Влияние омализумаба на маркеры аллергического воспаления у
реклама
26Xolair.qxd 26.07.2010 17:31 Page 26 Обзоры Влияние омализумаба на маркеры аллергического воспаления у больных атопической бронхиальной астмой Ю.Б. Сучкова Ключевую роль в развитии воспаления в дыхательных путях при бронхиальной астме (БА) играет иммуногло булин Е (IgE). IgE активирует ряд воспалительных клеток, в том числе тучные клетки и базофилы, взаимодействуя с находящимися на их поверхности высоко! и низкоаффин! ными рецепторами [1–4]. Активация тучных клеток и вы! свобождение медиаторов воспаления (таких как проста! гландин D2, лейкотриен С4 и др.) служит первой ступенью аллергического каскада, приводящего к возникновению симптомов БА [5]. Центральная роль IgE в развитии аллергической БА обосновывает целесообразность применения омализу маба – гуманизированных моноклональных анти!IgE анти! тел. Основным показанием к назначению омализумаба яв! ляется среднетяжелая или тяжелая персистирующая БА с гиперчувствительностью к круглогодичным аллергенам, симптомы которой недостаточно контролируются, несмот! ря на базисную терапию ингаляционными глюкокортико! стероидами (ИГКС) и β2!агонистами длительного дейст! вия. Омализумаб назначается взрослым и подросткам старше 12 лет [6, 7]. Эффективность и безопасность терапии омализума! бом была продемонстрирована в рандомизированных кон! тролируемых клинических исследованиях. В исследовании INNOVATE лечение омализумабом или плацебо в течение 28 нед получали 419 пациентов с атопической БА, неадек! ватно контролируемой высокими дозами ИГКС и β2!агони! стами длительного действия [8]. Применение омализума! ба позволило на 26% уменьшить количество клинически значимых обострений БА, а также тяжелых обострений за! болевания и внеплановых визитов к врачу. Метаанализ данных 4308 пациентов (у 93% из которых течение БА было тяжелым), принимавших участие в 7 клинических исследо! ваниях, подтвердил эффективность и безопасность при! менения омализумаба: на фоне лечения число обострений уменьшилось на 38%, а количество внеплановых визитов к врачу – на 47% [9]. Юлия Борисовна Сучкова – научный сотрудник НИИ пульмонологии ФМБА России. 26 2*2010 Механизм действия омализумаба Ключевым свойством омализумаба, обеспечивающим его противовоспалительную активность, является его спо! собность избирательно связываться с молекулой IgE в об! ласти ее Fc!фрагмента и снижать уровень свободного IgE в сыворотке. Тем самым омализумаб блокирует взаимодей! ствие IgE с рецепторами FcεRI и FcεRII на поверхности туч! ных клеток и базофилов и прерывает развитие аллергиче! ского каскада. Препарат не связывается с вариабельным аллергенспецифическим участком молекулы IgE, что обус! ловливает снижение уровня IgE независимо от имеющего! ся спектра сенсибилизации. Кроме того, омализумаб не взаимодействует с находящимися на поверхности эффек! торных клеток высокоаффинными рецепторами IgE и не вызывает перекрестного связывания рецепторов, предот! вращая развитие анафилаксии [3, 10]. Омализумаб и маркеры воспаления при БА Эозинофилы играют важную роль в развитии и поддер! жании аллергического воспаления при БА, высвобождая ряд провоспалительных медиаторов: эозинофильный ка! тионный протеин, эйкозаноиды, цитокины и др. [11, 12]. Эти провоспалительные эффекты эозинофилов лежат в основе корреляционной зависимости между количеством эозинофилов и частотой обострений БА и риском развития ее осложнений [13, 14]. Влияние омализумаба на эозинофилию перифериче! ской крови у больных среднетяжелой и тяжелой атопиче! ской БА было изучено в двух клинических исследованиях продолжительностью 28 нед [15, 16]. Их результаты сви! детельствуют о достоверном снижении количества эози! нофилов в периферической крови под влиянием лечения моноклональными анти!IgE антителами в сравнении с группой, получавшей плацебо. В дополнение к этому че! рез 16 нед терапии омализумабом содержание эозинофи! лов в мокроте снизилось более чем в 4 раза по сравнению c исходным уровнем, а в подслизистом слое бронхов – в 5,3 раза. Кроме того, на фоне анти!IgE терапии в стенке бронхов уменьшается количество клеток, несущих на своей поверхности высокоаффинные рецепторы к IgE 26Xolair.qxd 26.07.2010 17:31 Page 27 Обзоры (FcεRI), а также снижается содержание Т! и В!лимфоци! тов [10]. Механизмы уменьшения эозинофилии под влиянием омализумаба были изучены у больных тяжелой и среднетя! желой атопической БА и сопутствующим аллергическим ринитом (АР) [18]. Показано значимое усиление апоптоза эозинофилов через 12 нед лечения моноклональными ан! ти!IgE антителами. Этот факт может быть объяснен тем, что под влиянием омализумаба тормозится синтез Т!лим! фоцитами гранулоцитарномакрофагального колоние стимулирующего фактора (ГМ!КСФ) [19]. ГМ!КСФ слу! жит важнейшим стимулом для созревания эозинофилов и участвует в развитии ответа поздней фазы аллергического воспаления, характеризующегося притоком эозинофилов в дыхательные пути [20]. Помимо уменьшения числа циркулирующих эозино! филов омализумаб снижает количество продуцируемых Т!хелперами II типа цитокинов – интерлейкинов (ИЛ) 4, 5 и 13, играющих ключевую роль в патогенезе атопической БА [17, 21–23]. В частности, ИЛ!4 содействует переключе! нию В!лимфоцитов на синтез IgE [10, 24], а повышенное содержание ИЛ!4 ассоциировано с резистентностью БА к терапии ИГКС [25]. Уменьшение высвобождения гистамина базофилами в ответ на экспозицию аллергена, наблюдающееся на фоне лечения омализумабом, сопровождается значимым сни! жением потребности в β2!агонистах короткого действия и уменьшением кожной гиперчувствительности [26]. Относительно влияния омализумаба на бронхиальную гиперреактивность имеются противоречивые сведения. Noga O. et al. приводят данные об ее уменьшении на фоне анти!IgE терапии [20]. В то же время DjukanoviKc R. et al. не отмечают значимых изменений результатов метахолино! вого теста на фоне лечения, подчеркивая, что бронхиаль! ная гиперреактивность определяется целым комплексом патофизиологических изменений в дыхательных путях, включая ремоделирование эпителия, гладких мышц и кро! веносных сосудов [10]. Кроме того, для обнаружения из! менений бронхиальной гиперреактивности может потре! боваться более длительная анти!IgE терапия. Влияние омализумаба на раннюю и позднюю фазы аллергической реакции Ответ ранней фазы аллергической реакции связан с взаимодействием аллергена и IgE на поверхности тучных клеток и базофилов, которое приводит к дегрануляции этих эффекторных клеток и высвобождению как префор! мированных, так и вновь синтезированных медиаторов воспаления [27]. Поздняя фаза аллергической реакции ас! социирована с развитием эозинофильного воспаления в слизистой оболочке бронхиального дерева, повышением сосудистой проницаемости и усилением гиперреактивно! сти бронхов в ответ на неспецифические стимулы [28]. Гипотеза о влиянии омализумаба на развитие как ран! ней, так и поздней фазы аллергической реакции была изу! чена в клиническом исследовании у 19 больных БА легкого течения [27]. В группе больных, получавших омализумаб, наблюдалось меньшее снижение по сравнению с исход! ным уровнем объема форсированного выдоха за 1!ю се! кунду после экспозиции аллергена как в ранней (в течение 1 ч), так и в поздней фазе (через 2–7 ч) аллергического от! вета. В группе больных, получавших плацебо, значимых из! менений этого показателя выявлено не было. Омализумаб и маркеры воспаления при других аллергических заболеваниях Доказательства противовоспалительной активности омализумаба были получены также в исследованиях у па! циентов с сезонным аллергическим ринитом, получав! ших анти!IgE терапию до и во время сезона поллинации [29, 30]. Во время сезона поллинации у больных АР, полу! чавших лечение омализумабом, отсутствовало повышение содержания эозинофилов в крови и слизистой оболочке носа, а также происходило значимое снижение уровня сво! бодного IgE на фоне лечения в отличие от группы плацебо [29]. У детей с сезонным АР одновременное проведение лечения моноклональными анти!IgE антителами и аллер генспецифической иммунотерапии (АСИТ) сопровож! далось нормализацией числа дендритных клеток в течение сезона поллинации [30]. Влияние одновременной терапии омализумабом и АСИТ на уровни эозинофильного катионного протеина, триптазы, ИЛ!6 и ИЛ!8 в назальном секрете было изучено в клиническом исследовании у 225 детей с сезонным АР и сенсибилизацией к аллергенам березы и сорных трав [31]. Одновременное назначение омализумаба и АСИТ не со! провождалось повышением уровня эозинофильного кати! онного протеина и вело к достоверному снижению уровня триптазы в назальном секрете во время и после сезона поллинации. В группе больных, получавших только АСИТ, уровень эозинофильного катионного протеина был повы! шен, а уровни триптазы не изменялись в течение изучае! мого периода. В обеих группах больных отмечалось сниже! ние уровня ИЛ!6 после сезона пыления. Одновременное назначение омализумаба и АСИТ приводило к снижению высвобождения лейкотриеновых медиаторов воспаления после стимуляции аллергенами в сравнении с группой больных, получавших только АСИТ [32]. Приведенные дан! ные подтверждают противовоспалительную активность омализумаба в отношении АР, аналогичную ранее описан! ной у больных БА. Однако следует отметить, что в настоя! щее время АР не входит в список показаний для терапии моноклональными анти!IgE антителами. Исследование динамики кожной гиперчувствитель ности, проведенное у 24 пациентов с атопией, показало уменьшение выраженности как ранней, так и поздней фа! зы аллергической реакции под влиянием омализумаба [33]. При этом уменьшение ответа поздней фазы наблюда! лось уже в течение 2 нед, а ранней фазы – в течение 8 нед после первого введения препарата. При биопсии кожи по! 2*2010 27 26Xolair.qxd 26.07.2010 17:31 Page 28 Обзоры казано значимое возрастание числа Т!лимфоцитов с мар! кером CD3 и эозинофилов у больных группы плацебо в сравнении с группой, получавшей омализумаб, что указы! вает на важную роль анти!IgE терапии в предотвращении эозинофильной инфильтрации кожи и Т!клеточного отве! та. Исследования, проведенные у больных среднетяжелой и тяжелой БА, также показали снижение кожной гиперчув! ствительности к круглогодичным и сезонным аллергенам после назначения омализумаба [34]. Заключение Для достижения и поддержания оптимального контро! ля персистирующей БА необходимо проведение противо! воспалительного лечения, прежде всего ИГКС. Однако, несмотря на применение современных средств базисной терапии, БА удается адекватно контролировать далеко не у всех больных [35]. Добавление омализумаба к стандарт! ной базисной терапии у больных среднетяжелой и тяжелой персистирующей атопической БА обеспечивает качест! венно новые результаты лечения. Взаимодействие между омализумабом и свободным IgE разрывает ключевое звено аллергического воспали! тельного каскада, предотвращая связывание IgE с его ре! цепторами на тучных клетках, базофилах и дендритных клетках и уменьшая экспрессию рецепторов к IgE на этих клетках, что тормозит их дегрануляцию и высвобождение медиаторов воспаления. В ряде исследований показано происходящее под влиянием терапии омализумабом уменьшение содержания эозинофилов в периферической крови и в слизистой оболочке бронхиального дерева, а также уменьшение высвобождения провоспалительных медиаторов (ГМ!КСФ, ИЛ!4, ИЛ!5 и ИЛ!13). Омализумаб способен уменьшать как дегрануляцию тучных клеток, так и приток эозинофилов с предотвращением развития вос! палительной реакции. Это приводит к торможению и ран! ней, и поздней фазы аллергической реакции. Уменьшая уровень свободного IgE и экспрессию высокоаффинных рецепторов к нему на клетках воспаления, омализумаб снижает способность к активации тучных клеток и эозино! филов. Также было показано снижение экспрессии рецеп! торов FcεRI дендритными клетками, что ингибирует пре! зентацию аллергена Т!клеткам, их дифференцировку в Т!хелперы II типа и высвобождение провоспалительных цитокинов (ИЛ!4, ИЛ!5 и ИЛ!13). Прерывание данных зве! ньев аллергического каскада лежит в основе снижения ко! личества обострений БА и предотвращения ремоделиро! вания дыхательных путей, описанных в клинических иссле! дованиях омализумаба [36]. В заключение следует подчеркнуть, что омализумаб способен влиять на множество компонентов аллергическо! 28 2*2010 го воспаления. Лечение моноклональными анти!IgE антите! лами приводит к снижению количества свободного IgE в плазме, уменьшению активности эозинофилов, базофилов, тучных и дендритных клеток, ингибируя в результате как раннюю, так и позднюю фазу аллергического воспаления. Список литературы 1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (revised 2007) // www.ginasthma.org 2. National Heart, Lung, and Blood Institute/National Asthma Education and Prevention Program (NHLBI/NAEPP). Expert Panel Report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asth! ma. Bethesda, 2007. 3. Holgate S. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 115. P. 459. 4. Holt P.G. et al. // Nature. 1999. V. 402. Suppl. 6760. P. 12. 5. Novak N., Bieber T. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 112. P. 252. 6. Genentech Inc. Xolair® (Omalizumab) for subcutaneous injec! tion. Full Prescribing Information (US), July 2007 // http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/Xolair.pdf 7. Novartis Europharm Limited. Xolair® (Omalizumab) Product Information (Summary of Product Characteristics!Annex I), 2009 // http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/xolair/ emea!combined!h606en.pdf 8. Humbert M. et al. // Allergy. 2005. V. 60. P. 309. 9. Bousquet J. et al. // Allergy. 2005. V. 60. P. 302. 10. DjukanoviKc R. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 170. P. 583. 11. Prussin C. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 111. Suppl. 2. P. 486. 12. Adamko D.J. et al. // Allergy. 2005. V. 60. P. 13. 13. Green R.H. et al. // Lancet. 2002. V. 360. P. 1715. 14. Louis R. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161. P. 9. 15. Busse W. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. V. 108. P. 184. 16. Soler M. et al. // Eur. Respir. J. 2001. V. 18. P. 254. 17. Leung D.Y. et al. // J. Exp. Med. 1995. V. 181. P. 33. 18. Noga O. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 117. P. 1493. 19. Broide D.H. et al. // J. Clin. Invest. 1992. V. 90. P. 1414. 20. Noga O. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2003. V. 131. P. 46. 21. Humbert M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V. 154. P. 1497. 22. Lee Y.C. et al. // J. Asthma. 2001. V. 38. P. 665. 23. Yasruel Z. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 155. P. 1413. 24. Coffman R.L., Carty J. // J. Immunol. 1986. V. 136. P. 949. 25. Larche M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 111. P. 450. 26. Noga O. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2008. V. 146. P. 66. 27. Fahy J.V. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 155. P. 1828. 28. Kay A.B. et al. // Allergy. 2007. V. 62. P. 495. 29. Plewako H. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. V. 110. P. 68. 30. Feuchtinger T. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 111. P. 428. 31. Bez C. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. V. 34. P. 1079. 32. Kopp M.V. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. V. 110. P. 728. 33. Ong Y.E. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 116. P. 558. 34. Varghese M., Lieberman P. // Allergy Asthma Proc. 2007. V. 28. P. 320. 35. Barnes P.J., Woolcock A.J. // Eur. Respir. J. 1998. V. 12. P. 1209. 36. Huang Y.C. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005. V. 95. P. 443.
