различия в этих группах. При поражении 1-2 лимфатических узлов (N1) и проведении «короткого» курса лучевой терапии у соответствующих больных развитие рецидива зафиксировано в одном случае (5,3%), также как в группе больных после «пролонгированного» курса – один случай (4,5%), т.е. без достоверного различия. У больных со стадиями N2 также выявлено развитие по одному рецидиву в каждой группе без достоверного различия (вне зависимости от вида проведенного лечения). Мы проанализировали также частоту возникновения рецидивов в группе больных с латеральными лимфодиссекциями в зависимости от наличия или 70 отсутствия пораженных экстрафасциальных лимфатических узлов по данным морфологических исследований операционного материала. У 7 из 24 больных (29,2%) подтвердилось наличие метастазов в экстрафасциальной группе лимфатических узлов. Развитие рецидивов отмечено у 2 пациентов в группе «пролонгированного» курса химиолучевой терапии и у одного – после «короткого» курса. При этом ни у одного из пациентов, у которых возник рецидив, не подтвердилось наличие пораженных экстрафасциальных узлов. Как упоминалось ранее, одним из прогностически неблагоприятных факторов в отношении риска развития локорегиональных рецидивов является наличие положительного циркулярного края. В ряде крупных исследований было доказано, что таким пациентам показано обязательное проведение курса предоперационной химиолучевой терапии, однако до настоящего времени нет убедительных данных о необходимости выбора «короткого» или «пролонгированного» курса химиолучевого лечения. Мы проанализировали частоту возникновения локорегиональных рецидивов в зависимости от наличия или отсутствия положительного латерального края по данным морфологических исследований послеоперационного материала. Положительный латеральный край был выявлен у 69 из 166 больных (41,5%), при этом у 6 из этих 69 больных (8,7%) возникли рецидивы. В группе с отрицательным латеральным краем – 97 (58,5%) пациентов из 166 рецидив возник только в одном случае (1%). Представленные данные достоверны (p<0,05). Также была изучена частота возникновения местных рецидивов рака после использования различных видов предоперационной терапии при отсутствии или наличии пораженного циркулярного края (по морфологическим данным) (табл. 25). 71 Т а б л и ц а 2 5 – Частота возникновения рецидивов рака прямой кишки в зависимости от наличия или отсутствия поражения латерального края и вида комбинированного лечения СRM Рецидивы абс.ч % CRM+ 15 1 6,7±6,7 «короткий курс» CRM66 1 1,5±1,5 CRM+ 54 5 9,2±3,9 «пролонгированный курс» CRM31 0 0,00 Всего 166 7 4,2 * – различия между группами больных с ЛТ в дозе 25 Гр и ЛТ в дозе 40 Гр Вид лечения Всего больных недостоверны (p>0,05) Как видно из таблицы 25, достоверной разницы по частоте возникновения локорегиональных рецидивов при использовании «короткого» или «пролонгированного» курса химиолучевой терапии не отмечено, независимо от вовлечения латерального края. При оценке степени местной распространенности опухолевого процесса важное значение придается наличию экстрамуральной венозной инвазии. В связи с этим была тщательно изучена и проанализирована взаимосвязь данного фактора с частотой развития локорегиональных рецидивов. Признаки наличия экстрамуральной венозной инвазии по данным МРТ оценены нами у 65 пациентов. Из них, 34 больным проведен «короткий» курс химиолучевого лечения. Рецидивы не возникли ни у одного из пациентов (14 больных) с наличием признаков экстрамуральной инвазии, ни у одного из пациентов (20 больных) без признаков инвазии (66,67%). В группе больных с «пролонгированным» курсом лучевой терапии, в каждой из подгрупп (с венозной инвазией – 22 пациента и без нее – 9 пациентов) развитие рецидива выявлено только в одном случае. Однако различия не достоверны. Другим немаловажным фактором, определяющим прогноз пациентов раком прямой кишки, является локализация опухолевого процесса в прямой кишке. Как 72 известно, наиболее неблагоприятной группой являются пациенты с дистальными локализациями опухоли – в нижне- и среднеампулярном ее отделах. В таблице 26 приведен анализ частоты возникновения локорегиональных рецидивов в зависимости от локализации опухоли и вида проведенного комбинированного лечения. Т а б л и ц а 2 6 – Частота возникновения локорегиональных рецидивов в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке и вида проведенного комбинированного лечения Отдел Вид лечения «короткий курс» «пролонгированный курс» Всего больных Рецидивы абс.ч. % н/а 11 1 9,1% с/а 63 1 1,6% в/а 7 0 0 н/а 46 3 6,5% с/а 36 2 5,6% в/а 3 0 0 Всего 166 7 4,2% * – различия между группами больных с ЛТ в дозе 25 Гр и ЛТ в дозе 40 Гр недостоверны (p>0,05) Как видно из таблицы 26, наибольшее число рецидивов – 4 (7%) возникло именно у пациентов с нижнеампулярной локализацией рака, при среднеампулярном раке – 3 (3%) и ни одного – при локализации в верхнеампулярном отделе. В группу пациентов с нижнеампулярной локализацией вошло 57 из 166 больных (34,34%), из них, 11 пациентам (6,63%) проведен «короткий» курс химиолучевой терапии, рецидив процесса выявлен у одного больного (9%). У 46 из 166 пациентов (27,71%) использован «пролонгированный» курс, и них у 3 (6,52%) возник рецидив. Выявленные различия не достоверны (p>0,05). 73 В группу больных со среднеампулярной локализацией рака включены 99 пациентов (59,64%). 63 из них (63,6%) получили «короткий» курс, 36 (36,4%) – «пролонгированный». Рецидив в группе с лучевой терапией в дозе 25 Гр возник у одного пациента, а в группе 40 Гр – у 2-х. Различия по частоте развития рецидивов также не достоверны (p>0,05). Можно отметить, что у 10 больных (6,02%) с опухолями верхнеампулярного отдела прямой кишки, рецидивов выявлено не было (независимо от применяемого вида комбинированного лечения). Как известно к одному из неблагоприятных факторов прогноза у обсуждаемого контингента аденокарциномы. Мы больных относится проанализировали низкая дифференцировка частоту возникновения локорегиональных рецидивов в зависимости от степени дифференцировки опухоли. Из 166 наших больных у 33 (19,9%) выявлена аденокарцинома низкой степени дифференцировки, из них рецидив зафиксирован у одного пациента (3%). У 103 больных из 166 (62%) выявлена умеренная степень дифференцировки опухоли, у 5 из них (4,9%) зафиксирован рецидив. У 30 из 166 пациентов (18%) установлена высокая степень дифференцировки, при этом рецидив выявлен только у одного (3%). Таким образом, мы не установили достоверных различий в частоте возникновения местных рецидивов в зависимости от степени дифференцировки опухоли. Применение предоперационной химиолучевой терапии при распространенных опухолях (T3-T4) приводит к снижению частоты рецидивов, существенно повышая абластику и расширяя показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций. С этих позиций проанализирована частота возникновения рецидивов рака прямой кишки после выполнения сфинктеросохраняющих операций в зависимости от вида комбинированного лечения (табл. 27). 74 Т а б л и ц а 2 7 – Рецидивы рака прямой кишки после сфинктеросохраняющих операций в зависимости от вида комбинированного лечения Вид лечения ЛТ 25 Гр ЛТ 40 Гр рецидивы рецидивы Вид всего всего (абс.ч.+%) (абс.ч.+%) операции Сфинктеросохраняющие 1 3 74 53 операции (1±1) (5,7±3,2) (БАР, ЧР, ОГ) * – различия не достоверно по сравнению с ЛТ 25 Гр и ЛТ 40 Гр (р>0,05). Таким образом, согласно данным таблицы 27, не выявлено достоверной разницы в частоте возникновения рецидивов при использовании «короткого» курса лучевой терапии по сравнению с «пролонгированным». В таблице 27 анализировалась вся группа пациентов без учета стадии опухолевого процесса. Мы анализировали зависимости от комбинированного стадии также и опухоли лечения и частоту (по возникновения символу выполненного Т), виду рецидивов в проведенного сфинктеросохраняющего оперативного вмешательства. В группе больных со стадией Т3а не было зарегистрировано ни одного рецидива. В таблице 28 приведен анализ частоты развития рецидивов рака прямой кишки после сфинктеросохраняющего лечения в зависимости от проведенного комбинированного лечения для больных со стадиями T3bcd. 75 Т а б л и ц а 2 8 – Рецидивы рака прямой кишки после сфинктеросохраняющих операций в зависимости от вида комбинированного лечения при опухолях T3bcd Вид лечения ЛТ 25 Гр ЛТ 40 Гр рецидивы рецидивы Вид всего всего операции (абс.ч.+%) (абс.ч.+%) Сфинктеросохраняющие 1 2 26 23 операции (3,8±3,8) (8,7±6) (БАР, ЧР, ОГ) * – различия не достоверны между группами больных с ЛТ в дозе 25 Гр и ЛТ в дозе 40 Гр (р>0,05). Как видно из таблицы 28, при опухолях T3bcd нет достоверных различий в частоте развития рецидивов при использовании «короткого» или «пролонгированного» курса лучевой терапии. У 16 больных сфинктеросохраняющих с опухолями оперативных стадии Т4а вмешательств после выполнения рецидивов процесса выявлено не было, как у 4 больных с «коротким» курсом, так и у 12 – с «пролонгированным». Среди 24 больных со стадией T4b после сфинктеросохраняющих операций, в подгруппе с «коротким» курсом лечения рецидивов выявлено не было, в группе с «пролонгированным» курсом зарегистрирован только один рецидив (различия между группами не достоверны). У больных с нижнеампулярным раком прямой кишки со стадией T3bcd перспективным направлением для снижения частоты местных рецидивов и повышения частоты выполнения сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств считается проведение «пролонгированного» курса химиолучевой терапии [30]. Анализ соответствующих данных приведен в таблице 29. 76 Т а б л и ц а 2 9 – Частота развития рецидивов рака прямой кишки у больных нижнеампулярным раком стадии T3bcd после выполнения сфинктеросохраняющих операций при различных видах комбинированного лечения. Вид лечения ЛТ 25 Гр рецидивы число всего (абс.ч.+%) сф. сохр. больопераций ных 1 (33,3%) 3 24 (42,86%) всего больных 7 ЛТ 40 Гр рецидивы число (абс.ч.+%) сф. сохр. операций 1 13 (7,7%) (54,17%) Вид операции Сфинктеросохраняющие операции (БАР, ЧР, ОГ) * – различия между группами больных с ЛТ в дозе 25 Гр и ЛТ в дозе 40 Гр не достоверны (р>0,05). Как видно из таблицы 29, не выявлено достоверной разницы в частоте развития местных рецидивов при использовании «пролонгированного» курса химиолучевой терапии для больных с нижнеампулярным раком прямой кишки (со стадией T3bcd) по сравнению с больными после «короткого» курса, однако отмечается тенденция к увеличению частоты выполнения сфинктеросохраняющих операции. Таким образом, с учетом всех основных факторов местной и лимфорегионарной распространенности опухолевого процесса при раке прямой кишки, можно сделать следующие выводы: 1) У больных со стадиями T3bcd рецидивы процесса возникают достоверно чаще, чем у больных со стадией T3a. При этом не получено достоверного различия в частоте местных рецидивов при использовании «пролонгированного» курса химиолучевой терапии по сравнению с «коротким» курсом. Однако для опухолей нижнеампулярного отдела рекомендуется применение «пролонгированной» химиолучевой терапии с целью попытки повышения частоты сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств. Для опухолей стадий T4a не выявлено достоверного уменьшения частоты развития рецидивов при использовании «пролонгированного» курса лучевой терапии по сравнению с 77 «коротким». Для опухолей T4b показано использование «пролонгированного» курса химиолучевой терапии. 2) Исходя из результатов анализа частоты возникновения местных рецидивов в зависимости от наличия или отсутствия поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки, нами не было получено достоверной разницы между данными группами больных независимо от вида проведенного комбинированного лечения. Также не выявлено достоверного улучшения результатов лечения при использовании «пролонгированного» курса химиолучевой терапии у больных с пораженными лимфатическими узлами. 3) При поражении латерального края резекции местные рецидивы возникают достоверно чаще, чем у больных без его вовлечения. При этом не получено достоверной разницы в частоте возникновения местных рецидивов при использовании «пролонгированного» курса по сравнению с «коротким». 4) Фактор экстрамуральной сосудистой инвазии не оказывает достоверного влияния на частоту возникновения рецидивов, независимо от программы проведенного лечения. 5) По полученным в ходе исследования данным частота развития местных рецидивов не зависела от степени дифференцировки опухолей 6) При локализации опухолей в нижне- и среднеампулярном отделах прямой кишки рецидивы возникали чаще, чем у пациентов с опухолями верхнеампулярной локализации (у которых в ходе наблюдения рецидивов выявлено не было) 4.2. Частота возникновения отдаленных метастазов рака прямой кишки после комбинированного лечения. Несмотря на постоянное совершенствование техники оперативных вмешательств при раке прямой кишки (внедрение тотальной мезоректумэктомии, применение предоперационной химиолучевой терапии с радиомодификаторами, препаратами фторпиримидинового ряда и т.д.), проблема последующего развития гематогенных метастазов остается нерешенной. Основными органами-мишенями 78 для гематогенных метастазов при раке прямой кишки являются печень, легкие, реже головной мозг и др. В настоящем исследовании отдаленные метастазы рака прямой кишки в различные сроки после проведенного лечения диагностированы у 16 (9,6%) из 166 больных (в группе комбинированного лечения, включавшие радикальные операции). Из них основной процент составили метастазы в печень – 11 больных (68,7%), другие органы (легкие, головной мозг, кости) встречались в меньшем количестве наблюдений. Все метастазы возникли в период наблюдения от 2х до 25 месяцев. В таблице 30 представлены данные о частоте возникновения отдаленных метастазов в зависимости от программы проведенного комбинированного лечения. Т а б л и ц а 3 0 – Метастазы рака в зависимости от вида комбинированного лечения Метастазы Всего больных Вид лечения абс.ч. % ЛТ СОД 25 Гр + ХТ 81 4 4,94±2,41 ЛТ СОД 40 Гр + ХТ* 85 12 14,12±3,78 *– различия достоверны при сравнении с группой больных, подвергнутых ЛТ в СОД 25 Гр + ХТ (р<0,05). Как видно из таблицы 30 отдаленные метастазы достоверно чаще возникали в группе больных с «пролонгированным» курсом лучевой терапии с фторпиримидинами по сравнению с пациентами, получившими «короткий» курс химиолучевой терапии. Полученный результат может объясняется тем, что в данном анализе не учитывались все неблагоприятные факторы, влияющие на отдаленное метастазирование (пораженные лимфатические узлы, инвазия экстрамуральных сосудов). Нами также проведен анализ частоты возникновения метастазов в зависимости от стадии по символу T (сравнивались группы T3 и T4). Стадии 79 выставлялись на основании данных первичного МРТ, так как при анализе патоморфологического материала, в 59% наблюдений (98 больных) нами зарегистрировано снижение стадии опухолевого процесса – downstage и соответственно изменение первоначального символа Т. Данные приведены в таблице 31. Таблица 31 - Развитие отдаленных метастазов рака прямой кишки в зависимости от стадии опухолевого процесса по символу Т Метастазы абс.ч. % T3a* 41 2 4,88±3,36 T3bcd 65 6 9,23±3,59 T4** 60 8 13,33±4,39 Всего 166 16 9,64 * – различия не достоверны с группой больных со стадией T3bcd (р>0,05). Символ Т Всего больных ** – различия не достоверны с группой больных со стадией T4 (р>0,05). Как видно из таблицы 31, частота развития отдаленных метастазов при всех стадиях процесса была схожей, т.е. без достоверного различия. Следует отметить, что в литературе остается нерешенным вопрос о выборе необходимой дозы лучевой терапии у больных со стадиями T3 и Т4 с целью снижения частоты возникновения отдаленных метастазов. На основе сводной таблицы 32 был произведен соответствующий анализ, где подгруппы T3a и T3bcd были объединены в общую группу T3, так как достоверных различий в частоте возникновения отдаленных метастазов в упомянутых подгруппах выявлено не было. 80 Т а б л и ц а 3 2 – Метастазы рака в зависимости от стадии по символу Т и виду комбинированного лечения T3–ЛТ 25Гр Т3 – ЛТ 40Гр Т4 – ЛТ25Гр Т4 – ЛТ40Гр абс. % абс. % абс. % абс. % Метастазы 3 4% 5 14% 1 10% 7 14% Всего больных 71 35 10 50 *– различия недостоверны ни для одной из групп сравнения при анализе зависимости по символу T от вида комбинированного лечения (р>0,05). Как видно из таблицы 32, не было выявлено достоверных различий по частоте возникновения отдаленных метастазов при сравнении «короткого» и «пролонгированного» курсов для больных со стадиями T3 и T4. Кроме того, было сочтено целесообразным провести анализ частоты возникновения отдаленных метастазов в зависимости от наличия или отсутствия метастатического поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки, верифицированных морфологически на основе операционного материала (табл. 33). Т а б л и ц а 3 3 – Развитие отдаленных метастазов рака прямой кишки в зависимости от наличия или отсутствия поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки Лимфатические узлы параректальной клетчатки Метастазы Всего больных абс.ч. N0 101 3 N1* 41 6 N2** 24 7 Всего 166 16 *– различия достоверны между группами N0 и N1(р<0,05). % 2,97±1,69 14,63±5,52 29,17±9,48 9,64 **– различия достоверны между группами N0 и N2(р<0,05). Как видно из таблицы 33, отдаленные метастазы в группе больных без поражения упомянутых лимфатических узлов возникали в единичных 81 наблюдениях (в 2,97%), что достоверно реже, чем в группе больных с пораженными лимфатическими узлами параректальной клетчатки. Таким образом, при наличии пораженных лимфатических узлов параректальной клетчатки отдаленные метастазы возникали достоверно чаще. При увеличении количества пораженных лимфатических узлов более 3, частота развития отдаленных метастазов достоверно увеличивается. В ходе проведения анализа частоты возникновения отдаленных метастазов в зависимости от лимфатических наличия узлов или отсутствия поражения (верифицированных экстрафасциальных морфологически на основе операционного материала) в группе больных с латеральной лимфодиссекцией были отмечены следующие факты. В 7 из 24 (29,2%) наблюдениях установлено наличие метастазов в экстрафасциальной группе лимфатических узлов. При этом лишь у одного пациента после «пролонгированного» курса химиолучевой терапии при отсутствии пораженных экстрафасциальных узлов зафиксировано появление одного метастаза в печени. Результаты анализа частоты развития отдаленных метастазов при использовании различных видов комбинированного лечения («короткого» или «пролонгированного» курса химиолучевой терапии) в зависимости от наличия или отсутствия метастатического поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки (табл. 34). Т а б л и ц а 3 4 – Развитие отдаленных метастазов рака прямой кишки в зависимости от вида комбинированного лечения при наличии или отсутствии поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки Вид лечения «короткий курс» «пролонгированный курс» Символ N Всего больных N0* N+** N0* N+** 54 27 53 32 Метастазы абс.ч % 3 5,6±3,1 1 3,7±3,7 6 11,3±4,4 6 18,7±6,9 82 * – различия не достоверны между группой больных, получивших ЛТ СОД 25 Гр + ХТ и группой больных, получавших ЛТ СОД 40 Гр + ХТ (р>0,05). **– различия достоверны между группой больных, получавших ЛТ СОД 25 Гр + ХТ и группой больных, получивших ЛТ СОД 40 Гр + ХТ (р<0,05). Таким образом, как видно из таблицы 34, не было установлено достоверной разницы в частоте возникновения отдаленных метастазов при отсутствии пораженных лимфатических узлов параректальной клетчатки при применении «короткого» либо «пролонгированного» курсов химиолучевой терапии. Однако при поражении лимфатических узлов мезоректума отмечено, что отдаленные метастазы возникли достоверно чаще в группе после применения «пролонгированного» курса химиолучевой терапии. При более подробном анализе было также установлена их связь и с наличием дополнительных неблагоприятных факторов прогноза у данных пациентов (экстрамуральная сосудистая инвазия). Большое внимание в настоящее время придается наличию экстрамуральной венозной инвазии, как прогностически неблагоприятному фактору в отношении повышения риска возникновения отдаленных метастазов. МРТ области малого таза (включая ДВ-МРТ) в целом было выполнено 166 исследуемым больным. Из них, 65 пациентам (39%) – для оценки экстрамуральной венозной инвазии. Эти 65 пациентов были подразделены на две подгруппы: группа «А» – не имевшие признаков экстрамуральной венозной инвазии по данным ДВ-МРТ, группа «Б» – с наличием признаков экстрамуральной инвазии сосудов (мелкого, среднего и крупного калибров). В группу «А» вошло 27 пациентов (42%), в группу «Б» – 38 (58%). В таблице 35 приведены сведения о частоте возникновения метастазов у данных больных. 83 Т а б л и ц а 3 5 – Частота возникновения отдаленных метастазов при наличии поражения экстрамуральных венозных сосудов параректальной клетчатки Метастазы абс.ч. % EMVI «-» 27 0 0,00 EMVI «+» * 38 7 18,42±6,29 Всего 65 5 7,69±3,31 *– различия достоверны относительно группы без поражения экстрамуральных Поражение экстрамуральных сосудов (EMVI – extramural venous invasion) Всего больных сосудов (р<0,05). Как видно из таблицы 35, в группе «Б» у пациентов с пораженными экстрамуральными сосудами достоверно чаще (в 18,42% наблюдений) возникали отдаленные метастазы (p<0,05). В группе «А» у больных без наличия экстрамуральной венозной инвазии отдаленных метастазов за период наблюдения не возникло. Данные о влиянии вида химиолучевой терапии на частоту возникновения отдаленных метастазов при наличии экстрамуральной венозной инвазии (табл. 36). Т а б л и ц а 3 6 – Частота возникновения отдаленных метастазов при наличии поражения экстрамуральных венозных сосудов параректальной клетчатки в зависимости от вида комбинированного лечения Вид лечения Символ EMVI Всего больных Метастазы абс.ч % «короткий курс» EMVI «+» 16 1 6,25±6,25 «пролонгированный курс» * EMVI «+» 22 6 22,27±9,72 *– различия достоверны с группой “короткий курс” лучевой терапии (р<0,05). 84 Как видно из таблицы 36 при наличии пораженных экстрамуральных венозных сосудов и использовании «пролонгированного» курса химиолучевой терапии отдаленные метастазы возникали достоверно чаще, чем при использовании «короткого» курса. При анализе частоты возникновения отдаленных метастазов в зависимости от поражения латерального края резекции не получено достоверных различий. При наличии поражения латерального края у 9 (13%) больных из 69 возникли отдаленные метастазы, в сравнении с группой больных с «чистым» циркулярным краем резекции – 7 (7,2%) больных из 97 (p>0,05). При анализе частоты возникновения отдаленных метастазов в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке и вида проведенного комбинированного лечения установлено, что в группе больных с раком верхнеампулярного отдела метастазов зарегистрировано не было. В таблице 37 приведены результаты соответствующего анализа только для больных с поражением нижне- и среднеампулярного отделов прямой кишки. Т а б л и ц а 3 7 – Частота возникновения отдаленных метастазов у больных с локализацией опухоли в нижне- и среднеампулярном отделах в зависимости от вида комбинированного лечения Отдал. метастазы абс.ч % н/а* 11 1 9% «короткий курс» с/а** 63 3 4,8% н/а* 46 6 13% «пролонгированный курс» с/а** 36 6 16,7% Всего 166 16 9,7% *– различия недостоверны для групп «короткий курс» и «пролонгированный Вид лечения Отдел кишки Всего больных курс» для пациентов с опухолями н/а отдела прямой кишки (р>0,05). **–различия недостоверны для групп «короткий курс» и «пролонгированный» для пациентов с опухолями с/а отдела прямой кишки (р>0,05). 85 В группе больных с опухолями нижнеампулярного отдела после проведения «короткого» курса химиолучевой терапии отдаленные метастазы возникли в 9% наблюдений, после «пролонгированного» – в 13%. В группе больных с опухолями среднеампулярного отдела после проведения «короткого» курса химиолучевой терапии отдаленные метастазы возникли в 4,8% наблюдений, после «пролонгированного» – в 16,7%. Важное значение, как фактору ответа на проведенное предоперационное химиолучевое лечение придается лечебному патоморфозу. Нами изучена частота возникновения отдаленного метастазирования в группах больных с различными вариантами лечебного патоморфоза. В I группу вошли пациенты, которым на основании патоморфологического заключения выставлена III-IV степень лечебного патоморфоза. Во II группу вошли пациенты, у которых патоморфоз зарегистрирован не был, либо был слабо выражен (I-II ст.) (табл. 38). 86 Т а б л и ц а 3 8 – Частота возникновения отдаленных метастазов в зависимости от степени лечебного патоморфоза Метастазы Общее число больных абс. число % III-IV ст. 4 4,8±2,4 83 нет-I-II ст. 12 14,5±3,9 83 * – различия достоверны для групп больных с III-IVст. и не достоверны для Степень лечебного патморфоза больных с I-II ст. (р<0,05). Как видно из таблицы 38, в группе больных с зафиксированным выраженным лечебным патоморфозом (III-IVст.) отдаленные метастазы возникали достоверно реже. Частота возникновения отдаленных метастазов рака в зависимости от варианта оперативного вмешательства и вида комбинированного лечения проанализирована нами в таблице 39. Т а б л и ц а 3 9 – Развитие отдаленных метастазов рака прямой кишки в зависимости от варианта оперативного вмешательства и вида комбинированного лечения Вид лечения Вид операции Сфинктеросохраняющие операции (БАР, ЧР, ОГ) БПЭ * – 25 Гр + ХТ всего метастазы (абс.ч. + %) всего 74 4 (5,4±2,6%) 53 0 32 7 различия в частоте 40 Гр + ХТ возникновения отдаленных метастазы (абс.ч. + %) 8 (15,1±4,9%) 4 (12,5±5,8%) метастазов после сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств не достоверны при сравнении групп больных после «короткого» и «пролонгированного» курсов (р>0,05) ** – различия в частоте возникновения отдаленных метастазов после БПЭ достоверны при сравнении групп «пролонгированного» курсов (р<0,05). больных после «короткого» и 87 Как видно из таблицы 39, различия в частоте возникновения отдаленных метастазов у обсуждаемых больных, которым выполнены сфинктеросохраняющие операции и которым проведен «пролонгированный» курс химиолучевой терапии, не достоверны. При этом отмечена достоверная разница в количестве отдаленных метастазов при выполнении брюшно-промежностной экстирпации после «короткого» курса (развития метастазов в данной группе не зарегистрировано) по сравнению с «пролонгированным» курсом – 12,5%. Таким образом, в процессе изучения влияния всех факторов местной и лимфорегионарной распространенности на частоту возникновения отдаленных метастазов, можно выделить следующее: 1. При анализе частоты отдаленного метастазирования у пациентов с различными стадиями процесса по символу T не отмечается достоверной разницы между группами больных со стадиями T3a и T3bcd, а также при сравнении групп больных с T3 и T4. Однако при сравнительном анализе групп больных со стадиями T3 и T4 создается впечатление о тенденции к увеличению частоты развития отдаленных метастазов в группе больных с T4. При этом не получено достоверных различий по частоте возникновения отдаленных метастазов при сопоставлении результатов «короткого» и «пролонгированного» курсов лечения больных со стадиями T3 и T4. 2. В группе больных без поражения регионарных лимфатических узлов параректальной клетчатки, отдаленные метастазы возникали достоверно реже, чем у больных с их поражением. Различие по частоте развития отдаленных метастазов между группами больных с N1 и N2 имело тенденцию к увеличению частоты метастазирования при N2. Достоверной разницы влияния результатов применения «короткого» или «пролонгированного» курсов химиолучевой терапии на частоту возникновения отдаленных метастазов при отсутствии пораженных лимфатических узлов параректальной клетчатки не отмечено. Однако при установленном поражении лимфатических узлов мезоректума, отмечено, что отдаленные метастазы возникли достоверно чаще в группе после применения «пролонгированного» курса химиолучевой терапии, что также 88 связано с наличием дополнительных неблагоприятных факторов прогноза, таких как экстрамуральная сосудистая инвазия. 3. В группе больных с поражением экстрамуральных сосудов отдаленные метастазы возникали достоверно чаще (p<0,05). При использовании «пролонгированного» курса химиолучевой терапии метастазы метастазы также возникали достоверно чаще, чем при использовании «короткого» курса при наличии инвазии экстрамуральных сосудов. 4. Не отмечено достоверной разницы в увеличении частоты возникновения отдаленных метастазов при наличии поражения латерального края по сравнению с группой больных с «чистым» циркулярным краем резекции. 5. Достоверной взаимосвязи частоты возникновения отдаленных метастазов в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке и видом проведенного комбинированного лечения не выявлено. 6. В группе больных с выраженным лечебным патоморфозом (III-IVст.) отдаленные метастазы возникали достоверно реже, чем у больных со слабовыраженным или полным отсутствием патоморфоза. 7. Достоверного улучшения отдаленных результатов (в плане развития местных рецидивов и отдаленных метастазов) в группе больных с выполненными аорто-подвздошно-тазовыми лимфодиссекциями не отмечено. При этом, учитывая достоверное увеличение количества интра- и послеоперационных осложнений, необходимость их выполнения представляется сомнительной. 4.3. Отдаленные результаты Как известно, к основным критериям оценки эффективности лечения онкологических больных относят отдаленные результаты. Безрецидивная выживаемость является наиболее значимым показателем оценки выживаемости онкологических больных. Пациенты, у которых выявлен локорегионарный рецидив или отдаленные метастазы, не включаются в дальнейший анализ, а считаются выбывшими. 89 Нами был проведен анализ результатов лечения 166 больных, получивших комбинированное лечение: в том числе, 81 пациент – по «короткой» программе химиолучевой терапии, 85 – по «пролонгированной». Сравнительная оценка безрецидивной выживаемости больных при различных вариантах их комбинированного лечения осуществлялась в зависимости от степени местной распространенности (символ Т) и характера поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки (символ N). На диаграмме 4 представлена динамика безрецидивной выживаемости больных после различных видов комбинированного лечения при стадии T3bcd. Диаграмма 4 – Безрецидивная выживаемость у больных со стадией T3bcd после различных видов комбинированного лечения Как видно из диаграммы 4 безрецидивная выживаемость в течение 24 месяцев у больных, со стадией T3bcd при «коротком» курс лечения составила 81,5%, при «пролонгированном» – 76,8%. Однако полученные данные не 90 достоверны (p=0,6). Аналогичный анализ для больных со стадиями T3a не проводился ввиду того, что пациентам с начальной степенью инвазии в параректальную клетчатку «пролонгированный» курс не назначался. Скорректированная безрецидивная выживаемость – наиболее точный показатель, который определяется путем исключения случаев смерти, не вызванной опухолью или противоопухолевым лечением (при этом у умерших не должно быть признаков опухоли). На диаграмме 5 представлена динамика скорректированной безрецидивной выживаемости у больных со стадией T3bcd после различных видов комбинированного лечения. Диаграмма 5 – Скорректированная безрецидивная выживаемость у больных со стадией T3bcd после различных видов комбинированного лечения Как видно из диаграммы 5 скорректированная безрецидивная выживаемость для стадии T3bcd при использовании «короткого» курса химиолучевой терапии 91 составила 87,7%, а при «пролонгированном» – 76,8% (при медиане наблюдения 24 месяца). Полученные различия не достоверны (p=0,1). Аналогичный анализ данных по безрецидивной выживаемости проведен для группы пациентов со стадией T4а при использовании «пролонгированного» курса. При «коротком» курсе химиолучевой терапии ни один больной с опухолью данной стадии из исследования не выбыл и все пациенты продолжают наблюдаться. Данные по безрецидивной выживаемости больных со стадиями Т4а после «пролонгированного» курса приведены на диаграмме 6. Диаграмма 6 – Безрецидивная выживаемость у больных со стадией T4а после «пролонгированного» курса лечения Как видно из диаграммы 6 безрецидивная выживаемость при медиане прослеженности 24 месяца в группе T4а при использовании «пролонгированного» курса составила 75,2%. 92 Анализ данных по безрецидивной выживаемости проведен и для больных со стадиями T4b, однако лишь для «пролонгированного» курса химиолучевой терапии, в связи с тем, что «короткий» курс лечения был проведен лишь 2-м соответствующим больным (вследствие наличия у них противопоказаний для проведения «пролонгированного» курса терапии). Анализ полученных данных приведен на диаграмме 7. Диаграмма 7 – Безрецидивная выживаемость у больных со стадией T4b после «пролонгированного» курса лечения Как видно из диаграммы 7 безрецидивная выживаемость при медиане прослеженности 24 месяца в группе больных со стадиями T4b при использовании «пролонгированного» курса составила 64,3%. Результаты анализа данных о безрецидивной выживаемости у больных при отсутствии пораженных лимфатических узлов параректальной клетчатки в 93 зависимости от вида проведенного комбинированного лечения представлены на диаграмме 8. Диаграмма 8 – Безрецидивная выживаемость у больных со стадией N0 после различных видов комбинированного лечения Как видно из диаграммы 8 безрецидивная выживаемость больных при отсутствии у них поражения лимфатических узлов мезоректума для «короткого» курса химиолучевой терапии составила 89,9%, для «пролонгированного» – 87,5% при 24 месяцах наблюдения. Полученные различия не достоверны. Аналогичный анализ результатов проведен и у больных с поражением лимфатических узлов параректальной клетчатки N+ (N1 и N2) (диаграмма 9). 94 Диаграмма 9 – Безрецидивная выживаемость у больных со стадией N+ (N1 и N2) после различных видов комбинированного лечения Как видно из диаграммы 9, безрецидивная выживаемость у больных с поражением лимфатических узлов мезоректума при «коротком» курсе составила 85,2%, при «пролонгированном» – 49,9% (p=0,07). 95 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Заболеваемость колоректальным раком (КРР) растет во всех экономически развитых странах мира. В России в 2012 году зарегистрировано 26295 новых случаев рака прямой кишки, умерло 8588 человек. Хирургический метод на сегодняшний день остается единственным радикальным способом лечения больных раком прямой кишки. Анализ результатов крупных международных исследований показывает, что частота возникновения локорегионарных рецидивов, при условии выполнения принципов современной хирургии рака прямой кишки (тотальной мезоректумэктомии, соблюдения дистального и латерального краев резекции), составляет от 5 до 11%. Пятилетняя выживаемость по разным данным колеблется в пределах 45-60%, что связано развитием локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов. Многими авторами было показано, что одним из приоритетных направлений улучшения результатов лечения больных раком прямой кишки является разработка и совершенствование различных вариантов комбинированного и комплексного лечения, направленных на снижение частоты развития локорегионарных рецидивов, отдаленных метастазов и, таким образом, повышение выживаемости больных. Для выбора оптимального режима предоперационного комбинированного лечения больных раком прямой кишки («короткого» или "пролонгированного" курса лучевой терапии с различными радиомодификаторами и лекарственной терапией) требуется корректная диагностика стадии опухолевого процесса, а именно, точная определение местной распространенности первичной опухоли (символ T); оценка состояния мезоректальных и экстрамезоректальных лимфатических узлов (символ N); отношение опухоли к мезоректальной фасции (CRM+/-); оценка наличия экстрамуральной венозной инвазии (EMVI+/-). Также необходимо учитывать и другие неблагоприятные факторы прогноза, например такие, как степень дифференцировки опухоли и ее локализация. 96 Данная работа основана на проспективном анализе результатов 193 больных, лечившихся в отделении онкопроктологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина. У всех пациентов был диагностирован рак прямой кишки со стадией заболевания T34N0M0 и T3-4N1-2M0 (по системе TNM). В зависимости от вариантов проведенного лечения пациенты были подразделены на три группы: В первую группу включен 81 больной, которым проводилась предоперационная дистанционная конформная крупнофракционная лучевая терапия («короткий» курс) на фоне применения радиомодификаторов. В последующем (через 6 недель) выполнялось оперативное вмешательство. Во вторую группу вошли 85 пациентов, которым проведен пролонгированный курс дистанционной конформной лучевой терапии средними фракциями на фоне применения радиомодификаторов. В последующем, через 8 недель выполнялось оперативное вмешательство. С целью определения диагностической эффективности МРТ (специфичность, чувствительность и точность метода) была отдельно выделена и проанализирована третья группа больных – 27 пациентов, которым в связи с невозможностью проведения комбинированного лечения (пожилой возраст, тяжелая сопутствующая патология, осложненные формы течения основного заболевания) выполнялось только хирургическое лечение. Отдельный анализ пациентов данной группы обусловлен тем, что после проведения предоперационной химиолучевой терапии в опухоли и лимфатических узлах возникают фиброзные изменения, которые в ряде наблюдений трудно дифференцировать от опухолевых. Подобные случаи могут повлиять на результаты исходного стадирования при сравнении с результатами гистологических исследований послеоперационного материала и привести к ошибочному мнению об эффективности метода МРТ (+ДВ-МРТ) в стадировании рака прямой кишки. Анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения для данной группы не был предусмотрен в задачах нашей работы и не проводился. 97 Среди включенных в наше исследование пациентов было 85 мужчин (51%) и 81 женщина (49%). В исследование вошли пациенты с локализацией опухоли в прямой кишке, начиная с уровня 3 см от перианальной складки и до уровня 15,0 см включительно. У 57 больных (34%) опухоль локализовалась в нижнеампулярном отделе прямой кишке. Количество больных с локализацией опухоли в средне- и в верхнеампулярном отделах составило соответственно 99 (60%) и 10 (6%). По морфологическому строению все опухоли соответствовали аденокарциномам. Высокодифференцированная аденокарцинома – у 33 больных (20%), умеренно дифференцированная – у 103 (62%), низкодифференцированная – у 30 (18%). Все больные стадировались с учетом классификации TNM, дополнительно использовалась классификация Merkel S et al. (2001 г.) – для более точного стадирования пациентов с глубиной инвазии T3 (Т3а – глубина инфильтрации мезоректальной клетчатки до 1 мм, Т3b – не более 5 мм, Т3c – опухоль инфильтрирует мезоректальную клетчатку на 5–15 мм, Т3d – инфильтрирация более чем на 15 мм). При анализе данных МРТ определялось состояние параректальных и экстрафасциальных лимфатических узлов. В отношении всех пациентов при стадировании использовались дополнительные критерии оценки местной распространенности опухолевого процесса: фактор вовлечения латерального края резекции (CRM) и венозная инвазия экстрамуральных сосудов (EMVI). Для определения степени радикальности выполненного оперативного вмешательства у всех пациентов исследовали циркулярный край резекции (CRM). В соответствии с принятыми критериями, при обнаружении опухоли на расстоянии 1 мм и менее от латеральной границы резекции регистрировался «положительный» латеральный край резекции. Все лимфатические узлы, удаленные интраоперационно были исследованы морфологически. 98 Отдельно в ходе исследования были проанализированы 24 пациента, которым помимо стандартного объема оперативного вмешательства (тотальная мезоректумэктомия), выполнялась и аорто-подвздошно-тазовая лимфодиссекция (при наличии данных о поражении экстрафасциальных лимфатических узлов), Лимфатические узлы, удаленные при расширенных латеральных лимфодиссекциях маркировались соответственно зонам, откуда они были удалены. Изучалась частота их поражения, а также наличие признаков лечебного патоморфоза. Как известно, оценка эффективности любого метода лечения основана на показателях непосредственных и отдаленных результатов. До настоящего времени остается дискутабельным вопрос о влиянии дозы предоперационный лучевой терапии на непосредственные результаты лечения, так как считается, что сама по себе предоперационная лучевая терапия не увеличивает частоту послеоперационных осложнений, однако с увеличением ее дозы повышается риск развития гнойных осложнений (в послеоперационных ранах), увеличивается частота расстройств мочеполовой системы. Также остается дискутабельным вопрос о необходимости выполнения расширенных аорто-подвздошно-тазовых лимфодиссекций у больных раком прямой кишки, так как их выполнение сопряжено с повышенным риском как интраоперационных, так и послеоперационных осложнений. В наших наблюдениях интраоперационные осложнения отмечены у 10 из 166 больных (6,02%). Наиболее частым осложнением было кровотечение – у 8 больных (4,82%). К прочим осложнениям отнесены интраоперационное ранение мочеточника и вскрытие просвета влагалища – у 2 больных (1,2%). Все указанные осложнения своевременно ликвидированы во время операции. Послеоперационные осложнения, развивающиеся в течение первых 30 дней с момента операции, являются наиболее частыми. В группе больных, получивших “короткий” курс химиолучевой терапии послеоперационные осложнения возникли у 19 больных (23,46%), что сопоставимо с частотой осложнений в группе больных после пролонгированного курса – 20 больных (23,53%). Для 99 оценки послеоперационных осложнений нами применялась классификация хирургических осложнений по Clavien-Dindo. Согласно полученным данным, достоверных различий в частоте возникновения послеоперационных осложнений в группе больных с «коротким» и «пролонгированным» курсом не выявлено. Также были получены достоверные данные об увеличении продолжительности оперативного вмешательства и объема кровопотери, более частом развитии урологических и тромботических осложнений в группе больных, перенесших расширенные аорто-подвздошно-тазовые лимфодиссекции (по сравнению с больными, которым они не выполнялись). Важной задачей после проведенного предоперационного комбинированного лечения является оценка степени опухолевой регрессии, которая важна как для планирования объема оперативного вмешательства, так и для дальнейшего прогноза больного. Оценка эффективности проведенного лечения осуществлялась нами по критерию TRG (tumour regression grade по модифицированной классификации Mandard), который выставлялся на основании результатов МРТисследований после проведенного комбинированного лечения (непосредственно перед оперативным вмешательством). По нашим данным не выявлено достоверной разницы в частоте достижения опухолевой регрессии при стадиях Т3 при сравнении «короткого» и «пролонгированного» курсов лучевой терапии. Отмечена достоверная разница в увеличении частоты полной регрессии в опухолевой ткани (TRG1) при использовании «пролонгированного» по сравнению с «коротким» курсом для местно-распространенных опухолей (T4). При этом, не отмечено достоверной разницы в частоте достижения степени опухолевой регрессии 2-3 и 4-5 степеней. Для оценки непосредственных результатов после проведения различных вариантов предоперационного комбинированного лечения, нами оценивалась степень лечебного патоморфоза в опухоли, что чрезвычайно важно, так как влияет на планирование дальнейшего лечения. Для оценки степени выраженности дистрофических и некробиотических изменений в опухолевых клетках, степени 100 выраженности соединительнотканных элементов и плотности воспалительной инфильтрации (в соответствии с критериями патоморфоза опухоли), была использована классификация, предложенная Г.А. Лавниковой (1976) и Dworak (1997). На основании проведенного исследования можно утверждать, что не выявлено достоверной разницы в частоте достижения лечебного патоморфоза III и IV степени в зависимости от используемой программы предоперационного химиолучевого лечения («короткий»/«пролонгированный» курсы) для группы больных со стадиями T3. Однако у больных с опухолями T4 после проведения «пролонгированного» курса химиолучевой терапии достоверно чаще достигается патоморфоз III и IV степеней по сравнению с больными после «короткого» курса лучевой терапии. Как известно, одним из наиболее важных показателей результативности лечения онкологических больных является частота возникновения локорегионарных рецидивов. Именно поэтому, разработка различных программ комбинированного лечения, а также рациональный выбор той или иной программы лечения, являются приоритетными задачами для профилактики возникновения локорегионарных рецидивов. При учете всех основных факторов местной и лимфорегионарной распространенности опухолевого процесса при раке прямой кишки, в рамках настоящего исследования были сформулированы следующие положения: 1) У больных со стадиями опухолевого процесса T3bcd рецидивы возникают достоверно чаще, чем у больных со стадией T3a. При этом не отмечено достоверного снижения частоты местных рецидивов после использования «пролонгированного» курса химиолучевой терапии по сравнению с «коротким» курсом. У больных с опухолями нижнеампулярного отдела возможно применение «пролонгированной» химиолучевой терапии в целях повышения возможностей выполнения сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств до 54% по сравнению с «коротким» – 42%. 101 У больных с опухолями T4a не выявлено достоверного уменьшения частоты развития рецидивов при использовании «пролонгированного» курса лучевой терапии по сравнению с «коротким». Для больных с опухолями T4b показано использование «пролонгированного» курса химиолучевой терапии. К этой группе были отнесены больные с местно-распространенными опухолями с инвазией в соседние органы и структуры. 2) При отсутствии поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки рецидивы опухолевого процесса возникали в 2,97% наших наблюдений, при поражении 1-2 лимфатических узлов (N1) – в 4,88%, при стадии N2 – в 8,33%. Однако эти различия не достоверны. В группе больных без поражения лимфатических узлов, отдаленные метастазы возникают достоверно реже, чем у больных с пораженными лимфатическими узлами параректальной клетчатки. При этом, при поражении лимфатических узлов мезоректума, метастазы возникли достоверно чаще после «пролонгированного» курса химиолучевой терапии, что при более подробном анализе было также связано с наличием дополнительных неблагоприятных факторов прогноза (экстрамуральная сосудистая инвазия). 3) При положительном латеральном крае резекции прямой кишки местные рецидивы возникают достоверно чаще, чем у больных без его вовлечения. Достоверной разницы в частоте возникновения местных рецидивов при использовании «пролонгированного» курса по сравнению с «коротким» не выявлено. 4) Фактор экстрамуральной сосудистой инвазии не оказывает достоверного влияния на частоту возникновения рецидивов, независимо от программы проведенного лечения. 5) Степень дифференцировки аденокарциномы (низкая или умеренная) по нашим наблюдениям не влияла на частоту развития местных рецидивов. 6) При опухолях нижне- и среднеампулярного отделов прямой кишки рецидивы возникали чаще, чем у пациентов с опухолями верхнеампулярной локализации (у которых рецидивов выявлено не было). 102 7) Применение предоперационной химиолучевой терапии приводит к снижению частоты рецидивов, существенно повышая абластику и расширяя показания к выполнению сфинктеросохраняющих операций. По полученным в ходе работы данным, не выявлено достоверных различий в частоте развития рецидивов у больных с опухолями стадий T3 после использования «короткого» курса лучевой терапии по сравнению с «пролонгированным» (с последующим выполнением сфинктеросохраняющих операций). У больных с опухолями T3bcd в нижнеампулярном химиолучевой отделе терапии в возможно целях применение расширения «пролонгированной» показаний к выполнению сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств (до 54%). У больных с опухолями T4a не выявлено достоверного уменьшения частоты развития рецидивов при использовании «пролонгированного» курса лучевой терапии по сравнению с «коротким». Для опухолей T4b показано использование «пролонгированного» курса химиолучевой терапии. Несмотря на усовершенствование хирургической техники оперирования при раке прямой кишки (внедрение тотальной мезоректумэктомии), применение предоперационной химиолучевой терапии с радиомодификаторами, в качестве которых выступают химиопрепараты (фторпиримидинового ряда), по-прежнему остается нерешенной проблема гематогенных метастазов. В настоящем исследовании отдаленные метастазы после проведенного комбинированного лечения диагностированы у 16 из 166 больных (9,6%), подвергшихся радикальным операциям. Из них основной процент составили метастазы в печень – 11 больных (68,7%), другие органы-мишени (легкие, головной мозг, кости) встречались в меньшем количестве наблюдений. Все метастазы возникли в период наблюдения от 2х до 25 месяцев. При анализе влияния всех основных факторов местной и лимфорегионарной распространенности на частоту развития отдаленных метастазов можно выделить следующие моменты: 1. При анализе частоты отдаленного метастазирования у больных с различными стадиями T не было выявлено достоверной разницы между группами 103 больных с T3a и T3bcd, а также в группах T3 и T4. Однако при сравнении больных в группах T3 и T4 отмечается тенденция к увеличению частоты развития метастазов в группе с T4. Достоверных различий по частоте возникновения отдаленных метастазов при сравнении больных с «коротким» и «пролонгированным» курсами для стадий T3 и T4 не выявлено. 2. У больных без поражения лимфатических узлов отдаленные метастазы возникали достоверно реже, чем у больных с пораженными лимфатическими узлами параректальной клетчатки. Различия по частоте возникновения отдаленных метастазов в группах больных с N1 и N2 имели тенденцию к увеличению частоты метастазирования при N2. Достоверной взаимосвязи результатов применения «короткого» либо «пролонгированного» курсов химиолучевой терапии и частоты возникновения отдаленных метастазов при отсутствии пораженных лимфатических узлов параректальной клетчатки не отмечено. Однако при поражении лимфатических узлов мезоректума отмечено достоверное увеличение частоты развития метастазов у больных после применения «пролонгированного» курса химиолучевой терапии. 3. У больных с пораженными экстрамуральными сосудами отдаленные метастазы возникали достоверно чаще по сравнению с больными без их поражения. При использовании «пролонгированного» курса химиолучевой терапии отдаленные метастазы у больных с инвазией экстрамуральных сосудов возникли достоверно чаще, чем при использовании «короткого» курса. 4. Достоверной разницы в увеличении частоты возникновения отдаленных метастазов при наличии поражения латерального края при сравнении с группой больных с «чистым» циркулярным краем резекции отмечено не было. 5. Достоверной взаимосвязи частоты возникновения отдаленных метастазов при разной локализации опухоли в прямой кишке и видом проведенного комбинированного лечения не выявлено. 6. В группе больных с выраженным лечебным патоморфозом (III-IV ст.) достоверно реже возникали отдаленные метастазы по сравнению с больными со слабовыраженным или полным отсутствием патоморфоза. 104 7. Достоверного уменьшения частоты возникновения рецидивов и метастазов в группе больных с выполненными аорто-подвздошно-тазовыми лимфодиссекциями не выявлено. Учитывая достоверное увеличение числа интраи послеоперационных осложнений у подобных больных целесообразность выполнений упомянутых лимфодиссекций представляется сомнительной. Таким образом, на основе полученных результатов, нами был разработан алгоритм, который позволяет подразделить всех больных на три группы – в зависимости от прогноза заболевания и выбора оптимальной тактики лечения. К первой группе предлагается отнести больных с неблагоприятным, в отношении риска развития рецидивов, прогнозом. Сюда входят пациенты с: 1) опухолями Т4b любой локализации в прямой кишке; 2) положительным латеральным краем; 3) опухолями T3bcd при нижнеампулярной локализации рака. Таким больным показано проведение «пролонгированного» курса химиолучевой терапии. Ко второй группе относятся больные со средним риском местного рецидивирования. Сюда включены пациенты с: 1) опухолями ≥T3bcd при среднеампулярной локализации; 2) с множественными метастазами в лимфатические узлы параректальной клетчатки (N2); 3) с опухолями T4a для верхнеампулярного отдела прямой кишки. Всем таким больным показано проведение «короткого» курса химиолучевой терапии. К третьей группе относятся больные с благоприятным прогнозом в отношении риска развития локорегионарного рецидива, в частности: 1) с опухолями ≤T3a верхне- и среднеампулярных отделов прямой кишки; 2) при отсутствии данных о поражении параректальных лимфатических узлов. Таким пациентам рекомендовано проведение химиолучевой терапии по «короткому» курсу. 105 ВЫВОДЫ 1. МРТ (+ДВ) – высокоинформативный метод, позволяющий на основании оценки символов: Т (чувствительность 72,73%; специфичность 81,25%; точность 77,78%), N (чувствительность 100%; специфичность 41,6%; точность 74,07%), CRM (чувствительность 100%; специфичность 94%; точность 96,3%) и EMVI осуществлять выбор предоперационной химиолучевой терапии. 2. По данным МРТ (+ДВ) и морфологического исследования установлено, что при опухолях T3 достижение III или IV степени опухолевой регрессии предоперационного (TRG) достоверно химиолучевого лечебного не зависят лечения. При патоморфоза и от программы опухолях T4 - «пролонгированный» курс позволяет достоверно чаще достигать патоморфоза IIIIV степени и полного регресса опухоли (TRG1) по сравнению с «коротким» курсом лечения. 3. Рецидивы рака прямой кишки достоверно чаще возникают у больных со стадией T3bcd, чем при T3a. Не получено достоверной зависимости снижения частоты местных рецидивов при использовании «пролонгированного» курса лечения по сравнению с «коротким» при опухолях T3bcd, однако, при нижнеампулярной локализации применение «пролонгированной» химиолучевой терапии увеличивает количество сфинктерсохраняющих операций до 54%. При стадии T4b целесообразно использование «пролонгированного» курса химиолучевой терапии. При поражении латерального края резекции местные рецидивы возникают достоверно чаще (в 8,7% наблюдений), независимо от вида предоперационной химиолучевой терапии. 4. Частота отдаленных метастазов достоверно не зависела от символа Т и курса предоперационной химиолучевой терапии. Однако, отмечается тенденция к достоверности увеличения метастазирования при стадии Т4 по сравнению с Т3. Наличие пораженных лимфатических узлов мезоректума и инвазии в экстрамуральные сосуды приводят к достоверному увеличению метастазов при «пролонгированном» курсе химиолучевой терапии. При этом отмечено 106 достоверное снижение метастазов у больных с лечебным патоморфозом IIIIV степени (4,82%). 5. У больных локализации, с неблагоприятным положительном T3bcd нижнеампулярного прогнозом латеральном отдела прямой при опухолях T4b любой крае резекции и опухолях кишки, показано проведение «пролонгированного» курса неоадьювантной химиолучевой терапии; 6. У пациентов опухолях T3bcd с умеренным риском среднеампулярной местного локализации, с рецидивирования при множественным (N2) поражением лимфатических узлов параректальной клетчатки и у больных с опухолями T4 верхне- и среднеампулярного отделов прямой кишки показано проведение «короткого» курса неоадьювантной химиолучевой терапии. 7. У больных с благоприятным прогнозом при опухолях T3а верхне- и среднеампулярного отделов при отсутствии данных о поражении параректальных лимфатических узлов рекомендовано химиолучевой терапии по «короткому» курсу. проведение предоперационной 107 ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ, УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, СИМВОЛОВ, ЕДИНИЦ И ТЕРМИНОВ БАР – брюшно-анальная резекция БПЭ – брюшно-промежностная экстирпация в/а – верхнеампулярный Гр – грей ДВ-МРТ – диффузионно-взвешенная МРТ (DWI) ЛТ – лучевая терапия МГц – мегагерц МРТ – магнитно-резонансная томография н/а – нижнеампулярный О – операция Гартмана РОД – разовая очаговая доза РОНЦ – Российский Онкологический Научный Центр с/а – среднеампулярный СВЧ – сверхвысокочастотная СОД – суммарная очаговая доза ТМЭ – тотальная мезоректумэктомия ЧР – чрезбрюшная резекция CRM – циркулярный край резекции EMVI – экстрамуральная сосудистая инвазия TRG – степень опухолевой регрессии 108 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аминев, А.М. 20-летний опыт хирургического лечения рака прямой кишки / А.М.Аминев, С.Я. Родкин // Хирургия. – 1968. – №1. – С.14. 2. Бондарь, Г.В. Органосохраняющие резекции прямой кишки при раке / Г.В.Бондарь, Ю.А. Барсуков, В.Х. Башеев // Хирургия. – 1988. – № 11. – С.12. 3. Брайцев, В.Р. Заболевания прямой кишки / В.Р. Брайцев. – М.: Медгиз, 1952. – 285 с. 4. Брайцев, В.Р. Рак прямой кишки. Оперативное лечение / В.Р. Брайцев : дис. канд. мед. наук. М., 1910. 5. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. C.307. 6. Ильин, К.С. Роль и место аорто-подвздошно-тазовой диссекции в хирургическом лечении больных раком прямой кишки: дис. канд. мед. наук: 14.00.27 / Ильин Константин Сергеевич. – Спб., 2007. 7. Кныш, В.И. Клиническое течение, диагностика и современное состояние лечения рака прямой кишки: автореф. дис. д-ра. мед.наук / Кныш Василий Иванович. – М., 1979. 8. Петров, В.П. Хирургическое лечение рака прямой кишки / В.П. Петров, Г.В. Лазарев // Хирургия. – 1987. – №4. – С.86. 9. Петров, С.Н. Операции при раке прямой кишки / С.Н. Петров, А.А. Косырев, А.С. Богданов, Е.В. Перегожин // Актуальные вопросы хирургии в практике военного врача: Материалы научной конференции, посвященной 195-летию каф. общ. хирургии воен. мед. акад. – Спб., 1995. – C.112. 10. Рыжих, А.Н. Атлас операций на прямой и толстой кишках / А.Н. Рыжих. – 2-е изд. – М.: Медицина, 1968. 11. Холдин, С.А. Современные установки и достижения в лечении рака прямой кишки / С.А. Холдин // Хирургия. – 1967. – №8. – С. 121. 109 12. Andreola, S. Manual dissection of adenocarcinoma of the lower third of the rectum specimens for detection of lymph nodes metastases smaller than 5 mm / S.Andreola, E. Leo, F. Belli et al. // Cancer. – 1996. – Vol.77(4). – P.607. 13. Babcock, W.W. Experiences with resection of the colon and the elimination of colostomy / W.W. Babcock // Am J Surg. – 1939. Vol. 4. – P.186. 14. Bacon, H.E. Evaluation of sphincter muscle preservation and re-establishment of continuity in the operative treatment of rectal and sigmoidal cancer / H.E. Bacon // Surg. Gynecol. Obstet. – 1945. – Vol.81 – P.113. 15. Beets-Tan, RG. Accuracy of magnetic resonance imaging in prediction of tumourfree resection margin in rectal cancer surgery / R.G. Beets-Tan, G.L. Beets, R.F. Vliegen et al. // Lancet. – 2001. – Vol. 357. – P.497. 16. Bernstein, T.E. Circumferential resection margin as a prognostic factor in rectal cancer / T.E. Bemstein, B.H. Endreseth, P. Romundstad et al. // Br J Surg. – 2009. – Vol. 96 – P.1348. 17. Betge, J. Vascular invasion, perineural invasion, and tumour budding: predictors of outcome in colorectal cancer / J. Betge, C. Langner // Acta Gastroenterol. Belg. – 2011. – Vol. 74. – P.516. 18. Betge, J. Intramural and extramural vascular invasion in colorectal cancer: prognostic significance and quality of pathology reporting / J. Betge, M.J. Pollheimer, R.A. Lindtner et al. // Cancer. – 2012. – Vol.118(3). – P.628. 19. Bhangu, A. Comparison of long-term survival outcome of operative vs nonoperative management of recurrent rectal cancer / A. Bhangu, S.M. Ali, D. Cunningham et al. // Colorectal Dis. – 2013. – Vol. 15(2). – P.156. 20. Bhangu, A. Prognostic significance of extramural vascular invasion in T4 rectal cancer / A. Bhangu, J.E.F. Fitzgerald, A. Slesser et al. // Colorectal Disease. – 2013. – Vol. 15. – P.665. 21. Blomqvist, L. Rectal adenocarci-noma: assessment of tumour involvement of the lateral resection margin by MRI of resected specimen / L. Blomqvist, C. Rubio, T. Holm et al. // Br. J. Radiol. – 1999. – Vol.72(853) – P.18. 110 22. Bouzourene, H. Importance of tumor regression assessment in predicting the outcome in patients with locally advanced rectal carcinoma who are treated with preoperative radiotherapy / H. Bouzourene, F.T. Bosman, W. Seelentag et al. // Cancer. – 2002. – Vol. 94(4). – P.1121. 23.Brown, G. Rectal Carcinoma Staging: a practical approach / G. Brown // RSNA. – 2010. 24. Brown, G. Staging rectal cancer: endoscopic ultrasound and pelvic MRI / G. Brown // Cancer Imaging. – 2008. – Vol. 8 – P.43. 25. Brown, G. Thin section MRI in multidisciplinary pre-operative decision making for patients with rectal cancer / G. Brown // The British Journal of Radiology. – 2005. – Vol. 78. – P.117. 26. Brown, G. Effectiveness of preoperative staging in rectal cancer: digital rectal examination, endoluminal ultrasound or magnetic resonance imaging? / G. Brown, S. Davies, G.T. Williams et al. // Br J Cancer. – 2004. – Vol. 91(1) – P.23. 27. Brown, G. Morphologic predictors of lymph node status in rectal cancer with use of high-spatial-resolution MR imaging with histopathologic comparison / G. Brown., C.J. Richards, M.W. Bourne et al // Radiology. – 2003. – Vol. 227(2). – P.371. 28. Brown, G. Clinical Staging: CT and MRI / G. Brown, D. Shwetal, F. Taylor // Current Clinical Oncology: Rectal Cancer. – 2010. 29. Bujko, K. Point: short-course radiation therapy is preferable in the neoadjuvant treatment of rectal cancer / K. Bujko, M. Bujko // SeminRadiatOncol. – 2011. – Vol. 21(3). – P.220. 30. Bujko, K. Sphincter preservation following preoperative radiotherapy for rectal cancer: report of a randomised trial comparing short-term radiotherapy vs. conventionally fractionated radiochemotherapy / K. Bujko, M.P. Nowacki, A. Nasierowska-Guttmejer et al. // Radiother Oncol. – 2004. – Vol.72(1) – P. 15. 31. Bujko, K. Is the 1-cm rule of distal bowel resection margin in rectal cancer based on clinical evidence? A systematic review / K. Bujko, A. Rutkowski, G.J. Chang et al. // Ann SurgOncol. – 2012. – Vol.19. – P. 801. 111 32. Bullow, S. Intra-operative perforation is an important predictor of local recurrence and impaired survival after abdominoperineal resection for rectal cancer / S. Bullow, I.J. Christinen, L.H. Iversen et al. // Colorectal Dis. – 2011. – Vol. 13(11) – P. 1256. 33. Cai, G. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging for predicting the response of rectal cancer to neoadjuvant concurrent chemoradiation / G. Cai, Y Xu , J. Zhu et al. // World J Gastroenterol. – 2013. – Vol. 19(33). – P. 5520. 34. Camma, С. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: a meta-analysis / C. Camma, M, Giunta, F. Fiorica // JAMA. – 2001. – Vol.264. – P. 886. 35. Ceelen, W. Influence of preoperative high-dose radiotherapy on postoperative outcome and colonic anastomotic healing: experimental study in the rat / W. Ceelen, M. El Malt, A. Cardon et al. // Dis. Colon Rectum. – 2001. – Vol. 44(5). – P.717. 36. Cecil, T.D. Total mesorectal excision results in low local recurrence rates in lymph node-positive rectal cancer / T.D. Cecil, R. Sexton, B.J. Moran et al. // Dis Colon Rectum. – 2004. – Vol.47 – P. 1145. 37. Chen, G. Causes of reccurence in low rectal carcinoma after low anastomosis operation / G. Chen // Clin J Med Officers – 2010. – Vol. 38(4) – Vol. 503. 38. Cheng, H. Lateral Lymph Node Dissection with Radical Surgery versus Single Radical Surgery for Rectal Cancer: a Meta-analysis / H. Cheng, Z. Deng, Z.J. Wang et al. // Asian Pac J Cancer Prev. – 2011 – Vol.12(10). – P. 2517. 39. Chiang, J.M. Rectal cancer level significantly affects rates and patterns of distant metastases among rectal cancer patients post curative-intent surgery without neoadjuvant therapy / J.M. Chiang, P.S. Hsieh, J.S. Chen et al. // World J SurgOncol. – 2014. – Vol.12 – P. 197. 40. Clavien, P.A. The Clavien-Dindo classification of surgical complications: five-year experience / P.A. Clavien, J. Barkun, M.L. de Oliveira et al. // Ann Surg. – 2009. – Vol. 250(2). – P. 187. 41. Clavien, P.A. Proposed classification of complications of surgery with examples of utility in cholecystectomy / P.A. Clavien, J.R. Sanabria, S.M. Strasberg // Surgery. – 1992. – Vol. 111(5) – P. 518. 112 42. Dieffenbach, T.F. Extirpation Mastdarmkrebses / T.F.Dieffenbach // Die operat ChirLeipzig. – 1845. 43. Dindo, D. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey / D. Dindo, N. Demartines, P.A. Clavien // Annals of Surgery. – 2004. – Vol. 240. – P. 205. 44. Dixon, C.F. Surgical removal of lesions occuring in the sigmoid and rectosigmoid / C.F. Dixon // AmJSurg. – 1939. – Vol. 46. – P.12. 45. Dresen, R.C. Local recurrence in rectal cancer can be predicted by histopathological factors / R.C. Dresen, E.E. Peters, H.J. Rutten et al. // Eur J SurgOncol. – 2009. – Vol.35. – P. 1071. 46. Dzik-Jurasz, A. Diffusion MRI for prediction of response of rectal cancer to chemoradiation / A. Dzik-Jurasz, C. Domenig, M. George et al. // Lancet. – 2002. –Vol. 27. – P.360. 47. Eccles, C.L. Change in diffusion weighted MRI during liver cancer radiotherapy: preliminary observations / C.L. Eccles, E.A. Haider, M.A. Haider et al. // ActaOncol. – 2009. – Vol.48(7). – P.1034. 48. Eriksen, M.T. Norwegian Rectal Cancer Group; Norwegian Gastrointestinal Cancer Group. Inadvertent perforation during rectal cancer resection in Norway / M.T. Eriksen, A. Wibe, A. Syse et al. // Br J Surg. – 2004. –Vol. 91. – P. 210. 49. ESMO Clinical Practice Guidelines. [Электронный ресурс] – 2014. – Режим доступа: http://www.esmo.org/content/download/30934/621019/file/ESMO-2014- Industry-Guidelines 50. Faerden, A.E. Total mesorectal excision for rectal cancer: difference in outcome for low and high rectal cancer / A.E. Faerden, N. Naimy, P. Wiik et al. // Dis Colon Rectum. – 2005. – Vol. 48(12) – P. 2224. 51. Figueiras, R.G. The role of functional imaging in colorectal cancer / R.G. Figueiras, V. Goh, A.R. Padhani et al. // Am J Roentgenol. – 2010. – Vol. 195(1) – P.54. 52. Fitzgerald, T.L. Neoadjuvant radiotherapy for rectal cancer: adherence to evidencebased guidelines in clinical practice / T.L. Fitzgerald, T. Biswas, K. O’Brien et al. // World J Surg.- 2013. – Vol. 37. – P. 639. 113 53. Fleming, F. Neoadjuvant therapy in rectal cancer / F. Fleming, L. Påhlman, J.R. Monson // Dis Colon Rectum. – 2011. – Vol. 54(7) – P. 901. 54. Folkesson, J. Swedish Rectal Cancer Trial: Long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate / J. Folkesson, H. Birgisson, L. Pahlman et al. // J Clin Oncol. – 2005. – Vol. 23(24) – P. 5644. 55. Gerard, J.P. Aims of combined modality therapy in rectal cancer (M0) / J.P. Gerard, K. Benezery, J. Doyen et al. // Recent Results Cancer Res. – 2014. Vol. 203. – P. 153. 56. Glynne-Jones, R. Locally advanced rectal cancer: a comparison of management strategies / R. Glynne-Jones, M. Kronfli // Drugs. – 2011. – Vol. 71(9). – P.1153. 57. Gosens, M.J. Circumferential margin involvement is the crucial prognostic factor after multimodality treatment in patients with locally advanced rectal carcinoma / M.J. Glosens, R.A. Klaassen, I. Tan-Go et al. // Clin. Cancer Res. – 2007. – Vol.13 – P. 6617. 58. Gunther, K. Prediction of distant metastases after cu-rative surgery for rectal cancer / K. Gunther, O, Dworak, S. Remke et al. // J. Surg. Res. – 2002. – Vol. 103(1). – P. 68. 59. Hansen, M.H. Locally recurrent rectal cancer in Norway / M.H. Hansen, L. Balteskard, L.M. Dørum et al. // Br J Surg. – 2009/ – Vol. 96. – P. 1176. 60. Heald, R.J. The mesorectum in rectal cancer surgery – the clue to pelvic recurrence? / R.J. Heald, E.M. Husband, R.D. Ryall // Br. J. Surg. – 1982. – Vol.69 (10). – P. 613. 61. Heald, R.J. Recurrence and survival after total mesorectal excision for rectal cancer / R.J. Heald, R.D. Ryall // Lancet. – 1986. – Vol. 1 – P. 1479 62. Heald R.J. Rectal Cancer: The Basingstoke Experience of Total Mesorectal Excision, 1978-1997 / R.J. Heald, M. Chir, J. Brendan Moran et al. //Arch. Surg. – 1998. – Vol. 133(8) – P.894. 63. Heald, R.J. Surgical lateral clearance in resected rectal carcinomas: a multivariate analysis of clinicopathologic features / R.J. Heald, E.M. Husband, D. Ryall // Cancer. – 1993. – Vol.72. – P.1806. 64. Hochenegg, J. Die Sakrale Methode der Extirpation von Mastdaimkrebsennach Prof. Kraske / J. Hochenegg // Wien KlinWochenschr. – 1888. – Vol. 1 – P. 254. 114 65. Ichikawa, T. High-B-value diffusion-weighted MRI in colorectal cancer / T. Ichikawa, S.M. Erturk, U. Motosugi et al. // Am. J. Roentgenoljgy. – 2006. – Vol.187(1). – P. 181. 66. Jatzko, G.R. Long-term results of radical surgery for rectal cancer: multivariate analysis of prognostic factors influencing survival and local recurrence / G.R. Jatzko, M. Jagoditsch, P.H. Lisborg et al. // Eur. J. Surg. Oncol. – 1999. – Vol. 25. – P. 284. 67. Jeremy, R. The total mesorectal excision specimen for rectal cancer: a review of its pathological assessment / R. Jeremy, P. Driman, D, Driman // J. Clin. Pathol – 2007. – Vol. 60(8). – P. 849. 68. Jörgren, F. Oncological outcome after incidental perforation in radical rectal cancer surgery / F. Jörgren, R. Johansson, L. Damber et al. // Int. J. Colorectal Dis. – 2010/ – Vol. 25(6). – P. 731. 69. Jörgren, F. Risk factors of rectal cancer local recurrence: population-based survey and validation of the Swedish rectal cancer registry / F. Jörgren, R. Johansson, L. Damber et al. // Colorectal Dis. – 2010. – Vol. 12(10). – P. 977. 70. Kang, J. Circumferential resection margin involvement in stage III rectal cancer patients treated with curative resection followed by chemoradiotherapy: A surrogate marker for local recurrence? / J. Kang, H. Kim, H. Hur et al. // Yonsei Med J. – 2013. – Vol.54. – P. 131. 71. Kapiteijn, E. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer / E. Kapiteijn, C.A. Marijnen, I.D. Nagtegaal et al. // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345(9). – P. 638. 72. Katsuhiro, N. Diffusion-weighted single Shot Echo Planar Imaging of rectal cancer using a sensitivity-encoding technique / N. Katsuhiro, Y. Kuroki, S. Kuroki et al. // Jpn. J. Clin.Oncol. – 2004. – Vol.34(10). – P. 620. 73. Kauer, W.K. The value of endosonographic rectal carcinoma staging in routine diagnostics: a 10-year analysis / W.K. Kauer, L. Prantl, H.J. Dittler et al. // Surg.Endosc. – 2004. Vol. 18(7). – P. 1075. 115 74. Keum, M.A. Clinicopathologic factors affecting recurrence after curative surgery for stage I colorectal cancer / M.A. Keum, S.B. Lim, S.A. Kim // J. Korean Soc.Coloproctol. – 2012. – Vol. 28(1). – P. 49. 75. Kikuchi, R. Management of early invasive colorectal cancer. Risk of recurrence and clinical guidelines / R. Kikuchi, M. Takano, K. Takagi et al. // Dis. Colon Rectum. – 1995. – Vol. 38. – P.1286. 76. Kim, J.H. High-resolution MR imaging for nodal staging in rectal cancer: are there any criteria in addition to the size? / J.H. Kim, G.L. Beets, M.J. Kim et al. // Eur. J. Radiol. – 2004. – Vol. 52(1). – P.78. 77. Klessen, C. Local staging of rectal cancer: the current role of MRI / C. Klessen, P. Rogalla, M. Taupitz et al. // Eur. Radiol. – 2007. – Vol. 17(2). – P. 379. 78. Knaebel, H. Diagnostics of rectal cancer: endorectal ultrasound / H. Knaebel, M. Koch, T. Feise et al. // Recent Results Cancer Res. – 2005. – Vol. 165. – P. 46. 79. Koca, D. Prognostic factors affecting recurrence and survival in patients with locally advanced rectal cancer / D. Koca, C. Binicier, I. Oztop // J. BUON. – 2012. – Vol. 17(2). – P. 2918. 80. Koh, D.M. Diffusion-weighted MRI in the body: applications and challenges in oncology / D.M. Koh // AJR Collins D.J. – 2007. – Vol. 188(6). – P.1622. 81. Koh, D.M. Nodal staging in rectal cancer / D.M.Koh, G. Brown, J.E. Husband // Abdom. Imaging. – 2006. – Vol. 31(6) – P. 652. 82. Krajcovicova, I. Preoperative radiotherapy of locally advanced rectal cancer: clinical outcome of short-course and long-course treatment with or without concomitant chemotherapy / I. Krajcovicova, E. Bolješíková, M. Sandorova et al. // Klin.Onkol. – 2012. – Vol. 25(5). – P. 364. 83. Kubecová, M. Preoperative radiotherapy of rectal cancer--influence of fractionation and dose / M. Kubecová, P. Korínek, M. Sejdová et al. // Hepatogastroenterology. – 2010. – Vol. 57(98). – P.246. 84. Kuo, L.J. Is final TNM staging a predictor for survival in locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiation therapy? / L.J. Kuo, M.C. Liu, J.J. Jian // Ann SurgOncol. – 2007. – Vol. 14(10). – P.2766. 116 85. Kuru, B. Prognostic factors affecting local recurrence and survival for operable rectal cancers / B. Kuru, M. Camlibel, S. Dinç et al. // J. Exp. Clin. Cancer Res. – 2002 – Vol. 21. – P. 329. 86. Kusters, M. Patterns of local recurrence in rectal cancer; a study of the Dutch TME trial / M. Kusters et al. // Eur. J. Surg. Oncol. – 2010. – Vol. 36(5). – P. 470. 87. Kwak, J.Y. Oncologically safe distal resection margins in rectal cancer patients treated with chemoradiotherapy / J.Y. Kwak, C.W. Kim, S.B. Lim et al. // J. Gastrointest. Surg. – 2012 – Vol. 16. – P. 1947. 88. Lazorthes, F. Resection of the rectum with construction of a colonic reservoir and colo-anal anastomosis for carcinoma of the rectum / F. Lazorthes, P. Fages, P. Chiotasso et al. // Br J Surg. – 1986. – Vol. 73(2). – P. 139. 89. Leite, J.S. Clinical significance of macroscopic completeness of mesorectal resection in rectal cancer / J.S. Leite, S.C. Martins, J. Oliveira et al. // Colorectal Dis. – 2011. – Vol.13. – P. 381. 90. Liebig, C. Perineural invasion is an independent predictor of outcome in colorectal cancer / C. Liebig, G. Ayala, J. Wilks et al. // J. Clinical Oncol. – 2009. – Vol. 27(31). – P. 5131. 91. Maldjian, C. Endorectal surface coil MR imaging as a staging technique for rectal carcinoma: a comparison study to rectal endosonography / C. Maldjian, R. Smith, A. Kilger et al. // Abdom. Imaging. – 2000. – Vol. 25(1). – P. 75. 92. McDermott, F.T. Local recurrence after potentially curative resection for rectal cancer in a series of 1008 patients / F.T. McDermott, E.S.R. Hughes, E. Pihl et al. // Br. J. Surg. – 1985. – Vol.72. – P. 34. 93. Medical Research Council Rectal Cancer Working Party. Randomized trial of surgery alone versus surgery followed by radiotherapy for mobile cancer of the rectum // Lancet. – 1996. – Vol. 348. – P. 1610. 94. MERCURY Study Group. Diagnostic accuracy of preoperative magnetic reso-nance imaging in predicting curative resection of rectal cancer: prospective observation study // BMJ. – 2006. – Vol. 333(7572). – P. 779 117 95. MERCURY Study Group. Extramural depth of tumor invasion at thin-section MR in patients with rectal cancer: results of the MERCURY study // Radiology. – 2007. – Vol. 243(1). – P. 132. 96. Merkel, S. High-risk groups of patients with Stage II colon carcinoma / S. Merkel, A. Wein, K. Gunther et al. // Cancer . – 2001. – Vol.92. – P. 1435. 97. Miles, W.E. A method of performing abdominoperineal excision for carcinoma of the rectum and the terminal portion of the pelvic colon / W.E. Miles // Lancet. – 1908. – Vol.2. – P.1812. 98. Mohiuddin, M. Management of rectal cancer: short- vs. long-course preoperative radiation / M. Mohiuddin, J. Marks, G. Marks. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2008. – Vol. 2(3). – P.636. 99. Monig, S.P. Lymph node size and metastatic infiltration in colon cancer / S.P.Monig, S.E. Baldus, T.K. Zirbes et al. // Ann. Surg. Oncology. – 1999. – Vol. 6(6). – P.579. 100. Morita, T. Current status of autonomic nervepreserving surgery for mid andlowel rectal cancers / T. Morita, A. Murata, M. Koyama, E. Totsuka, M. Sasaki // Dis Colon Rectum. – 2003. – Vol. 46. – P.78. 101. Moriya, Y. Significance of lateral node dissection for advanced rectal carcinoma at or below the peritoneal reflection / Y. Moriya, K. Hojo, T. Sawada et al. // Dis. of Colon Rectum. – 1989. – Vol.32. – P. 307. 102. Mulla, M. MRI in T staging of rectal cancer: How effective is it? / M.Mulla. R. Deb, R. Singh // Indian J. Radiol. Imaging. – 2010. – Vol. 20(2). – P.118. 103. Nagtegaal. I.D. Circumferential margin involvement is still an important predictor of local recurrence in rectal carcinoma: not one millimeter but two millimeters is the limit / I.D. Nagtegaal, C.A. Marijnen, E. Klein Kranenbarg et al. // Am. J. Surg.Pathol. – 2002. – Vol. 26350. – P. 357. 104. Nagtegaal, I.D. What is the role for the circumferential margin in the modern treatment of rectal cancer? / I.D. Nagtegaal, P. Quirke // J. Clin. Oncol. – 2008 – Vol. 26. – P.303. 118 105. Nash, G.M. Close distal margin and rectal cancer recurrence after sphincterpreserving rectal resection / G.M. Nash, A. Weiss, R. Dasgupta et al. // Dis. Colon Rectum. – 2010. – Vol. 53(10). – P. 1365. 106. National Cancer Comprehensive Network. Clinical practice guidelines in oncology: rectal cancer.v 2. [Электронный ресурс] – 2012. – Режим доступа: http://www.nccn.org 107. Ngan S.Y. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04 / S. Y. Ngang, B. Burmeister, R.J. Fisher. // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol. 30(31). – P.3827. 108. NICE (National Institute for health and Care Excellence) [Электронный ресурс] / Режим доступа: http://www.nice.org.uk/guidance/cg131/evidence/cg131-colorectalcancer-full-guideline2 109. Onozawa, H. Significance of preoperative radiotherapy and lateral lymph node dissection for locally advanced rectal cancer – a comparative study involving different hospitals / H. Onozava, S. Hatano, T. Matsuzawa // Gan To Kagaku Ryoho. – 2014. – Vol. 41(12). – P.1557. 110. Ortiz, H. Impact of multidisciplinary team training program on rectal cancer outcomes in Spain / H. Ortiz, A. Wibe, M.A. Ciga et al. // Colorectal Dis. – 2013. – Vol.15(5). – P.544. 111. Pacelli, F. Improved outcomes for rectal cancer in the era of preoperative chemoradiation and tailored mesorectal excision: a series of 338 consecutive cases F. Pacelli, A.M. Sanchez, M. Covino et al. // Am. Surg. – 2013. – Vol.79. – P.151. 112. Palta, M. Short-course versus long-course chemoradiation in rectal cancer--time to change strategies? M. Palta, C.G. Willett, B.G. Czito et al. // Curr. Treat. Options Oncol.- 2014. – Vol. 15(3). – P. 421. 113. Parc, R. Resection and colo-anal anastomosis with colonic reservoir for rectal carcinoma / R. Parc, E. Tiret, P. Frileux et al. // Br. J. Surg. – 1986. – Vol. 73 – P. 139. 119 114. Parfitt, J.R. The total mesorectal excision specimen for rectal cancer: a review of its pathological assessment / J.R. Parfitt, D.K. Driman // J. Clin.Pathol. – 2007. – Vol. 60. – P. 849. 115. Park, J.H. Narrow distal resection margin may be sufficient for rectal cancer after chemoradiation / J.H. Park, H.C. Kim, Y.K. Cho et al. // Hepatogastroenterology. – 2011. – Vol.58. – P. 769. 116. Patel, U.B. Magnetic resonance imaging-detected tumour response for locally advanced rectal cancer predicts survival out-comes: MERCURY experience / U.B. Patel, F. Taylor, L. Blomquist et al. // J. Clin.Oncol. – 2011. – Vol. 29. – P.753. 117. Peeters, K.C. Dutch Colorectal Cancer Group. The TME trial after a median follow-up of 6 years: increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma / K.C. Peeters, C.A, Nagtegaal I.D et al. //Ann. Surg. -2007. – Vol. 246(5) – P.693. 118. Penopoulos, V. A short course of preoperative radiotherapy improves prognosis of operable rectal carcinoma: a case control study / V. Penopoulos, M. Handolias, A. Avgerinos et al. // Hepatogastroenterology. – 2008 – Vol. 55(85). – P.1280. 119. Phillips, R.K. Local recurrence following ‘curative’ surgery for large bowel cancer: II. The rectum and rectosigmoid / R.K. Hittinger, L. Blesovsky et al. // Br. J. Surg. – 1984. – Vol.7. – P.17. 120. Poon, F.W. Accuracy of thin section magnetic resonance using phased-array pelvic coil in predicting the T-staging of rectal cancer / F.W. Poon, A. McDonald, J.H. Anderson et al. // Eur. J. Radiol. – 2005. – Vol. 53(2) – P.256. 121. Purkayastha, S. Diagnostic precision of magnetic resonance imaging for preoperative prediction of the circumferential margin involvement in patients with rectal cancer / S. Purkayastha, P. Tekkis, T. Athanasiou et al. // Colorectal Dis. – 2007. – Vol. 9(5). – P.402. 122. Qayyum, A. Diffusion-weighted imaging in the abdomen and pelvis: concepts and applications / A. Qayyum. // Radiographics. – 2009. – Vol. 29(6). – P.1797. 123. Quenu, E. Extirpation abdominoperinealed’un cancer du rectum / E. Quenu // Bull etmem Socchir de Paris. – 1901 – P. 27. 120 124. Quirke, P. Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadequate surgical resection. Histopathological study of lateral tumour spread and surgical excision / P.Quirke, P. Durdey, M.F. Dixon et al. // Lancet. – 1986. – Vol. 1. – P.996. 125. Rifkin, M.D. Staging of rectal carcinoma: prospective comparison of endorectal US and CT / M.D. Rifkin, S.M. Ehrlich, G. Marks. // Radiology. – 1989. – Vol. 170(2). – P. 319. 126. Rubbia-Brandt, L. Importance of histological tumor response assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neoadjuvant chemotherapy followed by liver surgery / L. Rubbia-Brandt, E. Giostra, C. Brezault et al. // Ann Oncol. – 2007. – Vol. 18(2). – P.299. 127. Rullier, A. Impact of colloid response on survival after preoperative radiotherapy in locally advanced rectal carcinoma / A. Rullier, C. Laurent , V. Vendrely et al. // Am. J. Surg. Pathol. – 2005. – Vol. 29(5). – P. 602. 128. Rutkowski, A. Acceptance of a 5-mm distal bowel resection margin for rectal cancer: is it safe? / A. Rutkowski, M.P. Nowacki, M. Chwalinski et al. // Colorectal Dis. – 2012. – Vol.14. – P.71. 129. Sailer, M. Randomized clinical trial comparing quality of life after straight and pouch coloanal reconstruction / M. Sailer, K.H. Fuchs, M. Fein et al. // Br. J. Surg. – 2002. – Vol.89. – P.1108. 130. Sato, H. Who can get the beneficial effect from lateral lymph node dissection for Dukes C rectal carcinoma below the peritoneal reflection / H. Sato, K. Maeda, M. Maruta et al. // Dis. Colon Rectum. – 2006. – Vol.49. – P.3. 131. Sekido, Y. Occult neoplastic cells in lymph node sinuses and recurrence/metastasis of stage II/III gastric cancer / Y. Sekido, M. Masaya, M. Yamasaki et al. // Oncology letters. – 2012. – Vol.7(1). – P.53. 132. Scott, N. Total mesorectal excision and local recurrence: a study of tumor spread in the mesorectum distal to rectal cancer N. Scott, P. Jacson, T. Al-Jaberi et al. // Br. J. Surg. – 1995. –Vol.82. – P.1031. 121 133. Sheth, R.A. Diffusion-weighted imaging of the male pelvis / R.A. Sheth, L.K. Bittencourt, A.R. Guimaraes et al. // Magnetic Resonance Imaging Clin. N. Am. – 2014. – Vol. 22(2). – P. 145. 134. Shirouzu, K. Distal spread of rectal cancer and optimal distal margin of resection for sphincterpreserving surgery/ K. Shirouzu, H. Isomoto, T. Kakegawa // Cancer. – 1995. –Vol. 76. – P.388. 135. Sinha R. Diffusion-weighted MR imaging of the gastrointestinal tract: technique, indications, and imaging findings / R. Sinha, P. Rajiah, I. Ramachandran et al. // Radiographics. – 2013. – Vol. 33(3). – P. 655-76. 136. Smith, N.J. Prognostic significance of magnetic resonance imaging-detected extramural vascular invasion in rectal cancer / N.J. Smith, Y, Barbachano, A.R. Norman et al. // Br. J. Surg. – 2008. – Vol. 95(2). – P.229. 137. Sugihara, K. Pelvic autonomic nerve preservation for patients with rectal carcinoma: oncologic and functional outcome/ K.Sugihara, Y. Moriya, T. Akasu et al. // Cancer. – 1996. – Vol. 78. – P.1871. 138. Takahashi, T. Lateral node dissection and total mesorectal excision for rectal cancer / T. Takahashi, M. Ueno, K. Azekura et al. // Dis Colon Rectum. – 2000. – Vol. 43. – P. 59. 139. The Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. Guidelines for the management of colorectal cancer 3rd edition [Электронный ресурс]. – 2007. – Режим доступа: http://www.mccn.nhs.uk/userfiles/documents/Nat%20Ass%20of%20Coloproctology%2 0Guidelines(1).pdf. 140. Ueno, H. Potential Prognostic Benefit of Lateral Pelvic Node Dissection for Rectal Cancer Located Below the Peritoneal Reflection / H. Ueno, H. Mochizuki, Y. Hashiguchi et al. // Ann Surg. – 2007. – Vol.245(1) – P.80. 141. Ueno, M. Incidence and prognostic significance of lateral lymph node metastasis in patients with advanced low rectal cancer / M. Ueno, M. Oya, K. Azekura et al. // Br. J. Surg. – 2005. – Vol.92. – P.756. 122 142. Van Gijn, W. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial / W. Van Gijn, C.A. Marijnen, I.D. Nagtegaal et al. // Lancet Oncol. – 2011. – Vol.12(6). – P. 575. 143. Wang, C. . Mesorectal spread and micrometastasis of rectal cancer studied with large slice technique and tissue microarray / C. Wang, Z.G. Zhou, Z. Wang et al. // J. Surg. Oncol. – 2005. – Vol. 91. – P.167. 144. Wang, Z. Microscopic spread of low rectal cancer in regions of the mesorectum: detailed pathological assessment with whole-mount sections / Z. Wang, Z. Zhou, C. Wang et al. // Int. J. Colorectal Dis. – 2005. – Vol.20, N3. – P.231. 145. Wibe, A. Prognostic significance of the circumferential resection margin following total mesorectal excision for rectal cancer / A. Wibe, P.R. Rendedal , E. Svensson et al. // Br. J. Surg. – 2002. – Vol.89 (3). – P.327. 146. Wu, Z.Y. Risk factors of local recurrence after curative resection in patients with locally advanced rectal cancer / Z.Y. Wu // J. BUON. – 2012. – Vol. 17(2). – P. 291. 147. Wu, Z.Y. Prognostic value of lateral lymph node metastasis for advanced low rectal cancer / Z.Y. Wu, J. Wan, J.H. Li et al. // World J. Gastroenterology – 2007. – Vol. 7. – P.6048. 148. Yun, H.R. Local recurrence after curative resection in patients with colon and rectal cancers / H.R. Yun, L.J. Lee, J.H. Park et al. // Int. J. Colorectal Dis. – 2008. – Vol. 23. – P.1081. 149. Zhao, J. Patterns and prognosis of locally recurrent rectal cancer following multidisciplinary treatment / J.Zhao, C.Z. Du, Y.S. Sun et al, // World J. Gastroenterol. – 2012. – Vol. 18(47). – P.7015.
