Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ ÝÏÈÄÅÌÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅ ÎÑÎÁÅÍÍÎÑÒÈ ÐÀÊÀ ÌÎËÎ×ÍÎÉ ÆÅËÅÇÛ Ó ÆÅÍÙÈÍ ÐÅÏÐÎÄÓÊÒÈÂÍÎÃÎ ÂÎÇÐÀÑÒÀ È ÏÓÒÈ ÑÎÂÅÐØÅÍÑÒÂÎÂÀÍÈß ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÊÈ ÔÎÍÎÂÛÕ È ÏÐÅÄÐÀÊÎÂÛÕ ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈÉ ÃÅÍÈÒÀËÈÉ Ó ÏÀÖÈÅÍÒÎÊ, ÏÅÐÅÍÅÑØÈÕ ÑÏÅÖÈÀËÜÍÎÅ ËÅ×ÅÍÈÅ Íàò. Í. Àíòîíåíêîâà, Ë.Ì. Êóðüÿí, Ã.Â. ßêèìîâè÷, À.Ï. Ñêàëûæåíêî ÐÍÏÖ ÎÌÐ èì. Í.Í. Àëåêñàíäðîâà, ã. Ìèíñê Ключевые слова: предраковые заболевания, рак молочной железы, гормонозависимые опухоли, органы женской репродуктивной системы Представлены эпидемиологические особенности рака молочной железы у женщин репродуктивного возраста в Республике Беларусь в 2000–2009 годы. Установлена взаимосвязь между особенностями клинического течения гормонозависимых новообразований и влиянием их лечения на развитие предраковых заболеваний органов женской репродуктивной системы. Разработан новый подход к своевременной диагностике предраковых заболеваний шейки матки у пациенток, перенесших специальное лечение по поводу рака молочной железы. EPIDEMIOLOGICAL CHARACTERISTICS OF BREAST CANCER IN WOMEN OF REPRODUCTIVE AGE AND THE WAYS OF IMPROVEMENT OF DIAGNOSING BACKGROUND AND PRECANCER GENITALS DISEASES IN FEMALE PATIENTS UNDERGOING SPECIAL MEDICAL TREATMENT Nat. N. Antonenkova, L.M. Kuryan, G.V. Yakimovich, A.P. Skalyzhenko Key words: precancer diseases, breast cancer, hormone-dependent neoplasms, organs of female reproductive system Epidemiological characteristics of breast cancer in reproductive age female in the Republic of Belarus in 2000–2009 are presented. The interrelation between peculiarities of clinical course of hormone-dependent neoplasms and their treatment effect on developing precancer diseases of female reproductive system organs is determined. The new approach to up-to-date diagnosing precancer diseases of uterine neck in female patients undergoing special treatment due to breast cancer is developed. И ÂÂÅÄÅÍÈÅ сследование проблем, связанных с диагностикой фоновых и предраковых заболеваний органов женской репродуктивной системы (ОЖРС) у пациенток, перенесших рак молочной железы, актуально, поскольку до настоящего времени эти аспекты мало изучены. Актуальность проблемы определяется ростом заболеваемости злокачественными новообразованиями ОЖРС (раком молочной железы, тела матки, шейки матки, яичников) в Республике Беларусь. Интенсивные показатели заболеваемости в период с 2000 г. по 2009 г. увеличились для рака молочной железы (РМЖ) с 51,8 до 72,4, рака тела матки (РТМ) — с 20,7 до 31,1, рака яичников (РЯ) — с 15,5 до 18,2, рака шейки матки (РШМ) — с 15,7 до 17,9 на 100000 женского населения [1]. Интерес к этой проблеме обусловлен также и тем, что из всех женщин умерших за последние 5 18 лет от злокачественных новообразований у 32,4 % причиной смерти являлся рак ОЖРС. В литературе представлены исследования, в которых изучались вопросы эндокринной женской регуляции репродуктивной системы, значение инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) в развитии фоновых и предраковых заболеваний шейки матки, а также данные по выявлению сочетанной патологии ОЖРС. Систематизированных сведений по проблеме диагностики фоновых и предраковых заболеваний матки у женщин репродуктивного возраста, которые ранее получили комплексное лечение РМЖ, в доступной литературе нет. До настоящего времени остается открытым вопрос об особенностях клинического течения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки, ассоциированных с ИППП, у пациенток, перенесших РМЖ. Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹4 (16), 2010; Ò.5, N¹1 (17), 2011 ÎÑÍÎÂÍÀß ×ÀÑÒÜ Эпидемиологические особенности рака молочной железы у женщин репродуктивного возраста в Республике Беларусь В Республике Беларусь с 1985 г. злокачественные новообразования молочной железы являются наиболее часто встречающейся онкологической патологией у женщин. На протяжении последних двенадцати лет злокачественные опухоли молочной железы составляют около 50 % в структуре онкопатологии ОЖРС[1]. Заболеваемость РМЖ среди женского населения Беларуси сохраняется на средних уровнях по сравнению с другими европейскими странами. Вместе с тем из года в год она возрастает, как и в большинстве стран мира, на 3–5 %. С 2002 г. в республике ежегодно заболевает более 3000 женщин заболевают РМЖ. Число заболевших за последние пять лет увеличилось на 10,9 % и в 2009 г. составило 3634 больные. Рост стандартизованных показателей заболеваемости (мировой стандарт) РМЖ наблюдается во всех регионах республики. В 2000–2009 гг. высокие средние показатели заболеваемости, превы- шающие республиканский уровень, наблюдались в гг. Минске (табл. 1). Динамика стандартизованных показателей заболеваемости последнего десятилетия указывает на реальный, не связанный с постарением населения рост заболеваемости РМЖ. В 2009 г. г из всех женщин, заболевших раком молочной железы, 39,2 % находились в трудоспособном возрасте (18–55 лет) и 13,0 % — в репродуктивном (15–45 лет). Из данных, характеризующих распределение заболевших РМЖ по возрасту (табл. 2), видно, что на протяжении последних пяти лет у молодых женщин в возрасте до 25 лет регистрировались единичные случаи заболевания. В каждой последующей возрастной группе риск заболевания РМЖ увеличивается. В 2009 г. г из всех женщин репродуктивного возраста, заболевших РМЖ, 53,7 % находились в возрастном интервале 40–44 года, 29,0 % — 35–39 лет и 12,7 % — 30–34 года. Анализ повозрастных показателей заболеваемости за два периода (2000–2004 и 2005–2009 гг.) гг позволяет сделать вывод, что у женщин репродук- Òàáëèöà 1 Äèíàìèêà ñòàíäàðòèçîâàííûõ ïîêàçàòåëåé çàáîëåâàåìîñòè çëîêà÷åñòâåííûìè íîâîîáðàçîâàíèÿìè ìîëî÷íîé æåëåçû â Ðåñïóáëèêå Áåëàðóñü â 2000–2009 ãã Область 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 М±m Брестская 33,7 34,6 34,6 39,5 38,3 35,4 35,2 39,5 38,7 40,4 36,2 ± 2,25 Витебская 33,8 35,3 39,0 40,4 36,2 38,4 36,6 43,7 41,4 45,0 37,5 ± 2,91 Гомельская 33,8 39,8 38,5 41,0 43,0 43,0 40,9 43,8 41,9 42,4 40,0 ± 2,75 Гродненская 32,3 29,6 32,9 39,1 38,8 39,1 40,0 40,5 37,1 43,7 36,4 ± 3,97 Минская 32,5 29,8 34,2 34,7 41,8 36,7 39,1 44,0 47,9 46,0 36,6 ± 5,31 Могилевская 31,0 32,5 41,4 35,7 40,0 41,2 41,5 40,6 40,2 39,5 37,6 ± 3,58 г. Минск Республика Беларусь 45,2 48,8 48,2 50,4 55,4 51,9 51,7 51,6 52,6 55,3 49,8 ± 2,92 34,5 36,0 38,5 40,3 42,4 41,0 41,1 43,7 43,4 45,1 39,3 ± 3,0 Òàáëèöà 2 Ðàñïðåäåëåíèå ïî âîçðàñòó áîëüíûõ ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû â Ðåñïóáëèêå Áåëàðóñü â 2005–2009 ãã Возраст 2005 2006 2007 2008 2009 M±m 15–19 0 1 0 1 0 0,4 ± 0,45 20–24 2 2 1 5 4 2,8 ± 1,34 25–29 11 13 10 30 18 16,4 ± 6,70 30–34 56 47 51 44 60 51,6 ± 5,31 35–39 123 124 131 135 137 130,0 ± 5,16 40–44 261 257 248 254 254 254,8 ± 3,89 15–44 453 444 441 469 473 456,0 ± 11,80 Всего 3237 3273 3522 3540 3634 3441,2 ± 143,44 19 Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ тивного возраста как в первом, так и во втором периодах рост показателей начинается с 30–34 лет, а наиболее выражен в 40–44 года (рис. 1). Рак молочной железы является одной из наиболее частых причин смерти женщин во многих странах. В России, например, ежегодно от РМЖ умирают 22,7 тыс. больных, из них 14,6 % в возрасте 15–39 лет [2]. В Республике Беларусь в 2009 г. от злокачественных новообразований умерли 16777 человек, из них 1163 женщины больные РМЖ [3]. В структуре смертности женщин от злокачественных новообразований РМЖ в РБ занимает первое место, как и в большинстве стран Западной Европы, и составляет 16,7%. Вместе с тем необходимо отметить, что на протяжении последних десяти лет смертность от РМЖ стабилизировалась и наблюдается тенденция к снижению ее показателей. Так, например, стандартизованный показатель смертности (мировой стандарт) в РБ в 2000–2004 гг. составлял 15,0 на 100 000 женского населения, в 2005–2009 гг. — 14,0 (табл. 3). Снижение показателей смертности отмечено во всех регионах республики. Высокий уровень смертности от РМЖ на протяжении последних десяти лет наблюдался в г. Минске, Гродненской и Витебской областях по сравнению с другими регионами республики. Как известно, успешное лечение любого заболевания, злокачественного в особенности, в значительной степени зависит от возможностей диагностики патологического процесса на ранних стадиях его развития. Òàáëèöà 3 Ñðåäíèå ñòàíäàðòèçîâàííûå ïîêàçàòåëè ñìåðòíîñòè îò ðàêà ìîëî÷íîé æåëåçû â Ðåñïóáëèêå Áåëàðóñü â 2000–2004 ãã. è 2005–2009 ãã 2000–2004 2005–2009 . М±m М±m Брестская 14,6 ± 1,42 13,4 ± 0,64 Витебская 15,0 ± 1,53 14,3 ± 0,72 Гомельская 13,2 ± 2,36 12,3 ± 0,95 Гродненская 15,2 ± 0,33 14,5 ± 1,17 Минская 13,9 ± 0,79 12,7 ± 1,60 Могилевская 13,7 ± 1,28 12,8 ± 1,37 г. Минск Республика Беларусь 19,9 ± 1,25 17,8 ± 1,88 15,0 ± 0,87 14,0 ± 0,66 Область На протяжении последних десяти лет улучшаются показатели состояния своевременной и ранней диагностики и, как следствие, снижается 20 доля больных, выявленных в запущенных стадиях опухолевого процесса. С 2000 г. увеличился Показатель выявляемости больных раком молочной железы I–II стадий увеличился с 68,3 % в 2000 г. до 77,4 % в 2009 г. Снизился показатель запущенности среди вновь выявленных больных РМЖ с 25,3 % до 22,0 % соответственно [1]. Ежегодно увеличивается число больных, у которых опухоль была выявлена при профилактических обследованиях. В 2000 г. из общего числа всех впервые выявленных случаев заболевания РМЖ 27,4 % были диагностированы при профосмотрах, в 2005 г. этот показатель составил 43,7 %, в 2009 г. — 64,0 %. Таким образом, за последние годы наблюдается рост показателей заболеваемости женщин злокачественными новообразованиями молочной железы, в том числе в репродуктивном возрасте. В то же время отмечается снижение показателей запущенности и смертности и улучшение эффективности проводимых профилактических осмотров. Диагностика фоновых и предраковых заболеваний гениталий, ассоциированных с инфекциями, передаваемыми половым путем, у пациенток, перенесших специальное лечение рака молочной железы На протяжении последних 10–15 лет в Республике Беларусь отмечается значительный рост распространенности ИППП среди молодых женщин, которые входят в группу риска по развитию диспластических процессов эпителия шейки матки и РШМ [4]. Ежегодно регистрируется более 100 тыс. случаев различных ИППП. Половину всех пациентов составляют женщины, причем 80 % из них в возрасте до 30 лет. По данным Л.Г. Г Г. Барабанова и соавт. (2004) [5], частота диспластических изменений эпителия у пациенток, страдающих ИППП, в 70 раз выше, чем аналогичный показатель (0,065–0,070 %) при ежегодном профилактическом осмотре женщин с применением цитологического метода в Республике Беларусь [6]. Ðèñóíîê 1 – Ñðåäíèå ïîâîçðàñòíûå ïîêàçàòåëè çàáîëåâàåìîñòè æåíùèí ðàêîì ìîëî÷íîé æåëåçû â Ðåñïóáëèêå Áåëàðóñü â 2000–2004 è 2005–2009 ãã Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹4 (16), 2010; Ò.5, N¹1 (17), 2011 Больные с эндокринозависимыми опухолями являются уникальным объектом исследования, где сочетаются следующие факторы: молодой репродуктивный возраст, дисгормональные нарушения, особенности функционирования иммунной системы, ИППП. Наблюдения за данной когортой больных позволяют изучить связь между состоянием гормонального гомеостаза (тиреоидный профиль и гипоталамо-гипофизарная система), активностью иммунной системы, клиническим вариантом ИППП и риском развития предрака ОЖРС, сформировать прогностические критерии течения ИППП как у больных с эндокринозависимыми опухолями, так и без них. Указанные аспекты и вошли в сферу научного поиска данного исследования. В исследование включены 30 пациенток в возрасте от 31 до 45 лет, получивших комбинированное лечение по поводу рака молочной железы. Всем больным выполнены комплексное клиническое, эндоскопическое (кольпоскопия) и лабораторные исследования (цитологическое исследование мазков с эндо- и экзоцервикса, ПЦР-диагностика на ИППП, бактериологическое исследование влагалищной микрофлоры и определение ее чувствительности к антибиотикам, иммунограмма, гормональный профиль). При молекулярно-генетическом исследовании материала из цервикального канала и влагалища методом ПЦР на ИППП (HPV 16/18, Chlamidyia trachomatis, Herpes simplex virus I – II, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum) установлено, что среди обследованных пациенток у 6,7 % выявлен HPV 16, у 36,7 % — Ureaplasma urealyticum и у 3,3 % — Cytomegalovirus. Во всех случаях обнаружения Ureaplasma urealyticum при молекулярно-генетическом исследовании возбудитель верифицирован также при бактериологическом исследовании в диагностически значимом титре (≥104 КОЕ). Применение комплексного молекулярно-генетического и бактериологического методов исследований позволило выявить у обследуемых больных следующие инфекционные агенты (табл. 4). В результате комплексного бактериологического обследования у 60 % женщин определены патогенные микроорганизмы (Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum) и активизация условно патогенной микрофлоры во влагалище (Candida glaobrata, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Streptococcus agalactiae, Klebsiella pneumoniae). Из тринадцати случаев бактериологического определения Ureaplasma urealyticum в диагностически значимом титре (≥104 КОЕ) в 69,2 % она сочеталась с различными агентами, относящимися к условно патогенной микрофлоре. Mycoplasma hominis диагностирована у 10 % обследованных больных. Только у 40 % женщин не было обнаружено роста микрофлоры при бактериологическом исследовании. У 36,7 % обследованных диагностированы две инфекции, поражающие слизистые оболочки половых путей, а у 13,3 % — три и более. Отсутствие каких-либо возбудителей констатировано у 27,0 % женщин, вошедших в исследование. В результате цитологического исследования материала из экзо- и эндоцервикса у 40 % женщин определен воспалительный тип цитограммы. В 16,7 % наблюдений это было обусловлено наличием инфицирования половых путей HPV 16, а в 83,3 % — Ureaplasma urealyticum. У двух пациенток при цитологическом исследовании аспирата из полости матки диагностирована гиперплазия эндометрия. Вышеизложенные сведения позволяют сделать вывод, что в результате нарушения местного и общего иммунитета у больных, перенесших комбинированное лечение по поводу РМЖ, значительно повышается риск развития фоновых и предраковых заболеваний шейки матки, сочетающихся с ИППП. Наряду с указанным, вероятно имеется межпопуляционное взаимодействие между представителями различных таксономических групп (бактерии и вирусы, микоплазмы и вирусы, простейшие и др.), которое способствует персистенции вирусов и изменению свойств возбудителя, приводящих к развитию предраковой трансформации эпителия шейки матки и эндометрия. Òàáëèöà 4 Ìèêðîáèîëîãè÷åñêàÿ õàðàêòåðèñòèêà èêðîôëîðû âî âëàãàëèùå ó îáñëåäîâàííûõ ïàöèåíòîê Группа 1 (n = 30) 13 43,3 Mycoplasma hominis 3 10,0 Herpes simplex virus I, II – – Human papilloma virus 16/18 2 6,7 Gardnerella vaginalis 1 3,3 Cytomegalovirus 1 3,3 Chlamidia trachomatis – – Candida Glabrata 1 3,3 Enterococcus faecalis 6 20 Enterococcus faecium 2 6,7 Escherichia coli 8 26,7 Proteus mirabilis 1 3,3 Streptococcus agalactiae 2 6,7 Klebsiella pneumoniae 1 3,3 Отсутствие возбудителя 9 27,0 Этиологический фактор Ureaplasma urealyticum % 21 Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ В результате комплексного клинико-лабораторного обследования различная сочетанная фоновая патология органов женской репродуктивной системы была установлена у 63,3 % пациенток. Хронический цервицит диагностирован у 36,7 %, смешанный кольпит — у 16,7 %, миома матки — у 16,7 %, гиперплазия эндометрия — у 6,7 %, киста яичника — у 3,3 %. Анализируя полученные данные, мы пришли к выводу, что клиническими особенностями ИППП у больных, перенесших комплексное лечение РМЖ, являются следующие: – Высокая степень инфицированности половых путей у обследованных женщин различными бактериальными и вирусными агентами (70 %), из них относящимися к ИППП в 64 % случаев. – В 50 % наблюдений выявлена полиэтиологическая картина видового состава микрофлоры, отмечено преобладание микроорганизмов, которые являются маркерами сниженной иммунологической резистентности слизистых барьеров организма. Наличие одновременно двух и более инфекционных агентов диагностировано у 40,0 % больных РМЖ. – В 40 % случаев инфицирование половых путей бактериальными и вирусными агентами (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis и HPV 16) проявляется цитологическими изменениями в эпителии шейки матки, что свидетельствует о возможном развитии в последующем предраковых заболеваний и РШМ. В соответствии с поставленными задачами изучено состояние гормонального гомеостаза. Наиболее значимые нарушения гормонального гомеостаза у больных, получавших комплексное лечение по поводу РМЖ, выявлены в гипоталамогипофизарном звене регуляции. У 25 % обследованных пациенток установлено повышение уровня ФСГ и у 17,4 % — ЛГ. При этом отмечено также повышение уровня содержания в крови эстрадиола у 12,5 %, кортизола у 8,7 %, пролактина у 4,2 %. Повышенные уровни гормонов щитовидной железы (Т3 и Т4) и ТТГ определены только у 4,8 % женщин. Исследования гуморального и клеточного иммунитета продемонстрировали значимые отклонения у всех обследованных больных в сравнении с нормальными показателями. Эти нарушения проявлялись увеличением следующих показателей: титра комплемента — у 75% пациенток, размеров и концентраций циркулирующих иммунных комплексов — у 42,8 %, уровня IgG — у14,3 %, ИЛ2-Р (CD25+) — у 10,7 %, ЛКТ (лизосомально-катионный тест) — у 17,6 %. При этом наблюдалось снижение уровня IgA у 17,6 % женщин. Наиболее значимые изменения иммунного статуса больных РМЖ отмечены в его клеточном зве- 22 не. Они сопровождались значительным снижением следующих показателей: абсолютного числа и процентного соотношения уровня лимфоцитов — у 39,3 %, уровня общих Т-лимфоцитов (CD3+) — у 85,7 %, Т-хелперов/индукторов (CD4+) — у 89,3 %, уровня Т-супрессоров (CD8+) — у 53,6 %, соотношения Tx/Tc — у 75 %, уровня естественных киллеров (CD16++) — у 50 %, уровня В-лимфоцитов (CD22+) — у 46,4 %. Приведенные данные свидетельствуют о сложных комплексных нарушениях гуморального и клеточного иммунитета у всех больных исследуемой группы. Установлена взаимосвязь между особенностями клинического течения гормонозависимых новообразований и влиянием их лечения на развитие фоновых и предраковых заболеваний ОЖРС. Так, в результате высокой степени инфицированности половых путей бактериальными и вирусными агентами в 70 % наблюдений, наличия значимых нарушений в гипоталамо-гипофизарном звене регуляции гормонального гомеостаза у 25 % женщин, а также наличия у всех больных исследуемой группы сочетанных нарушений гуморального и клеточного иммунитета, у 40 % обследованных больных уже произошли морфологические изменения эпителия шейки матки, которые предшествуют его предраковой трансформации. Установлено также, что у 63,3 % женщин, перенесших в прошлом комплексное лечение по поводу РМЖ, имеется различная фоновая патология гениталий, требующая строгого диспансерного наблюдения и своевременной коррекции. Таким образом, сочетание высокой степени заражения ИППП с наличием сложных комплексных нарушений показателей клеточного и гуморального иммунитета у всех больных исследуемой группы позволяет относить их к группе повышенного риска развития как фоновой, так и предраковой патологии ОЖРС. Проведенное исследование позволило разработать новый подход к своевременной диагностике фоновых и предраковых заболеваний шейки матки у пациенток, перенесших специальное лечение по поводу РМЖ. Ввиду установленных нарушений в гормональном и иммунологическом статусе у пациенток, перенесших лечение РМЖ, наличия у них фоновых и предраковых заболеваний шейки и тела матки, сочетающихся с ИППП, а также учитывая высокий риск их бласттрансформации в злокачественные новообразования, необходимо дальнейшее изучение путей совершенствования диагностики указанной патологии. Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ 1. Злокачественные новообразования в Беларуси 2000 2009 / С. 2000– С.М. Поляков [и др.]; под ред.М. М М. Сачека, М. Л И. Ларионова. — Минск: РНПЦ МТ Л. МТ, 2010. — 205 с. Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹4 (16), 2010; Ò.5, N¹1 (17), 2011 2. Кваша, Е.А. Статистико-демографический анализ смертности от рака молочной железы в Росси / Е.А. А. Кваша, Т Т.Л. Л Харькова // Вопросы статистики. — 2008, — № 8. — С С. 25–33. 3. Государственная статистическая отчетность, форма № 1, отчет о заболеваниях злокачественными новообразованиями, раздел IV, сведения о больных умерших от злокачественных новообразований, Минск: 2009. — С С. 12–13. 4. Барабанов, Л Л.Г. Новые подходы в организации лечения, профилактики и борьбы с ИППП / Л Л.Г. Барабанов, А.Л. Навроцкий // Патогенез, диагностика, терапия и профилактика инфекций, передаваемых половым путем, и кожных болезней: Материалы IV сьезда дер- матологов и венерологов Республики Беларусь, Гомель, 29 30 ноября 2001 г. — Минск 29– Минск, 2001. — С С.. 17 17––21. –21. 5. Барабанов, Л Л.Г. Первый опыт белорусских онкологов и венерологов комплексного обследования женщин, страдающих инфекциями, передаваемыми половым путем / Л Л.Г. Барабанов [и др.] // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ, Минск Минск, 25–28 мая 2004 г. — Ч Ч. 1. — Минск: ОДО «Тонпик», 2004. — С. 214–215. С 6. Клюкина, Л Л.Б. Развитие цитологической службы Республики Беларусь / Л Л.Б. Клюкина // Материалы юбилейной конф. онкологов Республики Беларусь к 80летию со дня рождения проф. Н Н.Н. Александрова. — Минск: НИИ ОМР ОМР, 1997. — С С.. 97 97––102. 23