modern concepts of viral oncogenesis: fundumental and applyied

реклама
Experimental Oncology 22, 239-245, 2000 (December)
239
LECTURES
MODERN CONCEPTS OF VIRAL ONCOGENESIS: FUNDUMENTAL
AND APPLYIED ASPECTS
Z.A. Butenko*, A.A. Phylchenkov
R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, 03022, Kyiv, Ukraine
ÑÎÂÐÅÌÅÍÍÛÅ ÏÐÅÄÑÒÀÂËÅÍÈß Î ÂÈÐÓÑÍÎÌ ÎÍÊÎÃÅÍÅÇÅ:
ÔÓÍÄÀÌÅÍÒÀËÜÍÛÅ È ÏÐÈÊËÀÄÍÛÅ ÀÑÏÅÊÒÛ
Ç.À. Áóòåíêî*, A.À. Ôèëü÷åíêîâ
Èíñòèòóò ýêñïåðèìåíòàëüíîé ïàòîëîãèè, îíêîëîãèè è ðàäèîáèîëîãèè
èì. Ð.Å. Êàâåöêîãî ÍÀÍ Óêðàèíû, Êèåâ, Óêðàèíà
Èçâåñòíî, ÷òî îêîëî 15% îïóõîëåé ÷åëîâåêà èìåþò âèðóñíóþ ýòèîëîãèþ [1].  íàñòîÿùåå âðåìÿ óñòàíîâëåíî, ÷òî ðàê øåéêè ìàòêè âî ìíîãèõ ñëó÷àÿõ
àññîöèèðîâàí ñ HPV, ãåïàòîöåëëþëÿðíàÿ êàðöèíîìà — ñ HBV è HCV, Ò-êëåòî÷íûé ëåéêîç/ëèìôîìà
âçðîñëûõ ñâÿçàíû ñ HTLV-I è HTLV-II, à ðÿä çëîêà÷åñòâåííûõ ëèìôîì è äðóãèõ îïóõîëåé — ñ òàêèìè
âèðóñàìè êàê EBV, HHV-6, HHV-8. Ïðèìå÷àòåëåí
òîò ôàêò, ÷òî â ðàçâèâàþùèõñÿ ñòðàíàõ ïîêàçàòåëè
çàáîëåâàåìîñòè â òðè ðàçà ïðåâûøàþò òàêîâûå â
ñòðàíàõ ñ ðàçâèòîé ýêîíîìèêîé, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò
î âàæíîé ðîëè äðóãèõ ôàêòîðîâ, ïðèíèìàþùèõ ó÷àñòèå â ðàçâèòèè âèðóñ-àññîöèèðîâàííûõ íîâîîáðàçîâàíèé, â òîì ÷èñëå ñâÿçàííûõ ñ ýêîëîãè÷åñêîé ñèòóàöèåé, îñîáåííîñòÿìè ïèòàíèÿ è äð. [2, 3].
Âèðóñíûé îíêîãåíåç ÿâëÿåòñÿ ìíîãîñòàäèéíûì
ïðîöåññîì. Îáû÷íî ìåæäó ïåðâîíà÷àëüíîé âèðóñíîé èíôåêöèåé è ðàçâèòèåì îïóõîëåâîãî ïðîöåññà
ïðîõîäèò äëèòåëüíûé ëàòåíòíûé ïåðèîä. Ñòåïåíü
ðåïëèêàöèè è ðàñïðîñòðàíåíèÿ âèðóñà â îðãàíèçìå
õîçÿèíà çàâèñèò îò ðÿäà ôàêòîðîâ, âêëþ÷àþùèõ
ñâîéñòâà ñàìîãî âèðóñíîãî àãåíòà, òèï èíôèöèðîâàííûõ êëåòîê è ñîñòîÿíèå ïðîòèâîâèðóñíîãî èììóíèòåòà [4]. Âàæíî îòìåòèòü, ÷òî íåêîòîðûå îíêîãåííûå âèðóñû àññîöèèðîâàíû ñ ðàçâèòèåì îïóõîëåé îïðåäåëåííîãî òèïà (íàïðèìåð, HBV òîëüêî ñ
ãåïàòîöåëëþëÿðíîé êàðöèíîìîé), òîãäà êàê äðóãèå — ñ ðàçíûìè çëîêà÷åñòâåííûìè íîâîîáðàçîâàíèÿìè (íàïðèìåð, EBV — ñ ëèìôîìîé Áåðêèòòà,
íåêîòîðûìè Ò-êëåòî÷íûìè ëèìôîìàìè, îïóõîëÿìè Â-êëåòî÷íîé ïðèðîäû, ñâÿçàííûìè ñ âðîæäåííûì èëè ïðèîáðåòåííûì èììóíîäåôèöèòîì, ñ íåReceived: March 22, 2000.
*Correspondence.
Fax: (380-44) 267-1656;
E-mail: butenko@onconet.kiev.ua
Èñïîëüçóåìûå ñîêðàùåíèÿ: EBV — âèðóñ Ýïøòåéíà—Áàðð;
HPV — âèðóñ ïàïèëëîì ÷åëîâåêà; HBV — âèðóñ ãåïàòèòà B
÷åëîâåêà; HCMV — öèòîìåãàëîâèðóñ ÷åëîâåêà; HCV — âèðóñ
ãåïàòèòà Ñ ÷åëîâåêà; HHV-6 è HHV-8 — ãåðïåñâèðóñû ÷åëîâåêà 6-ãî è 8-ãî òèïîâ; HIV — âèðóñ èììóíîäåôèöèòà ÷åëîâåêà; HPV — âèðóñ ïàïèëëîìû ÷åëîâåêà; HSV — âèðóñ ïðîñòîãî ãåðïåñà; HTLV — âèðóñ Ò-êëåòî÷íîãî ëåéêîçà ÷åëîâåêà.
äèôôåðåíöèðîâàííûì ðàêîì íîñîãëîòêè, æåëóäêà,
ëåãêîãî, ñëþííûõ, îêîëîóøíûõ è ìîëî÷íûõ æåëåç)
[5]. Ïî-âèäèìîìó, ýòè îñîáåííîñòè îáóñëîâëåíû
òðîïèçìîì âèðóñîâ ê êëåòêàì îïðåäåëåííîãî òèïà.
Íåñîìíåííûì “ëèäåðîì” ñ÷èòàåòñÿ EBV, ñïîñîáíûé
èíôèöèðîâàòü Ò- è Â-ëèìôîöèòû, ýïèòåëèàëüíûå
êëåòêè è äàæå êëåòêè ãëàäêîìûøå÷íîé òêàíè [5].
Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî îíêîãåííûå âèðóñû ñïîñîáíû òàêæå èíäóöèðîâàòü ðàçâèòèå çàáîëåâàíèé,
íå ñâÿçàííûõ ñ íåîïëàñòè÷åñêîé òðàíñôîðìàöèåé
êëåòîê. Òàê, EBV ÿâëÿåòñÿ ïðè÷èííûì ôàêòîðîì
âîçíèêíîâåíèÿ èíôåêöèîííîãî ìîíîíóêëåîçà, à
HBV è HCV ó÷àñòâóþò â ðàçâèòèè ãåïàòèòà.
Îíêîãåííûå âèðóñû ÿâëÿþòñÿ ïðåäñòàâèòåëÿìè
ïÿòè ñåìåéñòâ ÄÍÊ-ñîäåðæàùèõ âèðóñîâ (àäåíîâèðóñû, ãåðïåñâèðóñû, ïàïîâàâèðóñû, ãåïàäíàâèðóñû è ïîêñâèðóñû) è äâóõ ñåìåéñòâ ÐÍÊ-ñîäåðæàùèõ âèðóñîâ (ðåòðîâèðóñû è ôëàâèâèðóñû). Ïðè
òðàíñôîðìàöèè êëåòîê ÄÍÊ-ñîäåðæàùèì âèðóñîì
ïðîèñõîäèò èíòåãðàöèÿ âèðóñíîãî ãåíîìà ñ êëåòî÷íûì è ïåðåäà÷à èçìåíåííîé ãåíåòè÷åñêîé èíôîðìàöèè ïîòîìñòâó êëåòîê. ÐÍÊ-ñîäåðæàùèå îíêîâèðóñû òàêæå ìîãóò èíòåãðèðîâàòü ñâîé ãåíîì ñ ãåíîìîì êëåòêè: íà âèðóñíîé ÐÍÊ ïðè ó÷àñòèè ýíçèìà
ðåâåðòàçû îáðàçóåòñÿ ïðîâèðóñíàÿ ÄÍÊ, êîòîðàÿ
çàòåì èíòåãðèðóåòñÿ ñ ÄÍÊ êëåòêè ñ ïîìîùüþ âèðóñíîãî ôåðìåíòà èíòåãðàçû. Âàæíî îòìåòèòü, ÷òî
â èíèöèàöèè è ïîääåðæàíèè çëîêà÷åñòâåííîé òðàíñôîðìàöèè êëåòîê-ìèøåíåé ó÷àñòâóåò íå âåñü âèðóñíûé ãåíîì, à ëèøü îïðåäåëåííûå åãî ôðàãìåíòû — îíêîãåíû. Òðàíñôîðìèðóþùèé ýôôåêò îíêîãåíîâ îáóñëîâëåí ïëåéîòðîïíûì äåéñòâèåì êîäèðóåìûõ èìè áåëêîâûõ ïðîäóêòîâ.
 îñíîâíîì èçâåñòíûå ÐÍÊ-ãåíîìíûå îíêîâèðóñû îòíîñÿòñÿ ê ìíî÷èñëåííîìó ñåìåéñòâó ðåòðîâèðóñîâ (çà èñêëþ÷åíèåì HCV, âõîäÿùåãî â ñåìåéñòâî
ôëàâèâèðóñîâ). Âàæíî ïîä÷åðêíóòü, ÷òî íå âñå ðåòðîâèðóñû ïðîÿâëÿþò îíêîãåííûå ñâîéñòâà. Ðåòðîâèðóñû îáû÷íî âûçûâàþò ïåðñèñòåíòíûå èíôåêöèè ó
åñòåñòâåííûõ õîçÿåâ (æèâîòíûõ è ÷åëîâåêà) è ïîñëå
èíòåãðàöèè ðåäêî “ïîêèäàþò” ãåíîì èíôèöèðîâàí-
240
Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ îíêîëîãèÿ 22, 239-245, 2000 (äåêàáðü)
íûõ êëåòîê [6]. Áëàãîäàðÿ îñîáåííîñòÿì ðåïëèêàöèè
ðåòðîâèðóñîâ íåêîòîðûå èç íèõ ìîãóò âêëþ÷àòü â ñâîé
ãåíîì êëåòî÷íûå îíêîãåíû.  ðåòðîâèðóñàõ, ñïîñîáíûõ âûçûâàòü òðàíñôîðìàöèþ êëåòîê è îáðàçîâàíèå îïóõîëåé ó æèâîòíûõ, èäåíòèôèöèðîâàíî áîëåå
30 îíêîãåíîâ [7]. Íàïðèìåð, âèðóñ ñàðêîìû êóð Ðàóñà ñîäåðæèò îíêîãåí src, âèðóñ ìèåëîöèòîìàòîçà ïòèö
MC29 — îíêîãåí myc, âèðóñ ñàðêîìû ìûøåé Õàðâè — îíêîãåí ras, à âèðóñ ñàðêîìû ìûøåé Àáåëüñîí — îíêîãåí abl. Ðåòðîâèðóñû, ñîäåðæàùèå òðàíñôîðìèðóþùèå îíêîãåíû, ëèøåíû èíòðîíîâ è äåôåêòíû ïî ðåïëèêàöèè. Äëÿ âîññòàíîâëåíèÿ èõ ôóíêöèé,
íåîáõîäèìûõ äëÿ ðåïëèêàöèè, òðåáóåòñÿ ó÷àñòèå âèðóñîâ-ïîìîùíèêîâ. Îíêîãåíñîäåðæàùèå ðåòðîâèðóñû ïîñëå êîðîòêîãî ëàòåíòíîãî ïåðèîäà âûçûâàþò îáðàçîâàíèå îïóõîëåé ó æèâîòíûõ.
Ðåòðîâèðóñû äðóãîé ãðóïïû (âèðóñ îïóõîëåé ìîëî÷íîé æåëåçû ìûøåé, âèðóñ ëåéêåìèè ìûøåé,
HTLV-I, HIV-I è äð.) íå ñîäåðæàò ÿâíûõ îíêîãåíîâ è
ñïîñîáíû ê ðåïëèêàöèè. Äëÿ òàêèõ ðåòðîâèðóñîâ
õàðàêòåðíà èíòåãðàöèÿ ñâîåãî ÄÍÊ-ïðîâèðóñà â
ó÷àñòêè ãåíîìà õîçÿèíà, íàõîäÿùèåñÿ âáëèçè êëåòî÷íûõ ïðîòîîíêîãåíîâ, â ðåçóëüòàòå ÷åãî ïîñëåäíèå
àêòèâèðóþòñÿ. Èçâåñòíî, ÷òî áîëåå 70 ïðîòîîíêîãåíîâ àêòèâèðóþòñÿ ñ ïîìîùüþ òàêîãî ìåõàíèçìà,
ïîëó÷èâøåãî íàçâàíèå ïðîâèðóñíîãî èíñåðöèîííîãî
ìóòàãåíåçà [7]. Òàêèå ðåòðîâèðóñû íå ñïîñîáíû
òðàíñôîðìèðîâàòü ôèáðîáëàñòû â êóëüòóðå (çà èñêëþ÷åíèåì HTLV-I), íî âûçûâàþò ðàçâèòèå îïóõîëåé in vivo ïîñëå äëèòåëüíîãî ëàòåíòíîãî ïåðèîäà.
Íåñìîòðÿ íà íàëè÷èå áîëüøîãî ÷èñëà ðåòðîâèðóñîâ, ïðîÿâëÿþùèõ îíêîãåííûå ñâîéñòâà ó æèâîòíûõ, îáíàðóæåí òîëüêî îäèí ðåòðîâèðóñ — HTLV-I,
àññîöèèðîâàííûé ñ îïóõîëåâûì ïðîöåññîì ó ÷åëîâåêà (HIV-I ïðèíèìàåò ëèøü îïîñðåäîâàííîå ó÷àñòèå â ðàçâèòèè ñàðêîìû Êàïîøè, ëèìôîì è äðóãèõ
íîâîîáðàçîâàíèé, âîçíèêàþùèõ íà ôîíå ïðèîáðåòåííîãî èììóíîäåôèöèòà). HTLV-I àññîöèèðîâàí ñ
ðàçâèòèåì Ò-êëåòî÷íîãî ëåéêîçà/ëèìôîìû ó âçðîñëûõ. Îñîáåííîñòüþ ýòîãî çàáîëåâàíèÿ ÿâëÿåòñÿ âûñîêèé óðîâåíü ñìåðòíîñòè, êîòîðûé îáúÿñíÿþò ðàçâèòèåì îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé íà ôîíå èììóíîñóïðåññîðíîãî äåéñòâèÿ HTLV-I [8]. Äëÿ êëåòîê
÷åëîâåêà ýòîò ðåòðîâèðóñ ÿâëÿåòñÿ ýêçîãåííûì è
ìîæåò ïåðåäàâàòüñÿ ñ ìîëîêîì, ïàðåíòåðàëüíî ñ êðîâüþ è ïîëîâûì ïóòåì. Ãëàâíîé ìèøåíüþ äåéñòâèÿ
HTLV-I ñëóæàò Ò-ëèìôîöèòû ñ èììóíîôåíîòèïîì
Ò-õåëïåðîâ. Èíòåãðàöèÿ ïðîâèðóñà â êëåòî÷íûé ãåíîì ïðîèñõîäèò â ðàçëè÷íûõ åãî ó÷àñòêàõ, òî åñòü ÿâëÿåòñÿ íåñïåöèôè÷åñêîé. ×åòêî äîêàçàíà ìîíîêëîíàëüíîñòü HTLV-I-òðàíñôîðìèðîâàííûõ êëåòîê: íà
ïîçäíèõ ñòàäèÿõ çàáîëåâàíèÿ â ëåéêîöèòàõ áîëüíûõ
âûÿâëÿåòñÿ îäíà êîïèÿ ïðîâèðóñà, èíòåãðèðîâàííîãî â îäèíàêîâûé ó÷àñòîê ÄÍÊ êëåòîê õîçÿèíà.
ÄÍÊ-ãåíîìíûå îíêîãåííûå âèðóñû, â îòëè÷èå îò
ðåòðîâèðóñîâ, èìåþò áîëåå ñëîæíóþ ñòðóêòóðó è
áîëüøèé ãåíîì. Ðåïëèêàöèÿ íåáîëüøèõ ÄÍÊ-ñîäåðæàùèõ âèðóñîâ (ïàïîâàâèðóñû, àäåíîâèðóñû) çàâèñèò îò ðåïëèêàöèè ÄÍÊ â êëåòêå õîçÿèíà. Ïðè ýòîì
âèðóñíûå áåëêè ñòèìóëèðóþò ïåðåõîä èíôèöèðîâàí-
íîé êëåòêè â S-ôàçó êëåòî÷íîãî öèêëà, íåîáõîäèìûé äëÿ àêòèâàöèè êëåòî÷íûõ ôåðìåíòîâ, ó÷àñòâóþùèõ â ðåïëèêàöèè âèðóñíîé ÄÍÊ. Òàê, òðàíñôîðìèðóþùèé áåëîê âàêóîëèçèðóþùåãî âèðóñà SV-40 —
áîëüøîé Ò-àíòèãåí — îáåñïå÷èâàåò êàê èíèöèàöèþ
ðåïëèêàöèè âèðóñà, òàê è ñòèìóëÿöèþ êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè [9]. Âèðóñíûå áåëêè ñïîñîáíû âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ êëåòî÷íûìè áåëêàìè, âûïîëíÿþùèìè
ðàçëè÷íûå ôóíêöèè. Êàê îêàçàëîñü, îïóõîëåðîäíîå
äåéñòâèå îíêîãåííûõ áåëêîâ ÄÍÊ-ñîäåðæàùèõ âèðóñîâ îáåñïå÷èâàåòñÿ, â òîì ÷èñëå, èõ ñïîñîáíîñòüþ
âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ áåëêàìè p53 è pRb. Áåëîê ð53,
êîäèðóåìûé îäíîèìåííûì ãåíîì-ñóïðåññîðîì îïóõîëåâîãî ðîñòà, ÿâëÿåòñÿ ðåãóëÿòîðîì ìíîãèõ êëåòî÷íûõ ôóíêöèé, âêëþ÷àÿ ìèòîòè÷åñêèé öèêë, ðåïàðàöèþ ïîâðåæäåííîé ÄÍÊ, äèôôåðåíöèðîâêó êëåòîê è àïîïòîç [10]. Îí ïîñòîÿííî ñèíòåçèðóåòñÿ
êëåòêàìè, íî î÷åíü áûñòðî ðàñùåïëÿåòñÿ, ïîýòîìó
åãî êîíöåíòðàöèÿ â áîëüøèíñòâå íîðìàëüíûõ êëåòîê è òêàíåé íèçêà. Êîãäà â êëåòêå ïðîèñõîäèò ïîâðåæäåíèå ÄÍÊ, ñîäåðæàíèå áåëêà ð53 ðåçêî ïîâûøàåòñÿ âñëåäñòâèå åãî ñòàáèëèçàöèè. Ïðè íåçíà÷èòåëüíîì ïîâðåæäåíèè ñòðóêòóðû ÄÍÊ p53 âûçûâàåò
îñòàíîâêó êëåòî÷íîãî öèêëà, ÷òî ïîçâîëÿåò êëåòêå
ðåïàðèðîâàòü ïîâðåæäåííóþ ÄÍÊ.  ñëó÷àå çíà÷èòåëüíîãî ïîâðåæäåíèÿ ÄÍÊ áåëîê p53 èíäóöèðóåò â
êëåòêàõ àïîïòîç, â òîì ÷èñëå ïóòåì àêòèâàöèè ýêñïðåññèè ãåíà ïðîàïîïòè÷åñêîãî áåëêà Bax [11]. Îíêîáåëîê HBx âèðóñà HÂV ñïîñîáåí îáðàçîâûâàòü êîìïëåêñû ñ ÿäåðíûì áåëêîì p53, èíãèáèðóÿ ñïåöèôè÷åñêîå ñâÿçûâàíèå ïîñëåäíåãî ñ ÄÍÊ in vitro è åãî
òðàíñêðèïöèîííóþ àêòèâíîñòü in vivo [12]. Îíêîáåëêè E1B-55K àäåíîâèðóñîâ, E6 HPV è áîëüøîé T-àíòèãåí SV-40 òàêæå ñïîñîáíû ñâÿçûâàòüñÿ ñ áåëêîì
p53, áëîêèðóÿ åãî äåéñòâèå.
Ïîäîáíî ýòîìó îíêîáåëêè E1A àäåíîâèðóñîâ,
E7 HPV è áîëüøîé T-àíòèãåí SV-40 îáðàçóþò êîìïëåêñû ñ áåëêîì pRb.  ñòàäèè G1 êëåòî÷íîãî öèêëà áåëîê pRb ñâÿçàí ñ òðàíñêðèïöèîííûì ôàêòîðîì E2F. Ïîñëå ôîñôîðèëèðîâàíèÿ pRb öèêëèíçàâèñèìûìè êèíàçàìè ôàêòîð E2F âûñâîáîæäàåòñÿ
èç êîìïëåêñà ñ pRb è àêòèâèðóåò ñèíòåç ÄÍÊ â
êëåòêå. Áîëüøîé T-àíòèãåí âèðóñà SV-40 âûçûâàåò íåñâîåâðåìåííóþ äèññîöèàöèþ êîìïëåêñîâ
pRb/E2F [13]. Â ðåçóëüòàòå âûñâîáîäèâøèéñÿ ôàêòîð E2F ñòèìóëèðóåò ïðîëèôåðàöèþ êëåòîê, íåîáõîäèìóþ äëÿ ðåïëèêàöèè ÄÍÊ âèðóñà. Êðîìå òîãî,
îäíîâðåìåííîå áëîêèðîâàíèå áîëüøèì T-àíòèãåíîì âèðóñà SV-40 àêòèâíîñòè áåëêà p53 ïðèâîäèò
ê óòðàòå ïîñëåäíèì ñïîñîáíîñòè èíäóöèðîâàòü
àïîïòîç â îòâåò íà àíîìàëüíóþ ñòèìóëÿöèþ ïðîëèôåðàöèè êëåòêè.  ðåçóëüòàòå îáåñïå÷èâàåòñÿ
ïðîäëåíèå æèçíè èíôèöèðîâàííûõ è çëîêà÷åñòâåííî òðàíñôîðìèðîâàííûõ êëåòîê.
Ïàïèëëîìàâèðóñû ÿâëÿþòñÿ ñåìåéñòâîì ýïèòåëèîòðîïíûõ ÄÍÊ-ñîäåðæàùèõ âèðóñîâ, êîòîðîå
ñîñòîèò èç 85 òèïîâ è áîëåå ÷åì 120 èçîëÿòîâ âèðóñîâ [14]. Ñðåäè íèõ âûñîêîîíêîãåííûìè ñâîéñòâàìè îáëàäàþò òèïû 16 è 18 HPV (à òàêæå íåêîòîðûå äðóãèå), àññîöèèðîâàííûå ñ ðàçâèòèåì ó ÷å-
Experimental Oncology 22, 239-245, 2000 (December)
ëîâåêà òàêèõ îïóõîëåé, êàê ðàê øåéêè ìàòêè, âåðõíåé ÷àñòè ãëîòêè, îáëàñòè ãîëîâû è øåè, êîæè, à
òàêæå, âîçìîæíî, ðàê ïèùåâîäà [14, 15]. Âàæíîé
îñîáåííîñòüþ ïàïèëëîìàâèðóñîâ ÿâëÿåòñÿ çàâèñèìîñòü ðåïëèêàöèè âèðóñà îò óðîâíÿ äèôôåðåíöèðîâêè êëåòêè-õîçÿèíà. Óñòàíîâëåíî, ÷òî âèðóñíûå
îíêîãåííûå áåëêè E6 è E7 HPV ñïîñîáíû âûçûâàòü èììîðòàëèçàöèþ êåðàòèíîöèòîâ, êîòîðàÿ ÿâëÿåòñÿ ðàííåé ñòàäèåé âèðóñíîãî îíêîãåíåçà [16].
Áåëêè E6 è E7 ìîãóò èììîðòàëèçèðîâàòü êëåòêè
íåçàâèñèìî äðóã îò äðóãà, íî ïðè êîìáèíèðîâàííîì èõ äåéñòâèè èììîðòàëèçàöèÿ êëåòîê ïðîèñõîäèò áîëåå ýôôåêòèâíî. Êðîìå áåëêîâ p53 è pRb,
êîòîðûå áûëè ðàññìîòðåíû âûøå, “ìèøåíÿìè” âèðóñíûõ òðàíñôîðìèðóþùèõ áåëêîâ E6 è E7 ìîãóò
ñëóæèòü è äðóãèå êëåòî÷íûå áåëêè. Íàïðèìåð, âûÿâëåíî, ÷òî áåëîê E6 HPV ñïîñîáåí ñâÿçûâàòüñÿ ñ
èíòåðôåðîí-ðåãóëÿòîðíûì ôàêòîðîì-3, èíãèáèðóÿ
åãî òðàíñêðèïöèîííóþ àêòèâíîñòü [17]. Äðóãîé ðàííèé áåëîê ïàïèëëîìàâèðóñà E5, íå ïðîÿâëÿþùèé
ñâîéñòâà îíêîáåëêà, îáðàçóåò êîìïëåêñû ñ ðåöåïòîðîì ôàêòîðà ðîñòà òðîìáîöèòîâ-β, ÷òî ìîæåò
àêòèâèðîâàòü ïðîëèôåðàòèâíûé ñèãíàë äàæå â îòñóòñòâèå ëèãàíäà [18]. Òàêèì îáðàçîì, áåëêè ïàïèëëîìàâèðóñîâ ïðîÿâëÿþò ìóëüòèôóíêöèîíàëüíûå ñâîéñòâà, íàïðàâëåííûå íà ðåãóëÿöèþ ðàçëè÷íûõ ôóíêöèé â êëåòêå-õîçÿèíå.
Ê ÄÍÊ-ñîäåðæàùèì îíêîãåííûì âèðóñàì ñ áîëüøèì ãåíîìîì îòíîñÿòñÿ EBV (172 òûñ. ïàð íóêëåîòèäî⠗ ò. ï. í. — è îêîëî 90 ãåíîâ), HHV-8 (165 ò. ï. í.
è îêîëî 90 ãåíîâ) è âèðóñ êîíòàãèîçíîãî ìîëëþñêà
(190 ò. ï. í. è îêîëî 180 ãåíîâ). Ðàññìîòðèì áîëåå
äåòàëüíî ïåðâûé èç íèõ, ïîñêîëüêó âîïðîñ ïàòîýòèîëîãè÷åñêîé ðîëè HHV-8 è âèðóñà êîíòàãèîçíîãî ìîëëþñêà â ðàçâèòèè çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé ó ÷åëîâåêà ïîêà îñòàåòñÿ ñïîðíûì [19, 20].
EBV ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ãåðïåñâèðóñ ÷åëîâåêà,
ñïîñîáíûé ïðåâðàùàòü Â-ëèìôîöèòû â èììîðòàëèçîâàííûå êëåòî÷íûå ëèíèè in vitro [21]. Âèðóñ ìîæåò òàêæå òðàíñôîðìèðîâàòü in vivo íîðìàëüíûå,
íàõîäÿùèåñÿ â ïîêîå Â-êëåòêè (â òîì ÷èñëå öèðêóëèðóþùèå Â-ëèìôîöèòû), â èììóíîáëàñòû [22]. Äëÿ
êëåòîê ÷åëîâåêà åãî òðàíñôîðìèðóþùàÿ (èììîðòàëèçóþùàÿ) ñïîñîáíîñòü ïðåâûøàåò âîçìîæíîñòè
äðóãèõ èçâåñòíûõ òðàíñôîðìèðóþùèõ âèðóñîâ [23].
Ïðè ëàòåíòíîé èíôåêöèè EBV â êëåòêàõ ñóùåñòâóåò â ýïèñîìàëüíîé (âíåõðîìîñîìíîé) ôîðìå,
õîòÿ â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ âèðóñ ìîæåò âñòðàèâàòüñÿ
â êëåòî÷íûé ãåíîì. Ðàçëè÷àþò 3 òèïà ëàòåíòíîñòè
EBV in vivo: I òèï õàðàêòåðåí äëÿ EBV-ïîëîæèòåëüíûõ êëåòîê ëèìôîìû Áåðêèòòà; II òèï — äëÿ áîëüøèíñòâà äðóãèõ íîâîîáðàçîâàíèé, êëåòêè êîòîðûõ
ñîäåðæàò EBV (ðàê íîñîãëîòêè, áîëåçíü Õîäæêèíà,
ðàê æåëóäêà è äð.); III òèï — äëÿ ëèìôîáëàñòîèäíûõ êëåòîê è Â-êëåòî÷íûõ ëèìôîì, ðàçâèâøèõñÿ
â óñëîâèÿõ èììóíîñóïðåññèè [24]. Êàæäûé èç òèïîâ ëàòåíòíîñòè EBV îòëè÷àåòñÿ îñîáåííîñòÿìè
ýêñïðåññèè âèðóñíîãî ãåíîìà. Ïðè I òèïå ëàòåíòíîñòè îòìå÷åíà ýêñïðåññèÿ ÿäåðíîãî àíòèãåíà
EBNA-1, îïðåäåëÿþòñÿ òðàíñêðèïòû BARF-0 è
241
EBER. Áåëîê EBNA-1 íåîáõîäèì äëÿ ðåïëèêàöèè
ÄÍÊ âèðóñà è ñîõðàíåíèÿ åå ýïèñîìàëüíîé ôîðìû, òîãäà êàê ôóíêöèÿ EBER ñâîäèòñÿ, ñêîðåå âñåãî, ê áëîêèðîâàíèþ àïîïòîçà. Ïðè II òèïå ëàòåíòíîñòè EBV, â äîïîëíåíèå ê ÿäåðíîìó àíòèãåíó
EBNA-1, â îïóõîëåâûõ êëåòêàõ îñóùåñòâëÿåòñÿ
ñèíòåç ìåìáðàííûõ áåëêîâ LMP-1 è LMP-2. Äëÿ
III òèïà ëàòåíòíîñòè EBV õàðàêòåðíà ýêñïðåññèÿ
6 âèðóñ-ñïåöèôè÷åñêèõ ÿäåðíûõ áåëêîâ (EBNA-1,
2, 3A, 3B, 3C, LP), 3 ìåìáðàííûõ áåëêîâ (LMP-1,
2A è 2B) è ó÷àñòêà íåòðàíñëèðîâàííîé ÐÍÊ EBER.
Ïðè ýòîì áåëîê EBNA-2 ìîæåò òðàíñàêòèâèðîâàòü
òðàíñêðèïöèþ äðóãèõ âèðóñíûõ è êëåòî÷íûõ ãåíîâ.
 ñëîæíîé öåïè ñîáûòèé Â-êëåòî÷íîãî ëèìôîìîãåíåçà âàæíîå ìåñòî çàíèìàåò ýêñïðåññèÿ ãåíîâ EBV, è â óñëîâèÿõ in vitro äëÿ èììîðòàëèçàöèè
Â-ëèìôîöèòîâ òðåáóåòñÿ ýêñïðåññèÿ 6 âèðóñíûõ ãåíîâ: EBNA-1, 2, 3A, 3C, LP è LMP1 [25]. Îíêîáåëîê
LMP1 ìîæåò èíèöèèðîâàòü òðàíñôîðìàöèþ êëåòîê
è èíäóöèðîâàòü ýêñïðåññèþ àíòèàïîïòè÷åñêèõ êëåòî÷íûõ ãåíîâ (bcl-2, mcl-1, A20 è äð.). Íåäàâíî áûëî
óñòàíîâëåíî, ÷òî àíòèñìûñëîâûå îëèãîíóêëåîòèäû
ïðîòèâ ãåíà LMP1 áëîêèðóþò ïðîëèôåðàöèþ è
ñòèìóëèðóþò àïîïòîç EBV-èììîðòàëèçîâàííûõ
Â-ëèìôîöèòîâ [24]. Äðóãîé êîäèðóåìûé EBV áåëîê
BHRF1 ÿâëÿåòñÿ ôóíêöèîíàëüíûì ãîìîëîãîì áåëêà Bcl-2, êîòîðûé ñïîñîáåí èíãèáèðîâàòü àïîïòîç,
âûçûâàåìûé ÔÍÎ èëè àíòèòåëàìè ïðîòèâ ðåöåïòîðà Fas [26].
Çíà÷åíèå âèðóñà EBV â ôîðìèðîâàíèè çëîêà÷åñòâåííîãî ôåíîòèïà êëåòîê ëèìôîìû áûëî íåäàâíî
óáåäèòåëüíî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî J. Komano et al.
[27]. Èç EBV-ïîëîæèòåëüíîé ëèíèè Akata êëåòîê ëèìôîìû Áåðêèòòà ìåòîäîì êîíå÷íûõ ðàçâåäåíèé áûëè
îòîáðàíû êëîíû, íå ñîäåðæàùèå EBV, êîòîðûå çàòåì ïîäâåðãàëèñü ïîâòîðíîìó çàðàæåíèþ ýòèì âèðóñîì. Êàê îêàçàëîñü, òàêèå êëîíû (â îòëè÷èå îò íåèíôèöèðîâàííûõ âèðóñîì EBV) ñïîñîáíû ðàñòè â
ñðåäå ïîëóæèäêîãî àãàðà è îáðàçîâûâàòü îïóõîëè
in vivo. Ïðè ýòîì EBV-ïîëîæèòåëüíûå êëîíû êëåòîê
ëèìôîìû Áåðêèòòà ïðîÿâëÿëè çíà÷èòåëüíî áóëüøóþ
ðåçèñòåíòíîñòü ê àïîïòîçó, ÷åì EBV-íåãàòèâíûå êëîíû. Ïîýòîìó àâòîðû ïðèøëè ê âûâîäó, ÷òî äëÿ ðàçâèòèÿ çëîêà÷åñòâåííîãî ôåíîòèïà è óñòîé÷èâîñòè ê
àïîïòîçó â êëåòêàõ ëèìôîìû Áåðêèòòà íåîáõîäèìî
ïîñòîÿííîå ïðèñóòñòâèå EBV.
 ïðîöåññå ýâîëþöèè ó ìëåêîïèòàþùèõ âîçíèêëî íåñêîëüêî ìåõàíèçìîâ ïðîòèâîâèðóñíîé çàùèòû, íàïðàâëåííîé êàê íà óäàëåíèå èç îðãàíèçìà
ñàìîãî ïàòîãåííîãî àãåíòà, òàê è íà ýëèìèíàöèþ
êëåòîê, èíôèöèðîâàííûõ âèðóñàìè. Èììóííûå ðåàêöèè ïðè ðàçëè÷íûõ âèðóñíûõ èíôåêöèÿõ îáû÷íî
áûâàþò òðåõ òèïîâ: ñïåöèôè÷åñêèå (ïðîäóêöèÿ àíòèòåë èëè èíäóêöèÿ Ò-êëåòî÷íîãî îòâåòà), íåñïåöèôè÷åñêèå (íàïðèìåð, àêòèâàöèÿ ñèíòåçà èíòåðôåðîíîâ èëè èíäóêöèÿ àïîïòîçà) è êîìáèíèðîâàííûå, êîòîðûå ñî÷åòàþò â ñåáå äâà ïåðâûõ ñïîñîáà
çàùèòû [28]. Âèðóñû ñïîñîáíû âûçûâàòü ñïåöèôè÷åñêèå èçìåíåíèÿ â êëåòêàõ-ìèøåíÿõ, íàïðàâëåííûå íà ïðåäîòâðàùåíèå èõ ðàñïîçíàâàíèÿ èììó-
242
Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ îíêîëîãèÿ 22, 239-245, 2000 (äåêàáðü)
íîêîìïåòåíòíûìè êëåòêàìè è/èëè áëîêèðîâàíèå
ìåõàíèçìîâ àïîïòîçà.
Ìåõàíèçìû, ñ ïîìîùüþ êîòîðûõ áåëêè îíêîãåííûõ âèðóñîâ ìîãóò “ìàñêèðîâàòü” èíôèöèðîâàííûå
êëåòêè, ïîðàæàþò ñâîèì ðàçíîîáðàçèåì. Îòìåòèì
ëèøü íåêîòîðûå èç íèõ: ïðîäóêöèÿ èçîôîðì âèðóñíûõ èëè âèðóñàññîöèèðîâàííûõ àíòèãåíîâ, êîòîðûå íå ðàñïîçíàþòñÿ àíòèòåëàìè èëè Ò-ëèìôîöèòàìè (íàïðèìåð, HIV-I); ïîäàâëåíèå ýêñïðåññèè
àíòèãåíîâ ãëàâíîãî êîìïëåêñà ãèñòîñîâìåñòèìîñòè I êëàññà (ÃÊÃ-I) ïóòåì óäåðæàíèÿ âíîâü ñèíòåçèðóþùèõñÿ ìîëåêóë ÃÊÃ-I â ýíäîïëàçìàòè÷åñêîì
ðåòèêóëóìå (íàïðèìåð, àäåíîâèðóñû) èëè ïåðåõîäà ìîëåêóë ÃÊÃ-I èç ýíäîïëàçìàòè÷åñêîãî ðåòèêóëóìà â öèòîïëàçìó êëåòêè äëÿ ïîñëåäóþùåé èõ
äåãðàäàöèè (íàïðèìåð, HIV-I); èíãèáèðîâàíèå ïðîöåññèíãà âèðóñíûõ àíòèãåíîâ èëè ïðåçåíòàöèè
ÃÊÃ-I (íàïðèìåð, EBV); ýêñïðåññèÿ Fc-ôðàãìåíòà
ðåöåïòîðà èììóíîãëîáóëèíà G, ïðåïÿòñòâóþùàÿ
ôàãîöèòîçó èíôèöèðîâàííûõ êëåòîê (íàïðèìåð,
HCMV); áëîêèðîâàíèå ôóíêöèè ñèñòåìû êîìïëåìåíòà (íàïðèìåð, ãåðïåñâèðóñû) è äð. [29–34].
Öèòîòîêñè÷åñêèå Ò-ëèìôîöèòû è åñòåñòâåííûå
êèëëåðíûå êëåòêè âûïîëíÿþò ñâîè ýôôåêòîðíûå ôóíêöèè ïðîòèâ èíôèöèðîâàííûõ êëåòîê ñ ïîìîùüþ ðåöåïòîð-îïîñðåäîâàííîãî è ðåöåïòîðíåçàâèñèìîãî
ìåõàíèçìîâ [35].  ïåðâîì ñëó÷àå ëèãàíä-ðåöåïòîðíîå âçàèìîäåéñòâèå (íàïðèìåð, ñèñòåìà Fas-ëèãàíä/
ðåöåïòîð Fas) âûçûâàåò àêòèâàöèþ “ðåöåïòîðîâ ñìåðòè” è ïîñëåäóþùóþ èíèöèàöèþ êàñêàäà ðåàêöèé ñ ó÷àñòèåì êàñïàç. Àäåíîâèðóñíûå áåëêè E3-10.4K è E314.5K èíäóöèðóþò áûñòðóþ èíòåðíàëèçàöèþ ðåöåïòîðà Fas c ïîâåðõíîñòè èíôèöèðîâàííûõ êëåòîê è åãî
äåãðàäàöèþ â ëèçîñîìàõ [36].  ðåçóëüòàòå ñîäåðæàùèå âèðóñ êëåòêè íå ïîäâåðãàþòñÿ Fas-îïîñðåäóåìîìó àïîïòîçó, îáóñëîâëåííîìó äåéñòâèåì öèòîòîêñè÷åñêèõ Ò-ëèìôîöèòîâ è åñòåñòâåííûõ êèëëåðíûõ
êëåòîê. Íåêîòîðûå γ-ãåðïåñâèðóñû è âèðóñ êîíòàãèîçíîãî ìîëëþñêà èíäóöèðóþò â èíôèöèðîâàííûõ êëåòêàõ ïðîäóêöèþ àíòèàïîïòè÷åñêèõ âèðóñíûõ áåëêîâ
vFLIP, ñïîñîáíûõ áëîêèðîâàòü àêòèâàöèþ êàñïàçû-8
[37]. Âûæèâàíèå èíôèöèðîâàííûõ âèðóñàìè êëåòîê
îáåñïå÷èâàåò äîëãîâðåìåííîñòü äåéñòâèÿ îíêîãåííûõ
âèðóñîâ, ÷òî â çíà÷èòåëüíîé ìåðå ïîâûøàåò èõ òðàíñôîðìèðóþùèé ïîòåíöèàë.
 ñëó÷àå ðåöåïòîðíåçàâèñèìîé ýëèìèíàöèè èíôèöèðîâàííûõ âèðóñîì êëåòîê àêòèâèðóåòñÿ ãðàíçèì-ïåðôîðèíîâûé ìåõàíèçì èíäóêöèè àïîïòîçà.
Êàê èçâåñòíî, ãðàíóëû öèòîòîêñè÷åñêèõ ëèìôîöèòîâ ñîäåðæàò ìåìáðàíîëèòè÷åñêèé áåëîê ïåðôîðèí
è ñåðèíîâûå ïðîòåàçû, îáðàçóþùèå ñåìåéñòâî
ãðàíçèìîâ [38]. ×åðåç ïîðû, ôîðìèðóþùèåñÿ â
ïëàçìàòè÷åñêîé ìåìáðàíå êëåòîê-ìèøåíåé, ãðàíçèì  èç öèòîòîêñè÷åñêèõ ëèìôîöèòîâ ïðîíèêàåò â
öèòîïëàçìó êëåòîê-ìèøåíåé, ãäå ïîñëå àêòèâàöèè
êàñïàçû-3 ðàçâèòèå êàñêàäà àïîïòè÷åñêèõ ñîáûòèé
ñòàíîâèòñÿ íåîáðàòèìûì [39]. Êàê îêàçàëîñü, èíãèáèòîð êàñïàç CrmA âèðóñà îñïû êîðîâ òàêæå ñïîñîáåí èíãèáèðîâàòü ïðîàïîïòè÷åñêóþ àêòèâíîñòü
ãðàíçèìà B [40]. Âàæíî îòìåòèòü, ÷òî åñëè öèòîòîê-
ñè÷åñêîå äåéñòâèå åñòåñòâåííûõ êèëëåðíûõ êëåòîê
è CD8+ Ò-ëèìôîöèòîâ ðåàëèçóåòñÿ â îñíîâíîì ñ
ïîìîùüþ ãðàíçèì-ïåðôîðèíîâîãî ìåõàíèçìà, òî
äëÿ CD4+ Ò-ëèìôîöèòîâ õàðàêòåðíû àêòèâàöèÿ ðåöåïòîð-îïîñðåäîâàííîãî ìåõàíèçìà èíäóêöèè
àïîïòîçà èíôèöèðîâàííûõ êëåòîê [41].
Èçâåñòåí åùå îäèí ìåõàíèçì áëîêèðîâàíèÿ
ïðîòèâîâèðóñíîé àêòèâíîñòè êëåòîê èììóííîé ñèñòåìû. Âèðóñ ïðîñòîãî ãåðïåñà (HSV) 2-ãî òèïà
ñïîñîáåí âëèÿòü íà ýêñïðåññèþ Fas-ëèãàíäà [42].
Ïðè ýòîì èíôèöèðîâàíèå T-êëåòîê HSV-2 ïðèâîäèò ê òîìó, ÷òî Fas-ëèãàíä óäåðæèâàåòñÿ âíóòðè
êëåòêè è íå ýêñïðåññèðóåòñÿ íà ïëàçìàòè÷åñêîé
ìåìáðàíå.  ðåçóëüòàòå òàêèå êëåòêè óòðà÷èâàþò
öèòîòîêñè÷åñêóþ àêòèâíîñòü, ðåàëèçóþùóþñÿ ïóòåì Fas-îïîñðåäóåìîãî àïîïòîçà.
Õîòÿ äëÿ íåêîòîðûõ âèðóñîâ (HCMV è äð.) áûëà
îïðåäåëåíà ñïîñîáíîñòü òðàíñôîðìèðîâàòü êëåòêè æèâîòíûõ èëè ÷åëîâåêà, ÄÍÊ ýòèõ âèðóñîâ â
îïóõîëåâûõ êëåòêàõ âûÿâèòü íå óäàåòñÿ. Âîçìîæíî, ÷òî ïðèñóòñòâèå âèðóñíûõ ãåíîâ â êëåòêå íåîáõîäèìî äëÿ ðàííèõ ýòàïîâ òðàíñôîðìàöèè, à êëåòêè
ñôîðìèðîâàâøèõñÿ îïóõîëåé ñïîñîáíû ê àâòîíîìíîìó ðîñòó, êîòîðûé ïðîèñõîäèò è â îòñóòñòâèå âèðóñíûõ îíêîáåëêîâ. Åñëè ýòî òàê, òî íåêîòîðûå îíêîãåííûå âèðóñû íåîáõîäèìû òîëüêî äëÿ èíèöèàöèè îïóõîëåâîãî ïðîöåññà (íàïðèìåð, ïóòåì
èíäóêöèè ìóòàãåíåçà) è çàòåì èñ÷åçàþò èç êëåòîêìèøåíåé. Íåëüçÿ òàêæå èñêëþ÷èòü îïîñðåäîâàííîå âëèÿíèå âèðóñíîé èíôåêöèè íà ïðîöåññû
òðàíñôîðìàöèè êëåòîê. Ñóïðåññèÿ èììóííîé ñèñòåìû âñëåäñòâèå õðîíè÷åñêîé âèðóñíîé èíôåêöèè
èëè âûçâàííûå âèðóñîì âîñïàëèòåëüíûå ðåàêöèè
÷àñòî ÿâëÿþòñÿ áëàãîïðèÿòíûì ôîíîì äëÿ íà÷àëà
çëîêà÷åñòâåííîãî ïåðåðîæäåíèÿ êëåòîê.
 ïîñëåäíåå äåñÿòèëåòèå àêòèâèçèðîâàëèñü
èññëåäîâàíèÿ, íàïðàâëåííûå íà èñïîëüçîâàíèå
ïðîòèâîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ â îíêîëîãè÷åñêîé
ïðàêòèêå. Ñåãîäíÿ ìîæíî âûäåëèòü äâà îñíîâíûõ
íàïðàâëåíèÿ òàêèõ èññëåäîâàíèé. Ïåðâîå èç íèõ
ñâÿçàíî ñ ðàçðàáîòêîé ïîäõîäîâ ê ïðîôèëàêòèêå
âèðóñàññîöèèðîâàííûõ îïóõîëåé. Ïðèìåðîì óñïåøíîãî ïðèìåíåíèÿ òàêîãî ïîäõîäà ñëóæèò ïðîãðàììà âàêöèíàöèè íîâîðîæäåííûõ ïðîòèâ HÂV,
ïðîâîäèìàÿ â Òàéâàíå ñ 1984 ã. [43]. Ñîãëàñíî ðåçóëüòàòàì ïðîâåäåííûõ èññëåäîâàíèé, ñðåäíåãîäîâàÿ ÷àñòîòà çàáîëåâàíèé ãåïàòîöåëëþëÿðíîé
êàðöèíîìîé ñðåäè äåòåé â âîçðàñòå 6–9 ëåò ñíèçèëàñü ñ 0,52 íà 100 000 äåòåé, ðîäèâøèõñÿ â
1974–1984 ãã., äî 0,13 íà 100 000 äåòåé, ðîäèâøèõñÿ â 1986–1988 ãã. Îáíàäåæèâàþùèå ðåçóëüòàòû ïîëó÷åíû ïðè òåñòèðîâàíèè âàêöèí ïðîòèâ
âèðóñà ïàïèëëîìû [44]. Âàêöèíàöèÿ âèðóñ-ïîäîáíûìè ÷àñòèöàìè, ñîäåðæàùèìè êàïñèäíûé áåëîê
ïàïèëëîìàâèðóñîâ L1, ñïîñîáñòâóåò ïîÿâëåíèþ ó
æèâîòíûõ âûñîêîãî òèòðà àíòèòåë, íåéòðàëèçóþùèõ âèðóñ ïàïèëëîìû, è çàùèùàåò èõ îò ïîñëåäóþùåãî èíôèöèðîâàíèÿ ýòèì âèðóñîì.  íàñòîÿùåå âðåìÿ íà÷àòû êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ óêàçàííîé âàêöèíû.
Experimental Oncology 22, 239-245, 2000 (December)
Ïðîòèâîâèðóñíûå âàêöèíû ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ íå òîëüêî ñ ïðîôèëàêòè÷åñêîé, íî è ñ òåðàïåâòè÷åñêîé öåëüþ. Òàê, Jochmus et al. [45] íàáëþäàëè
òîðìîæåíèå ðîñòà êëåòîê, òðàíñôîðìèðîâàííûõ
âèðóñîì ïàïèëëîìû ÷åëîâåêà 16-ãî òèïà, ïîñëå èõ
ââåäåíèÿ ñèíãåííûì æèâîòíûì, êîòîðûå áûëè âàêöèíèðîâàíû õèìåðíûìè âèðóñ-ïîäîáíûìè ÷àñòèöàìè CVLP. Ýòè ÷àñòèöû áûëè ïîëó÷åíû ãåííîèíæåíåðíûì ìåòîäîì.  ñîñòàâ CVLP áûë ïîìåùåí êàïñèäíûé áåëîê ïàïèëëîìàâèðóñîâ L1 è
âèðóñíûé îíêîáåëîê E7. Â ðåçóëüòàòå ñ ïîìîùüþ
ïðîòèâîïàïèëëîìíîé âàêöèíû ìîæíî áëîêèðîâàòü
êàê ïåðâè÷íóþ âèðóñíóþ èíôåêöèþ (ïóòåì âûðàáîòêè íåéòðàëèçóþùèõ àíòèòåë ïðîòèâ áåëêà L1),
òàê è ðàçâèòèå îïóõîëåâîãî ïðîöåññà (âûðàáîòêîé
Ò-ëèìôîöèòîâ, ýëèìèíèðóþùèõ êëåòêè ñ âèðóñíûì
îíêîáåëêîì). Èíòåðåñíî, ÷òî àâòîðû íàáëþäàëè
óãíåòåíèå ðîñòà óæå ñóùåñòâóþùèõ îïóõîëåé ó
æèâîòíûõ ïîñëå èõ âàêöèíàöèè CPLV [45]. Ýòî ïîäòâåðæäàåò âîçìîæíîñòü èñïîëüçîâàíèÿ óêàçàííîé
âàêöèíû äëÿ ïðîòèâîîïóõîëåâîé òåðàïèè.
Ðàçðàáîòêà íîâûõ ïðîòèâîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ
è äåòàëüíûé àíàëèç ñïåêòðà èõ äåéñòâèÿ ïîçâîëèëè âûÿâèòü ãðóïïó ñîåäèíåíèé, ïðîÿâëÿþùèõ, êðîìå ïðî÷åãî, âûðàæåííûé ïðîòèâîîïóõîëåâûé
ýôôåêò. Àöèêëè÷åñêèå ôîñôîíàòû íóêëåîçèäîâ
(öèäîôîâèð, àäåôîâèð, PMEA è äð.) ÿâëÿþòñÿ àíàëîãàìè ìîíîôîñôàòîâ äåçîêñèíóêëåîçèäîâ ñ øèðîêèì ñïåêòðîì ïðîòèâîâèðóñíîãî äåéñòâèÿ [46].
Òàê, öèäîôîâèð âûñîêîýôôåêòèâåí ïðîòèâ èíôåêöèè, âûçâàííîé ãåðïåñâèðóñàìè, àäåíîâèðóñàìè,
ïîêñâèðóñàìè, âèðóñàìè ïàïèëëîìû è ïîëèîìû,
òîãäà êàê àäåôîâèð — ïðîòèâ èíôåêöèè, îáóñëîâëåííîé ãåðïåñâèðóñàìè, ðåòðîâèðóñàìè è ãåïàäíàâèðóñàìè. Ãëàâíûé ìåõàíèçì ïðîòèâîâèðóñíîãî
äåéñòâèÿ ôîñôîíàòîâ íóêëåîçèäîâ ñâÿçàí ñ íàðóøåíèåì ñèíòåçà ÄÍÊ âèðóñîâ ïóòåì áëîêèðîâàíèÿ
èõ ÄÍÊ-ïîëèìåðàçû è îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû.
Óêàçàííûå ïðåïàðàòû ïðîÿâëÿþò ïðîòèâîâèðóñíóþ
è/èëè ïðîòèâîîïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü ïðîëîíãèðîâàííîãî äåéñòâèÿ, êîòîðàÿ ìîæåò ñîõðàíÿòüñÿ íåñêîëüêî íåäåëü ïîñëå îäíîðàçîâîãî ââåäåíèÿ. Ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ àêòèâíîñòü ôîñôîíàòîâ íóêëåîçèäîâ îòìå÷åíà íà ìîäåëè õîðèîíêàðöèíîìû è
ãåìàíãèîìû ó êðûñ, à òàêæå â ñëó÷àå ïàïèëëîìàòîçíûõ íîâîîáðàçîâàíèé ó ÷åëîâåêà [46]. Ïðè èçó÷åíèè äåéñòâèÿ ïðåïàðàòà öèäîôîâèð íà ðîñò
EBV-àññîöèèðîâàííîé êàðöèíîìû íîñîãëîòêè ó
áåñòèìóñíûõ ìûøåé óñòàíîâëåíî, ÷òî ýòîò ïðåïàðàò âûçûâàåò áûñòðóþ èíäóêöèþ àïîïòîçà EBVòðàíñôîðìèðîâàííûõ ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê [47].
Ýôôåêòèâíîñòü è öåëåñîîáðàçíîñòü èñïîëüçîâàíèÿ ïðîòèâîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ áûëè ïîêàçàíû è ïðè ïðîâåäåíèè êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé.
Òàê, íàïðèìåð, ïÿòü áîëüíûõ ñî ÑÏÈÄ-àññîöèèðîâàííîé ëèìôîìîé öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìû, ó êîòîðûõ áûë âûÿâëåí EBV â îïóõîëåâîé òêàíè è ñïèííîìîçãîâîé æèäêîñòè, ïîëó÷àëè ïàðåíòåðàëüíî ãàíöèêëîâèð, çèäîâóäèí (èíãèáèòîð
îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû âèðóñà) è èíòåðëåéêèí-2
243
[48]. Ñóùåñòâåííàÿ ðåãðåññèÿ îïóõîëè áûëà îòìå÷åíà ó ÷åòûðåõ áîëüíûõ, ó äâóõ èç íèõ ñòîéêàÿ ðåìèññèÿ áûëà äîñòèãíóòà ÷åðåç 13 è 22 ìåñ ñîîòâåòñòâåííî. Ó îäíîãî ïàöèåíòà êóðñ ïðèøëîñü ïðåêðàòèòü â ñâÿçè ñ ðàçâèâøèìñÿ â ðåçóëüòàòå
ëå÷åíèÿ óãíåòåíèåì êîñòíîìîçãîâîãî êðîâåòâîðåíèÿ, òîãäà êàê ó îñòàëüíûõ áîëüíûõ âûðàæåííûõ
ïîáî÷íûõ ÿâëåíèé îòìå÷åíî íå áûëî. Ïðîòèâîâèðóñíûå ïðåïàðàòû áûëè óñïåøíî èñïîëüçîâàíû è
äëÿ òåðàïèè áîëüíûõ ñ íà÷àëüíûìè ñòàäèÿìè ðàêà
øåéêè ìàòêè, àññîöèèðîâàííîãî ñ HPV [49]. Øåñòèêðàòíûå àïïëèêàöèè ïðîòèâîâèðóñíîãî ïðåïàðàòà
âèäàðàáèíà (â êîìáèíàöèè ñ ïîäîôèëëèíîì) íà
ñëèçèñòóþ îáîëî÷êó øåéêè ìàòêè ñïîñîáñòâîâàëè
èñ÷åçíîâåíèþ ÄÍÊ HPV 16-ãî èëè 18-ãî ñåðîòèïà
èç êëåòîê ýïèòåëèÿ, à òàêæå ãèñòîëîãè÷åñêè ïîäòâåðæäåííîé ðåãðåññèè îïóõîëè I–II ñòàäèè â 81%
ñëó÷àåâ (ó 17 èç 21 áîëüíîãî) [49].
Íàêîíåö, åùå îäíî ïåðñïåêòèâíîå íàïðàâëåíèå
èñïîëüçîâàíèÿ â òåðàïèè áîëüíûõ îíêîëîãè÷åñêîãî
ïðîôèëÿ ïðîòèâîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ ñâÿçàíî ñ èõ
ñïîñîáíîñòüþ ïîâûøàòü ÷óâñòâèòåëüíîñòü âèðóññîäåðæàùèõ îïóõîëåâûõ êëåòîê ê äåéñòâèþ ïðîòèâîîïóõîëåâûõ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ. Èçâåñòíî, ÷òî àíòèáëàñòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ìíîãèõ èç ýòèõ
ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ñâÿçàíà ñî ñïîñîáíîñòüþ
èíäóöèðîâàòü àïîïòîç â êëåòêàõ-ìèøåíÿõ [50]. Îäíàêî âñëåäñòâèå ãåíåòè÷åñêèõ èçìåíåíèé, ïðîèñõîäÿùèõ âî âðåìÿ îíêîãåíåçà, òðàíñôîðìèðîâàííûå
êëåòêè ÷àñòî ïðèîáðåòàþò óñòîé÷èâîñòü ê õèìèî- è
ëó÷åâîé òåðàïèè [51]. Çíà÷åíèå ïðîäóêòîâ âèðóñíûõ
ãåíîâ â ðàçâèòèè ëåêàðñòâåííîé ðåçèñòåíòíîñòè áûëî
óáåäèòåëüíî ïîäòâåðæäåíî ýêñïåðèìåíòàìè, ïîêàçàâøèìè, ÷òî àíòèñìûñëîâûå îëèãîíóêëåîòèäû ïðîòèâ ãåíà LMP1 EBV ïîâûøàþò ÷óâñòâèòåëüíîñòü
EBV-èììîðòàëèçîâàííûõ Â-ëèìôîöèòîâ ê äåéñòâèþ
õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ [24]. Ïðè äëèòåëüíîì êóëüòèâèðîâàíèè êëåòîê íåéðîáëàñòîìû, èíôèöèðîâàííûõ HCMV, âûðàáàòûâàåòñÿ óñòîé÷èâîñòü ê
äåéñòâèþ öèñïëàòèíà è ýòîïîçèäà [52]. Òàêàÿ ðåçèñòåíòíîñòü îêàçàëàñü ñâÿçàííîé ñ ãèïåðýêñïðåññèåé
áåëêà Bcl-2 è ïîñòîÿííîé ðåïëèêàöèåé âèðóñà. Îäíàêî ïîäàâëåíèå ïðîäóêöèè âèðóñíûõ ÷àñòèö ïîñëå
îáðàáîòêè êëåòîê ïðåïàðàòîì ãàíöèêëîâèð ïîëíîñòüþ âîññòàíàâëèâàåò èõ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê äåéñòâèþ
ïðîòèâîîïóõîëåâûõ öèòîñòàòèêîâ.
Òàêèì îáðàçîì, â ïîñëåäíèå ãîäû äîñòèãíóò
çíà÷èòåëüíûé ïðîãðåññ â ïîíèìàíèè ìîëåêóëÿðíûõ ìåõàíèçìîâ âèðóñíîãî êàíöåðîãåíåçà.  ÷àñòíîñòè, ñòàëî èçâåñòíî, êàê èìåííî ôóíêöèîíèðóþò
è âçàèìîäåéñòâóþò âèðóñíûå è êëåòî÷íûå îíêîãåíû, à òàêæå ãåíû–ñóïðåññîðû îïóõîëåâîãî ðîñòà.
Ýòè ñâåäåíèÿ ïîçâîëèëè íà÷àòü ðàçðàáîòêó íîâûõ
ïîäõîäîâ ê ëå÷åíèþ áîëüíûõ ñ âèðóñ-àññîöèèðîâàííûìè íîâîîáðàçîâàíèÿìè.  íàñòîÿùåå âðåìÿ
ðÿä ïðîòèâîâèðóñíûõ ïðåïàðàòîâ íîâîãî ïîêîëåíèÿ ïðîõîäèò êëèíè÷åñêèå èñïûòàíèÿ, êîòîðûå ïîçâîëÿò îïðåäåëèòü öåëåñîîáðàçíîñòü èõ èñïîëüçîâàíèÿ â îíêîëîãè÷åñêîé ïðàêòèêå äëÿ ïðîôèëàêòèêè è ëå÷åíèÿ áîëüíûõ.
244
Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ îíêîëîãèÿ 22, 239-245, 2000 (äåêàáðü)
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. zur Hausen H. Viruses in human cancers. Eur
J Cancer 1999; 35: 1878–85.
2. Parkin DM, Pisani P, Munoz N, Ferlay J. The
global health burden of infection associated cancer. Cancer Surv 1999; 33: 5–33.
3. Áóòåíêî ÇÀ. Ãåíû è îïóõîëåâûé ðîñò. ˳êóâàííÿ
³ ä³àãíîñòèêà 1999; (1): 6–8.
4. Relman DA. Chronic host-parasite interaction.
In: J Parsonnet, ed. Microbes and Ìalignancy: Infection
as a Cause of Human Cancers. Oxford: Oxford University
Press, 1999: 19–34.
5. Àôàíàñüåâà ÒÀ, Ãóðöåâè÷ ÂÝ. Ìîëåêóëÿðíî-áèîëîãè÷åñêèå àñïåêòû êàíöåðîãåíåçà, àññîöèèðîâàííîãî ñ
âèðóñîì Ýïøòåéíà-Áàðð. Ìîëåêóëÿðíàÿ áèîëîãèÿ 1998;
32: 940–7.
6. Êèñåëåâ ÔË. Âèðóñ-àññîöèèðîâàííûå îïóõîëè
÷åëîâåêà. Áèîõèìèÿ 2000; 65: 68–77.
7. Coffin JM, Rosenberg N. Retroviruses. Closing the
joint. Nature 1999; 399: 413, 415–6.
8. Tsukasaki K, Koeffler P, Tomonaga M. Human
T-lymphotropic virus type 1 infection. Baillieres Best Pract
Res Clin Haematol 2000; 13: 231–43.
9. Pipas JM. Common and unical features of T antigens encoded by the polyomavirus group. J Virol 1992; 66:
3979–85.
10. Wiman KG. p53: emergency brake and target for
cancer therapy. Exp Cell Res 1997; 237: 14–8.
11. Mitry RR, Sarraf CE, Wu CG, et al. Wild-type
p53 induces apoptosis in Hep3B through up-regulation of
bax expression. Lab Invest 1997; 77: 369–78.
12. Wang XW, Gibson MK, Vermeulen W, et al.
Abrogation of p53-induced apoptosis by the hepatitis B
virus X gene. Cancer Res 1995; 55: 6012–6.
13. Butel JS, Lednicky JA. Cell and molecular biology of simian virus 40: implications for human infections
and disease. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 119–34.
14. zur Hausen H. Papillomaviruses in human cancers.
Proc Assoc Am Physicians 1999; 111: 581–7.
15. Herrero R, Munoz N. Human papillomavirus and
cancer. Cancer Surv 1999; 33: 75–98.
16. Hawley-Nelson P, Vousden KH, Hubbert NL, et al.
HPV16 E6 and E7 proteins cooperate to immortalize human foreskin keratinocytes. EMBO J 1989; 8: 3905–10.
17. Ronco LV, Karpova AY, Vidal M, Howley PM.
Human papillomavirus 16 E6 oncoprotein binds to interferon regulatory factor-3 and inhibits its transcriptional
activity. Genes Dev 1998; 12: 2061–72.
18. DiMaio D, Lai CC, Klein O. Virocrine transformation: the intersection between viral transforming proteins and cellular signal transduction pathways. Annu Rev
Microbiol 1998; 52: 397–421.
19. Niepel F, Albrecht JC, Fleckenstein B. Human
herpesvirus 8: is it a tumor virus? Proc Assoc Am Physicians 1999; 111: 549–601.
20. Bugert JJ, Darai G. Recent advances in molluscum contagiosum virus research. Arch Virol Suppl 1997;
13: 35–47.
21. Miller G. Biology of Epstein–Barr virus. In: G Klein,
ed. Viral Oncology. New York: Raven Press, 1980: 713–38.
22. Yao QY, Ogan P, Rowe M, et al. Epstein–Barr
virus-infected B cells persist in the circulation of acyclovir-treated virus carriers. Int J Cancer 1989; 43: 67–71.
23. Klein G, Klein E. Epstein–Barr virus and human
lymphomas. In: G Canellos, T Lister, J Sklar, eds. The Lymphomas. Philadelphia: WB Saunders Comp, 1998: 63–73.
24. Kenney JL, Guinness M.E, Curiel T, Lacy J.
Antisense to the Epstein–Barr virus (EBV)-encoded latent membrane protein 1 (LMP-1) suppresses LMP-1 and
bcl-2 expression and promotes apoptosis in EBV-immortalized B cells. Blood 1998; 92: 1721–7.
25. Farrell PJ, Cludts I, Stuhler A. Epstein–Barr virus genes and cancer cells. Biomed Pharmacother 1997;
51: 258–267.
26. Kawanishi M. Epstein–Barr virus BHRF1 protein
protects intestine 407 epithelial cells from apoptosis induced by tumor necrosis factor alpha and anti-Fas antibody. J Virol 1997; 1: 3319–22.
27. Komano J, Sugiura M, Takada K. Epstein–Barr
virus contributes to the malignant phenotype and to apoptosis resistance in Burkitt’s lymphoma cell line Akata.
J Virol 1998; 72: 9150–6.
28. Ñåìåíîâ ÁÔ, Êàóëåí ÄÐ, Áàëàíäèí ÈÃ.
Êëåòî÷íûå è ìîëåêóëÿðíûå îñíîâû ïðîòèâîâèðóñíîãî
èììóíèòåòà. Ìîñêâà: Ìåäèöèíà, 1982. 240 ñ.
29. Thale R, Lucin P, Schneider K, et al. Identification and expression of a murine cytomegalovirus early gene
coding for an Fc receptor. J Virol 1994; 68: 7757–65.
30. Wiertz EJ, Jones TR, Sun L, et al. The human
cytomegalovirus US11 gene product dislocates MHC class
I heavy chains from the endoplasmic reticulum to the cytosol. Cell 1996; 84: 769–79.
31. Levitskaya J, Coram M, Levitsky V, et al. Inhibition
of antigen processing by the internal repeat region of the EpsteinBarr virus nuclear antigen-1. Nature 1995; 375: 685–8.
32. Schwartz O, Marechal V, Le Gall S, et al. Endocytosis of major histocompatibility complex class I molecules is induced by the HIV-1 Nef protein. Nat Med 1996;
2: 338–42.
33. Tomasec P, Braud VM, Rickards C, et al. Surface expression of HLA-E, an inhibitor of natural killer
cells, enhanced by human cytomegalovirus gpUL40. Science 2000; 287: 1031–3.
34. Schouten GJ, van der Eb AJ, Zantema A. Downregulation of MHC class I expression due to interference
with p105-NF kappa B1 processing by Ad12E1A. EMBO
J 1995; 14: 1498–507.
35. Ôèëü÷åíêîâ ÀÀ, Ñòîéêà ÐÑ. Àïîïòîç è ðàê.
Êèåâ: Ìîðèîí, 1999. 184 ñ.
36. Elsing A, Burgert HG. The adenovirus E3/10.4K14.5K proteins down-modulate the apoptosis receptor Fas/
Apo-1 by inducing its internalization. Proc Natl Acad Sci
USA 1998; 95: 10072–7.
37. Thome M, Schneider P, Hofmann K, et al. Viral
FLICE-inhibitory proteins (FLIPs) prevent apoptosis induced by death receptors. Nature 1997; 386: 517–21.
38. Edwards KM, Davis JE, Browne KA, et al. Antiviral strategies of cytotoxic T lymphocytes are manifested
through a variety of granule-bound pathways of apoptosis
induction. Immunol Cell Biol 1999; 77: 76–89.
39. Atkinson EA, Barry M, Darmon AJ, et al. Cytotoxic T lymphocyte-assisted suicide. Caspase 3 activation
is primarily the result of the direct action of granzyme B.
J Biol Chem 1998; 273: 21261–6.
40. Komiyama T, Quan LT, Salvesen GS. Inhibition
of cysteine and serine proteinases by the cowpox virus
serpin CrmA. Adv Exp Med Biol 1996; 389: 173–6.
41. Shresta S, Pham CT, Thomas DA, et al. How do
cytotoxic lymphocytes kill their targets? Curr Opin Immunol 1998; 10: 581–7.
42. Sieg S, Yildirim Z, Smith D, et al. Herpes simplex virus type 2 inhibition of Fas ligand expression. J Virol
1996; 70: 8747–51.
Experimental Oncology 22, 239-245, 2000 (December)
43. Huang K, Lin S. Nationwide vaccination: A success story in Taiwan. Vaccine 2000; 18 (Suppl 1): S35–8.
44. Lowy DR, Schiller JT. Papillomaviruses: prophylactic
vaccine prospects. Biochim Biophys Acta 1999; 1423: M1–8.
45. Jochmus I, Schafer K, Faath S, et al. Chimeric
virus-like particles of the human papillomavirus type 16
(HPV 16) as a prophylactic and therapeutic vaccine. Arch
Med Res 1999; 30: 269–74.
46. De Clercq E, Andrei G, Balzarini J, et al. Antitumor potential of acyclic nucleoside phosphonates. Nucleosides Nucleotides 1999; 18: 759–71.
47. Neyts J, Sadler R, De Clercq E, et al. The antiviral
agent cidofovir [(S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonyl-methoxypropyl)cytosine] has pronounced activity against nasopharyngeal
carcinoma grown in nude mice. Cancer Res 1998; 58: 384–8.
48. Raez L, Cabral L, Cai JP, et al. Treatment of
AIDS-related primary central nervous system lymphoma
245
with zidovudine, ganciclovir, and interleukin 2. AIDS Res
Hum Retroviruses 1999; 15: 713–9.
49. Okamoto A, Woodworth CD, Yen K, et al.
Combination therapy with podophyllin and vidarabine for
human papillomavirus positive cervical intraepithelial
neoplasia. Oncol Rep 1999; 6: 269–76.
50. Ôèëü÷åíêîâ ÀÀ. Ñîâðåìåííûå ïðåäñòàâëåíèÿ î
ðîëè àïîïòîçà â îïóõîëåâîì ðîñòå è åãî çíà÷åíèè äëÿ
ïðîòèâîîïóõîëåâîé òåðàïèè. Ýêñïåðèì îíêîë 1998; 20:
259–70.
51. Schmitt CA, Lowe SW. Apoptosis and therapy.
J Pathol 1999; 187: 127–37.
52. Cinatl J Jr, Cinatl J, Vogel JU, et al. Persistent
human cytomegalovirus infection induces drug resistance
and alteration of programmed cell death in human neuroblastoma cells. Cancer Res 1998; 58: 367–72.
Скачать