010972 Область техники

010972
Область техники
Настоящее изобретение относится к частицам с покрытием, содержащим два активных начала, к
способу их получения и к таблеткам, состоящим из множества указанных частиц.
Уровень техники
Уже существуют фармацевтические препараты, содержащие два активных начала, в виде таких
стандартных форм, как желатиновые капсулы или таблетки.
Первый из двух вариантов получения таких фармацевтических препаратов заключается в приготовлении согласно рецептуре каждого активного начала по отдельности.
Затем два полученных количества или спрессовывают без предварительного смешивания в двухслойные таблетки, что технически сложно выполнить и что требует специального материала для спрессовывания, или прежде, чем спрессовывать, предварительно смешивают и расфасовывают по желатиновым капсулам или пакетикам.
Второй вариант заключается в одновременном приготовлении в соответствии с рецептурой двух активных начал, например, путем смешивания и последующего гранулирования; затем полученный продукт необязательно спрессовывают и расфасовывают в желатиновые капсулы или пакетики.
Как правило, смеси в этих случаях трудно контролировать, поскольку смешиваются объемы нескольких активных начал и эксципиентов, различающихся по размеру, массе и форме. Из этого следует,
что возрастает риск сегрегации, разделения, приводящего к постепенному расслоению обоих объемов
активных начал в ходе самого смешивания или следующих за этим фармацевтических процедур, таких
как, например, спрессовывание или расфасовка в желатиновые капсулы. В получаемых стандартных
формах содержание и того, и другого активных начал варьирует в весьма широких пределах.
Выбор активных начал и эксципиентов по количеству требует особой тщательности, однако, этого
недостаточно для полного устранения вышеуказанной опасности.
Особенно нежелательна угроза сегрегации, уже высокая в силу наличия дополнительного количества в смеси активных начал, в случаях, когда соотношение большей дозировки одного активного начала к
меньшей дозировке второго активного начала является высоким, в частности равным или превышающим
5, предпочтительно равным или превышающим 10.
Чтобы компенсировать это нежелательное соотношение доз и поддержать соотношение соответствующих масс каждой фракции на уровне, близком к 1, обычно добавляют разбавитель к фракции с низкой дозой и вместе с ней указанное активное начало подвергают гранулированию.
Добавление разбавителя в композицию частиц ведет к увеличению массы и размеров фармацевтической формы, предназначенной для введения пациентам, что создает дополнительные преграды, которые необходимо преодолеть при приготовлении лекарственного препарата, поскольку прием такого лекарства у пациентов с проблемами при глотании вызывает затруднения.
Вторая трудность возникает в случае сочетания активных начал, при котором для одного из активных начал, или даже обоих, требуется покрытие для коррегирования неприятного вкуса.
В этом случае увеличивается размер частиц за счет полимерного покрывающего слоя, коррегирующего неприятный вкус.
Таким образом, значительные преимущества дало бы получение композиции, в которой удалось бы
избежать гетерогенности как в отношении массы и размера, так и, если потребуется, в отношении содержимого, о чем говорилось выше, и которая была бы удобна для последующих обработок, например компрессии, расфасовки в желатиновые капсулы или покрытия покрытием.
Краткое описание изобретения
Для решения данной задачи авторы изобретения разработали частицы с покрытием, объединяющие
два различающихся по природе активных начала, соответственно, первое активное начало, которое составляет ядро целиком или частично, и второе активное начало, составляющее покрытие целиком или
частично.
Далее в описании выражение "покрытие" обозначает оболочку, включающую по меньшей мере
один слой покрытия. Если покрытие состоит из нескольких слоев, в таком случае каждый слой будет
иметь одинаковый состав, обычно наносимый путем напыления на ядро. Однако следует отметить, что
поскольку одной из задач является получение частиц с покрытием как можно более маленьких по размеру, то частицы преимущественно покрывают одним слоем. Следует различать оболочку, наносимую на
ядро, и дополнительный функциональный слой, речь о котором пойдет позже и который представляет
собой дополнительный слой, наносимый на основное покрытие.
Иначе говоря, в соответствии с изобретением одна и та же частица представляет собой сочетание
двух различных активных начал, что и делает возможным успешное разрешение указанных выше проблем, связанных с неоднородностью объемов, применяемых в частицах по размеру и форме.
Изобретение относится, таким образом, к основанной на активном начале частице с покрытием, в
которой как ядро, так и покрытие - оба содержат активное начало, при этом ядро содержит одно активное
начало, тогда как покрытие содержит второе активное начало, отличное по своей природе от первого.
В патентной заявке WO 02/39981 авторами изобретения была описана, по существу, сферическая
микрогранула, состоящая из ядра, покрытого по крайней мере одним слоем покрытия, и ядро, и указан-1-
010972
ный слой покрытия содержат активное начало от 80 до 95 мас.%, дополняемые до 100% по крайней мере
одним связующим агентом. Согласно этому документу одно и то же активное начало и образует ядро, и
содержится в слое покрытия. В дополнение к этому, в примерах описаны варианты осуществления изобретения, основанные исключительно на единственном активном начале.
Проблема неоднородности содержания активного начала, соответственно, в тех случаях, когда два
активных начала присутствуют в частице с покрытием в разных концентрациях, решается следующим
образом: ядро содержит то активное начало, которое присутствует в наивысшей дозе, тогда как покрытие
содержит активное начало, представленное меньшей дозой.
В преимущественном варианте осуществления изобретения соотношение доз активного начала,
присутствующего в максимальной дозе (первое активное начало) и в минимальной дозе (второе активное
начало), равно или превышает 5, предпочтительно равно или превышает 10.
Частица с покрытием содержит два активных начала, которые могут быть выбраны из любого семейства соединений, например из болеутоляющих желудочно-кишечных средств, антацидов, анальгетиков, противовоспалительных средств, коронарных вазодилятаторов, периферических и церебральных
вазодилятаторов, противоинфекционных средств, антибиотиков, противовирусных и противопаразитарных средств, противораковых средств, анксиолитиков, нейролептиков, стимуляторов центральной нервной системы, антидепрессантов, антигистаминных средств, средств против диареи, слабительных
средств, пищевых добавок, иммуноподавляющих средств, средств, снижающих холестерин крови, гормонов, ферментов, спазмолитиков, средств против стенокардии, лекарственных средств, регулирующих
сердечный ритм, лекарственных средств, применяемых при лечении артериальной гипертензии, средств
против мигрени, лекарственных средств, регулирующих свертываемость крови, противоэпилептических
средств, мышечных релаксантов, лекарственных препаратов, применяемых при лечении диабета, лекарственных препаратов, используемых при лечении дисфункций щитовидной железы, мочегонных средств,
средств, понижающих аппетит, противоастматических средств, отхаркивающих средств, противокашлевых средств, мукорегуляторов, средств против застойных явлений или отеков, снотворных, противорвотных средств, кроветворных средств, средств, способствующих выведению мочевой кислоты, растительных экстрактов и контрастивных агентов или любого другого семейства соединений, при этом допустимо, чтобы активные начала, комбинируемые в таблетке, были выбраны из одного и того же семейства
или же из разных семейств.
Что касается комбинирования лекарственных средств из одного семейства или из разных семейств,
то этот вопрос особо исследуется фармацевтической промышленностью для лечения таких тяжелых патологических состояний, которые требуют одновременного приема нескольких специализированных
препаратов, поскольку их комбинирование дает возможность добиться более строгого соблюдения схемы лечения путем уменьшения числа приемов лекарств пациентом, а в ряде случаев это дает возможность проявления синергетических эффектов.
Сочетания активных начал используются, в частности, в области обезболивания, когда синергического эффекта, усиления совместного воздействия при лечении болей добиваются путем комбинированного приема двух приемлемо сильных анальгетиков, таких, например, как оксикодон и парацетамол,
гидрокодон и парацетамол, парацетамол и трамадол или же опиоидный анальгетик, например оксикодон,
в сочетании с антагонистом опиоидного рецептора, таким как налоксон или налтрексон, что позволяет
избежать использования лекарственных средств не по назначению наркозависимыми людьми.
В области противоязвенных средств предпочтительные сочетания представляют собой сочетания
какого-либо антацида с каким-либо противоязвенным средством, например антацидов и омепразола или
ланзопразола, антацидов и фамотидина или ранитидина.
В области средств, снижающих уровень холестерина в крови, и антидиабетических средств предпочтительные сочетания представляют собой сочетания фенофибрата и метформина или фенофибрата и
симвастатина.
Из других областей применения разрабатываются, в частности, медицинские препараты, эффективные против вируса СПИДа, и противораковые препараты.
Согласно изобретению композиция частиц с покрытием будет варьировать в зависимости от размера частиц используемых активных начал и от содержания каждого активного начала в частице с покрытием в ее окончательном виде.
В первом варианте осуществления ядро содержит 100 мас.ч. первого активного начала, тогда как
покрытие содержит от 60 до 99 мас.ч. второго активного начала, преимущественно от 80 до 99 мас.%,
долю, недостающую до 100%, составляет по крайней мере один связующий агент или, необязательно,
антистатический агент.
В этом первом варианте осуществления доводящая до 100% доля также может состоять исключительно из связующего агента.
Во втором варианте осуществления ядро содержит от 60 до 99 мас.% первого активного начала,
преимущественно от 80 до 99 мас.%, тогда как покрытие содержит от 60 до 99 мас.% второго активного
начала, преимущественно от 80 до 95 мас.%, остающееся от 100% в ядре и в покрытии составляют по
крайней мере один связующий агент и, необязательно, антистатический агент.
-2-
010972
В этом втором варианте осуществления остаток от 100 мас.% в ядре и покрытии может состоять исключительно из связующего агента, одинакового или разных.
Как уже было отмечено, во всех случаях может быть предусмотрено добавление антистатического
агента к суспензии или раствору, использующемуся для покрытия.
Выбор связующего агента будет определяться в зависимости не только от его способности связывать частицы активного начала друг с другом внутри ядра с покрытием, но и от функциональных характеристик желаемого ядра с покрытием, как при наличии, так и в отсутствие последующего функционального покрытия. Выражение "функциональная характеристика" обозначает, в частности, но не исключительно, такие свойства, как способность коррегировать вкус и модифицированная или немодифицированная способность высвобождать активное начало.
На практике связующий агент выбирают из группы, включающей, в частности, целлюлозные полимеры, акриловые полимеры, повидоны, коповидоны, поливиниловые спирты, альгиновую кислоту, альгинат натрия, крахмал, прежелатинированный крахмал, сахарозы и их производные, гуаровую смолу,
полиэтиленгликоли и их смеси.
В момент получения ядра или покрытия связующий агент впрыскивают в растворитель, выбираемый из группы, включающей воду и органические растворители, такие как этанол, изопропанол или ацетон, один из них, по отдельности или в смеси.
Как уже было упомянуто, ядро и покрытие включают антистатическую добавку, как правило, в
пропорциях, которые могут применяться в пределах 10 мас.%, предпочтительно в пределах 3 мас.% относительно массы ядра и в пределах 10 мас.%, предпочтительно в пределах 3 мас.% относительно массы
покрытия, и которая может выбираться из группы, включающей тонкодисперсный или нетонкодисперсный тальк, коллоидную двуокись кремния (Aerosil® 200), двуокись кремния с пропиткой (Aerosil® R972)
или осажденную двуокись кремния (Syloid® FP244) и их смеси.
В силу преимущества их структуры, состоящей из ядра, которое само по себе имеет однослойное
покрытие, придающее ему, по существу, сферическую форму, частицы согласно изобретению можно
также предпочтительно покрывать дополнительным функциональным слоем, состав которого выбирается в зависимости от желаемых свойств, способности коррегировать вкус и/или высвобождать активные
начала.
Состав дополнительного функционального слоя выбирается в зависимости от физико-химических
характеристик каждого активного начала и включает в себя по крайней мере один полимер покрытия.
Полимер покрытия выбирают преимущественно из группы, включающей целлюлозные полимеры,
акриловые полимеры и их смеси.
Из числа целлюлозных полимеров предпочтительно выбирать этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) и гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), самостоятельно или в виде смеси.
Из числа акриловых полимеров предпочтительно выбирать сополимер метакрилата аммония
(Eudragit® RL & RS), полиакрилат (Eudragit® NE) и полиметилакрилат (Eudragit® E), где Eudragit® является зарегистрированной торговой маркой RÖHM.
Дополнительный функциональный слой наносится путем вбрызгивания раствора, или суспензии,
или же коллоидной дисперсии полимера покрытия в растворитель или в смесь растворителей до получения сплошной пленки, полностью покрывающей всю поверхность каждой частицы, обволакивающей ее
целиком, в количестве, достаточном, например, для того, чтобы коррегировать ее вкус и чтобы это вкусовое коррегирование действовало в течение всего того времени, пока лекарство находится в ротовой
полости.
Толщина пленки, составляющая обычно от 5 до 75 мкм, в большинстве случаев зависит от растворимости того активного начала, которое содержится в покрытии (второе активное начало), при рН слюны и от того, в какой мере проявляется его горький вкус.
Полимер дополнительного функционального слоя наносится на поверхность частиц с покрытием по
изобретению в пропорциях, допустимо колеблющихся в пределах до 40%, предпочтительно до 20%, рассчитываемых как увеличение массы относительно той массы, которая должна быть нанесена в качестве
покрытия.
Растворителем, выбираемым для разбрызгивания полимера покрытия, включаемого в дополнительный функциональный слой, может быть вода, какой-нибудь органический растворитель, такой как этанол, изопропанол или смесь растворителей.
Дополнительный функциональный слой может также необязательно включать пластификатор, поверхностно-активное вещество, антистатический реагент, смазочный материал.
Пластификатор используют в количестве не более 40%, предпочтительно от 15 до 30% относительно массы полимера в сухом состоянии и выбирают из группы, включающей триэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триацетин, трибутилцитрат, диэтилфталат, полиэтиленгликоли, полисорбаты, моно- и диацетилированные глицериды и их смеси.
Поверхностно-активное вещество выбирают из числа анионных, катионных, неионных и амфотерных поверхностно-активных веществ.
-3-
010972
Антистатическая добавка может использоваться в пропорциях не более 10 мас.%, предпочтительно
от 0 до 3%, предпочтительно менее 1 мас.% из расчета относительно массы полимера в сухом состоянии
и выбирается из группы, включающей тонкодисперсный или нетонкодисперсный тальк, коллоидную
двуокись кремния (Aerosil® 200), двуокись кремния с пропиткой (Aerosil® R972) или осажденную двуокись кремния (Syloid® FP244) и их смеси.
Смазочный материал используется в пропорциях не более 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 3%,
предпочтительно менее 1 мас.% из расчета относительно массы полимера в сухом состоянии и выбирается из группы, включающей стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, поли(оксиэтиленгликоли), бензоат натрия и их смеси.
Размер частицы с покрытием, как правило, составляет от 50 мкм до 2 мм, предпочтительно от 100
до 800 мкм, еще более предпочтительно от 200 до 500 мкм и определяется обычными способами, например, используя набор сит с откалиброванными отверстиями или лазерную дифракцию.
Объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая или косметическая композиция, состоящая из указанных частиц с покрытием.
Частицы с покрытием, необязательно покрытые дополнительным функциональным слоем, можно
использовать в любом рецептурном составе, предназначенном для перорального введения, но особенно
подходят они для таких случаев, когда выбирается такая фармацевтическая форма, при которой обеспечивается непосредственный контакт частиц с покрытием со слюной.
Особенно предпочтительными фармацевтическими формами являются порошки, предназначенные
для перорального введения, расфасованные в пакетированные формы, или суспензии для питья в жидкой
форме, или же восстановленные путем произвольного добавления некоторого количества воды, или также таблетки, в особенности таблетки, состоящие из множества частиц, растворяющиеся во рту или же в
малом количестве воды. Растворимыми во рту таблетками считаются такие таблетки, которые предназначены для распадения или растворения во рту без жевания при контакте со слюной в течение времени,
не превышающего 60 с, предпочтительно менее чем за 40 с с образованием суспензии частиц, которые
могут иметь или не иметь покрытие и которые легко проглатываются.
Время распада соответствует общему количеству времени между моментом, когда таблетка оказывается во рту в контакте со слюной, и моментом проглатывания суспензии, полученной в результате распадения или растворения таблетки при контакте со слюной без жевания.
Этот вид таблеток описан, например, в документах ЕР 548356, ЕР 636364, ЕР 1003484, ЕР 1058538,
WO 98/46215, WO 00/06126, WO 00/27357 и WO 00/51568, однако, частицы по изобретению могут также
использоваться в других композициях, эквивалентных тем, которые описаны в указанных документах.
Сначала частицы с покрытием высвобождаются в ротовую полость после того, как таблетка распадается или растворяется под воздействием слюны, после чего они быстро высвобождают активное начало в желудочно-кишечном тракте, в желудке или в двенадцатиперстной кишке.
Эти способные к образованию дисперсии во рту таблетки состоят из частиц по изобретению и из
смеси эксципиентов, включая по крайней мере одно расщепляющее средство, растворимый разбавитель,
смазку и, необязательно, агент, вызывающий набухание, подсластители и вкусовые добавки или ароматизаторы.
Доля смеси эксципиентов относительно частиц с покрытием составляет обычно от 0,4 до 10, предпочтительно от 1 до 5 мас.ч.
Расщепляющий агент выбирают из группы, включающей, в частности, карбоксиметилцеллюлозу
натрия (с перекрестными межмолекулярными связями), торговое название которой кроскармеллоза,
кросповидон и их смеси.
Расщепляющий агент используется в пропорции от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 15 мас.%,
если это смесь, то каждый из расщепляющих агентов составляет от 0,5 до 15 мас.%, предпочтительно от
5 до 10 мас.% из расчета относительно массы таблетки.
Разбавитель может быть выбран из группы, включающей обычно растворимые вещества, обладающие свойством связывания, предпочтительно полиолы из не менее чем 13 атомов углерода, лактозу, производные целлюлозы и предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу.
Предпочтительные полиолы с не менее чем 13 атомами углерода выбирают из маннита, ксилита,
сорбита и мальтита.
Разбавитель используют в пропорции от 20 до 90 мас.%, предпочтительно от 30 до 50 мас.% относительно массы таблетки.
Растворимый разбавитель представлен в форме продукта прямой компрессии со средним размером
частиц от 100 до 500 мкм или в форме порошка, средний размер частиц которого менее 100 мкм, при
этом можно использовать указанный порошок самостоятельно или же в смеси с продуктом прямой компрессии.
В предпочтительном варианте осуществления используется полиол в форме прямой компрессии.
Во втором предпочтительном варианте осуществления полученный способом прямой компрессии
полиол смешивается с полиолом в форме порошка, полиолы в этом случае могут быть идентичными или
-4-
010972
различаться, количественное отношение полученного способом прямой компрессии полиола к полиолу в
форме порошка составляет, соответственно, от 99/1 до 20/80, предпочтительно от 80/20 до 20/80.
Смазочный материал выбирают из группы, включающей стеарат магния, стеариновую кислоту,
стеарилфумарат натрия, поли(оксиэтиленгликоли), бензоат натрия и их смеси.
Смазочный материал используют в пропорции от 0,02 до 2 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 1 мас.%
относительно массы таблетки.
Смазочный материал диспергирует в смеси эксципиентов компрессии, распыляемых по поверхности таблетки в момент компрессии, частично или полностью.
Вызывающий разбухание агент выбирают из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, крахмалы и модифицированные крахмалы.
Вызывающий разбухание агент используют в пропорции от 1,0 до 15 мас.% относительно массы
таблетки.
Агент, увеличивающий проницаемость, выбирают из группы, включающей, в частности, двуокись
кремния, обладающую выраженным сродством к водным растворителям, таким как осажденная двуокись
кремния, более известная под торговой маркой Syloid®, мальтодекстрины, β-циклодекстрины и их смеси.
Агент, увеличивающий проницаемость, используют в пропорции от 0,5 до 5,0 мас.% относительно
массы таблетки.
Антистатическая добавка может быть выбрана из группы, включающей тонкодисперсный и нетонкодисперсный тальк, коллоидную двуокись кремния (Aerosil® 200), активированную двуокись кремния
(Aerosil® R972), или осажденную двуокись кремния (Syloid® FP244), или их смеси.
Антистатическую добавку используют в пропорции от 0,5 до 5,0 мас.% относительно массы таблетки.
Подсластитель может быть выбран из группы, включающей, в частности, аспартам, ацесульфам калия, сахаринат натрия, неогесперидин дигидрохалькон, сукралозу, глицирризинат моноаммония и их
смеси.
Для получения таблеток могут использоваться пищевые добавки и красители, которые обычно
применяются в фармации.
Изобретение относится также к способу получения частиц с покрытием, описанных выше.
Способ по изобретению включает следующие стадии:
получение ядра, содержащего первое активное начало,
покрытие полученного таким образом ядра путем разбрызгивания раствора или суспензии, содержащей второе активное начало и по крайней мере один связующий агент,
высушивание.
В первом предпочтительном варианте осуществления частицы получают в соответствии со следующими стадиями:
гранулирование первого активного начала в форме порошка с использованием связующего агента в
форме водного или органического раствора или смеси растворителей с последующим высушиванием,
покрытие полученного таким образом ядра путем разбрызгивания раствора или суспензии, содержащих второе активное начало и по крайней мере один связующий агент,
высушивание.
Во втором предпочтительном варианте осуществления частицы получают в соответствии со следующими стадиями:
гранулометрическая селекция микрокристаллов в размере от 50 до 400 мкм, содержащих первое активное начало,
покрытие микрокристаллов путем разбрызгивания раствора или суспензии, содержащих второе активное начало и по крайней мере один связующий агент,
высушивание.
В соответствии с изобретением эти стадии можно осуществлять в разных приборах или в одном и
том же.
Для гранулирования применяют преимущественно высокомощный гранулятор, планетарный смеситель или устройство с кипящим слоем.
В случае гранулирования в устройстве с кипящим слоем смесь порошка, содержащего активное начало и, необязательно, разбавитель и антистатическую добавку, вводят в аппарат до гранулирования путем разбрызгивания на указанную порошковую смесь раствора или суспензии эксципиентов, включающих по крайней мере один связующий агент.
Если два активных начала несовместимы друг с другом до такой степени, что имеет место очевидная деградация одного из них, то возможно нанесение между ядром, содержащим первое активное начало, и покрытием, содержащим второе активное начало, необязательного полимерного слоя, разделяющего два активных начала. Указанный слой в этом случае состоит из полимера, который может использоваться в качестве связующего агента, в идеале, это тот же самый полимер, что используется на том или
другом этапе получения частиц, при этом общее количество использованного полимера не должно превышать 15%, предпочтительно не выше 5% из расчета увеличения массы относительно массы, которую
-5-
010972
наносят в качестве покрытия.
Если того требуют органолептические свойства частиц, то проводят дополнительную стадию покрытия полученных таким образом покрытых ядер разбрызгиванием добавочного функционального
слоя, коррегирующего вкус, с последующим высушиванием.
Все стадии этого способа в соответствии с изобретением можно осуществлять в машине нанесения
сахарного покрытия, или в перфорированной емкости, или в устройстве с кипящим слоем.
В предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению все стадии получения покрытого ядра и покрытия дополнительным слоем осуществляют в устройстве с кипящим слоем.
Устройство с кипящим слоем снабжено распылительной насадкой, направление распыления и положение которой можно регулировать.
Эта регулировка позволяет контролировать кинетику роста частиц и избежать явления слипания,
связанного с природой активного начала, с составом распыляемого связующего агента или с составом
покрытия и с различными параметрами процесса (температура, давление воздуха, например скорость
движения раствора).
В соответствии с преимущественным вариантом осуществления связующий агент, используемый
при получении частицы, и полимер, используемый для коррегирования вкуса указанных частиц, являются идентичными.
Изобретение также относится к способу получения таблеток, состоящих из множества частиц с покрытием.
Способ по изобретению включает следующие стадии:
сухое смешивание частиц, полученных согласно способу, описанному выше, наряду с компрессией
эксципиентов,
компрессия смеси с получением лекарственной формы.
Компрессию смеси можно осуществлять с помощью альтерирующего или роторного компрессора.
Усилия по сжатию в процессе компрессионной стадии могут изменяться от 5 до 50 кН, предпочтительно от 5 до 15 кН.
Твердость этих таблеток составляет предпочтительно от 1 до 10 kp (kp=твердость по Кнуппу), более
предпочтительно от 1 до 5 kp, измеренная в соответствии с методом европейской фармакопеи (2.9.8), где
1 kp равняется 9,8 Н.
Предпочтительно, чтобы твердость таблеток, состоящих из множества гранул, позволяла получать
рассыпчатость, измеряемую в соответствии с методикой европейской фармакопеи, составляющую менее
2%, и одновременно сохранять свойства растворения, идентичные свойствам растворения отдельных
частиц с покрытием, и для таблеток, состоящих из множества гранул, обеспечивая время распадения таблетки во рту, равное или не превышающее 60 с, предпочтительно не превышающее или равное 40 с.
Диаметр таблеток может составлять от 6 до 17 мм. Они могут иметь круглую, овальную или продолговатую форму, иметь плоскую или вогнутую поверхность и необязательно иметь насечки.
Для растворимых во рту таблеток можно также использовать перфорацию в форме "поло".
Масса таблетки составляет от 0,1 до 2,0 г.
Для лучшего понимания изобретение проиллюстрировано примерами получения частиц с покрытием и таблеток, состоящих из множества частиц, по изобретению. Эти примеры даны для иллюстрации и
как предпочтительные варианты осуществления изобретения и никоим образом его не ограничивают.
Материалы и аналитические способы
Используемые эксципиенты.
Маннит: Pearlitol® 200SD, поставляемый на рынок ROQUETTE.
Микрокристаллическая целлюлоза: Avicel® PH102, поставляемый на рынок FMC.
Коллоидная двуокись кремния: Syloid® 244FP, поставляемый на рынок BASF.
ГПМЦ: Pharmacoat® 603, поставляемый на рынок SHIN-ETSU.
Метакрилатный сополимер: Eudragit® E100, поставляемый на рынок RÖHM.
Аспартам: поставляемый на рынок Nutrasweet.
Способ растворения, рН 1,2.
Прибор: USP-спектрометр типа II.
Скорость лопасти: 50 об./мин.
Объем: 900 мл.
Температура: 37,0±0,5°С.
Определение: УФ-спектрометрия при 210 нм для гидрокодон битартрата, 280 нм для оксикодон
гидрохлорида, 298 нм для парацетамола.
Растворяющая среда: 0,1н. HCl.
Пример 1. Частицы с покрытием, включающие оксикодон гидрохлорид и парацетамол.
Водный раствор, содержащий 30,8 г оксикодона HCl ("оксикодон") и 8,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в качестве связующего агента (25 мас.% относительно оксикодона), напрыскивают
на 1000 г кристаллического парацетамола со средним размером 350 мкм в устройстве с кипящим слоем
-6-
010972
типа GPCG-3, снабженном насадкой Вюрстера (Würster) ("нижнее впрыскивание").
1038 г частиц, полученных после описанной выше стадии сборки, покрывают покрытием в устройстве с кипящим слоем типа GLATT GPCG-3, снабженном насадкой Вюрстера, путем распыления спиртового раствора Eudragit® E100, содержащего 10 мас.% коллоидной двуокиси кремния относительно массы
полимера в сухом состоянии.
Суммарное количество наносимого на частицы Eudragit® E100 соответствует 20% от увеличения
массы, вычисляемой относительно начальной массы частицы.
Конечный состав композиции частиц с покрытием представлен в табл. 1.
Таблица 1
Пример 2. Растворимые во рту таблетки, содержащие 325 мг парацетамола и 10 мг оксикодона гидрохлорида.
Частицы с покрытием, полученные в примере 1, смешивают с эксципиентами, представленными в
табл. 2, полученную таким образом смесь подвергают компрессии на прессе SVIAC PR6, снабженном
6 круглыми плоскими пробойниками диаметром 15 мм, для получения средней стандартной дозы из 325 мг
парацетамола и 10 мг оксикодона.
Конечный состав рецептуры таблеток, полученных таким образом, представлен в табл. 2.
Таблица 2
Параметры этих таблеток приведены ниже (табл. 3).
Таблица 3
Тест на растворение в среде с рН 1,2 осуществляют в соответствии с вышеописанным способом для
того, чтобы установить in vitro кинетику выделения каждого из двух активных начал (табл. 4).
-7-
010972
Таблица 4
Пример 3. Частицы с покрытием, включающие гидрокодон битартрат и парацетамол.
Водный раствор, содержащий 30,8 г гидрокодон битартрата ("гидрокодон") и 9,2 г гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в качестве связующей добавки (30 мас.% относительно гидрокодона), напрыскивают на 1000 г кристаллического парацетамола со средним размером 350 мкм в устройстве с кипящим слоем типа GPCG-3, снабженном насадкой Вюрстера (Würster) ("нижнее впрыскивание").
1039 г частиц, полученных после описанного выше стадии составления, покрывают покрытием в
устройстве с кипящим слоем типа GLATT GPCG-3, снабженном насадкой Вюрстера, путем распыления
спиртового раствора Eudragit® E100, содержащего 10 мас.% коллоидной двуокиси кремния относительно
массы полимера в сухом состоянии.
Суммарное количество наносимого на частицы Eudragit® E100 соответствует 20% увеличения массы, вычисленной относительно начальной массы частицы.
Конечный состав рецептуры этих частиц с покрытием приведен в табл. 5.
Таблица 5
Пример 4. Растворимые во рту таблетки, содержащие 325 мг парацетамола и 10 мг гидрокодона битартрата.
Частицы с покрытием, полученные в примере 3, смешивают с эксципиентами, представленными в
соответствии с табл. 5, полученную таким образом смесь подвергают компрессии на прессе SVIAC PR6,
снабженном 6 круглыми плоскими пробойниками диаметром 15 мм, для получения средней стандартной
дозы из 325 мг парацетамола и 10 мг оксикодона.
Конечный состав рецептуры таблеток, полученных таким образом, представлен в табл. 6.
Таблица 6
-8-
010972
Параметры этих таблеток приводятся ниже (табл. 7).
Таблица 7
Тест на растворение в среде с рН 1,2 осуществляют в соответствии с вышеописанным способом для
того, чтобы установить in vitro кинетику выделения каждого из двух активных начал (табл. 8).
Таблица 8
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Основанная на активных началах частица с покрытием, где и ядро, и покрытие содержат активное начало, при этом ядро содержит первое активное начало, в то время как покрытие содержит от 60 до
99 мас.% второго активного начала, отличающегося по своей природе от первого, долю, дополняющую
до 100%, составляет по крайней мере один связующий агент.
2. Частица с покрытием по п.1, где ядро содержит активное начало с наибольшей дозировкой, в то
время как покрытие содержит активное начало с меньшей дозировкой.
3. Частица с покрытием по п.2, отличающаяся тем, что соотношение дозировок первого активного
начала и второго активного начала равно или больше 5, предпочтительно равно или больше 10.
4. Частица с покрытием по п.1, где ядро содержит 100 мас.% первого активного начала, в то время как
покрытие содержит от 60 до 99 мас.% второго активного начала, преимущественно от 80 до 99 мас.%,
долю, дополняющую до 100%, составляет по крайней мере один связующий агент.
5. Частица с покрытием по п.1, где ядро содержит от 60 до 99 мас.% первого активного начала, преимущественно от 80 до 99 мас.%, в то время как покрытие содержит от 60 до 99 мас.% второго активного
начала, преимущественно от 80 до 95 мас.%, долю, дополняющую до 100% ядро и покрытие, составляет
по крайней мере один связующий агент.
6. Частица с покрытием по любому из пп.4 или 5, где долю, дополняющую до 100% покрытие и, если возможно, ядро, составляет исключительно связующий агент, который может быть одинаковым или
различным.
7. Частица по одному из пп.4-6, где связующий агент выбирают из группы, включающей целлюлозные полимеры, акриловые полимеры, повидоны, коповидоны, поливиниловые спирты, альгиновую кислоту, альгинат натрия, крахмал, прежелатинированный крахмал, сахарозы и их производные, гуаровую
смолу, полиэтиленгликоли, самостоятельно или в виде смеси.
8. Частица с покрытием по п.1, где ядро и/или покрытие также содержит по крайней мере один антистатический агент в пропорциях, изменяющихся соответственно в пределах 10 мас.%, предпочтительно в
пределах 3 мас.% относительно массы ядра и в пределах 10 мас.%, предпочтительно в пределах 3 мас.%
относительно массы покрытия.
9. Частица с покрытием по п.1, которая кроме покрытия включает добавочный функциональный
слой, состав которого выбран в зависимости от желаемых свойств коррегирования вкуса и/или высвобождения активного начала.
10. Частица по п.9, где добавочный функциональный слой состоит по крайней мере из одного полимера покрытия, выбранного из группы, включающей целлюлозные полимеры и акриловые полимеры
по отдельности или в виде смеси.
11. Частица по п.1, в которой между ядром и покрытием расположен промежуточный слой на основе полимера, выбранного из группы, включающей целлюлозные полимеры, акриловые полимеры, повидоны, коповидоны, поливиниловые спирты, альгиновую кислоту, альгинат натрия, крахмал, прежелатинированный крахмал, сахарозы и их производные, гуаровую смолу, полиэтиленгликоли по отдельности
или в смеси.
-9-
010972
12. Фармацевтическая композиция, содержащая частицы с покрытием, по одному из пп.1-10.
13. Композиция по п.12, которая находится в форме таблеток, в частности в форме таблеток, содержащих множество частиц, растворимых во рту или дисперсивных.
14. Способ получения частицы, покрытой активным началом, ядро которой содержит первое активное начало, в то время как покрытие содержит второе активное начало, отличающееся по своей природе
от первого, состоящий из следующих стадий:
получение ядра, состоящего из первого активного начала,
покрытие полученного таким образом ядра разбрызгиванием раствора или суспензии, содержащей
от 60 до 99 мас.% второго активного начала и по крайней мере один связующий агент,
высушивание.
15. Способ по п.14, где стадия получения ядра включает грануляцию первого активного начала в
форме водного или органического раствора или смеси растворителей с последующим высушиванием.
16. Способ по п.14, где получение ядра состоит из гранулометрической селекции микрокристаллов
с размером от 50 до 400 мкм, образованных первым активным началом.
17. Способ по п.14, который включает дополнительную стадию покрытия добавочным функциональным слоем, состав которого выбирают в зависимости от требуемых свойств коррегирования вкуса
и/или высвобождения активного начала.
18. Способ по п.14, где связующий агент выбран из группы, включающей целлюлозные полимеры,
акриловые полимеры, повидоны, коповидоны, поливиниловые спирты, альгиновую кислоту, альгинат
натрия, крахмал, прежелатинированный крахмал, сахарозы и их производные, гуаровую смолу, полиэтиленгликоли по отдельности или в виде смеси.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 10 -