020569 B1 020569 B1 (11) 020569

Евразийское
патентное
ведомство
(19)
(11)
020569
(13)
B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45)
Дата публикации и выдачи патента
2014.12.30
(21)
Номер заявки
200702588
(22)
Дата подачи заявки
(51) Int. Cl. A61K 31/4425 (2006.01)
A61K 31/166 (2006.01)
A61K 47/44 (2006.01)
A61K 9/06 (2006.01)
A61P 17/00 (2006.01)
A61P 19/04 (2006.01)
2003.05.27
(54)
ПРИМЕНЕНИЕ РОФЛУМИЛАСТА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ И
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
B1
(72)
Изобретатель:
(74)
Представитель:
(57)
В изобретении описано применение рофлумиласта, соли рофлумиласта или N-оксида
пиридинового остатка рофлумиласта либо его солей для получения фармацевтического препарата
для местного накожного применения, предназначенного для лечения дерматозов, выбранных из
группы, включающей псориаз (чешуйчатый лишай), токсическую и аллергическую контактную
экзему, атопический дерматит, себорейную экзему, простой лишай, солнечную эритему, зуд в
области половых органов и заднего прохода, гнездную алопецию, гипертрофические рубцы,
дискоидную красную волчанку, фолликулярные и обширные пиодермии, эндогенные и экзогенные
угри, розовые угри, а также фармацевтический препарат, содержащий указанные действующие
вещества и тоже предназначенный для лечения дерматозов.
Болле Кристина, Линдер Рудольф
(DE)
Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н.,
Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б.,
Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов
Ю.В. (RU)
B1
020569
(56) WO-A1-1995001338
Технология лекарственных форм. Под ред.
Т.С. Кондратьевой, М.: Медицина, 1991, т. 1, с.
282-287
020569
(31) 02011830.3; 10223828.6; 10311613.3
(32) 2002.05.28; 2002.05.28; 2003.03.14
(33) EP; DE; DE
(43) 2008.08.29
(62) 200401517; 2003.05.27
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ТАКЕДА ГМБХ (DE)
020569
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии и, в частности, к применению и фармацевтическому препарату для местного применения, содержащему в качестве действующего вещества рофлумиласт и его производные. Описаны способ получения такого фармацевтического препарата для местного применения и его применение для лечения кожных заболеваний.
Уровень техники
Ингибиторы циклонуклеотид-фосфодиэстеразы (PDE) (прежде всего типа 4) на сегодняшний день
представляют особый интерес в качестве нового поколения действующих веществ, пригодных для лечения воспалительных заболеваний, прежде всего воспалений дыхательных путей, в частности астмы или
обструкции дыхательных путей (например, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ)). В
настоящее время большое число ингибиторов PDE 4, включая лекарственную форму для перорального
применения, содержащую в качестве действующего вещества N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамид (МНН рофлумиласт [МНН - международное непатентованное название]), проходят интенсивные клинические испытания. Это и другие соединения с бензамидной структурой и их применение в качестве ингибиторов циклонуклеотид-фосфодиэстеразы (PDE) описаны в WO 95/01338. В WO 95/01338 подобные действующие вещества было предложено также использовать для лечения определенных кожных болезней (например, дерматозов). В WO 00/53182 было предложено применять рофлумиласт или его N-оксид для лечения множественного склероза.
Для лечения кожных болезней фармацевтическое действующее вещество целесообразно использовать в составе фармацевтического препарата, пригодного для местного применения. Однако специалистам в данной области хорошо известно, что поиск лекарственных форм для местного применения, которые обеспечивали бы эффективное поступление в организм действующего вещества, которое обладает
исключительно низкой растворимостью, может оказаться трудноразрешимой или даже невыполнимой
задачей. Так, в частности, установленная растворимость в воде ингибитора PDE 4 N-(3,5-дихлорпирид-4ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида (МНН рофлумиласт), который описан в WO
95/01338, составляет лишь 0,53 мг/л при 21°С.
Описание изобретения
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что фармацевтические препараты для местного применения, содержащие обладающий низкой растворимостью ингибитор PDE 4 рофлумиласт, обнаруживают при их локальном наружном (накожном) применении достаточно высокую эффективность в
лечении дерматозов. Помимо этого неожиданно было установлено, что кроме локального действия подобные фармацевтические препараты обладают также исключительно высоким системным действием,
сопоставимым с действием, которое характерно для лекарственных форм, предназначенных для перорального применения.
В соответствии с этим объектами настоящего изобретения является его местное применение и фармацевтический препарат для местного применения, содержащий фармацевтическое действующее вещество совместно с одним или несколькими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными веществами, пригодными для местного применения, при этом такое фармацевтическое действующее вещество представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей рофлумиласт, соли рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и его соли.
Рофлумиласт представляет собой международное непатентованное название соединения формулы
(I)
в которой R1 обозначает дифторметоксигруппу;
R2 обозначает циклопропилметоксигруппу и
R3 обозначает 3,5-дихлорпирид-4-ил.
Химическое
название
этого
соединения
звучит
как
N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамид (МНН рофлумиласт). Химическое название N-оксида
рофлумиласта
звучит
как
3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил-1оксид)бензамид.
Такое соединение формулы (I), его соли, его N-оксид и его соли, а также применение этих соединений в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы типа 4 (PDE 4) описаны в заявке WO 95/01338.
К солям, которые могут образовывать соединения формулы (I), относятся в зависимости от схемы
их замещения все возможные кислотно-аддитивные соли, но, прежде всего все возможные соли с основаниями. Особо при этом можно отметить фармакологически приемлемые соли с неорганическими и
органическими кислотами и основаниями, обычно используемыми в фармацевтической технологии.
Фармакологически неприемлемые соли, которые могут образоваться, например, в качестве первоначальных продуктов при получении указанных выше соединений в промышленном масштабе, известными
-1-
020569
методами переводят или превращают в их фармакологически приемлемые соли. К соответствующим
фармакологически приемлемым солям относятся, во-первых, водорастворимые и водонерастворимые
кислотно-аддитивные соли, образованные, например, с такими кислотами, как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота,
фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, при этом кислоты используют для солеобразования в эквимолярных количествах либо в отличающихся от них количествах в зависимости от того, является ли кислота одно- или многоосновной, а также
в зависимости от конкретного типа соли, которую требуется получить.
К соответствующим фармакологически приемлемым солям, во-вторых, относятся также образованные с основаниями соли, которые являются наиболее предпочтительными. В качестве примера подобных
основных солей можно назвать соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония,
меглумина или гуанидиния, при этом такие основания также используют для солеобразования в эквимолярных количествах либо в отличающихся от них количествах.
Относительное содержание фармацевтического действующего вещества в предлагаемом в изобретении фармацевтическом препарате (в процентах по массе в пересчете на массу окончательного фармацевтического препарата, мас.%) обычно составляет от 0,001 до 50 мас.%. В предпочтительном варианте
относительное содержание фармацевтического действующего вещества составляет до 1 мас.%.
К фармацевтическим носителям и/или вспомогательным веществам, которые можно включать в состав лекарственных форм для местного применения, согласно изобретению предпочтительно относятся
традиционные носители и/или вспомогательные вещества, известные специалистам в данной области по
их применению в фармацевтических препаратах для наружного (накожного) применения (дерматологических лекарственных средствах). В качестве примеров при этом можно назвать носители и/или вспомогательные вещества, которые пригодны для получения присыпок (пудр), эмульсий, суспензий, спреев,
масел, мазей, жирных мазей, кремов, паст, гелей, пен или растворов, а также трансдермальных терапевтических систем.
Предлагаемый в изобретении фармацевтический препарат для местного применения можно получать хорошо известными специалистам в данной области методами.
Традиционные дерматологические лекарственные средства и методы их получения, а также предпочтительные носители и/или вспомогательные вещества для индивидуальных фармацевтических препаратов описаны, например, в книге "Pharmazeutische Technologie" (Sucker, Fuchs, Speiser, изд-во Georg
Thieme Verlag, 1978, c. 629 и далее).
В первом варианте осуществления изобретения предлагаемый в нем фармацевтический препарат
для местного применения представлен в виде полутвердой или мягкой лекарственной формы. Примерами такой лекарственной формы служат, в частности, мази (например, мазь-раствор, суспензионная мазь),
кремы, гели или пасты.
Кремами обычно называют эмульсии типа "масло в воде" или "вода в масле". В качестве масляной
фазы в них преимущественно используют жирные спирты, например лауриловый, цетиловый или стеариловый спирт, жирные кислоты, например пальмитиновую или стеариновую кислоту, жидкие либо
твердые парафины или озокерит, воски с консистенцией от жидкой до твердой, например изопропилмиристат, природный или полусинтетический жир, например триглицериды жирных кислот кокосового
ореха, отвержденные масла, например гидрогенизированное арахисовое или касторовое масло, или неполные сложные эфиры глицерина и жирных кислот, например моностеарат глицерина или дистеарат
глицерина. К приемлемым эмульгаторам относятся поверхностно-активные вещества, например неиногенные ПАВ, в частности сложные эфиры многоатомных спиртов и жирных кислот либо их этиленоксидные аддукты, такие как сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот или сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (Tween, фирма ICI), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (Span, фирма ICI), такие, например, как сорбитанолеат и/или сорбитанизостеарат, стеролы, а также простые эфиры полиоксиэтилена и жирных спиртов или сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных
кислот, либо анионогенные ПАВ, в частности щелочно-металлические сульфаты жирных спиртов, например лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрия или стеарилсульфат натрия, которые обычно используют в присутствии указанных жирных спиртов, например цетилового спирта или стеарилового
спирта. К водной фазе можно добавлять среди прочего вещества, которые препятствуют высыханию
крема, например многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, пропиленгликоль и/или полиэтиленгликоли, а также консерванты, душистые вещества (отдушки) и другие добавки.
Мази могут быть безводными и содержат в качестве основы парафины, которые пригодны для местного применения и являются жидкими (плавятся) при температуре тела и к которым относятся, прежде
всего, маловязкий парафин, а также указанные выше природные или полусинтетические жиры, например
триглицериды жирных кислот кокосового ореха, отвержденные масла, например гидрогенизированное
-2-
020569
арахисовое или касторовое масло, неполные сложные эфиры глицерина и жирных кислот, например моностеарат и дистеарат глицерина, силиконы, например полидиметилсилоксаны, в частности гексаметилдисилоксан или октаметилтрисилоксан, и, например, жирные спирты, упомянутые выше для кремов на
водной основе и повышающие водопоглощающую способность, стеролы, шерстяные воски, иные эмульгаторы и/или иные добавки.
Гели подразделяются на водные гели, безводные гели и гели с низким содержанием воды, и они состоят из набухающего, гелеобразующего материала. Особый интерес представляют, прежде всего, прозрачные гидрогели на основе неорганических или органических макромолекул. К макромолекулярным
неорганическим компонентам с гелеобразующими свойствами относятся преимущественно водные или
водопоглощающие (гигроскопичные) силикаты, такие как алюмосиликаты, например бентонит, алюмосиликаты магния, например Veegum фирмы Vanderbilt Exp. Corp., или коллоидный кремнезем, например Aerosil фирмы Degussa. В качестве макромолекулярных органических веществ используются, например, природные, полусинтетические или синтетические полимеры. Природные и полусинтетические
полимеры представляют собой производные, например, полисахаридов с различными углеводными
звеньями, таких как целлюлоза, крахмал, трагакант, аравийская камедь, агар, желатин, альгиновая кислота и ее соли, например альгинат натрия и его производные, (низш.)алкилцеллюлоза, например метил- или
этилцеллюлоза, карбокси- или гидрокси-(низш.)алкилцеллюлоза, например карбоксиметил- или гидроксипропилцеллюлоза. Синтетические гелеобразующие полимеры представляют собой ненасыщенные
замещенные алифатические соединения, такие как виниловый спирт, винилпирролидон, акриловая или
метакриловая кислота. В качестве примера таких полимеров можно назвать производные поливинилового спирта, такие как Polyviol фирмы Wacker, поливинилпирролидоны, такие как Kollidon фирмы
BASF или Polyplasdon фирмы General Aniline, полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как Rohagit S
фирмы Rohm and Haas. В состав гелей можно включать традиционные добавки, такие как консерванты
или душистые вещества (отдушки).
Пасты представляют собой кремы или мази, в состав которых входят упомянутые выше компоненты, а также абсорбирующие секрет измельченные до состояния пудры порошкообразные компоненты,
такие как оксиды металлов, например оксид титана или оксид цинка, а также тальк и/или алюмосиликаты, назначение которых состоит в связывании влаги или секрета.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения предлагаемый в нем фармацевтический препарат для местного применения представляет собой полутвердый фармацевтический
препарат, содержащий в качестве одного из вспомогательных веществ полиэтиленгликоль, в частности
полиэтиленгликоль 400.
В другом варианте осуществления изобретения предлагаемый в нем фармацевтический препарат
для местного применения представлен в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТС), например, в виде системы, описанной в "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen", изд-во Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1997, c. 81 и далее. Принципиальными характерными особенностями ТТС являются поступление в кожу строго определенного количества лекарственного вещества, суммарная доза содержащегося в них лекарственного вещества, общая площадь покрываемого ими
участка кожи и возможно отличающаяся от нее площадь участка, на котором в кожу высвобождается
лекарственное вещество, наличие покровного слоя (подложки), непроницаемого для лекарственного вещества, наличие резервуара с лекарственным веществом, наличие контролирующего или регулирующего
поступление в кожу лекарственного вещества элемента, наличие липкого слоя (слоя клея, активируемого
при кратковременном прижатии) и наличие удаляемого защитного слоя. В некоторых случаях один и тот
же элемент может одновременно выполнять более одной функции, например, соответствующая клеевая
матрица может выполнять функцию резервуара с лекарственным веществом, контролирующего или регулирующего поступление в кожу лекарственного вещества элемента и липкого слоя. С точки зрения
фармацевтической технологии ТТС классифицируют на различные типы в зависимости от особенностей
реализации в них контролирующей или регулирующей высвобождение лекарственного вещества функции, т.е. в зависимости от способа, посредством которого контролируется или регулируется поступление
лекарственного вещества в кожу. В качестве примера при этом можно назвать ТТС с контролируемым за
счет проникновения через мембрану высвобождением лекарственного вещества (система регулируемой с
помощью мембраны доставки лекарственного вещества), ТТС с контролируемым за счет диффузии через
матрицу высвобождением лекарственного вещества и ТТС с контролируемым с помощью микрорезервуаров высвобождением лекарственного вещества.
ТТС с контролируемым за счет проникновения через мембрану высвобождением лекарственного
вещества отличаются наличием полимерной мембраны из сополимера поливинилацетата и винилацетата
(Chronomer), которая регулирует проникновение лекарственного вещества из резервуара в кожу. Лекарственное вещество первоначально содержится в резервуаре в виде твердых частиц либо в виде дисперсии или раствора. Полимерную мембрану можно соединять с резервуаром различными методами
(экструзией, инкапсуляцией, микроинкапсуляцией). ТТС с контролируемым за счет диффузии через матрицу высвобождением лекарственного вещества имеют сравнительно более простую структуру. У ТТС
-3-
020569
подобного типа отсутствует отдельный регулирующий поступление в кожу лекарственного вещества
элемент. Вместо этого высвобождение лекарственного вещества регулируется липофильной или гидрофильной полимерной матрицей и/или липким слоем. В зависимости от свойств матрицы ТТС подобного
типа можно подразделить на ТТС с матрицей в гелеобразном виде и ТТС, представляющие собой твердые полимерные ламинаты. Резервуар с лекарственным веществом в таких ТТС образован матрицей за
счет растворения в ней лекарственного вещества (монолитная система) либо за счет гомогенного диспергирования в ней твердых частиц лекарственного вещества. ТТС матричного типа можно изготавливать
смешением частиц лекарственного вещества с вязкой жидкостью или полутвердым полимером при комнатной температуре с последующим сшиванием полимерных цепей. Другая возможность заключается
также в смешении лекарственного вещества при повышенной температуре с размягченным полимером
(метод смешения в горячем расплаве) либо в смешении между собой двух компонентов (растворенных в
органическом растворителе) с последующем удалением растворителя в вакууме (выпариванием растворителя). Для формования полученную массу можно разливать в соответствующие формы, распределять
ровным слоем с помощью специальных приспособлений (раклей) или экструдировать. В ТТС с контролируемым с помощью микрорезервуаров высвобождением лекарственного вещества (система доставки
микрокапсулированного лекарственного вещества, MDD-принцип от англ. "microsealed drug delivery")
множество содержащих действующее вещество микроскопических ячеек или отделений размером от 10
до 200 мкм внедрено в матрицу, которая одновременно выполняет функцию резервуара с лекарственным
веществом и регулирующего его поступление в кожу элемента. Подобные ТТС из-за наличия у них матрицы фактически относятся к системам матричного типа. Для изготовления таких систем лекарственное
вещество сначала диспергируют совместно с водой и 40%-ным полиэтиленгликолем 400 в изопропилпальмитате, который выполняет функцию способствующего проникновению вещества. Полученную
дисперсию по особой технологии высокоинтенсивного диспергирования внедряют в вязкий силиконовый
эластомер, который одновременно подвергают каталитической полимеризации. Придавать требуемую
форму содержащей лекарственное вещество матрице можно, в частности, ее переводом в расплавленное
состояние или экструзией, после чего ее можно уже описанным выше методом соединять с несущим
элементом. В зависимости от физико-химических свойств лекарственных веществ и требуемого профиля
их высвобождения матрицу можно покрывать слоем биосовместимого полимера, изменяя с его помощью
механизм и скорость высвобождения лекарственного вещества.
В другом варианте осуществления изобретения предлагаемый в нем фармацевтический препарат
для местного применения представлен в виде лекарственной формы для глаз (офтальмологических лекарственных средств). В качестве примера лекарственных форм подобного типа можно назвать растворы
для промывания глаз (ванночки для глаз) или примочки для глаз, (закладываемые под веко) глазные
пленки, глазные мази, глазные спреи, глазные капли, препараты для внутриглазных инъекций и мази для
век. В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении лекарственная форма представляет собой
глазную мазь или глазные капли. Глазные капли согласно изобретению предпочтительно представляют
собой водные или масляные суспензии действующего вещества. В этом отношении предпочтительно,
чтобы размер 90% всех частиц используемого действующего вещества составлял менее 10 мкм.
В составе водных суспензий в качестве их стабилизаторов в дополнение к консервантам (например,
хлоркрезолу, соединениям фенилртути, фенилэтанолу, бензалконийхлориду или смесям индивидуальных
компонентов), а также в дополнение к применяемому при определенных условиях для придания изотоничности хлориду натрия предпочтительно использовать, например, замещенные целлюлозы (например,
метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон.
Примеры
Получение предлагаемых в изобретении лекарственных форм.
Пример 1.
Состав из расчета на 550 г:
Для приготовления лекарственной формы действующее вещество растворяют в указанном количестве полиэтиленгликоля при температуре порядка 60-70°С. Далее добавляют примерно 90 г очищенной
воды и смешивают до гомогенности, после чего в этой смеси с помощью высокоскоростной мешалки до
гомогенности диспергируют Carbopol 934. Затем при медленном перемешивании добавляют раствор
гидроксида натрия до достижения значения рН 6,5-7,5. Далее добавляют остальное количество воды,
недостающее до конечной массы, и перемешивают до гомогенности.
-4-
020569
Пример 2.
Состав из расчета на 550 г:
Для приготовления лекарственной формы оба полиэтиленгликоля нагревают до 70°С с получением
прозрачного расплава. Далее добавляют действующее вещество, также получая прозрачный раствор.
Препарат охлаждают до комнатной температуры при медленном перемешивании.
Пример 3.
Состав из расчета на 550 г:
Для приготовления лекарственной формы сначала получают прозрачный раствор нейтрального
масла, цетостеарилового спирта и Tego Care 150 при температуре примерно 70°С. К этом раствору затем с помощью высокоскоростной мешалки примешивают полиэтиленгликоль с растворенным в нем
рофлумиластом. К липидной фазе добавляют воду, нагретую до 70°С. После этого смесь гомогенизируют
с помощью гомогенизатора Turrax. В завершение препарат перемешивают до охлаждения (до комнатной
температуры).
Пример 4.
Состав из расчета на 100 г:
Для приготовления лекарственной формы все компоненты (кроме воды) совместно нагревают до
температуры порядка 70-80°С с получением прозрачного раствора. После этого при перемешивании добавляют воду и полученный таким путем препарат охлаждают при перемешивании до комнатной температуры.
Пример 5.
Состав из расчета на 100 г:
Для приготовления лекарственной формы получают прозрачный расплав жидкого парафина, шерстяного воска и белого вазелина при температуре порядка 80°С. Затем добавляют микронизированное
действующее вещество и препарат перемешивают до охлаждения до комнатной температуры.
Пример 6.
Лекарственную форму указанного состава получают аналогично примеру 5.
-5-
020569
Пример 7.
Лекарственную форму указанного состава получают аналогично примеру 4.
Пример 8.
Лекарственную форму указанного состава получают аналогично примеру 4.
Пример 9.
Состав глазной мази (количество из расчета на 1000 г):
Получение. Сначала при температуре порядка 70°С получают прозрачный расплав цетилового
спирта, высоковязкого парафина и белого вазелина. После этого примешивают микронизированный рофлумиласт (с размером 90% частиц менее 10 мкм) и с помощью гомогенизатора типа Ultra-Turrax приготавливают гомогенную дисперсию. Суспензию охлаждают при перемешивании до комнатной температуры и расфасовывают в соответствующие тубы.
Пример 10.
Состав раствора для глаз в виде эмульсии (количество из расчета на 1000 мл):
Получение. Сначала при температуре 30-40°С в триглицеридах со средней длиной цепи и глицерине растворяют рофлумиласт, а затем лецитин. После этого при интенсивном перемешивании добавляют
очищенную воду и затем гомогенизируют до тех пор, пока размер капелек дисперсной фазы не станет
менее 500 нм. Далее при перемешивании растворяют тиомерсал. Полученную эмульсию фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм и расфасовывают в соответствующие емкости.
Пример 11.
Состав назальной мази (количество из расчета на 1000 г):
Получение. Сначала при температуре порядка 70°С получают прозрачный расплав цетилового
спирта, высоковязкого парафина, шерстяного воска и белого вазелина. Далее примешивают микронизированный рофлумиласт (с размером 90% частиц менее 10 мкм) и с помощью гомогенизатора типа UltraTurrax приготавливают гомогенную дисперсию. Суспензию охлаждают при перемешивании до комнатной температуры и расфасовывают в соответствующие тубы.
-6-
020569
Исследование фармакокинетических свойств фармацевтических препаратов для местного применения
Сравнение фармакокинетических показателей предлагаемых в изобретении фармацевтических препаратов для местного применения с лекарственной формой для перорального применения
Пример А.
На выбритый участок кожи крыс (5 самцов крыс Wistar) площадью 4 см2 наносили препарат из
примера 7 и препарат из примера 8, содержащие [14С]-рофлумиласт. Концентрацию радиоактивного изотопа определяли в плазме через 1, 4, 8, 24 ч и в моче (0-24 ч) (n=5). Действующее вещество во всех случаях вводили в дозе 1,7 мг/кг.
Результаты:
препарат из примера 7: Cmax: 0,214 мг экв./л, AUC (0-24 ч): 4,13 (мг экв./л-ч),
препарат из примера 8: Cmax: 0,214 мг экв./л, AUC (0-24 ч): 3,99 (мг экв./л-ч).
Результаты, нормированные на 1 мг/кг:
препарат из примера 7: Cmax: 0,126, AUC: 2,43,
препарат из примера 8: Cmax: 0,126, AUC: 2,35.
Сравнение с кинетическими показателями после перорального введения действующего вещества в
дозе 1 мг/кг:
Cmax: 0,225 мг экв./л, AUC (0-24 ч): 3,10 (мг экв./л-ч).
Отношение AUC-показателя (для препарата из примера 7) к AUC-показателю (для лекарственной
формы для перорального применения) составляет 78%, а отношение AUC-показателя (для препарата из
примера 8) к AUC-показателю (для лекарственной формы для перорального применения) составляет
76%.
Результаты сравнения выведения действующего вещества с мочой:
препарат из примера 7: 19,4% от дозы,
препарат из примера 8: 18,0% от дозы,
лекарственная форма для перорального применения: 18,4% от дозы.
Выводы.
После чрескожного введения крысам [14С]-рофлумиласта в дозе 1,7 мг/кг все меченное радиоактивным изотопом действующее вещество достаточно хорошо проникает через кожу, и его концентрация в
плазме достигает максимального уровня, равного 0,214 мг экв./л, через 4 ч вне зависимости от состава
используемого препарата. В пересчете на все меченное радиоактивным изотопом действующее вещество
AUC-показатели и показатели выведения действующего вещества с мочой после его чрескожного введения лишь незначительно отличаются от тех же показателей, полученных после перорального введения
действующего вещества.
Пример Б.
На выбритый участок кожи крыс (самцов крыс Wistar) площадью 4 см2 наносили препарат из примера 5, содержащий [14С]-рофлумиласт. Концентрацию радиоактивного изотопа определяли в плазме
через 1, 4, 8, 24 ч и в моче (0-24 ч) (n=5). Действующее вещество во всех случаях вводили в дозе 1,77
мг/кг.
Результаты:
препарат из примера 5: Cmax: 0,331 мг экв./л, AUC (0-24 ч): 4,99 (мг экв./л-ч).
Результаты, нормированные на 1 мг/кг:
препарат из примера 5: Cmax: 0,187, AUC: 2,82.
Сравнение с кинетическими показателями после перорального введения действующего вещества в
дозе 1 мг/кг:
Cmax: 0,225 мг экв./л, AUC (0-24 ч): 3.10 (мг экв./л-ч).
Результаты сравнения выведения действующего вещества с мочой:
препарат из примера 5: 22,0% от дозы,
лекарственная форма для перорального применения: 18,4% от дозы.
Выводы.
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что рофлумиласт абсорбируется из препарата
указанного в примере 5 состава даже несколько лучше, чем из препарата указанного в примере 7 или
примере 8 состава. На протяжении 24 ч после введения действующего вещества с мочой выводится 22%
от общего его количества, что также ненамного отличается от количества выводимого с мочой действующего вещества после накожного применения препарата из примера 7 или 8. Сравнение с лекарственной формой для перорального применения свидетельствует о том, что вне зависимости от состава препарата для местного применения показатели Cmax и AUC, а также показатели выведения действующего
вещества с мочой имеют близкие значения.
-7-
020569
Промышленная применимость
Предлагаемые в изобретении лекарственные формы могут использоваться для лечения и профилактики всех тех заболеваний, при которых показано применение ингибиторов PDE 4. Избирательные ингибиторы циклонуклеотид-фосфодиэстеразы (PDE) (прежде всего типа 4), во-первых, пригодны для применения в качестве бронхиальных терапевтических средств (для лечения обструкции дыхательных путей, поскольку они обладают расширяющим действием, а также обладают способностью повышать частоту дыхания и стимулировать дыхание) и для устранения эректильной дисфункции, поскольку они обладают сосудорасширяющим действием, а, во-вторых, пригодны, прежде всего, для лечения заболеваний, главным образом воспалительного характера, опосредуемых такими медиаторами, как гистамин,
PAF-фактор (фактор активации тромбоцитов), производные арахидоновой кислоты, в частности лейкотриены и простагландины, цитокины, интерлейкины, хемокины, α-, β- и γ-интерферон, фактор некроза
опухоли (TNF-фактор) или свободные радикалы кислорода, а также протеазы, например заболеваний
дыхательных путей (для профилактики астмы), кожи, центральной нервной системы, кишечника, глаз и
суставов. В соответствии с этим предлагаемые в изобретении фармацевтические препараты могут использоваться в медицине и ветеринарии, например, для лечения и профилактики следующих заболеваний: дерматозов (прежде всего пролиферативного, воспалительного и аллергического характера), таких,
например, как псориаз (чешуйчатый лишай), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопический дерматит, себорейная экзема, простой лишай, солнечная эритема, зуд в области половых органов и
заднего прохода, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, фолликулярные и обширные пиодермии, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри.
Предлагаемые в изобретении фармацевтические препараты предпочтительно использовать для лечения псориаза и атопического дерматита.
В соответствии с этим изобретение относится также к применению рофлумиласта, солей рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта или его солей для получения фармацевтического препарата для местного
накожного применения, предназначенного для лечения заболеваний кожи, при которых показано применение ингибиторов PDE 4. Подобный фармацевтический препарат предпочтительно использовать для
лечения дерматозов (прежде всего пролиферативного, воспалительного и аллергического характера),
таких, например, как псориаз (чешуйчатый лишай), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопический дерматит, себорейная экзема, простой лишай, солнечная эритема, зуд в области половых органов и заднего прохода, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, фолликулярные и обширные пиодермии, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри.
Заявленное применение предполагает введение в организм пациента-млекопитающего, страдающего соответствующим заболеванием, в терапевтически эффективном и фармакологически приемлемом
количестве вводят фармацевтическое действующее вещество, которое выбрано из группы соединений,
включающей рофлумиласт, соли рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и его соли, и которое вводят в
организм в составе предлагаемого в изобретении фармацевтического препарата для местного применения. Заболеваниями, для лечения которых предпочтительно применять предлагаемый в изобретении способ, являются заболевания кожи, в частности дерматозы (прежде всего пролиферативного, воспалительного и аллергического характера), такие, например, как псориаз (чешуйчатый лишай), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопический дерматит, себорейная экзема, простой лишай, солнечная
эритема, зуд в области половых органов и заднего прохода, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы,
дискоидная красная волчанка, фолликулярные и обширные пиодермии, эндогенные и экзогенные угри,
розовые угри. Введение действующего вещества в организм заключается в его накожном применении,
т.е. в нанесении предлагаемых в изобретении фармацевтических препаратов для местного применения на
кожу или слизистые оболочки.
Предлагаемые в изобретении фармацевтические препараты наиболее пригодны, кроме того, для
применения среди тех пациентов, которые страдают вышеуказанными заболеваниями и у которых имеются проблемы с приемом фармацевтических препаратов, предназначенных для перорального применения, например у лежачих пациентов, у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, у пациентов с нарушениями глотательной функции и у детей.
Предложенное применение обеспечивает лечение млекопитающих, включая человека, страдающих
одним из вышеуказанных заболеваний. При этом в организм пациента-млекопитающего, страдающего
соответствующим заболеванием, в терапевтически эффективном и фармакологически приемлемом количестве вводят фармацевтическое действующее вещество, которое выбрано из группы соединений, включающей рофлумиласт, соли рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и его соли, и которое вводят в организм в составе предлагаемого в изобретении фармацевтического препарата для местного применения.
Введение действующего вещества в организм заключается в его накожном применении, т.е. в нанесении
предлагаемых в изобретении фармацевтических препаратов для местного применения на кожу или слизистые оболочки.
Предлагаемые в изобретении лекарственные формы содержат фармацевтическое действующее вещество в дозе, обычно применяемой для лечения того или иного конкретного заболевания. Дозировка
действующего вещества соответствует порядку величин, традиционно принятому для ингибиторов PDE,
-8-
020569
при этом суточную дозу можно вводить в организм одной или несколькими разовыми дозами. Традиционные дозировки действующего вещества описаны, например, в WO 95/01338. Суточная доза действующего вещества при системной терапии (при пероральном применении) в норме составляет от 0,001 до 3
мг на 1 кг веса тела. Предпочтительные предлагаемые в изобретении лекарственные формы для местного
применения содержат рофлумиласт в разовой дозе, составляющей от 0,005 до 5 мг, предпочтительно от
0,01 до 2,5 мг, наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5 мг. В качестве примера предлагаемых в изобретении фармацевтических препаратов можно назвать лекарственные формы, каждая из которых содержит
рофлумиласт в разовой дозе, составляющей 0,01; 0,1; 0,125; 0,25 или 0,5 мг.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение вещества, выбранного из группы, включающей рофлумиласт, соли рофлумиласта
или N-оксид пиридинового остатка рофлумиласта либо его солей, для получения фармацевтического
препарата для местного накожного применения, предназначенного для лечения дерматозов, выбранных
из группы, включающей псориаз (чешуйчатый лишай), токсическую и аллергическую контактную экзему, атопический дерматит, себорейную экзему, простой лишай, солнечную эритему, зуд в области половых органов и заднего прохода, гнездную алопецию, гипертрофические рубцы, дискоидную красную
волчанку, фолликулярные и обширные пиодермии, эндогенные и экзогенные угри и розовые угри, где
фармацевтический препарат для местного применения является мазью и содержит парафин, который
пригоден для местного применения и является жидким при температуре тела.
2. Применение по п.1, в котором рофлумиласт представляет собой соединение формулы (I)
в которой R1 обозначает дифторметоксигруппу,
R2 обозначает циклопропилметоксигруппу и
R3 обозначает 3,5-дихлорпирид-4-ил.
3. Применение по п.2, где процент по массе в пересчете на массу окончательного фармацевтического препарата рофлумиласта в фармацевтическом препарате составляет от 0,001 до 50 мас.%.
4. Применение по п.3, где процент по массе в пересчете на массу окончательного фармацевтического препарата рофлумиласта в фармацевтическом препарате составляет до 1 мас.%.
5. Фармацевтический препарат для местного накожного применения вещества, включающий вещество, выбранное из группы, включающей рофлумиласт, соли рофлумиласта или N-оксид пиридинового
остатка рофлумиласта либо его солей, где фармацевтический препарат для местного применения является мазью и содержит парафин, который пригоден для местного применения и является жидким при температуре тела.
6. Фармацевтический препарат по п.5, где соединением является рофлумиласт.
7. Фармацевтический препарат по п.6, где процент по массе в пересчете на массу окончательного
фармацевтического препарата рофлумиласта в фармацевтическом препарате составляет от 0,001 до 50
мас.%.
8. Фармацевтический препарат по п.7, где процент по массе в пересчете на массу окончательного
фармацевтического препарата рофлумиласта в фармацевтическом препарате составляет до 1 мас.%.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
-9-