Диссертация Ким Д. Ф. - Российский онкологический научный
реклама
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук На правах рукописи Ким Дмитрий Феликсович КОМБИНИРОВАННОЕ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ АНАЛЬНОГО КАНАЛА 14.01.12 — онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Барсуков доктор медицинских наук, профессор С.И. Ткачев МОСКВА-2013 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение ................................................................................................................. 4 Обзор литературы ............................................................................................... 10 1.1. Строение анального канала ........................................................................... 10 1.2 Эпидемиология злокачественных опухолей анального канала .......... 14 1.3 Этиология и предрасполагающие факторы возникновения рака анального канала................................................................................... 15 1.4 Классификация рака анального канала ........................................................ .17 1.5 Клиника и диагностика рака анального канала ........................................... 18 1.6 Лечение плоскоклеточного рака анального канала...................................... 19 1.6.1 Хирургическое лечение ......................................................................... 19 1.6.2 Лучевая терапия...................................................................................... 22 1.6.3 Химиолучевая терапия ........................................................................ 25 1.7 Обоснование и создание нового варианта комбинированного метода лечения плоскоклеточного рака анального канала ....................... 39 1.7.1 Химиолучевая терапия с применением радиомодификаторов ........ 39 Глава 2. Материалы и методы .......................................................................... 55 2.1 Статистическая обработка ............................................................................. 55 2.2 Характеристика используемых вариантов лечения .................................... 57 2.3 Характеристика больных, включенных в исследование ............................. 61 Глава 3. Непосредственные результаты лечения больных плоскоклеточным раком анального канала .................................................. 70 3.1 Оценка переносимости лечения ................................................................... .70 3.2 Анализ осложнений лечения .......................................................................... 75 3.3 Органосохраняющее лечение плоскоклеточного рака анального канала ......................................................................................... 78 3 Глава 4. Отдаленные результаты лечения больных плоскоклеточным раком анального канала .................................................. 83 4.1 Рецидивы плоскоклеточного рака анального канала ................................... 83 4.2 Метастазы плоскоклеточного рака анального канала ................................. 90 4.3 Выживаемость больных плоскоклеточным раком анального канала ...................................................................................... 96 4.3.1 Общая и безрецидивная выживаемость............................................. 96 4.3.2 Общая и безрецидивная выживаемость пациентов получивших органосохраняющее лечение ....................................... 98 Заключение ......................................................................................................... 104 Выводы ................................................................................................................116 Перечень сокращений и условных обозначений..........................................118 Список литературы .......................................................................................... 120 4 ВВЕДЕНИЕ Злокачественные опухоли анального канала являются редким заболеванием и составляют 1-6% от всех злокачественных опухолей прямой кишки. Злокачественные опухоли анального канала отличаются высокой агрессивностью и склонностью к рецидивированию, что обуславливает неблагоприятный прогноз заболевания. Плоскоклеточный рак анального канала составляет 85-90% всех опухолей данной локализации. В Российской Федерации отсутствуют опубликованные данные о распространенности рака анального канала, так как ведется общий статистический учет новообразований ректосигмоидного соединения, прямой кишки и анального канала. Так в 2008 году было выявлено 23987 (11746 мужчин и 12241 женщин) пациентов со злокачественными новообразованиями этой локализации [27, 31, 39] а в 2010 г. в России зарегистрировано 25568 новых случаев рака прямой кишки, ректосигмоидного соединения и анального канала. С 2005 по 2010 г. прирост абсолютного числа заболевших составил 8,9% у мужчин и 8% у женщин. Доля новообразований данной локализации в структуре заболеваемости мужского населения составляла 5,3%, женского – 4,7%. Стандартизированный показатель заболеваемости в 2010 г., у мужчин составил 11 человек, а у женщин 15 на 100000 населения. Смертность от рака ректосигмоидного соединения, прямой кишки и анального канала в 2010 г. составила 5,8 у мужчин и 9,4 у женщин на 100000 населения [15]. Первоначально лечение злокачественных опухолей анального канала рассматривалось только как хирургическое. Однако частота рецидивов после хирургического лечения составляла – 25-40%. При этом 5-летняя выживаемость не превышала 25% [2]. Помимо этого выполнение оперативного вмешательства в объеме калечащей брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, побуждали авторов искать альтернативные методы лечения. В настоящее время в лечение опухолей анального канала в большинстве случаев используется лучевая, а в последнее время чаще химиолучевая терапии. 5 Комбинированная химиолучевая терапия включает в себя различные варианты лучевой терапии (в том числе интерстициальная ЛТ, внутриполостная ЛТ, дистанционная 3D конформная ЛТ) в сочетании с химиотерапевтическими препаратами различного механизма действия. Несмотря на разнообразие предложенных схем малоутешительными, лечения, что отдаленные побуждает к результаты дальнейшему остаются поиску наиболее рациональных схем лечения. В отделении проктологии в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН в течение последних 15 лет проводится изучение возможностей улучшения результатов лечения больных плоскоклеточным раком анального канала. Первоначально (в 1990 г.) в целях повышения эффективности лучевой терапии была создана программа,сочетающая использование дистанционной лучевой терапии с селективным радиомодификатором гипоксической фракции опухолевых клеток – локальной СВЧ-гипертермией [21, 32, 33, 34, 35]. Обоснованием для применения локальной СВЧ-гипертермии в сочетании с лучевой терапией послужили данные, свидетельствующие о выраженном радиосенсибилизирующем воздействии на радиорезистентные гипоксические фракции опухолевых клеток гипертермии [6, 7, 10]. Дальнейшее развитие программы комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН было направлено на усиление локального воздействия на опухоль с использованием лекарственной терапии на фоне термолучевого лечения [27]. Идеология дальнейшего поиска была направлена на возможность повышения эффективности лучевой полирадиомодификации. нескольких терапии Данная с программа радиомодификаторов, применением программы предусматривает применение обладающих выраженным радиосенсибилизирующим воздействием, как в самостоятельном варианте, так и при их сочетании, что позволит существенно повысить эффективность лучевой терапии [41, 42]. В создании является программы полирадиомодификации необходимым условием наличие, помимо локальной СВЧ-гипертермии, второго 6 радиомодификатора. В этом направлении было обращено внимание на то, что применение некоторых электронакцепторных соединений (ЭАС) и, в частности, метронидазола (МЗ) оказывает выраженное радиосенсибилизирующее воздействие на радиорезистентные опухолевые клетки [14]. Электронакцепторные соединения (ЭАС) помимо радиосенсибилизирующего эффекта, обладают прямым цитотоксическим и хемосенсибилизирующими эффектами, т.е. усиливают эффект многих химиотерапевтических препаратов. Эффективность метронидазола главным образом зависит от концентрации препарата в момент облучения и от длительности воздействия ЭАС на клетки опухоли [30]. Однако, для получения необходимого радиосенсибилизирующего эффекта этого препарата (МЗ) необходима достаточно высокая его концентрация в опухоли: не менее – 150 мг/гр [16, 17]. Для достижнеия данной концентрации метронидазол должен применяться в достаточно высокой дозировке, что вызывает, практически у всех пациентов, выраженные нейротоксические проявления [22]. Кроме того, препарат достаточно быстро элиминируется из опухоли, в то время как для реализации всех свойств метронидазола (радиосенсибилизации, хемосенсибилизации и цитотоксического действия) необходим длительный контакт его с опухолью [30]. Принципиально новый подход для внутриректального адресного подведения радиосенсибилизирующих доз метронидазола и длительного его поддержания в опухоли была предложена нами совместно с сотрудниками ООО «НПО Текстильпрогресс» полимерная компзиция (патент РФ № 2007139304, 2007 г.). [5]. В созданной полимерной композиции метронидазол представлен в виде новой лечебной формы – гидрогеля на основе биополимера альгината натрия с вязкостью 2,63 Па с добавлением 2% раствора ДМСО (диметилсульфоксид – универсальный транспортер). Основу полимерной композиции составляет альгинат натрия, входящий в состав полимерной композиции, который обеспечивает необходимую вязкость, удобную для длительного удержания его в полости прямой кишки. Кроме того содержащиеся в геле микроэлементы способствуют стиханию воспалительных явлений, снижают кровоточивость и ускоряют регенерацию тканей. Предложенная полимерная композиция при 7 внутриректальном подведении обеспечивает необходимую радиосенсибилизирующую концентрацию метронидазола в очаге поражения и длительное поддержание данной концентрации в опухоли за счет набухания и биодеструкции полимерной основы. Данное положение нами было подтверждено результатами, полученными в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН при спектрофотометрическом изучении концентрации метронидазола в опухои при различных временных интервалах. При этом рассматривались различные временные интервалы нахождения полимерной композиции в прямой кишке (3, 5 и 7 часов) с различной концентрацией в ней метронидазола (6, 8 и 10 г/м²) [6, 7]. В результате проведенного исследования было установлено, что необходимая для обеспечения радиосенсибилизирующего эффекта концентрация метронидазола в опухоли (150 мкг/г) достигается через 3 ч после введения полимерной композиции в прямую кишку из расчета содержания в ней метронидазола 10 г/м² поверхности тела. При этом необходимая концентрация указанной дозы метронидазола сохраняется в опухоли в течение 7 часов [6, 7]. Другим положительным моментом совместного акцепторного применения соединения внутриполостной метронидазола СВЧ-гипертермии является усиление и электрон(синергизм) процессов радиосенсибилизации и гибели гипоксических опухолевых клеток [23, 25]. Представленные данные послужили основой для создания нескольких новых программ комбинированного и комплексного лечения операбельных и местнораспространенных форм рака прямой кишки, разработанных в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (патенты РФ «Способы лечения рака прямой кишки» № 2234318 ,2311909, 2414936, 2477664). Более чем десятилетний опыт применения данных вариантов лечения различных форм аденогенного рака прямой кишки позволил достичь снижение частоты локорегионарных рецидивов рака (до 0,5%), и уменьшить отдаленное метастазирование до 2,5%, что привело к существенному повышению безрецидивной выживаемости пациентов – до 94,5% [6, 7]. 8 Полученные данные послужили основанием для включения полирадиомодификации, разнонаправленных основанную на радиомодификаторов совместном – локальной программу применении двух СВЧ-гипертермии, внутриректального подведения метронидазола в составе полимерной композиции на фоне химиолучевой терапии В лечениие больных плоскоклеточным раком анального канала. Поскольку данная программа лечения приенена впервые как в отечественной так и зарубежной онкопроктологии необходимо было изучить токсичность, переносимость, частоту выполнения органосохраняющего лечения, анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения. Этому, и посвящена данная работа. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Улучшить результаты лечения больных плоскоклеточным раком анального канала путем создания использованием нового программы варианта комбинированной полирадиомодификации терапии, и с системной цитотоксической терапии и оценить возможности ее органосохраняющего лечения. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Создать новый вариант комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала. 2. Изучить профиль токсичности нового варианта комбинированного лечения больных раком анального канала по сравнению с другими вариантами комбинированной терапии. 3. Оценить возможности органосохраняющего лечения при различных вариантах комбинированной терапии больных раком анального канала. 4. Провести анализ отдаленных результатов комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канал по частоте возникновения рецидивов, метастазов рака и показателям общей и безрецидивной выживаемости. 9 НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Разработан плоскоклеточным новый вариант раком анального комбинированного канала с лечения применением больных программы полирадиомодификации и системной цитотоксической терапией (патент РФ «Способ лечения плоскоклеточного рака анального канала» № 2427399 от 16.12.2009 г.). Впервые в отечественной и зарубежной онкопроктологии представлен клинический опыт применения созданного варианта комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала с использованием программы полирадиомодификации, включающей в себя термолучевую терапию, внутриректальное подведение метронидазола в составе полимерной композиции и лекарственную полихимиотерапию. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Реализация разработанного нового варианта комбинированного лечения больных раком анального канала с использованием термолучевой терапии, внутриректального введения метронидазола в составе полимерной композиции с полихимиотерапией позволила увеличить частоту органосохраняющего лечения у данного контингента больных наряду с улучшением показателей выживаемости. 10 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. СТРОЕНИЕ АНАЛЬНОГО КАНАЛА Строение нижнеампулярного отдела прямой кишки и анального канала изображено на рис №1 [29]. Топографически анальный канал расположен в промежности и открывается в борозде между ягодицами (crena ani) заднепроходным отверстием (anus, orificium ani), которое находится на пересечении середины линий, соединяющих оба седалищных бугра, копчик и корень мошонки у мужчин (у женщин задняя спайка больших половых губ). Анальный канал это эпителиальномышечная структура длиной от 2,5 до 5 см, являющийся продолжением прямой кишки. Строение анального канала (рис.1). слизистая оболочка продольный слой мышечной оболочки адвентиция подслизистый слой циркулярный слой мышечной оболочки мезоректум запирательный аппарат прямой кишки fascia visceralis m. levator ani m. puborectalis pars profundus m.sphincter ani ext. pars superficialis m.sphincter ani ext. m. sphincter ani internus m. longitudinalis linea pectinata pars subcutaneus m.sphincter ani ext. linea anocutanea fossa ischioanalis m. corrugator cutis ani Рисунок 1 – Строение нижнеампулярного отдела прямой кишки и анального канала. [29] 11 Ампулярный отдел прямой кишки, сужающийся книзу постепенно переходит в анальный канал и граница этого перехода является границей перехода цилиндрического эпителия слизистой прямой кишки в многослойный плоский неороговевающий эпителий анального канала. Полулунные заслонки и вершины анальных столбиков по окружности формируют зубчатую линию (или гребешковую), выше и на уровне которой расположена анальная переходная зона, где происходит резкая смена цилиндрического эпителия на неороговевающий плоский эпителий. Причем граница этого перехода неоднородная, хотя и существуют сообщения об отсутствии переходной зоны. Эта переходная зона, по разным данным, составляет от 0,6 до 1,2 см в ширину [35, 40]. В литературе верхний край этой зоны часто описывается как аноректальная линия, хотя никаких видимых макроскопических ориентиров в этой зоне нет. Эпителий этой зоны разнороден по форме и строению, что отражает эмбриогенез и гистогенез этой зоны. Обычно он образует 4-9 клеточных слоев распространяющихся от мелкоклеточного базального слоя до поверхностных клеток, имеющих разную форму: цилиндрическую, кубическую, полигональную или уплощенную форму [74, 151]. Граница резкой смены однослойного цилиндрического эпителия прямой кишки на многослойный неороговевающий плоский эпителий анального канала (рис. 2). Многослойный эпителий анальной переходной зоны внешне имитирует переходно-клеточный эпителий (уротелий) мочевыделительной системы, но на самом деле является плоским неороговевающим Базальная мембрана Рисунок 2 – Переходная зона слизистой анального канала (Препарат изготовлен автором совместно с доктором Козловым Н.А.) 12 В литературе этот тип эпителия широко описан как транзиторный, промежуточный или клоакогенный. Среди клеток эпителия анальной переходной зоны могут быть слизеобразующие (содержащие муцин) клетки, эндокринные клетки и меланоциты, встречаются и мелкие участки, покрытые истинным плоскоклеточным эпителием или кишечным эпителием иногда с клетками Панета или пилорической метаплазией или участки обычного столбчатого колического эпителия [74, 151]. Мышечный аппарат анального канала состоит из сфинктеров анального канала – внутреннего (m.sphincter ani internus) гладкомышечного являющегося продолжением циркулярного мышечного слоя кишки и наружного сфинктера состоящего из поперечнополосатой мышечной ткани, разделенного на три части: подкожную, поверхностную и глубокую, а также лобково-прямокишечной мышцы (m.puborectalis), которая является частью мышцы поднимателя ануса. Наружный сфинктер анального канала как бы муфтообразно охватывает внутренний сфинктер анального канала, дистально своей поверхностной, а проксимально глубокой порциями, а подкожная часть сфинктера располагается и образует вместе с кожей анальную воронку. Самую верхнюю часть анального канала в виде петли охватывает лобково-прямокишечная мышца, которая крепится к лобковому симфизу и принимает активное участие в образовании аноректального угла и континенции (удержании) газов и каловых масс [12]. В иннервации анального канала сохраняется разделение на автономную и вегетативную иннервацию. Кровоснабжение анального канала обильное с множественными анастомозами, обеспечивается из нижней ректальной артерии (a.rectalis inferior) ветви внутренней срамной артерии (a.pudenda interna), которая является ветвью внутренней подвздошной артерии (a.iliaca interna). Тесная взаимосвязь кровоснабжения анального канала и прямой кишки показана на ангиограмме (рис. 3). 13 Рисунок 3 – Кровоснабжение прямой кишки (ангиограмма): 1 – верхняя прямокишечная артерия, 2 – нижние прямокишечные артерии Лимфатический отток из зоны анального канала был изучен и отражен в работах отечественных и зарубежных анатомов (Д.А.Жданов, 1952; J.O. Gebbers, J.A. Laissue, 1984). Считается, что распространение лимфы происходит в зависимости от уровня анального канала, ниже зубчатой линии по лимфатическим сосудам, идущим через пахово-бедренную складку к регионарным поверхностным паховым лимфатическим узлам. Региональными лимфоколлекторами области анального канала выше зубчатой линии являются лимфатические узлы мезоректальной клетчатки, от которых распространение лимфы может идти в обтураторные лимфатические узлы, которые относятся к наружным подвздошным, внутренние подвздошные лимфоузлы (считающиеся также региональными), наружные подвздошные, общие подвздошные, крестцовые и верхние прямокишечные лимфоузлы [70, 85]. 14 1.2 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ АНАЛЬНОГО КАНАЛА Международные статистические данные о распространении злокачественных опухолей анального канала отсутствуют в связи с относительной редкостью данного заболевания, малым количеством наблюдении и отсутствием отдельного подсчета в международных канцеррегистрах, в которых опухоли анального канала учитываются с опухолями прямой кишки, поэтому точные статистические данные о частоте злокачественных опухолей анального канала сильно отличаются. Существует широкая географическая вариабельность в заболеваемости раком анального канала по всему миру [122]. Рак анального канала редкое заболевание, составляющее примерно 1,9-4,5% от всех злокачественных новообразований пищеварительного тракта [105]. Плоскоклеточный рак анального канала составляет 85-90% опухолей данной локализации. Заболеваемость раком анального канала колеблется в разных пределах и составляет примерно до 2 больных на 100000 населения [143]. Хотя отмечаются страны, где заболеваемость гораздо ниже (например, Филиппины – 0,2 пациента на 100000 населения), или гораздо выше, например Швейцария, где она равна 3,6 пациента на 100000 населения [149]. Заболеваемость раком анального канала отчетливо растет по всему миру. [56, 58, 81, 108]. Опубликованные статистические данные ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМН показывают, что за период с 1952 по 1988 год на стационарном лечении находились 286 (11,0% из всех опухолей прямой кишки) пациентов с опухолями анального канала и кожи перианальной области. Плоскоклеточный рак диагностирован у 127 (44,4%) больных, у 84 (29,3%) – аденогенный рак, у 48 (16,8%) больных – меланома, у 18 (6,3%) больных злокачественные опухоли неэпетелиальной природы, у 3(1,04%) – лимфосаркомы, а частота распространенности плоскоклеточного рака анального канала среди злокачественных опухолей прямой кишки составляет 4,88% [21, 35]. В крупных странах, таких как США и Канада, данные о заболеваемости и смертности от рака приблизительно одинаковые. Анальный рак в США и Канаде составляет 1,5% от всех злокачественных новообразований гастроинтестинального тракта [144]. В 15 настоящий момент имеется четкая тенденция к увеличению заболеваемости анальным раком, особенно у мужчин [106, 116]. Заболеваемость мужчин и женщин не одинакова. Отмечается преобладание заболеваемости женщин с соотношением 1:3-1:4 [65, 96, 98]. 1.3. ЭТИОЛОГИЯ И ПРЕДРАСПОЛАГАЮЩИЕ ФАКТОРЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РАКА АНАЛЬНОГО КАНАЛА За открытие этиологической роли вируса папилломы человека в возникновении рака шейки матки в 2008 г. доктору Hausen была присуждена Нобелевская премия по медицине. В настоящее время существует множество публикаций об этиологической роли вируса папилломы человека в возникновении плоскоклеточного рака анального канала [101]. Папилломовирусная инфекция аногенитальной области является наиболее часто встречаемой инфекцией передающейся половым путем, которая может вызывать предраковые изменения слизистой и кожи [121]. Инфицированность вирусом папилломы человека по данным различных авторов составляет до 70-80% общей популяции земного населения [36, 111, 147, 148, 168]. Примерно 70 из более чем 100 генетически определяемых штаммов вируса считаются ответственными за поражение аногенитальной зоны и возникновение анальной неоплазии [77, 132]. Вирусный штамм 16 типа первым был изолирован из образцов рака шейки матки [71]. Впоследствии были выявлены экспериментально те штаммы вируса, геном которых может влиять на трансформацию клеток и эти штаммы были названы штаммами высокого риска (18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 68, 73, 82, 83 типы). Так же были выявлены механизмы вирусного канцерогенеза, а именно выделение онкопротеинов Е6 и Е7 которые формируют комплексы с супрессорными белками клеточного цикла р53 и pRB, тем самым нарушая генетическую стабильность клетки которая приводит к развитию опухоли [117, 123, 131]. Существует много нерандомизированных исследований результаты, которых свидетельствуют, что вирус папилломы человека является доминирующей причиной возникновения плоскоклеточного рака анального канала [77, 83, 155, 165]. Хо- 16 тя по данным некоторых исследований продолжительность папиломовирусной инфекции аногенитальной области не превышает 1 года и отсутствие вирусной инфекции при повторном анализе в течение 1 года определялось у 87% исследуемых. Средняя продолжительность инфекции ВПЧ высокого риска анального канала в этом исследовании составила 5 месяцев, а ВПЧ высокого риска шейки матки 8 месяцев [86, 152]. Обнаружение вируса папилломы человека в клетках производится несколькими методами которые основаны на прямом определении генома вирусной клетки ( Southern and Northern blots, dot blots), гибридизации in-situ, усилении сигнала с применением антител (Hybrid Capture assay, version hc2; Digene, Gaithersburg, MD, USA) и полимеразно-цепной реакции (PCR) [102]. Чувствительность в обнаружении вирусной ДНК (рис. 4). Рисунок 4 – Чувствительность методов обнаружения вирусной ДНК. Адаптировано из [100]. Риск развития рака анального канала повышается при сочетанном инфицировании вирусом папилломы человека и вирусом иммунодефицита человека [131, 133, 138, 164]. Доброкачественные заболевания анального канала такие как геморрой и хронические воспалительные заболевания анального канала не предрасполагают к возникновению рака анального канала [80]. Как фактор риска возникновения рака анального канала так же упоминается курение [44, 64, 82, 96]. Отмечается четкая связь между курением и возникновением анального рака у женщин, 17 хотя у мужчин такая связь менее ясна [63, 98]. Анальный секс часто упоминается как фактор повышенного риска возникновения рака анального канала [63, 97, 108, 167]. Множество сексуальных партнеров так же по данным некоторых авторов увеличивает риск возникновения рака анального канала в связи с более высоким риском инфицирования вирусом папилломы человека [63, 95]. Предрасполагающими факторами возникновения злокачественных опухолей анального канала также являются нарушения работы иммунной системы связанные с приемом иммуносупрессивных препаратов при трансплантации органов или лечении онкологических заболевании [78]. 1.4. КЛАССИФИКАЦИЯ РАКА АНАЛЬНОГО КАНАЛА Основной рабочей классификацией злокачественных опухолей анального канала во всем мире является классификация TNM Международного противоракового союза (UICC) (7-я классификация, 2010 г.). Т1 – опухоль ≤ 2 см в наибольшем измерении; Т2 – опухоль ≤ 5 см в наибольшем измерении; Т3 – опухоль > 5 см в наибольшем измерении; Т4 – опухоль любого размера, прорастающая соседние органы: влагалище, мочеиспускательный канал, мочевой пузырь и т.д. (вовлечение одного мышечного сфинктера не классифицируется как Т4); N1 метастазы в околопрямокишечных лимфатических узлах; N2 метастазы в подвздошных или паховых лимфатических узлах с одной стороны; N3 метастазы в околопрямокишечных и паховых лимфатических узлах и/или в подвздошных и/или паховых с обеих сторон. М1 отдаленные метастазы Распределение по гистологическим типам, формам роста в данной классификации не учитывается (табл.1). 18 Таблица 1 – Классификация рака анального канала по TNM Стадия 0 Tis N0 M0 Стадия I T1 N0 M0 Стадия II T2 N0 M0 T3 N0 M0 T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N1 M0 T4 N0 M0 T4 N1 M0 Любая Т N2, N3 M0 Любая Т Любая N M1 Стадия III А Стадия III В Стадия IV 1.5. КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА РАКА АНАЛЬНОГО КАНАЛА Рак анального канала проявляется различными симптомами. Симптомы рака анального канала не специфичные. Основными симптомами позволяющими заподозрить рак анального канала являются: патологические выделения из заднего прохода (примесь алой крови в кале до 92%, слизь, гной.), боли в заднем проходе (частота до 85% больных) [21]. Реже наблюдаются другие симптомы – запоры, тенезмы, ощущение «инородного тела» в заднем проходе. При запущенных формах могут появиться симптомы, связанные с поражением смежных органов, такие как дизурические расстройства, выделение кала и газов через влагалище или из уретры, образование параректальных свищей. Общие симптомы интоксикации, такие как повышение температуры тела, слабость, похудание также как правило, выявляются на поздних стадиях заболевания. Рак анального канала является опухолью наружной локализации и диагностируется не сложно, сочетанием нескольких диагностических процедур: пальцевого исследования прямой кишки, ректороманоскопии и биопсии из опухоли. Диагностика распространенности опухолевого процесса требует применения совре- 19 менных диагностических процедур таких как: ультразвуковое исследование органов брюшной полости и паховых областей, эндоректальное ультразвуковое исследование, рентгенография или компьютерная томография органов грудной клетки, магнитно-резонансная томография органов брюшной полости и малого таза, а иногда и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Для определения метастатических паховых лимфатических узлов предложена методика обнаружения сторожевого лимфатического узла с помощью радиоактивного изотопа технеция 99 с применением радиосцинтиграфии, но чувствительность и специфичность данного метода так, же нуждается в проверке по причине малочисленности групп наблюдений [47, 120]. Следует отметить, что для диагностики предраковых интраэпителиальных изменений предложено эндоскопическое исследование с применением уксусной кислоты или раствора Люголя [154], но скрининговые исследования по поводу рака анального канала по причине редкости заболевания будут не эффективны даже в группах повышенного риска [150]. Для плоскоклеточного рака анального канала характерно местное распространение и регионарное метастазирование. Регионарные метастазы на период диагностирования первичной опухоли выявляются у 10-20% [108], но в то же время до 44% метастатических узлов менее 5 мм в диаметре [145], по этой причине чувствительность клинической пальпации и УЗИ лимфатических узлов равна 50% [162]. Отдаленные метастазы выявляются в 10-15% случаев. Отдаленное метастазирование происходит в основном в печень, легкие, но может метастазировать в любой орган [66]. 1.6 ЛЕЧЕНИЕ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА АНАЛЬНОГО КАНАЛА 1.6.1. Хирургическое лечение До 70-х годов прошлого столетия стандартом лечения злокачественных опухолей анального канала являлся хирургический метод лечения. При локализованных формах опухолей были попытки выполнить локальную эксцизию опухоли, а при распространенных формах опухолей применяли брюшно-промежностую экстирпацию прямой кишки [84, 139]. В связи с развитием комбинированных методов лечения больных плоскоклеточным раком анального канала, результаты толь- 20 ко хирургического лечения этих пациентов трудно найти в литературе и в основном данные результаты являются ретроспективными. Общая выживаемость при одном хирургическом лечении достигала 27-71%, с уровнем локорегионарного рецидивирования 25-35% [53, 61]. По данным Boman B.M. с соавторами, который доложил результаты первичного хирургического лечения 131 больных плоскоклеточным раком анального канала, у 13 пациентов были маленькие опухоли до 2 см, которые подверглись локальной эксцизии. У одного впоследствии развился локальный рецидив и больной подвергся брюшно-промежностной экстирпации. 12 пациентов были живы без рецидива. У 118 пациентов выполнена брюшнопромежностная экстирпация, послеоперационная летальность составила 2,5%. Из 114 выживших, локальные рецидивы развились у 40% пациентов, а 71% были живы 5 и более лет [53]. По данным Klas J.V. с соавторами, представивших результаты только хирургического лечения 21 больного плоскоклеточным раком анального канала показали что, частота рецидивов составила 23%, а 5 летняя общая выживаемость 60% [109]. По данным Р.А. Мельникова, 5-летняя выживаемость после брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки составляет 48,9% [28]. По данным Ю.М. Тимофеева [33, 34, 35], 5-летний срок после брюшнопромежностной экстирпации прямой кишки по поводу плоскоклеточного рака анального канала переживает не более 50% больных, а рецидив заболевания развивается в 62,2% пациентов. В настоящий момент только хорошо дифференцированные опухоли T1N0M0 перианальной локализации могут быть вылечены с помощью локальной эксцизии, как рекомендует национальный институт рака США (NCCN) [72]. Аналогичной точки зрения, придерживается Государственный Научный Центр Колопроктологии, считающей, что для плоскоклеточного рака перианальной области стадией Т1 локальная эксцизия является методом выбора [31, 39]. Хирургическое лечение рака анального канала в настоящее время оставлено для рецидивных опухолей или при неудовлетворительном результате комбинированного химиолучевого лечения или продолженном росте опухоли после комбинированного лечения. Результаты исследования данных пациентов немногочис- 21 ленны и публикации редко превышают 50-60 наблюдений. В основном данный контингент больных анализируется совместно с группами комбинированного лечения. Общая 5-летняя выживаемость после хирургического лечения в связи с неудачей комбинированного лечения, колеблется от 24% до 53% [127, 153, 159]. Например, авторы из Швеции доложили о 35 из 308 пациентах с плоскоклеточным раком, которые были прооперированы в объеме БПЭ по поводу рецидива или продолженного роста опухоли после химиолучевой терапии. Послеоперационной летальности не наблюдалось. Осложнения, возникшие в послеоперационном периоде в связи с инфекцией промежностной раны наблюдались у 13 пациентов. Медиана наблюдения 33 месяца. Общая 5-летняя выживаемость составила 52% [126]. Исследователи из Франции доложили о результатах хирургического лечения 21 пациента с рецидивом рака или продолженным ростом опухоли после лучевой терапии. Рецидивы рака наблюдались в средние сроки до 15 месяцев (от 9 до 41 месяца) после лучевой терапии. Все пациенты подверглись брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. Послеоперационной летальности не отмечалось. Медиана наблюдения после хирургического лечения составила 40 месяцев. Из 21 пациента 10 умерло, 11 живы из них 9 без признаков рецидива. Общая 5-летняя выживаемость этих пациентов составила 58% [140]. Akbari c соавторами, доложили о результатах 57 из 117 пациентов пролеченных с 1980 г., которые подверглись брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки после химиолучевой терапии. Медиана наблюдения составляла 24,2 месяца. Актуриальная 5-летняя выживаемость в этой группе составила 33% [45]. Шелыгин Ю.Н. с соавторами (2010) доложили о лечении 46 больных с резидуальными опухолями анального канала после различных схем лучевой или химиолучевой терапии. Объективный ответ опухоли у этих пациентов был оценен как частичная регрессия у 42 (91,3%) больных или отсутствие эффекта (уменьшение опухоли менее чем на 25 %) у 4 (3,4 %) больных. БПЭ прямой кишки выполнили у 39 (84,8%) из 46 больных. Семеро больных с частичной регрессией опухоли от операции воздержались в силу различных обстоятельств (генерализация болезни, отказ больного от операции, тяжелые сопутствующие заболевания). Из больных данной группы, включая и тех, ко- 22 му был проведен дополнительный курс лучевой терапии, никто не пережил 2 лет, а медиана выживаемости составила 19 месяцев. Среди 39 оперированных у 19 пациенток для достижения необходимого радикализма БПЭ была дополнена резекцией задней стенки влагалища. При этом у 6 из них операция носила расширенный характер и дополнялась аорто-подвздошной тазовой (n = 3) и/или паховой ЛАЭ (n = 4). Расширенная БПЭ, включавшая различные виды лимфодиссекций, была выполнена еще 4 больным. Общая канцероспецифическая 5-летняя выживаемость больных этой группы составила 69%. Основной причиной смерти больных были рецидивы рака, отдаленные метастазы при отсутствии местных рецидивов были выявлены только у 2 (5,1%) из 39 больных. Авторы отмечают, что одной из серьезных проблем является дифференциальный диагноз между лучевыми изменениями в анальном канале и опухолью. Так в 7 (17,9%) из 39 удаленных при БПЭ препаратов прямой кишки не было выявлено опухоли, поэтому в настоящее время обязательно выполнение множественной биопсии, и лишь при подтверждении остаточной опухоли выполняется БПЭ прямой кишки. В случае если убедительных данных за рецидивную опухоль нет, больному показано тщательное динамическое наблюдение. [31, 39]. Таким образом, можно сказать, что в настоящее время хирургический компонент комплексного лечения занимает основную роль в лечении больныхс рецидивным плоскоклеточным раком анального канала (требуется обязательное морфологическое подтверждение), так как это является единственным шансом достичь локального контроля и улучшения выживаемости у пациентов. 1.6.2. Лучевая терапия В связи с инвалидизацией пациентов, неудовлетворительными отдаленными результатами хирургического лечения были предприняты попытки использовать в частности лучевую терапию терапии [49, 59, 76, 89, 90, 145]. О применении лучевой терапии, как единственного метода лечения рака анального канала, упоминается в 1920 г. [60, 62]. Последующее появление лучевой установки на основе кобальта 60 в 1950 г., позволило получить излучение большей энергии. Именно в 23 те годы появляются первые публикации о лечении рака анального канала [118, 124]. Плоскоклеточный рак относится по классификации Paterson, предложенной еще в 1938 г., к умеренно радиочувствительным опухолям [18]. Martenson с соавторами из клиники Мейо опубликовал результаты лечения лучевой терапией 18 пациентов со стадией заболевания T1-2 раком анального канала. Лучевая терапия была применена в СОД 67 Гр. Рецидивы отсутствовали в 100 %, 5 летняя выживаемость наблюдалась в 94% [118]. Дистанционная лучевая терапия как единственный метод лечения или в комбинации с операцией при раке анального канала улучшила результаты, но уровень локального рецидивирования оставался высоким особенно при распространенных стадиях. По данным крупного ретроспективного исследования, проведенного во Франции, представлены данные о 305 пациентах, у которых в 80% случаев распространение опухолевого процесса классифифировалось как Т2-3 и у 16% было поражение регионарных лимфатических узлов. Средняя суммарная очаговая доза дистанционной лучевой терапии составила 45 Гр, доза дополнительной внутриполостной лучевой терапии (буст) – 20 Гр. Излечение без рецидивов наблюдалось при Т1 –Т2 у 78-81% пациентов , у Т3 в 63% и при Т4 в 33% наблюдениях. Таким образом, были сделаны выводы, что лучевая терапия как единственный метод лечения позволяет достичь локального контроля только у 68% пациентов [68]. По данным Allal и соавторов у 57 пациентов пролеченных только лучевой терапией СОД 50-60 Гр и затем дополнительно лучевой брахитерапией в дозе 20-25 Гр, у 74 % пациентов достигнут локальный контроль, а общая 5-летняя выживаемость составила 66% [46]. В ГНЦК проводили дистанционную лучевую терапию СОД 44 Гр на первичную опухоль и регионарные зоны метастазирования, которую после двухнедельного перерыва дополняли локальным облучением первичной опухоли до СОД 64-70 Гр, что позволило добиться полной регрессии опухоли у 40 (60,6%) из 66 больных. Локорегионарные рецидивы возникли у 8 (20 %) из 40 больных. У 32 (49%) из 66 пациентов удалось добиться сохранения анального канала и общая 5-летняя канцероспецифическая выживаемость составила 78,0% [31, 39]. 24 Наряду с дистанционной лучевой терапией применялись контактные методики облучения, такие как высокодозная интерстициальная брахитерапия (Highdose rate (HDR), или импульсная интерстициальная брахитерапия (Pulsed-dose rate (PDR). Но интерстициальная лучевая терапия была первоначально предложена как дополнительный метод лечения пациентов, страдающих раком анального канала без регионарных метастазов. В сочетании с дистанционной лучевой терапией она позволяет подвести большую дозу лучевой терапии на более ограниченный объем тканей. В этих целях в первые годы использовались иглы из радия, а позднее иглы из иридия-192 (Ir 192). Причем количество радиоактивных источников влияло на возникающую кожную токсичность, включая тяжелые некрозы кожи [88, 120, 133, 134, 135, 136, 137]. Пионерами в изучении лучевой интерстициальной брахитерапии при анальном раке были французские врачи. Доктор Papillon с соавт. в 1983 году доложили о результатах лечения 221 пациента пролеченных с помощью лучевой терапии изотопом кобальта-60 в сочетании с интерстициальной лучевой терапией. Они применяли дистанционную лучевую терапию СОД 45-50 Гр, затем после 2 месячного перерыва для лечения побочных эффектов лучевой терапии, имплантировали иглы из иридия 192. У пациентов достигнут хороший локальный эффект с общей 5-летней выживаемостью 65%, и сохранением сфинктера. Нормальная функция анального сфинктера наблюдалась у 90% выживших пациентов. Главным осложнением был некроз тканей анального канала, который встречался более чем в 20% случаев [88, 120, 133, 134, 135, 136, 137]. Исследователи из Великобритании доложили о результатах лечения 79 пациентов, которые были пролечены дистанционной лучевой терапией в комбинации с интерстициальной лучевой терапией Ir 192. Пациенты наблюдались 10 лет. Полный клинический ответ был у 90% пациентов с опухолевым поражением T1 и 78% у пациентов с Т2 опухолевым поражением. Частота локальных рецидивов составила 22%, 48% из которых подверглись хирургическому лечению [146]. Безрецидивная 5-летняя выживаемость при проведении интерстициальной брахитерапии колебалась от 65% до 75% [46, 137], а для местнораспространенных опухолей и при регионарных мета- 25 стазах не превышала 50% [146]. В настоящее время внутриполостная и интерстициальная брахитерапия используются как компонент различных схем комплексного лечения плоскоклеточного рака анального канала. 1.6.3. Химиолучевая терапия В течение последних 40 лет в лечение рака анального канала произошли кардинальные изменения: хирургический метод, являвшийся основным до 1970-1980-х годов, в настоящее время проводится только как «терапия отчаяния» для пациентов, не имеющих других альтернатив. Настоящую революцию в этой области произвели работы Нормана Д. Нигро, который показал объективные преимущества химиолучевой терапии и возможность сохранения сфинктерного аппарата у большинства пациентов. В 1974 году были опубликованы данные о комплексном лечении трех больных плоскоклеточным раком анального канала с применением неоадъювантной химиотерапии 5-фторурацилом (5-ФУ) (1000 мг/м2 в виде непрерывной в/венной инфузии с 1 по 4 дни) и митомицином С (ММС) (10-15 мг/м2 в 1 день) в комбинации с дистанционной лучевой терапией до суммарной очаговой дозы 30 Гр. У 2 пациентов после хирургического лечения морфологами не было обнаружено опухолевых клеток. Третью пациентку впервые в истории лечения рака анального канала Норман Д. Нигро оставил для динамического наблюдения [125]. Эти результаты послужили основой для перехода от хирургического лечения к комбинированному химиолучевому лечению плоскоклеточного рака анального канала. В настоящее время опубликованы результаты 6 крупных многоцентровых рандомизированных исследований, посвященных III фазе лечения плоскоклеточного рака анального канала (EORTC 22861, ACT I, RTOG-8704, RTOG-9811, ACCORD-03, ACT II) [43, 44, 48, 75, 91, 103, 104, 115, 128, 157]. В рандомизированное исследование третьей фазы АСТ I, проведенном в Великобритании (UKCCCR) с 1987 по 1994 годы вошло 585 пациентов. Целью исследования было сравнение результатов лучевой терапии как единственного метода лечения и химиолучевой терапии. Пациенты были разделены на 2 группы. 26 Лучевая терапия проводилась до СОД 45 Гр с запланированным 6-недельным перерывом и добавлением дополнительной лучевой терапии (буст) в дозе 15 Гр. Химиотерапия проводилась ММС 12 мг/м2 в 1 день и 5-ФУ 750-1000 мг/м2 в 14,29-32 дни в виде непрерывной инфузии. Исследуемые группы были сопоставимы. У 75% пациентов опухоль располагалась в анальном канале, у 25% в перианальной области. Размеры опухоли Т1 были у 33%, Т2 у 38%, Т3 у 13 %. Метастазы в регионарных лимфатических узлах наблюдались у 23-24% больных. Медиана наблюдения в 2010 г. составила 12 лет. Полная регрессия опухоли, оцениваемая через 6 недель, наблюдалась в группе лучевой терапии в 30%, а в группе химиолучевой терапии в 39% случаев. Локальные рецидивы развились в течение 5-ти лет у 57% пациентов группы лучевой терапии и у 32% пациентов группы химиолучевой терапии. Различия статистически значимые. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 47% для группы химиолучевого лечения и 34% для группы лучевого лечения. Выживаемость без колостомы в течение 5 лет наблюдалась в группе химиолучевого лечения у 47%, а в группе лучевого лечения у 37% пациентов. Общая 5-летняя выживаемость в группе химиолучевого лечения составила 58%, а в группе лучевого лечения 53% [115, 128]. В рандомизированное исследование третьей фазы EORTC 22861, проведенное с 1987 по 1994 годы, вошло 110 пациентов. Целью исследования было сравнение лучевой терапии и химиолучевой терапии. Лечение проводили в два этапа. Лучевая терапия проводилась до СОД 45 Гр с запланированным 6недельным перерывом и добавлением дополнительной лучевой терапии (буст) в дозе 15-20 Гр. Химиотерапия проводилась ММС 15 мг/м2 в 1 день и 5-ФУ 750 мг/м2 в 1-4, 29-33 дни в виде непрерывной инфузии. Пациенты были сравнимы по полу и возрасту. Т1-2 размеры опухоли были у 15-16% , Т3-Т4 у 8184% и регионарные метастазы были выявлены у 50-55% пациентов. Медиана наблюдения составила 42 месяца. Полный ответ на лечении отмечен у 54% пациентов в группе лучевой терапии и 80% в группе химиолучевой терапии. Локальные рецидивы возникли у 50% пациентов группы лучевой терапии и у 32% группы химиолучевой терапии в течение 5 лет (p=0,02). Опубликованных данных 27 по безрецидивной выживаемости нет. Общая выживаемость наблюдается у 54% пациентов группы лучевой терапии и у 58% пациентов группы химиолучевой терапии [48,115]. В другом рандомизированном исследовании третьей фазы RTOG-8704/ ECOG, проведенном с 1988 г. по 1991 г., пролечено 291 пациентов. Целью исследования было сравнение результатов лечения групп с применением химиолучевой терапии с 5-ФУ 750-1000 мг/м2 в 1-4, 29-32 дни в виде непрерывной инфузии со схемой 5-ФУ 750-1000 мг/м2 в 1-4, 29-32 дни с ММС 10 мг/м2. Лучевая терапия проводилась до СОД 45-56 Гр (в среднем до 48 Гр). Затем, при наличии остаточной опухоли, выполнялась биопсия и если при повторном гистологическом исследовании диагностировалась остаточная опухоль, то добавлялась лучевая терапия (буст) до 9 Гр. Запланированный перерыв на 4-6 недель выполнялся после СОД 45-54 Гр, если был положительным результат биопсии. Средний возраст пациентов составлял 59-63 лет. Мужчин было 39-30%, женщин 61-70%. Все опухоли располагались в анальном канале. С Т1 опухолевым распространением наблюдалось 15% больных в обеих группах, с Т2 35% и 42%, с Т3 42% и 33%, с Т4 8% и 10%. Регионарные метастазы были выявлены у 18-17% пациентов. Плоскоклеточный ороговевающий рак диагностирован у 63-76%, не ороговевающий у 31-20% пациентов. Медиана наблюдения составила 3 года. Полный ответ на лечение наблюдался у 86% пациентов в группе с 5фторурацилом и 92,2% в группе с ММС и 5-ФУ. Локальные рецидивы наблюдались у 16% пациентов двух групп в течении 4 лет. Безрецидивная 4летняя выживаемость составила 51% в группе с применением одного 5-ФУ и 73% в группе с добавлением ММС. Частота формирования колостомы в группе с 5-ФУ 22% в сравнении с группой ММС 9% (р=0,002). Выживаемость без колостомы в группе 5-ФУ 59%, а в группе с ММС 71% в течении 4-х лет (р=0,014). Общая 5летняя выживаемость наблюдалась у 71% пациентов группы с 5-фторурацилом без митомицина и у 78,1% пациентов группы с добавлением к 5-ФУ, митомицина С (р=0,31) [115]. 28 В рандомизированное исследование третьей фазы RTOG-9811, проведенное с 1998 г. по 2005 г., вошло 644 пациента. Целью исследования было сравнение результатов лечения групп с применением неоадъювантной химиотерапии 5фторурацилом и цисплатином ), а затем химиолучевой терапии с 5-ФУ и цисплатином в сравнении с группой только химиолучевой терапии с 5-ФУ и ММС без неоадъювантного лечения. В первой группе проводилось 2 курса неоадъювантной химиотерапии с 1-4 дни и 29-32 дни 5-ФУ 1000 мг/м2, Цис. 75 мг/м2. Затем проводилась лучевая терапия СОД 45 Гр., а в случае Т3-4, или N+ или резидуальной опухоли добавлялась доза лучевой терапии до СОД 54-59 Гр. Во время лучевой терапии проводили 2 курса химиотерапии аналогичной неоадъювантным курсам в исследуемой группе, а в контрольной группе химиотерапия проводилась во время лучевой терапии ММС 10 мг/м2 в 1 и 29 дни, а также 5-ФУ 1000 мг/м2 в 1-4 и 2932 дни. Лучевая терапия проводилась без запланированного перерыва, но в ряде случаев отмечались перерывы до 10 дней из-за кожной токсичности. Медиана общей продолжительности лечения составила 49 дней. Медиана наблюдения составила 2,5 года. Частота локорегионарных рецидивов составляла 25% – в группе с ММС и 5-ФУ, и 33% – в группе с Цис. и 5-ФУ. Безрецидивная 5-летняя выживаемость в группе с митомицином С наблюдалась у 67.8% пациентов и у 57,8% в группе с цисплатином. Общая 5-летняя выживаемость в группе с митомицином С наблюдалась у 78,3% пациентов и у 70,7% в группе с цисплатином [91, 115]. Частота формирования колостомы составляла 10 % среди пациентов, получивших схему Нигро, и 19% у пациентов, получивших цисплатин. В рандомизированное исследование третьей фазы ACCORD-03, проведенное с 1999 г. по 2005 г., вошло 307 пациентов. Целью исследования было сравнение результатов лечения групп с применением неоадъювантной химиотерапии 5фторурацилом и цисплатином, а затем химиолучевой терапии с 5-фторурацилом и цисплатином с добавлением дозы лучевой терапии в виде буста, в сравнении с только химиолучевой терапией с 5-ФУ и цисплатином без неоадъювантного лечения. В первой группе (А) проводилось 2 курса неоадъювантной химиотерапии с 1-4 дни и 29-32 дни 5-ФУ 1000 мг/м2, Цис. 80 мг/м2. Затем проводилась лучевая 29 терапия СОД 45 Гр и после 3-х недельного запланированного перерыва дополнительный курс лучевой терапии (буст) до СОД 15 Гр. Во время лучевой терапии в исследуемой группе проводили 2 курса химиотерапии аналогичной неоадъювантным курсам. Во второй исследуемой группе (В) курсы химиотерапии а затем и химиолучевой терапии были такими же как и в первой группе. А после 3-недельного запланированного перерыва добавлялся курс лучевой терапии СОД 20 Гр. В контрольной группе (С) без неоадъювантного лечения химиотерапия проводилась во время лучевой терапии с 1-4 дни и 29-32 дни 5-ФУ 1000 мг/м2, Цис. 80 мг/м2 и после 3-х недельного запланированного перерыва, дополнительный курс лучевой терапии (буст) до СОД 15 Гр. В 4-ой группе (D) без неоадъювантного лечения химиотерапия проводилась во время лучевой терапии с 1-4 дни и 29-32 дни 5-ФУ 1000 мг/м2, цисплатином 80 мг/м2 и после 3-х недельного запланированного перерыва, дополнительный курс лучевой терапии (буст) СОД 20 Гр. Медиана наблюдения составила 43 месяца. Средний возраст пациентов был 59 лет. В исследование вошло 14% мужчин и 86% женщин. Все 100% опухолей локализовались в анальном канале. Из исследования были исключены пациенты с T1-2N0M0 опухолевыми поражениями. Полный ответ на лечение оценивался через 2 месяца и составил: в группе А – 78%, в группе В – 86%, в группе С – 74%, в группе D – 74%. Частота локорегионарных рецидивов составила 20% в группе А, 4% в группе В, 10% в группе С и 83% в группе D, а общая частота рецидивов по всем группам составила 12%. Безрецидивная 5-летняя выживаемость в группе А составила – 70%, в группе В – 78%, в группе С – 67% и в группе D – 68%. Не потребовалось формирования колостомы 83 % пациентам группы А, 85% пациентам группы В, 86% группы С и 80% группы D. Общая 5-летняя выживаемость в группе А наблюдалась у 79% пациентов, в группе В у 88,5%, в группе С 89% и в группе D у 79% [115, 157]. В рандомизированное исследование третьей фазы UKCCCR ACT II, проведенное с 2001 г. по 2008 гг., вошло 940 пациентов. Целью исследования было сравнение результатов лечения групп с применением 2-х курсов адъювантной химиотерапии 5-ФУ и Цис. после химиолучевой терапии с 5-ФУ и Цис. в сравнении 30 с химиолучевой терапией с 5-фторурацилом и ММС без или с 2-мя курсами неоадъювантного лечения 5-фторурацилом и цисплатином. Пациенты всех групп получали лучевую терапию без перерыва до СОД 50,4 Гр и 5-ФУ в виде продленной внутривенной инфузии 1000 мг/м2 в 1-4 и 29-32 дни. В первой группе (I) добавлялся ММС в 1 день химиолучевой терапии в дозе 12 мг/м2 в/в. Во второй исследуемой группе (II) добавлялся к лечению цисплатин 60 мг/м2 в/в в 1 и 29 дни. В группе (III) пациенты получали химиолучевую терапию как в группе I, а затем проводилось 2-курса адъювантной химиотерапии, через 4-8 недель после окончания химиолучевой терапии, 5-фторурацилом 1000 мг/м2 в 1-4 дни и цисплатином 60 мг/м2 в 1 день с повтором после 3-недельного перерыва. В 4-ой группе (IV) химиолучевая терапия проводилась как в группе II, а адъювантная химиотерапия как в группе III. Медиана наблюдения составила 36 месяцев. Средний возраст пациентов – 58 лет. В исследование вошло 38% мужчин и 62% женщин. 81% опухолей локализовались в анальном канале, 15% в перианальной области. Т1 стадия опухолевого процесса наблюдалась у 10% пациентов, Т2 у 40%, Т3 у 30% и Т4 у 14%. Плоскоклеточный рак был диагностирован у 82% , а базалоидный у 13% , клоакогенный у 1% пациентов. Полный ответ на лечение оценивался через 12 недель после окончания лечения и составил: в группах с митомицином С- 94,5%, в группах с Цис. – 95%. Частота локальных рецидивов в группах с митомицином С – 11%, в группах с цисплатином – 13%. Безрецидивная 3-летняя выживаемость составила во всех группах 75%. Частота формирования колостомы составила 5% пациентов групп с адъювантным лечением и 4% пациентов групп без адъювантного лечения. Общая 3-летняя выживаемость наблюдалась у 85% пациентов групп с адъювантной химиотерапией и у 84% в группах без неоадъювантной химиотерапии [103, 104, 115]. В Государственном научном центре колопроктологии провели анализ лечения 20 пациентов, страдающих раком анального канала с применением 5фторурацила и митомицина С (FUMIRT). Лучевой терапии в режиме классического фракционирования предшествовал индукционный пятидневный курс химиотерапии. В первый день вводился митомицин С в дозе 10 мг/м2 внутривенно струй- 31 но, со 2 по 5 дни вводился 5-фторурацил в дозе 600 мг/м2. Дистанционная лучевая терапия начиналась со следующей недели в режиме классического фракционирования СОД 44 Гр на первичную опухоль и регионарные зоны и после двухнедельного перерыва, проводилось локальное облучение первичной опухоли до СОД 6470 Гр. Авторы отмечают большее количество полных ответов опухоли (70%) по сравнению с только лучевой терапией (60,6 %) [39]. О возникновении токсичности во время лечения свидетельствуют все рандомизированные исследования III фазы. По данным исследований RTOG-9811 и RTOG-8704 показатели частоты острой токсичности в группах с митомицином С и цисплатином были сопоставимы. Хотя тяжелая (III-IV ст.) гематологическая токсичность в исследовании RTOG-9811 была достоверно выше в группе с применением митомицина С (61% против 41%), чем в группе с применением препаратов платины (p<0,001). Смертей, связанных с токсичностью в этом исследовании не наблюдалось [43]. В исследовании UKCCR ACT I среди первых 116 пациентов наблюдалось 6 смертей, связанных с токсичностью [35]. В исследовании, проведенном EORTC, имело место 1 смерть, связанная с токсичностью [48]. В исследовании RTOG-8704 у 23% пациентов группы с митомицином С отмечалась токсичность III-IV ст. по сравнению с 7% пациентов группы с применением одного фторурацила. При этом, в группе с митомицином С зафиксировано 4 смерти, связанные с токсичностью [75]. В исследовании ACT II так же отмечается большая гематологическая токсичность III-IV ст. в группе с митомицином С по сравнению с группой цисплатина (24,7% против 13,4%), хотя не гематологическая токсичность была сопоставима в обеих группах (60,2% против 64,6%) и не было смертей связанных с токсичностью [104]. В связи с высокой токсичностью, связанной с применением митомицина С, исследователи не оставляют попытки найти более приемлемую по профилю токсичности схему химиолучевой терапии. Дизайн (табл. 2) и результаты (табл. 3) вышеописанных крупных рандомизированных исследований. Есть публикации о проведении рандомизированного исследования больных плоскоклеточным раком анального канала с применением препарата из группы 32 фторпиримидинов – капецитабина. Но пока окончательные результаты еще не опубликованы, и исследование продолжается [104]. Авторы из Государственного Научного Центра Колопроктологии совместно с отделением радиохирургии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН доложили о результатах лечения 22 больных раком анального канала с применением режима Xel-RT, включающего в себя капецитабин. Капецитабин применяли ежедневно перорально дважды в день на протяжении всего курса лучевой терапии в дозе 825 мг/м2. Утреннюю дозу больные принимали за 2 ч до радиотерапии в одно и то же время. Авторы отмечают, что у больных, получавших лучевую терапию на фоне капецитабина, имелась тенденция к большему числу полных регрессий (68,1%) по сравнению с лучевой терапией в традиционном фракционировании (60,6%). Анализ выживаемости больных, получивших лучевую и химиолучевую терапию в качестве самостоятельных методов лечения продемонстрировал выраженную тенденцию к лучшей выживаемости больных, получивших химиолучевую терапию [39]. Так же имеются данные о проведении 12 рандомизированных исследований I и II фазы, которые также исследуют данные препараты схемы Нигро в комбинации с лучевой терапией с различной суммарной очаговой дозой. Но группы наблюдения не превышают 80 человек (суммарно до 566 пациентов) с весьма разрозненными предварительными результатами [115]. О применении других химиотерапевтических препаратов, таких как оксалиплатин, карбоплатин, паклитаксел, винкристин, блеомицин, адриамицин, метотрексат в схемах лечения диссеменированного плоскоклеточного рака анального канала имеются отдельные сообщения [55, 92]. Таблица 2 – Дизайн рандомизированных исследований III фазы. Адаптировано из [115] Название исследования АСТ 1 (UKCCCR) (1987-1994) АСТ II (UKCCCR) (2001-2008) Кол-во Дизайн пациентов 585 ЛТ в сравнении с ХЛТ (ММС 12 мг/м2 в 1 день+ 5 ФУ 1000 мг/м2 в 1-4 дни, 29-32 дни 940 2х2 факториальное 110 ЛТ в сравнении с ХЛТ RTOG -8704/ ECOG (1988-1991) 291 5-ФУ с ЛТ в сравнении 5ФУ/ММС/ЛТ I этап: 45 Гр за 25 фракций – 33 дня, 45 Гр за 20 фракций – 28 дней. 6-недельный перерыв + 15 Гр буст. бесперерывное лечение ЛТ 50,4 Гр за 28 фракций – 38 дней I этап: 45 Гр за 25 фракций – 33 дня, 6-недельный перерыв + 15-20 Гр буст. I этап: 45 -56 Гр в среднем 48 Гр, затем биопсия и если положительный результат + 9 Гр буст. Исследуемые задачи №1 №2 ММС 12 мг/м2 в 1 день и 5-ФУ 750 мг/м2 в 1-5, 29-33 дни (или 1000 мг/м2 в 1-4,29-32 дни) Цис. 60 мг/м2/сутки в 1 и 29 дни, в сравнении с ММС 12 мг/м2 в 1 день с 5-ФУ 1000 мг/м2 в 1-4, 29-32 дни ММС 15 мг/м2 в 1 день и 5-ФУ 750 мг/м2 в 1-5, 29-33 дни добавление ММС 10 мг/м2 в 1 и 29 дни к основной ХЛТ 5-ФУ 2 консолидирующих курса 5-ФУ 1000 мг/м2 и Цис. 60 мг/м2 Планируемый перерыв Первичная оценка 6 недель после 45 Гр, средняя продолжительность лечения 2,9 месяца. без перерыва, общее время лечения 38 дней Местный рецидив 6 недель после 45 Гр Локорегионарный контроль 4-6 недель после 4550,4 Гр если положительный результат биопсии БРВ БРВ 33 EORTC 22861 (1987-1994) Доза ЛТ 34 Окончание таблицы 2 644 неоадъювантная ХТ Цис./5-ФУ, затем 5-ФУ/ Цис./лучевая терапия (всего с неоадъювантной химиотерапией 4 курса) в сравнении с 5ФУ/ММС/ лучевая терапия ACCORD-03 (1999-2005) 307 2х2 факториальное I этап: 45 Гр за 25 фракций в течении 5-6,5 недель, Т3-Т4 или N+, или остаточная Т2 – буст до СОД 54-59 Гр Н ХТ 5-ФУ 1000 мг/м2 в 1-4 и 29-32 дни и Цис. 75 мг/м2, затем ХЛТ с 5ФУ, Цис. в сравнении с ММС 10 мг/м2 в 1 и 29 дни и 5-ФУ 1000 мг/м2 в 1-4 и 29-32 дни лучевой терапии I этап: 45 Гр за НХТ 5-ФУ 25 фракций – 33 800 мг/м2 в 1-4 дня, 3-недельный и 29-32 дни и перерыв + 15 Гр Цис. 80 мг/м2, буст в стандарт- затем ХЛТ с ных случаях, 20- 5-ФУ и Цис. 25 Гр буст при продолженном росте максимально БРВ 10-ти дневный перерыв из-за кожной токсичности. Среднее время лечения = 49 дней. 34 RTOG -9811 (1998-2005) усиление дозы лучевой терапии бустом 3-х недельный перерыв после 45 Гр. выживаемос ть без колостомы. 35 Таблица 3 – Результаты рандомизированных исследования III фазы. Адаптировано из [115] Исследование Кол-во пациентов 585 АСТ I (UKCCCR), 2010 577 EORTC 228 61, 1997 110 Полный ответ Частота местного рецидивирования 42 месяца 30% для ЛТ и 61% для ЛТ и 39% для ХЛТ 32% для ХЛТ, оцененный через 5 лет через 6 нед. (р<0,0001) + после полного стомированзавершения ные больные лечения 12 лет как и выше 57% для ЛТ и 39% для ХЛТ, через 3 года 42 месяца 54% для ЛТ и 80% для ХЛТ оцененный через 6 нед. после полного завершения лечения 50% для ЛТ и 32% для 5-ФУ/ММС, через 5 года, (р=0,02) БРВ нет данных 56% для ХЛТ и 38% для ЛТ в течении 3-х лет, 47% для ХЛТ и 34% для ЛТ в течении 5 лет нет данных, ожидаемое увеличение на 18% в течении 5 лет Частота колостомии ОВ 39% для ЛТ и 23% для ХЛТ 58% для ЛТ и 65% для ХЛТ, через 3 лет, статистически не достоверно (р=0,25) выживаемость 53% для ЛТ и без колостомы 58% для ХЛТ, 37% для ЛТ и через 5 лет, 47% для ХЛТ 34% для ЛТ и на протяже41,5% для нии 5 лет ХЛТ, через 10 лет ожидаемое 54% для ЛТ и улучшение в 58% для выживаемос- 5ФУ/ММС/ЛТ ти без колос- (р=0,17) томы до 32% в течении 5 лет 35 АСТ 1 (UKCCCR), 1996 Медиана наблюдения 36 Продолжение таблицы 3 291 3 года RTOG-9811, 2008 644 2,5 года Полный ответ 16% через доказанный 4 года биопсией 86% для 5-ФУ и 92,2% для ММС оцененный через 4-6 нед. после полного завершения лечения 51% для 5-ФУ и 73% для 5-ФУ/ММС в течении 4-х лет нет 25 % для исследовалось 5ФУ/ММС И 33% для 5ФУ/ Цис. 60% для 5-ФУ/ММС и 54% для 5ФУ/Цис. в течении 5-х лет (р=0,17) частота колостомии: 22% для 5-ФУ и 9% для 5ФУ/ММС; р=0,002, выживаемость без колостомы: 59% для 5-ФУ и 71% для 5-ФУ/ММС на протяжении 4 лет, р=0,014 частота колостомии: 10% для 5-ФУ/ММС; и 19% для 5-ФУ/Цис; р=0,02, протяжении 5 лет. 71% для 5-ФУ и 78% для 5-ФУ/ММС, (р=0,31) 36 RTOG-8704, 1996 75% для 5-ФУ/ММС и 70% для 5-ФУ/Цис, (р=0,1) в течении 5 лет 37 Окончание таблицы 3 UKCCCR, АСТ II, 2000 940 ACCORD-03, 2000 307 11% для ММС 75% в двух и 13% для группах Цис. в течении 3-х лет частота колостомии одинаковая в обеих группах 5% 85% и 84% в течении 3 лет. Статистически недостоверно Гр А – 20%, Гр В – 4%, Гр С – 10%, Гр Д – 83% общая частота 12% через 3 года Гр А – 83%, Гр В – 85%, Гр С – 86% – контрольная, Гр Д – 80% Гр А – 79%, Гр В – 88,5%, Гр С – 89% – контрольная, Гр Д – 79% Гр А (НХТ) – 70% (ХЛТ 5-ФУ/Цис.), Гр В (НХТ) – 78% + высокодозный буст, Гр С контрольная – 67%, Гр Д – 68% + высокодозный буст 37 36 месяца 94,5% для 5ФУ/ММС/ЛТ, и 95% для 5ФУ/Цис./ЛТ через 12 нед., после полного завершения лечения 43 месяца Гр А – 78%, Гр В – 86%, Гр С – 74%, Гр Д – 74% через 2 месяца после полного завершения лечения 38 Другие потенциальные химиотерапевтические препараты для изучения являются препаратами, которые исследованы для рака шейки матки: гемцитабин, винорельбин, этопозид, топотекан и биологические препараты. Но сообщения об их применении имеются только в виде отдельных сообщений при лечении распространенных опухолей с регионарными или отдаленными метастазами [51, 87, 113]. Так же как и при исследовании таргетной терапии при других злокачественных заболеваниях, есть сообщения о применении цетуксимаба в комбинированных схемах при лечении плоскоклеточного анального рака. О применение цетуксимаба в комбинированном лечении плоскоклеточного рака головы и шеи уже имеются положительные результаты, хотя группы исследуемых были небольшими [54, 99, 114, 161]. Технологические улучшения в радиотерапии дали новые направления для поиска оптимального лечения плоскоклеточного рака анального канала. В настоящее время для лечения плоскоклеточного рака анального канала предложены новые подходы в лучевой терапии. Это лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT) и применением спиральной томографии, и 3D конформная лучевая терапия, «Rapid arc». В современных методиках учитывается четкое пространственное расположение опухоли и регионарных зон. Планирование лучевой терапии происходит в соответствии с расположением опухоли, исключая или минимизируя при этом облучение нормальных тканей и тем самым увеличивая адекватную переносимость лечения с уменьшением побочных эффектов [57, 94]. Минимизация поглощенной дозы нормальными тканями достигается при этих методиках различными множественными точками облучения с накоплением поглощенной дозы только в опухоли. Подводя итог, вышесказанному, учитывая местнодеструирующий характер плоскоклеточного рака, частое локорегионарное рецидивирование и относительно нредкое отдаленное метастазирование дальнейшие перспективы лечения данных пациентов, на наш взгляд, возможны при усилении локального воздействия на первичную опухоль, не исключая системного воздействия на опухолевый процесс. 39 1.7. ОБОСНОВАНИЕ И СОЗДАНИЕ НОВОГО ВАРИАНТА КОМБИНИРОВАННОГО МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА АНАЛЬНОГО КАНАЛА 1.7.1. Химиолучевая терапия с радиомодификаторами Усиление локального воздействия лучевой терапии на фоне системной цитотоксической химиотерапии в лечении плоскоклеточного рака анального канала, на наш взгляд, связано с использованием различных радиомодификаторов, среди которых наиболее эффективным является применение локальной СВЧ-гипертермии, являющейся мощным радиосенсибилизатором гипоксической фракции опухолевых клеток [6, 8, 9]. Цитотоксический эффект гипертермического воздействия на опухолевую ткань был обнаружен в 60-х годах XX столетия. R. Kirsch и Schmidt проанализировали данные литературы о действии гипертермии на опухоль, на основании которых были выделены 3 зоны морфологических изменений, происходящих в опухоли. В зоне с температурой 43-44°С происходит прямая гибель опухолевых клеток. При температуре 40-42°С прямое повреждающее действие гипертермии выражено меньше, однако происходит сенсибилизация опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам и ионизирующему излучению. В зоне с температурой 38-40°С происходит усиление обменных процессов и может ускориться рост опухоли [25]. Работы Александрова Н.Н. с соавт. по изучению механизма и биохимической основы влияния гипертермии на ткани определили, что регрессия опухоли при ее перегревании может быть обусловлена следующими факторами: повышением уровня глюкозы в крови; гиперацидозом; нарушением проницаемости мембран клеток; повреждением цитоплазмы клеток вследствие нарастающей гипоксии, ацидоза и нарушения питания [1]. Было выявлено, что радиорезистентность опухоли, в основном, определятся наличием в ней гипоксических редко делящихся клеток, находящихся большую часть времени в S-фазе клеточного цикла. Для их необратимого повреждения необходимо воздействие довольно высокими дозами радиации. Однако 40 увеличение дозы лучевого воздействия приведет к повышению лучевых повреждений, окружающих опухоль нормальных тканей. При действии температурных режимов от 41 до 45°С именно эти клетки, которые находятся в гипоксии, оказываются наиболее уязвимы для лучевого воздействия. Кроме того, гипертермия оказывает самостоятельное, избирательное повреждающее действие на опухолевые клетки в радиорезистентной S-фазе клеточного цикла. Таким образом, происходит сочетание повреждающего действия на опухоль обоих лечебных факторов [7, 10, 25, 41, 42]. Из работ зарубежных и отечественных авторов известно, что при гипертермии синтез белка ингибируется не только в клетке, но и в бесклеточной среде, что отмечается при температуре 41-45˚С. Также происходит нарушение взаимодействия т-РНК с 40-а субъединицами рибосом, что препятствует нормальному синтезу белка [1, 163]. При совместном воздействии облучения и гипертермии проявляется синергизм в поражающем воздействии на клетки опухоли, находящиеся в различных фазах клеточного цикла, в результате чего происходит повреждение ДНК, клеточных мембран, лизосом, а также микроциркуляции, что приводит к некрозу опухоли [52]. Сочетанное воздействие гипертермии и лучевой терапии в лечении рака пищевода по данным А.А. Кочегарова, который применил локальную гипертермию у 120 больных неоперабельным раком пищевода, по сравнению с контрольной группой из 80 человек, в которой проводилась только лучевая терапия, позволяет достичь операбельности у 60,8% больных по сравнению с 17,5% пациентов в контрольной группе [24]. Из применяемых в онкологической практике электромагнитных излучений наиболее приемлемым в лечении рака анального канала является использование внутриполостных антенн излучателей, работающих в СВЧ диапазоне от 450 до 915 МГц. При этом можно довольно равномерно прогреть опухоль на глубину до 2,0-3,5 см. Отечественные аппараты для электромагнитной гипертермии (Яхта-3, Яхта-4) позволяют достаточно избирательно нагревать ткань опухоли в пределах 41-45°С, не вызывая критического нагревания окружающих здоровых тканей, где температура при этом составляет 38-40°С. Локальная гипертермия является одним 41 из реальных путей повышения радиочувствительности опухолевых клеток. Усиление повреждающего действия ионизирующего излучения на опухоль прямой кишки с сочетанным применением гипертермии доказано работами отделения проктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН [7, 27, 35, 37, 38]. Применение локальной СВЧ-гипертермии, лучевой терапии и химиотерапии в лечении рака анального канала, по нашим данным, показало достоверное снижение частоты возникновения рецидивов рака и улучшение отдаленных результатов лечения по сравнению с одной предоперационной лучевой терапией и хирургическим методом лечения [27, 35, 37]. Первыми в России локальную гипертермию в форме регионарной изолированной перфузии при меланоме нижних конечностей применили Н.Н. Трапезников и В.В. Яворский в 1967 году [25]. Мировые современные данные о применении гипертермии в сочетании с лучевой терапией в лечении рака анального канала ограничены немногочисленными публикациями. Это связанно с тем, что данные по лечению рака анального канала во многих странах анализируют совместно с данными по раку прямой кишки. Комбинированные методики лечения с применением гипертермии рака различных локализаций в основном применяются в лечении распространенных форм. В обзоре Кохрейна в 2009 г. De Haas-Kock с соавт. привели общий обзор рандомизированных исследований в лечении распространенного рака прямой кишки, для того чтобы выяснить – будет ли добавление гипертермии к лучевой терапии влиять на полный ответ, общую выживаемость и токсичность [67]. С 1990 г. по 2007 г. опубликовано 6 рандомизированных исследований (Бердов с соавт., 1990, 1996; Какехи с соавт., 1990; Ю с соавт., 1993; Тротер с соавт., 1996; ван дер Зи с соавт., 2000). В исследование, проведенное Бердовым с соавт., в 1990 г., входило 115 больных раком прямой кишки со стадией опухолевого процесса Т4N0M0, которые получали предоперационную лучевую терапию или предоперационную термолучевую терапию. Лучевую терапию пациенты обеих групп получали одинаковую: РОД 4 Гр три раза в неделю, СОД 40 Гр. Локальную гипертермию 42 проводили электромагнитным излучением с частотой 915 МГц, до температуры нагрева опухоли 42-43°С в течении 1 часа. Гипертермию начинали проводить после третьего сеанса облучения, за 10 мин, перед облучением. Всего на курс проводили 4-5 сеансов гипертермии. Полный патоморфологический ответ после лечения составил в группе терморадиотерапии 16,1%, тогда как в группе с одной лучевой терапией 1,7% (р<0,05). Данные по острой токсичности были одинаковыми в двух группах (в группе термолучевой терапии 33,9%, в группе лучевой терапии 35,9%). Однако данные по степени токсичности не были опубликованы. Общая 1,2,3,4-летняя выживаемость в группе термолучевой терапии составляла 48,1%; 30,3%; 25,0%; 21,4%, а в группе только лучевой терапии 16,9%; 15,0%; 11,8%; 11,8% соответственно (р<0,05) [50]. В исследовании, проведенном Бердовым с соавт., в 1996 г., были рандомизированы 93 пациента, страдавших местнораспространенным раком прямой кишки (T2-4,N0-X, M0-1). 48 пациентов получили терморадиотерапию и 45 пациентов лучевую терапию в моноварианте. Все пациенты получали адъювантно 5-фторурацил. Лучевую терапию пациенты обеих групп получали в два этапа на I этапе РОД 4Гр три раза в неделю до СОД 40 Гр, с добавлением в группе терморадиотерапии локальной гипертермии с 3 по 7 сеанс лучевой терапии. Через 4 недели проводили второй этап лучевой терапии методом гиперфракционирования в РОД 1-1,5 Гр, через 4 часа, до СОД 70-80 Гр. Частоту ответа на лечение оценивали после достижения СОД 40 Гр., и СОД 70-80 Гр. Полный опухолевый ответ был зарегистрирован у 8 (17%) и 15 (31%) пациентов группы терморадиотерапии против 0 и 3 (7%) пациентов группы лучевой терапии. Частичный ответ был обнаружен у 36 (75%) и 33 (69%) пациентов после 40 Гр и 70-80 Гр в группе терморадиотерапии и у 10 (22%) и 22 (49%) в группе лучевой терапии соответственно. Общая выживаемость в течение 2 и 3 лет у пациентов без метастазов наблюдалась у 36 (17%) пациентов в группе терморадиотерапии и у 20 (8%) пациентов в группе лучевой терапии (р<0,072). Безрецидивная выживаемость была лучше в группе терморадиотерапии по сравнению с группой 43 радиотерапии (р<0,041). Данные о токсичности в этом исследовании не приводились [50, 67]. Какехи с соавт. в 1990 г. доложил о 14 больных раком прямой кишки рандомизированных на группу терморадиотерапии и радиотерапии. Все пациенты получали лучевую терапию РОД 2 Гр за 20 фракций до СОД 40 Гр. 5 пациентов получили только лучевую терапию. 9 пациентов получили дополнительно 10 сеансов локальной внутриполостной гипертермии 2раза в неделю, после лучевой терапии, с нагреванием опухоли до температуры 42˚С в течении 40-50 мин. Частичный ответ, заключавшийся в резорбции опухоли более 50% наблюдался в 100% случаев в группе терморадиотерапии и в 20% (1/5) случаев в контрольной группе. Опубликованных данных по выживаемости и токсичности в этом исследовании нет [107]. Тротер с соавт. в 1996 г. доложил о результатах лечения 73 пациентов, 9 из которых были с первично неоперабельными формами рака, 64 пациента были с рецидивными формами опухоли, 23 пациента имели метастазы ко времени рандомизации. Все пациенты были разделены на группы терморадиотерапии и радиотерапии. Лучевая терапия в группе без гипертермии проводилась в течении 6 недель ежедневно РОД 1,8 Гр до СОД 50 Гр. В группе терморадиотерапии лучевая терапия проводилась в течении 5-6 недель, ежедневно РОД 1,5 Гр до СОД 36-40 Гр. Гипертермия проводилась аппликатором 12433 МГц дважды, или более раз в неделю. 2 или 3 раза по 10 мин с 30 минутным интервалом. Общее количество сеансов гипертермии варьировало от 4 до 52 (в среднем 26). По два пациента из каждой группы имели полный патоморфологический ответ. Не наблюдалось достоверных различий в 2-летней общей выживаемости (18% в группе терморадиотерапии и 27% в группе радиотерапии), а также в 3- и 4-летней общей выживаемости. Острая токсичность 3-4 степени немного чаще встречалась в группе терморадиотерапии (15 пациентов), чем в группе радиотерапии (14 пациентов) [158]. Ван дер Зи с соавт. в 2000 г. доложили о проведении рандомизированного исследования, в которое было включено 143 пациента с первичным раком прямой 44 кишки или рецидивным раком прямой кишки. СОД лучевой терапии составляла 46-50 Гр, ежедневная разовая очаговая доза составляла 1,8-2,3 Гр. Дополнительно, если возможно, проводили облучение опухолевого ложа в виде буста в очаговой дозе 10-24 Гр. Локальная гипертермия проводилась 1 раз в неделю, через 4-6 часов после облучения в течение 60-90 мин. с повышением температуры в опухоли до 42°С, всего на курс проводилось до 4-5 сеансов. Уровень полного ответа опухоли на лечение в группе комбинированного лечения составил 20,8% и 15,5% в группе лучевой терапии без достоверных различий. Двухлетняя общая выживаемость составляла в группе терморадиотерапии 36%, в группе лучевой терапии 25% без статистических различий, а также различий не обнаружено в трехлетней общей выживаемости. Острая токсичность 3-4 ст. не различалась в группах (2,2% и 5,9% соответственно) [160]. Ю и соавт. в 1998 г. провели рандомизированное исследование, в которое включили 82 пациента, страдающих раком прямой кишки, которым планировалось оперативное лечение. Лучевую терапию в двух группах проводили двумя режимами: часть пациентов получала лучевую терапию РОД 3,75Гр на курс 8 фракций до СОД 30 Гр, два раза в неделю. Часть пациентов получала лучевую терапию РОД 2 Гр ежедневно, 5 раз в неделю до СОД 40 Гр. В группе комбинированного лечения добавляли внутриполостную гипертермию с использованием микроволнового аппликатора с частотой 915 МГц. Сеансы гипертермии проводили после лучевой терапии через 30 мин. в течение 5 мин дважды в неделю, всего 5-6 раз на курс лечения. Температура на поверхности опухоли повышалась до 45-50°С. Полный патоморфологический ответ на лечение наблюдался в 22,7% случаев в группе термолучевой терапии и в 5,7% случаев в группе лучевой терапии с достоверными различиями (р<0,05). Данные по общей выживаемости не проанализированы, потому что у 9 (11%) пациентов к моменту рандомизации развились метастазы и не все пациенты после комбинированного лечения подверглись впоследствии операции. Острая токсичность наблюдалась у 14% пациентов группы комбинированного лечения и у 8% группы лучевого лечения. 45 Так как не было указано какой вид токсичности возникал эти данные не подвергались анализу [166]. Как сообщают авторы из Японии (Такахаши с соавт., 1994) регионарная сочетанная гипертермия с интраперитонеальной перфузией митомицина С применялась у 27 пациентов, страдающих раком прямой кишки со стадией опухолевого процесса Dukes C. Группу контроля составили 35 пациентов, не лечившихся данным методом. Уровень локальных рецидивов у больных получавших лучевую терапию с гипертермией и интраперитонеальной перфузией митомицина С составил 11,1% по сравнению с 37,1% в группе контроля [73, 156]. Охно с соавт. в 1997 г. пролечили 36 пациентов страдающих раком прямой кишки (стадии по классификации Dukes составили А-11, В-9, С-16 пациентов, но критерии отбора не специфичны). Группу контроля составили 52 пациента. Все пациенты получали лучевую терапию до СОД 30 Гр в течении 3 недель. Совместно с лучевой терапией проводилась химиотерапия 5-ФУ в течение 3 недель. В группе терморадиохимиотерапии гипертермия проводилась аппаратом Эндорадиотерм. Затем все пациенты двух групп подвергались оперативному лечению. Общая 5-летняя выживаемость в группе терморадиохимиотерапии составила 91%, а в группе химиолучевой терапии составила 64%. Авторы отмечают, что выживаемость значительно различалась у пациентов с распространенностью опухолевого процесса за мышечный слой кишки и метастатическими лимфатическими узлами и была лучше у этой категории больных в группе терморадиохимиотерапии с хирургическим лечением, чем у пациентов, которые лечились только химиолучевой терапией с хирургическим лечением [129]. Аналогичную программу лечения исследовала германская группа ученых (Рау с соавт., 1998), которые проводили терморадиохимиотерапию у 37 пациентов со стадией рака прямой кишки T3/Т4. Предоперационное лечение осуществляли в течении 4 недель, лучевая терапия проводилась до СОД 45 Гр, химиотерапия проводилась 5-ФУ и лейковорином. Регинарная гипертермия подводилась аппаратом BSD 2000 с частотой 90 МГц. После проведенного лечения 46 резектабельность соствила послеоперационных 95%. препаратов Патоморфологическое зарегистрировало исследование отсутствие признаков остаточной опухоли у 5 прооперированных пациентов и уменьшение размеров опухоли более, чем на 50% (по данным компьютерной томографии) у 17 пациентов (полный ответ на лечение – 5, частичный ответ на лечение – 17). Общая 3-летняя выживаемость составила 86% [142]. Существует много данных о результатах лечения рака прямой кишки с помощью терморадиотерапии без публикации дизайна исследования. Данные о дизайне современных исследований, посвященных исследованию терморадиотерапии и терморадиохимиотерапии в России, мы так же не обнаружили. Но, учитывая что, исследования термолучевой и термохимиолучевой терапии в основном проводились при запущенных стадиях рака прямой кишки или рецидивных опухолях, обнаруживаемые различия в выживаемости актуальны. Мы приводим данные исследований японских и русских авторов (табл. 4) [26]. Как видно из таблицы 4 общая выживаемость при применении терморадиохимиотерапии колеблется от 28,3% до 84,8% и различия по выживаемости между группами терморадиотерапии и лучевой терапии являются достоверными по данным многих авторов. Также следует отметить, что применение комбинированного метода лечения у больных раком прямой кишки отчетливо усиливает локальное действие лучевой терапии, что приводит к достоверно большему количеству резектабельности опухоли. Учитывая представилось морфологию плоскоклеточного целесообразным привести рака данные анального канала рандомизированных исследований II-III фазы, посвященных лечению плоскоклеточного рака пищевода (табл. 5) и головы и шеи (табл. 6) с применением гипертермии в комбинации с лучевой терапией или с химиотерапией. Следует отметить, что комбинированное лечение в виде термохимиотерапии термолучевой, проводилось у термохимиолучевой больных с данными плоскоклеточного рака в основном при запущенных стадиях. терапии или локализациями 47 Таблица 4 – Результаты исследований терморадиотерапии в лечении рака прямой кишки. Адаптировано из [26]. Автор Диагноз, стадия Выживаемость Барсуков Ю.А., Рак прямой кишки 5-летняя общая выживаемость 2011, Москва (РОНЦ) Рецидивы рака Ткачев С.И., прямой кишки 1994, Москва (РОНЦ) 5-летняя общая выживаемость Результаты лечения, % ТЛТ ЛТ 84,8* 76,9 40* 6 65* 28 52 48 Курпешев О.К., 2008, Обнинск, (ГУ МРНЦ) Рак прямой кишки резектабельность (Т4) опухоли Курпешев О.К., 2008, Обнинск, (ГУ МРНЦ) Рак прямой кишки 3-летняя общая (Т2-4) выживаемость после радикального курса ТЛТ и ЛТ 31* 7 Сало Л.Я., Чушкин Н.А., 2008 (Хабаровск) Рак прямой кишки 3-летняя общая (Т3-4) выживаемость 37,8 21,2 Китамура, 1996 Рак прямой кишки, III-IV 50* 24 Невольских А.А., 2000 Рак прямой кишки резектабельность опухоли местнораспростполная регрессия раненный опухоли 46,5 12,1 27,8 0 28,3* 13,8 5-летняя общая выживаемость радикально оперированных больных 3-летняя общая (ТХЛТ) 5-летняя общая *р<0,01-0,05. 48 Таблица 5 – Результаты лечения плоскоклеточного рака пищевода с применением гипертермии в сочетании с химиолучевой терапией Автор Hou et al. (1989) Ueo and Sugimachi (1990) Локализация, распространенность № пациВид ентов термохимиолучевой /контроль терапии Рак пищевода 23 ЛокГТ+ЛТ 40Гр+Блео+Цис (4 недели) Рак пищевода, 62 ЛокГТ+ЛТ резектабель30Гр+Блео ный (3 недели) Контроль ЛТ 30Гр+Блео 121 (3 недели) Рак пищевода, не резектабельный Sugimachi et al. (1992) Рак пищевода резектабельный Sugimachi et al. (1994) Рак пищевода резектабельный ЛокГТ+ЛТ 46,9Гр+Блео (5 недели) Контроль ЛТ 48,5Гр+Блео 83 (5 недели) 27 ЛокГТ+ЛТ 32Гр+Блео (3 недели) Контроль ЛТ 32Гр+Блео 26 (3 недели) 20 ЛокГТ+Блео+ Цис 31 Контроль Блео+Цис 20 Wang J. et al., 1996 Рак пищевода ЛокГТ+ЛТ ЛТ Результаты Ответ на лечение 94% 2-летняя выживаемость 48% 14 полный патоморфологический ответ (23%), 2-летняя выживаемость 50,4% 14 полный патоморфологический ответ (12%), 2-летняя выживаемость 26,9% 2-х летняя выживаемость 15,5% 2-х летняя выживаемость 1,2% 7(26%) полный патоморфологический ответ 2(8%) полный патоморфологический ответ. 1 полный ответ, 5 частичный ответ, 4 ответ по МРТ (50% ответ на лечение клинически, 41,2% эффект при патоморфологическом исследовании) 0 полный ответ, 5 частичный ответ, 0 ответ по МРТ (25% ответ на лечение клинически, 18,8% эффект при патоморфологическом исследовании) 3-летняя общая 42% 3-летняя общая 24% 49 По данным таблицы 5 видно, что комбинированное лечение, усиленное радио- и хемосенсибилизирующим действием гипертермии в лечении плоскоклеточного рака пищевода, позволяет добиться более большего процента ответов на лечение опухоли что, несомненно, приводит к улучшению выживаемости. Таблица 6 – Результаты лечения плоскоклеточного рака головы и шеи с применением гипертермии в сочетании с лучевой терапией Автор Локализация, распространенность Рак головы и шеи Результаты 5-летняя безрецидивная выживаемость Рак орофарингеальной 5-летняя общая области, III-IV выживаемость Рак головы и шеи Полный ответ (поверхностные измеряемые опухоли) n=106 Datta et al., Рак головы и шеи Полный ответ 1990 (местнораспростраБезрецидивная ненные опухоли) 1,5-летняя выживаемость n=65 Valdagni et al., Рак головы и шеи Полный ответ 1994 (N3, местнораспрост- 5-летняя безрецидивная раненные опухоли) выживаемость n=41 5-летняя общая выживаемость Hoshina H. et al., 2001 Hiraki Y. et al., 1998 Pererez et al., 1991 RTOG 81-04 ТРТ % ЛТ % 68* 22 48* 19 34 34 55* 33* 32 19 83* 68* 41 24 53* 0 * р<0,01-0,05. По данным плоскоклеточного таблицы рака 6 головы видно, с что комбинированное применением локальной лечение гипертермии увеличивает процент ответа на лечение опухоли, что отражается в улучшении выживаемости. Мы не обнаружили данных о крупных рандомизированных исследованиях с применением гипертермии в лечении плоскоклеточного рака анального канала. Хотя имеются отдельные сообщения с положительными 50 результатами применения комбинированного метода лечения у больных плоскоклеточным раком анального канала. Так на 18-м Национальном конгрессе Итальянской ассоциации лучевой онкологии (Italian Association for Radiation Oncology, AIRO) был представлен отчет о лечении 13 пациентов, страдающих местнораспространенным раком анального канала и прошедших лечение с помощью ЛТ, а также ХТ в сочетании с локальной ГТ. Уровень безрецидивной выживаемости (БРВ) в течение 5 лет составил 54% [130]. В небольшое греческое рандомизированное исследование II фазы было включено 49 пациентов, страдающих раком анального канала со стадией опухолевого процесса Т2-Т3N0M0. Пациенты были рандомизированы на две группы – терморадиохимиотерапии (24 пациента) и химиолучевой терапии (25 пациентов). Химиотерапия в обеих группах заключалась в продленной инфузии 5ФУ 1000 мг/м2/сутки, в 1-4 и 28-31 дни и ММС 15 мг/м2 в 1 день. Лучевая терапия проводилась разовой очаговой дозой 1,8 Гр до СОД 41,4 Гр плюс дополнительно в виде буста разовой очаговой дозой 2 Гр до СОД 14 Гр. Гипертермию эндоректально проводили микроволновым апликатором частотой 433 МГц. Из возникших осложнений авторы отмечают тяжелый мукозит развившийся всего у 1 пациента группы терморадиохимиотерапии. У 23 из 24 пациентов (95,8%) в группе терморадиохимиотерапии удалось сохранить сфинктер и нормальную анальную дефекацию, а в группе химиолучевой терапии у 17 из 25 (68%). Авторы также отмечают статистические различия в безрецидивной 5-летней выживаемости в группе терморадиохимиотерапии (р=0,0107 лог-ранк тест), но различий в общей выживаемости авторы не обнаружили [110]. Другим принципиально новым направлением в улучшении результатов лечения опухолевых заболеваний прямой кишки, разрабатываемым в отделении проктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, является применение в качестве радиосенсибилизатора и модификатора лучевых реакций, электроноакцепторного соединения метронидазола, который был включен в созданную программу комбинированного лечения плоскоклеточного рака анального канала. Радиосенсибилизирующему свойству метронидазола посвящено большое количество 51 работ как зарубежных, так и отечественных авторов. Причем четко определено, что метронидазол эффективен при облучении крупными фракциями. Так, при однократном облучении сарком мышей КНТ в дозах 5 и 10 Гр метронидазол значительно усиливал эффект облучения по сравнению с контрольной группой – облучение в чистом виде. Хотя эффект радиосенсибилизации практически отсутствовал при ежедневном фракционировании по 2 Гр в присутствии метронидазола [20, 30, 93]. Имеются работы, отражающие использование метронидазола в качестве радиосенсибилизатора в лечении плоскоклеточного рака гортани. Так, В.Г. Андреев с соавт. [3] провели исследование, в котором больные раком гортани были разделены на две группы, в одной из которых лучевую терапию проводили на фоне приема метронидазола в дозе 5-8 г/м2, а в другой без него – контрольная группа. В результате лечения больных с IV стадией заболевания удалось радикально прооперировать (76,7% в основной группе и 66,7% в контрольной). Авторы отмечают усиление действия лучевой терапии в присутствии радиомодификатора у больных с IV стадией заболевания [3]. Те же авторы применили и показали результаты улучшения лечения при использовании метронидазола в качестве радиомодификатора лучевых реакций в лечении больных раком верхней челюсти [4]. Экспериментальные работы показали, что метронидазол при инкубации клеток китайского хомячка (79-379А) в суспензированной культуре при температуре 41°С в течении 24 часов и рН – 6,4 резко снижал выживаемость клеток и их способность к колониеобразованию. При гипоксии и гипертермии цитотоксичность метронидазола повышалась пропорционально росту температуры [141]. В литературных обзорах отмечается, что сочетание ЭАС с облучением дает такой же эффект, как сочетание гипертермии 43,5°С с облучением. Но наибольшая гибель опухолевых клеток наблюдается при сочетании этих трех радиомодификаторов и при низком рН (6,75) [69]. По данным исследования, посвященного полирадиомодификации в лечении рака пищевода, наилучшие результаты получены в группе, где пациенты получали 52 метронидазол на первом этапе, а на втором этапе проводили локальную гипертермию. Облучение проводили крупными фракциями (4-5 Гр). Полная резорбция в данной группе наблюдалась у 72,2±10,5% и живы без рецидива более года 83,3±8,7% больных [19]. Таким образом, можно сделать вывод, что введение в арсенал методов лечения плоскоклеточного рака анального канала комбинированной химиолучевой терапии с применением гипертермии, и метронидазола в качестве радиосенсибилизирующих разнонаправленных модификаторов лучевой реакции тканей для усиления локального воздействия на опухоль является актуальным. В отделении проктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» с 1990 г. проводится целенаправленное изучение возможностей улучшения результатов лечения больных плоскоклеточным раком анального канала, начиная от лучевых методов, до создания многокомпонентных программ комбинированной терапии. К настоящему времени в анализ включено в анализ 157 пациентов с плоскоклеточным раком анального канала, подвергшихся различным вариантам лечения. Первоначально была создана программа лучевого лечения с использованием радиосенсибилизатора гипоксической фракции опухолевых клеток – локальной СВЧгипертермии. Данная программа лечения была направлена на усиление канцерицидного действия лучевой терапии и применялась, в основном, для предоперационной терапии местнораспространенного плоскоклеточного рака анального канала, для повышения абластики оперативного вмешательства и резектабельности опухоли. В последующем данная программа была применена в лечении всех больных плоскоклеточным раком анального канала вне зависимости от стадии онкологического процесса. В группу терморадиотерапии было включено 22 пациента, пролеченных с 1990 по 1993 гг. В дальнейшем создана и реализована программа комбинированного лечения с включением в схему термолучевой терапии противоопухолевых препаратов с целью радиосенсибилизации и системного воздействия. По данной программе с 1993 по 2009 гг. проведено лечение 88 пациентов. Идеология дальнейшего поиска в создании нового варианта комбинированного метода лечения была направлена на выработку такой программы, которая по- 53 зволила бы существенно повысить эффективность лучевого компонента с целью достижения максимально полной регрессии опухоли, сохранив при этом функцию пораженного органа (анальную дефекацию). В аспекте решения данной проблемы нами было обращено внимание на возможность существенного повышения эффективности лучевого компонента с использованием программы полирадиомодификации, основанной на усилении процессов радиосенсибилизации и гибели гипоксических опухолевых клеток при совместном применении различных разнонаправленных радиомодификаторов. Данное направление было реализовано в отделении проктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН в создании нескольких новых вариантов комбинированного и комплексного лечения больных операбельным и метносраспространенным раком прямой кишки с использованием программы полирадиомодификации (патенты РФ № 2234318, 2311909, 2414936, 24776641). Анализ результатов комплексного лечения опухолей данной локализации показал, что созданная программа полирадиомодификации с использованием в процессе лучевой терапии локальной СВЧ-гипертермии, внутриректальном подведении метронидазола в составе полимерной композиции и системной цитотоксической терапией, обладает достаточно выраженным локальным контролем, минимизируя частоту локорегионарных рецидивов до 0,5%. а отдаленное метастазирование до 2,5% [6, 7, 8, 9]. Следует сказать, что важнейшим элементом в программе полирадиомодификации является созданная нами совместно с сотрудниками ООО «НПО Текстильпрогресс» и реализованная на практике полимерная композиция для адресного подведения метронидазола непосредственно к опухоли прямой кишки (патент РФ № 2007139304, 2007 г.). В данной полимерной композиции метронидазол представлен в виде новой лечебной формы гидрогеля на основе биополимера альгината натрия с вязкостью 2,63 Па и добавлением 2% раствора ДМСО (универсальный транспортер). Основу полимерной композиции (в дальнейшем композиция) составляет альгинат натрия. Такая композиция удобна для длительного удержания ее в полости прямой кишки и обеспечивает адресное поступление высокой концентрации метронидазола как радиомодификатора непо- 54 средственно к очагу поражения и его пролонгированное поступление. Данное положение было подтверждено результатами, полученными при изучении концентрации метронидазола в опухолях при различных временных интервалах нахождения полимерной композиции в прямой кишке (3, 5 и 8 часов) с различной концентрацией в ней метронидазола (6, 8 и 10 г/м²). В результате проведенного исследования [5, 6, 7] было установлено, что необходимая для обеспечения радиосенсибилизирующего эффекта концентрация метронидазола в опухоли (150 мкг/кг и выше) достигается через 3 ч после введения композиции в прямую кишку из расчета в ней метронидазола 10 г/м² поверхности тела. При этом необходимый эффект от введения указанной дозы сохраняется в течение 7 часов [5]. Наряду с этим данные радиобиологических исследований свидетельствуют о синергизме процессов радиосенсибилизации и гибели гипоксических опухолевых клеток при совместном применении локальной СВЧ-гипертермии и метронидазола [8, 9, 23]. Реализация данного положения на практике послужила основой для создания новой программы комбинированного лечения плоскоклеточного рака анального канала – химиолучевой терапии, локальной СВЧ-гипертермии и электроноакцепторного соединения метронидазола в составе полимерной композиции, что подтверждено патентом РФ («Способ лечения плоскоклеточного рака анального канала» патент РФ № 2427399, 2011 г.). Внедрение данной программы направлено на дальнейшее повышение эффективности лучевого компонента комбинированного метода лечения, с целью достижения полной регрессии опухоли и сохранности анального канала. Данный вариант комбинированного лечения плоскоклеточного рака анального канала с применением лучевой терапии, химиотерапии и двух радиосенсибилизирующих модификаторов лучевой терапии (локальной СВЧ гипертермии и внутриректального подведения метронидазола) ранее в клинической онкопроктологии не применялся. Поэтому необходимо было изучить токсические проявления данного варианта лечения, характер осложнений и провести анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения, чтобы рекомендовать данную методику для клинического применения. 55 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА Статистическая обработка информации проводилась при помощи программы Statistica Software (Statsoft, Tulsa, OK), версии 6.0. Достоверность различий в частоте рецидивов, метастазов и частоте сохранения сфинктера оценивалась при помощи таблиц 2х2, χ2 теста при двухстороннем р, а также по критерию Фишера. У всех трех групп пациентов разного лечения мы оценивали рецидивы и метастазы рака, общую выживаемость и безрецидивную выживаемость. Общая выживаемость рассчитывалась от момента выписки после проведенного лечения по радикальной программе до его смерти. Безрецидивная выживаемость рассчитывалась от момента выписки после проведенного лечения по радикальной программе до диагностики рецидива заболевания или смерти пациента. Такая точка отсчета выживаемости была принята, чтобы по возможности исключить наблюдения, которые цензурированные с двух сторон. Выживаемость в группах, в нашем исследовании, определялась моментным методом, или методом Каплан-Майера. Суть метода состоит в расчете для каждого момента времени, когда произошла хотя бы одна смерть, вероятности пережить этот момент. Такой оценкой будет отношение числа пациентов переживших этот момент к числу наблюдавшихся к этому моменту. Тогда, согласно правилу умножения вероятностей, вероятность пережить некоторый момент времени для каждого вступившего в исследование будет равна произведению этих оценок от нулевого до данного момента [13,11]. Преимущество метода Каплан-Майера (по сравнению с методом таблиц жизни) состоит в том, что оценки не зависят от разбиения времен жизни на интервалы. Наблюдение от момента определенного события в жизни пациента до летального исхода называются полными. В анализе выживаемости различают полные (complete) и не полные, или цензурированные, наблюдения (censored). Конечно, можно было бы использовать только полные времена жизни, но тогда мы имели бы в своем распоряжении очень мало наблюдений и соответственно неточные оценки. Использование, наряду с полными наблюдениями, неполных, или цензу- 56 рированных, наблюдений является главной особенностью методов анализа выживаемости. Ситуация, когда исследование должно быть завершено до наступления исхода у всех больных, для проспективных исследований, в частности клинических испытаний, скорее правило, чем исключение. Обычно больных включают в исследование на всем его протяжении, поэтому оно всегда заканчивается до смерти последнего больного. Истинная продолжительность болезни выживших пациентов к концу исследования остается неизвестной. Кроме того, исследователь может потерять больного из виду до завершения исследования, если тот, к примеру, переехал в другой город. Наконец, больной может умереть по причине, не связанной с изучаемым заболеванием, например, погибнуть в автокатастрофе. Во всех этих случаях длительность заболевания остается неизвестной, мы знаем только, что она превышает некоторый срок. Наиболее полная характеристика выживаемости — это кривая выживаемости. Кривая выживаемости задает вероятность пережить любой из моментов времени после некоторого начального события и является отражением функции выживания. Эту вероятность обычно называют просто выживаемостью. Хотелось бы, однако, иметь и обобщенный показатель, характеризующий выживаемость в виде одного числа. Распределение по продолжительности жизни, как правило, асимметрично, поэтому лучше всего тут подходит медиана. Для выборки медиана выживаемости определяется как наименьшее время, для которого выживаемость меньше 0,5. Чтобы определить медиану выживаемости, нужно построить кривую выживаемости и посмотреть, где она впервые опускается ниже 0,5. Аналогично медиане могут быть вычислены другие процентили выживаемости. Если число умерших меньше половины числа наблюдаемых, медиану определить невозможно Если бы мы могли определить продолжительность жизни всех пациентов входящих в исследование, тогда все случаи были полными, и нам бы не пришлось рассчитывать вероятность выживаемости и как отражение функции выживания мы получили бы гладкую кривую. Так как часть наблюдений являются неполными (censored), оценку точности приближения дает стандартная ошибка выживаемости, которая рассчитывается по формуле Гринвуда. Медиана наблюдения это срок 57 наблюдения, который прожила половина пациентов и при увеличении общего срока наблюдения всех пациентов меняется и медиана наблюдения соответственно [11,13]. Временной интервал медианы наблюдения не отождествляется с медианой выживаемости и не используется для сравнения выживаемости в методе Каплан-Майера. Для сравнения выживаемости, если бы не было выбывания и все больные наблюдались равное время, подошел анализ таблиц сопряженности. Если бы все больные наблюдались вплоть до смерти, можно было бы сравнить выживаемость в обеих группах с помощью непараметрических методов, например рангового критерия Манна-Уитни или метода Крускала—Уоллиса. В реальной жизни подобные ситуации редки, и выбывание практически неизбежно. К анализу выживаемости не применимы обычные способы оценки различий как, например, сравнение долей исследуемых величин. Для сравнения кривых выживаемости нужны специальные методы. Для сравнения выживаемости в группах имеется несколько критериев: непараметрический критерий Вилкоксона, предложенный для неполных наблюдений Геханом и Пето, а так же F-критерий Кокса и логарифмический ранговый критерий. Мы использовали логарифмический ранговый критерий и Fкритерий Кокса [11,13]. 2.2. ХАРАКТЕРИСТИКА ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ВАРИАНТОВ ЛЕЧЕНИЯ Лечение пациентов страдающих плоскоклеточным раком анального канала проводили в два этапа во всех группах лечения. В ретроспективной группе ТРТ у пациентов первый этап лечения включал в себя лучевую терапию с гипертермией. У пациентов ретроспективной группы ТРХТ лечение на первом этапе помимо лучевой терапии с гипертермией дополнялось химиотерапией, а в третьей исследуемой группе ТРХТ+М добавляли внутриректальное введение метронидазола в составе полимерной композиции. На первом этапе проводилась дистанционная лучевая терапия мегавольтным тормозным рентгеновским излученим (фотоны) с энергией 6 МэВ и 18 МэВ на линейных ускорителях «Philips SL-20», «Philips SL 75-5». 58 На втором этапе для проведения локального лучевого лечения при необходимости использовали внутриполостной гамма-терапевтический аппарат «Агат- В» или электронный пучок линейных ускорителей с энергией 9-20 Мэв. На I этапе лучевому воздействию подвергалась область малого таза, включая первичную опухоль и зону регионарного метастазирования (параректальные, тазовые, паховые лимфатические узлы с двух сторон, внутренние и наружные подвздошные). Разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр (в дни введения метронидазола РОД 4 Гр) ежедневно, 5 раз в неделю, 20-22 сеансов до СОД 44-46 Гр. У 43 пациентов ретроспективных групп (ТРТ n=6, ТРХТ n=37) для уменьшения вероятности частоты и тяжести острых и хронических лучевых повреждений со стороны критических органов расположеных в малом тазу лучевую терапию проводили методом гиперфрационирования РОД = 1,2 Гр с перерывом между фракциями 4-6 часов. Суточная доза составляла 2,4 Гр. При этом противоопухолевый эффект увеличивался на 8-10% при расчете по таблицам ВДФ, а вероятность поражения нормальных тканей уменьшалась. Все пациенты, которым проводилась подобная лучевая терапия, были в ретроспективных группах, что ставило группу ТРХТ+М в более неблагоприятные условия. Суммарная очаговая доза по изоэффекту была во всех группах сопоставимой. При конвенциональной лучевой терапии зон регионарного метастазирования и первичной опухоли верхняя граница поля облучения располагалась на уровне позвонков L5-S1, нижний край поля – на 3 см дистальнее нижней границы опухоли. Латеральные границы облучения – на 1 см кнаружи от внутренних стенок малого таза. Дополнительное лучевое воздействие на паховые лимфатические узлы осуществляли с одного переднего поля электронами с энергией 9-15 МэВ или конформным методом в режиме 3D CRT с использованием многолепесткового коллиматора (MLC) на аппаратах «Primus» фирмы Siemens или «Clinac» фирмы Varian. Локальную электромагнитную гипертермию проводили после 7-8 сеансов лучевой терапии по достижении СОД 14-16 Гр 2 раза в неделю с интервалом 72 часа на аппарате «Яхта-4» в СВЧ режиме радиоволн. Нагрев первичной опухоли производили при помощи внутриполостной антенны излучателя с частотой электромагнитных колебаний 460 МГц. Длительность сеанса составляла 60 минут. 59 Температуру в опухоли поддерживали на уровне 42,5-43°С. Сеанс локальной электромагнитной гипертермии проводили непосредственно перед фракцией лучевой терапии, всего 4-5 сеансов. При наличии метастазов в паховые лимфатические узлы так же проводилась гипертермия на область пораженных лимфатических узлов с помощью микрополосковых антенн аппарата «Яхта-4» в течение 60 мин. Химиотерапевтическое лечение в группе ТРХТ и ТРХТ+М проводилось цисплатином и блеомицином в дни лучевой терапии. Введение препаратов осуществлялось в виде 4-х последовательных циклов (один цикл включал 2 введения цисплатина и 2 введения блеомицина). Цисплатин (20 мг/м2/сутки) вводили внутривенной продленной инфузией на фоне водной нагрузки до 1600 мл. в 1 и 3 дни цикла после лучевой терапии. Доза цисплатина не превышала 40 мг/сутки вне зависимости от площади поверхности тела. Инфузия цисплатина сопровождалась введением антиэметиков (ондансетрон, латран). Суммарная доза цисплатина составляла 240320 мг на весь курс лечения. Доза блеомицина составляла 15 мг (без учета площади поверхности тела) у всех пациентов. Блеомицин вводили внутримышечно во 2 и 4 дни цикла. Суммарная доза блеомицина составляла 120 мг на весь курс лечения. В группе ТРХТ+М полимерную композицию в виде гидрогеля содержащую метронидазол (10 мг/м2) вводили внутриректально дважды за 5 часов до выполнения локальной электромагнитной гипертермии, два раза за курс в 2 последние недели лучевой терапии. В дни введения метронидазола РОД лучевой терапии составляла 4 Гр и локальную электромагнитную гипертермию проводили после фракции облучения. Повышением разовой очаговой дозы до 4 Гр в дни введения метронидазола мы стремились достичь максимального радиосенсибилизирующего действия метронидазола, эффективность в процессе радиосенсибилизации которого доказана при применении крупных фракций лучевой терапии в лечении местнораспространенного плоскоклеточного рака пищевода [19]. Запланированный перерыв между этапами лечения составлял 1,5-3 недели в зависимости от выраженности лучевых реакций. В зависимости от степени регрессии опухоли определяли тактику второго этапа лечения. При регрессии опухоли 60 более чем на 75% проводили локальное облучение первичной опухоли методом дистанционной конформной лучевой терапии в режиме 3D CRT (2 D RT в ретроспективных группах, или внутриполостная гамма-терапия на аппарате «Агат-В») на линейном ускорителе электронов фирмы Siemens аппарат «Primus», Varian «Clinac» РОД 2 Гр, 5 раз в неделю, СОД 20-24 Гр, ежедневно, используя энергию фотонов 618 МэВ или электронов 4-21 МэВ линейного ускорителя. При наличии метастазов в паховых лимфатических узлах, также проводили облучение данной зоны РОД 2 Гр, СОД 16 Гр. При регрессии первичной опухоли менее 75%, после гистологического исследования подтверждающего наличие остаточной опухоли, больным выполняли брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки. Из особенностей выполнения брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки при раке анального канала следует отметить более широкий объем удаляемых тканей (клетчатка ишиоректальной ямки и мышцы леваторы) в связи с инфильтративным ростом опухоли. При наличие метастазов в паховые лимфатические узлы доказанных повторным цитологическим исследованием пункционного аспирата больные подвергались операции Дюкена. Окончательная оценка лечения проводилась через 6-8 недель после окончания 2-х этапного лечения. Схемы лечения (рис. 5). Рисунок 5 – Схемы лечения плоскоклеточного рака анального канала 61 2.3. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ Созданный вариант комбинированного лечения (группа терморадиохимиотерапии + метронидазол) применен у 47 больных. Группы ТРТ и ТРХТ взяты для сравнительной оценки результатов созданного варианта лечения. На момент включения в исследование диагноз плоскоклеточного рака анального канала был верифицирован гистологическим исследованием у всех пациентов. Другие гистологические типы опухолей анального канала в исследование не включались. В клинический стандарт обследования входило: клинические анализы, пальцевое исследование прямой кишки, колоноскопия, ТрУЗИ, УЗИ органов брюшной полости, малого таза и паховых областей, рентгенография органов грудной клетки. При подозрении на метастатическое поражение регионарных паховых лимфатических узлов, тонкоигольная аспирационная биопсия с цитологическим исследованием. При подозрении на отдаленные метастазы компьютерная томография органов брюшной полости или грудной клетки. Пациенты с отдаленными метастазами исключались из исследования. Предварительного намеренного распределения по полу, возрасту и стадиям заболевания не проводилось. В нашем исследовании не было ни одного пациента с ВИЧ или СПИД. Общее состояние всех больных на момент включения в исследование было удовлетворительным. Средний возраст больных составил 55,9 лет. Большинство больных было в возрасте от 40 до 70 лет. Самому молодому пациенту было 28 лет, а самому пожилому 84 лет. Характеристика групп по возрасту (рис. 6). Распре делние пациентов по возрасту K-S d=,07 770, p > .2 0; Lillie fors p<,05 Exp ecte d Normal 60 Количество пациентов 50 40 30 20 10 0 20 30 40 50 60 70 80 Возрастные интер ва лы Рисунок 6 – Распределение пациентов по возрасту 90 62 Средний возраст пациентов различных групп статистически не различался во всех исследуемых группах (р=0,5) (табл. 7). Таблица 7 – Средний возраст пациентов в группах Метод лечения ТРТ ТРХТ ТРХТ+М Всего Количество пациентов Абс.ч. % 22 14,0 88 56,1 47 29,9 157 100 Средний возраст пациентов, лет 55,2 57,2 53,4 55, 9 Во всех исследуемых группах значительно преобладали женщины – 131 (83,4%), мужчин было 26 (16,6%) и распределение среди исследуемых групп было пропорциональным. Распределение по полу среди исследуемых групп (табл. 8). Таблица 8 – Распределение по полу в группах лечения Метод лечения Мужчины Женщины Абс. ч. % Абс.ч % ТРТ n=22 5 22,7±9,1% 17 77,3±9,1% ТРХТ n=88 13 14,8±3,8% 75 85,2±3,8% ТРХТ+М n=47 8 17,1±5,5% 39 82,9±5,5% Всего n=157 26 16,6±3,0% 131 83,4±3,0% р>0,05 различия статистически не значимы. Как видно из таблицы 8 различий по полу и возрасту среди исследуемых групп не выявлено и большинство пациентов было женского пола с соотношением 1:3 в группе ТРТ (22,7% и 77,3%), 1:5 в группе ТРХТ (14,8% и 85,2%), 1:4 (17,1% и 82,9%). Дистальной границей расположения опухоли в анальном канале считали анокутанную линию. Локализация опухоли относительно анокутанной среди исследуемых пациентов представлена в таблице (табл. 9). линии 63 Таблица 9 – Локализация нижнего полюса опухоли по отношению к анокутанной линии Расстояние нижнего полюса опухоли от анально-кожной линии Распределение пациентов Абс.ч. % 0 см (на уровне анально-кожной линии) 44 28,0±3,6 от 1 см до 4 см 112 71,3±3,6 от 4,1 до 6 см 1 0,7±0,6 157 100 Всего Как видно из представленной таблицы у большинства пациентов опухоли находились в диапазоне от 1 до 4 см – 112 (71,3%) пациентов. В нашем исследовании плоскоклеточный ороговевающий рак был диагностирован у 96 (61,1%) пациентов, плоскоклеточный неороговевающий рак у 49 (31,2%) и базалоидный у 12 (7,7%) пациентов. Различия в группах по полу и гистологическому типу опухоли статистически не достоверны (табл. 10). Таблица 10 – Гистологические варианты плоскоклеточного рака среди мужчин и женщин Пол Мужчины n=26 Женщины n=131 Всего n=157 Гистологический вариант опухоли Плоскоклеточный Плоскоклеточный Базалоидный рак ороговевающий неороговевающий рак рак Абс. ч. % Абс. ч. % Абс. ч. % 14 53,8±9,9 9 34,6±9,5 3 11,6±6,4 82 62,6±4,2 40 30,5±4,0 9 6,9±2,2 96 61,1±3,9 49 31,2±3,7 12 7,7±2,1 р>0,05 различия статистически не значимы. 64 Как видно из таблицы 10 гистологические варианты плоскоклеточного рака среди мужчин и женщин распределились следующим образом: у 14 (53,8%) мужчин диагностирован плоскоклеточный ороговевающий рак, у 9 (34,6%) плоскоклеточный неороговевающий рак и 3 (11,6%) пациента страдали базалоидным вариантом. Женщин в группе плоскоклеточного ороговевающего рака было 82 (62,6%), плоскоклеточным неороговевающим типом страдали 40 (30,5%) пациентов женщин и у 9 (6,9%) диагностирован базалоидный вариант. Распределение пациентов с различными вариантами плоскоклеточного рака среди исследуемых групп (табл. 11). Таблица 11 – Гистологические варианты плоскоклеточного рака среди исследуемых групп Группы лечения ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 Всего n=157 Гистологический вариант опухоли Плоскоклеточный Плоскоклеточный Базалоидный рак ороговевающий неороговевающий рак рак Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. % 21 95,5±4,6 1 4,6±4,6 0 0 53 60,2±5,2* 29 33,0±5,0* 6 6,8±2,7 22 46,8±7,3** 19 40,4±7,2** 6 12,8±4,9 96 61,1±3,9 49 31,2±3,7 12 7,7±2,1 * р<0,05 по сравнению с группой ТРТ; ** р<0,05 по сравнению с группой ТРТ В группе ТРТ в большинстве случаев наблюдался плоскоклеточный ороговевающий рак в 1,5 раза больше чем в группе ТРХТ(95,5% и 60,2%) и в 2 раза больше чем в группе ТРХТ+М (95,5% и 60,2%), тогда как базалоидного варианта не было ни одного. Объяснить это можно только малочисленностью группы. Группы ТРХТ и ТРХТ+М статистически не различались по гистологическому 65 строению опухолей, но преобладали опухоли плоскоклеточного ороговевающего строения (60,2% и 46,8%). Плоскоклеточный неороговевающий рак наблюдался чаще в группе ТРХТ и ТРХТ+М по сравнению с группой ТРТ (4,6% и 33,0%) и (4,6% и 40,4%) соответственно. Стадирование заболевания у пациентов трех групп проведено по системе TNM. Статистических различий между исследуемыми группами по стадиям заболевания не наблюдалось. Распределение пациентов по стадиям по классификации TNM (табл. 12). Таблица 12 − Распределение пациентов по стадиям по классификации TNM Группы лечения ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 Всего n=157 I стадия II стадия III А стадия III В стадия Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. % 4 18,2±8,4 11 50,0±10,9 3 13,6±7,5 4 18,2±8,4 12 13,6±3,7 48 54,5±5,3 8 9,1±3,1 20 22,8±4,5 8 17,0±5,5 30 63,9±7,0 1 2,1±2,1 8 17,0±5,5 24 15,3±2,9 89 56,7±4,0 12 7,6±2,1 32 20,4±3,2 p>0,05 различия статистически не достоверные. Как видно из таблицы во всех исследуемых группах преобладали пациенты со II стадией опухолевого процесса (89 пациентов – 56,7%), хотя доля пациентов с III стадией (IIIA+IIIB) тоже была значительна (44 пациента – 28%). Поражения метастазами регионарных лимфатических узлов является одним из важнейших факторов прогноза заболевания. Всего во всех группах наблюдалось 39 (24,8%) пациентов с регионарными метастазами в лимфатических узлах, локализация регионарных метастазов (табл. 13). 66 Таблица 13 – Локализация регионарных метастазов Локализация метастазов N0 Нет регионарных метастазов N1 Регионарные метастазы в параректальные лимфатические узлы N2 Паховые лимфатические узлы с одной стороны Подвздошные лимфатические узлы с одной стороны N3 Паховые лимфатические узлы с двух сторон Параректальные и паховые лимфатические узлы Подвздошные и паховые лимфатические узлы с двух сторон Всего Количество 118 (75,2%) 8 (20,5%) Всего 118 (75,2%) 8 (20,5%) 23 (58,9%) 26 (66,6%) 3 (7,7%) 3 (7,7%) 5 (12,9%) 1 (2,6%) 1 (2,6%) 157 (100%) Как видно из представленной таблицы наиболее часто встречалось метастатическое поражение паховых лимфатических узлов с одной стороны – у 23 (58,9%) пациентов, на втором месте по частоте поражения находились метастазы в параректальные лимфатические узлы у 8 (20,5%) пациентов, сочетанные поражения регионарных лимфатических узлов и поражение паховых лимфатических узлов с двух сторон встречалось в единичных случаях. Распределение регионарных лимфатических узлов в зависимости от пола пациентов (табл. 14). Таблица 14 – Распределение регионарных метастазов среди лиц разного пола Пол N+ Всего N– Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. % Мужчины 6 23,1±8,4 20 76,9±8,4 26 16,6±3,0 Женщины 33 25,2±3,8 98 74,8±2,1 131 83,4±3,0 Всего 39 24,8±3,5 118 75,2±2,5 157 100 p>0,05 различия статистически не достоверные. 67 Из данной таблицы видно, что метастазы в регионарных лимфатических узлах наблюдались у 6 мужчин, что составило 23,1% от общего количества мужчин и у 33 женщин, что составило 25,2% от общего количества женщин. Статистических различий в выявлении регионарных метастазов в зависимости от пола не выявлено. Поражение метастатическим процессом регионарных лимфатических узлов наблюдаются только при III и IV стадии, кроме регионарного поражения в IV стадии обязательны отдаленные метастазы, что учитывается в классификации TNM. В нашем исследовании пациенты с IV стадией были исключены из исследования. Пациенты с регионарными метастазами по стадиям опухолевого процесса по классификации TNM распределились следующим образом (табл. 15). Таблица 15 − Распределение больных с метастазами в регионарные л/узлы по стадиям заболевания (классификация ТNM) Стадия заболевания по TNM III A стадия (Т1-3N1M0) n=7 пациентов III В стадия (T4N1M0+ T любая N 2-3 M0) n = 32 пациента Т1N1M0 T2N1M0 T3N1M0 T4N1M0 T1N2M0 T2N2M0 T3N2M0 T4N2M0 T3N3M0 Количество n=39 1 2 4 1 5 12 6 3 5 Как видно из представленной таблицы метастатическое поражение лимфатических узлов при III А стадии более часто было у пациентов с символом Т3 (у каждого второго). При стадии III В из 32 пациентов наиболее часто метастазы встречались у пациентов с символом Т2 (12 пациентов) и символом Т3 (6 пациентов). Распределение пациентов с метастазами в регионарные лимфатические узлы по группам лечения (табл.16). 68 Таблица 16 − Распределение больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах по группам лечения Группы лечения ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 III A стадия Абс.ч. % 2 33,3±21,1 IIIВ стадия Абс.ч. % 4 66,7±21,1 Всего Абс.ч. 6 % 27,3±9,7 5 20,0±8,2 20 80,0±8,2 25 28,4±4,8 0 0 8 100 8 17,0±5,5 р>0,05 различия не достоверны. Из 39 пациентов с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов в группе с терморадиотерапией регионарные метастазы диагностированы у 6 пациентов (27,3%), в группе ТРХТ у 25 пациентов (28,4%) и в группе ТРХТ+М регионарные метастазы были выявлены у 8 (17,0%) пациентов. Таким образом, достоверных отличий между 3-мя группами пациентов по поражению регионарных лимфатических узлов не выявлено. Нами так же произведен анализ частоты регионарных метастазов у наших пациентов в зависимости от размеров первичной опухоли (символ Т) (табл. 17). Таблица 17 − Распределение пациентов с регионарными метастазами в зависимости от размера опухоли (символ Т по классификации TNM) Размер первичной опухоли Т1 n=30 Т2 n=82 Т3 n=36 Т4 n=9 Всего n= 157 N+ N− Абс.ч. 24 68 21 5 118 % 80,0 82,9 58,3 55,6 75,2 Абс.ч. 6 14 15 4 39 % 20,0 17,1 41,7* 44,4 24,8 *p<0,05 различия достоверные в группе T3+T4N+ по сравнению с группой T1+T2N+ 69 Как видно из представленной таблицы наибольшая частота поражения регионарных метастазов была выявлена при размере опухоли Т 3-4 (86,1%) по сравнению с начальными стадиями рака Т1-2(37,1%), различия статистически достоверные. Обнаружено что чем больше размер опухоли, тем чаще возникнали регионарные метастазы. Различия статистически достоверны (рис.7). Box & Whisker Plot: РАСПРЕДЕЛЕНИЕ РЕГИОНАРНЫХ МЕТ АСТ АЗОВ В ЗАВИСИМОСТ И ОТ РАЗМЕРА ОПУХОЛИ 6,2 6,0 5,8 ДИАМЕТР ОПУХОЛИ 5,6 5,4 5,2 5,0 4,8 4,6 4,4 4,2 4,0 медиана с реднее отклонение 3,8 3,6 N0 N1 Рисунок 7 – Зависимость частоты регионарных метастазов от размера опухоли Также было показано, что в группе пациентов без регионарных метастазов средний размер первичной опухоли был 4,16 см, а в группе больных с регионарными метастазами средний размер первичной опухоли составлял 5,19 см. 70 Глава 3. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ АНАЛЬНОГО КАНАЛА 3.1. ОЦЕНКА ПЕРЕНОСИМОСТИ ЛЕЧЕНИЯ Группы, выделенные для оценки переносимости лечения (рис. 8). Рисунок 8 – Оценка переносимости лечения Мы выделили отдельно во всех исследуемых группах пациентов, которым на I этапе комбинированного химиолучевого лечения произведена редукция запланированного лечения в связи с возникшими осложнениями, а так же пациентов которым выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки в связи с неэффективностью лечения после I этапа. Мы произвели выделение пациентов с редукцией запланированного лечения на I этапе, во всех исследуемых группах, для оценки переносимости комбинированной химиолучевой терапии, вследствие того, что на I этапе запланированного 71 химиолучевого лечения пациенты получают основной курс химиотерапии, лучевой терапии и эндоректальное введение метронидазола, а на II этапе лечения, который проводится после перерыва для стихания воспалительных реакций, пациенты получают дополнительный курс лучевой терапии. Под редукцией мы понимаем не только полное прекращение лечения, на I этапе, но и уменьшение дозы при лучевой терапии или химиотерапии на I этапе комбинированного лечения. Редукция лечения происходила только по причине осложнений средней и тяжелой степени тяжести, и учитывались осложнения и лучевой терапии и химиотерапии (табл. 18). Таблица 18 − Распределение пациентов с БПЭ, редукцией лечения и проведенным полным объемом лечения по группам Группа лечения ТРТ n=22 ТРХ n=88 ТРХТ+М n=47 БПЭ (неэффективность I этапа) Абс.ч. % 11 50,0±10,9 Терапия редуцированна на I этапе Абс.ч. % 2 9,09±6,2 Терапия проведена в полном объеме Абс.ч. 9 % 40,9±10,7 17 19,3±4,2** 14 15,9±3,9 57 64,7±5,0** 3 6,4±3,5* 7 14,9±5,1 37 78,7±5,9** * – р< 0,05 по сравнению с группой ТРТ и ТРХТ; ** – р<0,05 по сравнению с группой ТРТ Как видно из представленной таблицы, несмотря на добавление метронидазола в схему ТРХТ не привело к достоверному увеличению редукции запланированного лечения (14,9% и 15,9%; р>0,05). В тоже время за счет более выраженной регрессии опухоли анального канала после первого этапа лечения с использованием двух радиомодификаторов в группе ТРХТ+М частота выполнения оперативных вмешательств в объеме БПЭ оказалась достоверно ниже, чем после ТРХТ (6,4% и 19,3%; достоверно по методу χ2 р=0,043, хотя с поправкой Йетса 72 р=0,078, однако так же достоверно по методу Фишера р=0,046). Наихудшие результаты получены в группе ТРТ, где частота завершенного курса лечения достигнута лишь у 40,9% больных, что достоверно ниже, чем отличается от двух предыдущих групп (в группе ТРХТ 64,7%; по методу χ2 р=0,04 однако с поправкой Йетса р=0,07, и в группе ТРХТ+М 78,7%; р=0,001). Это объясняется не эффективностью лечения после первого этапа лучевой терапии у данной категории больных, что и подтверждается достоверно большей частотой выполнения у них БПЭ прямой кишки – 11 (50,0+10,9%) по сравнению с ТРХТ+М (50,0±10,9% и 6,4±3,5%; р=0,0001) и группой ТРХТ в 2,5 раза (50,0±10,9% и 19,3±4,2%; р=0,003). Различия в частоте выполнения брюшно-промежностных экстирпаций выявлены между группами ТРХТ и ТРХТ+М (19,3±4,2% и 6,4±3,5%; достоверно по методу χ2 р=0,043, хотя с поправкой Йетса р=0,07, однако достоверно по методу Фишера р=0,046). Если выполнение брюшно-промежностных экстирпаций прямой кишки является следствием не эффективности лечения после I курса, то причины, приводящие к редукции одного из компонентов комбинированной терапии на I этапе, были различны (табл. 19). Таблица 19 − Частота редукции различных компонентов комбинированного лечения Группы лечения ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 ВСЕГО N=157 Редукция ЛТ Редукция ХТ Абс.ч. % Абс.ч. 2 9,1±6,3 0 Редукция ЛТ+ХТ % 0 Абс.ч. 0 % 0 Редукции нет Абс.ч. % 20 90,9±6,2 4 4,5±2,2 3 3,4±1,9 7 7,9±2,9 74 84,1±3,9 2 4,3±2,9 2 4,3±2,9 3 6,4±3,6 40 85,1±5,1 8 5,1±1,7 5 3,2±1,4 10 6,4±1,9 134 85,3±2,8 p>0,05 различия статистически не достоверные. 73 Как видно из представленной таблицы редукция составляющих элементов комбинированного лечения на I этапе, как лучевой терапии, так и химиотерапии достоверно не отличалась при всех вариантах комбинированной терапии. Какой из компонентов был редуцирован в исследуемых группах (табл. 20). Таблица 20 − Редукция компонентов комбинированной терапии Группы лечения Лучевая терапия 20-30 Гр Лекарственная терапия 30-42 Гр ЦИСПЛАТИН <8 введений БЛЕОМИЦИН <8 введений Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. % ТРТ n=22 1 4,5±4,5 1 4,5±4,5 0 0 0 0 ТРХТ n=88 1 1,1±1,1 10 11,4±3,4 9 10,2±3,2 7 7,9±2,8 ТРХТ+М n=47 0 0 5 10,6±4,5 5 10,6±4,5 5 10,6±4,5 p>0,05 различия статистически не достоверные. Как видно из представленной таблицы при созданном варианте лечения (ТРХТ+М) зафиксирована наименьшая частота редукции дозы лучевой терапии, которая наблюдалась у 5(10,6%) пациентов. Химиотерапевтический компонент лечения был редуцирован в группе ТРХТ+М с цисплатином у 5 (10,6%) пациентов и с блеомицином у 5 (10,6%) пациентов. Полученные данные о редукции лечения в новой программе химиолучевого лечения статистически не отличаются по сравнению с редукцией лечения в группе терморадиохимиотерапии. Сочетанное запланированное 2-х кратное применение метронидазола в программе комбинированного лечения проведено у 36 (76,6%) пациентов, лишь у 11(23,4%) было однократное применение метронидазола за счет нейротоксичности. 74 Таким образом, созданный новый вариант комбинированного лечения не приводит к увеличению частоты редукции, как лучевого, так и лекарственного компонентов или их сочетания. Причины, по которой проведена редукция любого компонента комбинированного лечения (табл. 21). Таблица 21 − Причины редукции неоадьювантной терапии Группы лечения Терапия редуцирована Причина редукции общее кол-во % абс. ч. ТРТ n=22 2 9,1 ±6,3 2 проктит и дерматит 3 ст. ТРХТ n=88 14 15,9±3,9 2 проктит 2 ст., лейкопения 2 ст. 6 дерматит 2-3 ст. 1 анемия 2 ст. 1 тромбопения 2 ст. 3 лейкопения 2 ст. 1 проктит 2 ст. 2 нейротоксичность 2 ст. 2 лейкопения 2 ст., дерматит 2 ст. 1 проктит 3 ст. 1 тромбопения 2 ст., проктит 2 ст. 1 лейкопения 2 ст. ТРХТ+М n=47 7 14,9±5,2 Как видно из представленной таблицы в группе ТРТ наблюдалось двое пациентов с проктитом и дерматитом 3 степени, что привело к редукции лечения. В группе ТРХТ у большего количества пациентов пришлось редуцировать лечение в связи с лучевым дерматитом 2-3 ст (n=6), лейкопенией 2 ст (n=3) и проктитом 2 ст в сочетании с лейкопенией 2 ст (n=2). А в группе ТРХТ+М у большинства пациентов редукция лечения произведена по причине нейротоксичности (n=2) и лейко- 75 пении в сочетании с дерматитом (n=2). При сравнительном анализе достоверных различий по частоте редукции вариантов лечения не выявлено. Таким образом, можно констатировать, что созданный новый вариант комбинированного лечения не приводит к увеличению частоты редукции неоадъювантного лечения и сопоставим с частотой редукции при проведении терморадиохимиотерапии у больных плоскоклеточным раком анального канала. Наименьшая частота редукции лечения выявлена при одной термолучевой терапии, однако количество пациентов с данным видом лечения не велико, что не позволяет проводить корректный сравнительный анализ с другими группами пациентов. 3.2. АНАЛИЗ ОСЛОЖНЕНИЙ ЛЕЧЕНИЯ Степень тяжести побочных эффектов комбинированного лечения оценивалась по критериям шкалы токсичности NCI-CTC v.3 (введенной институтом рака США). В группу пациентов с кожными проявлениями осложнений вошли все пациенты, у которых возникали дерматиты, эпителииты различной степени тяжести в зоне облучения. В группу пациентов с кишечными проявлениями осложнений вошли пациенты, у которых возникли проктиты. В группу пациентов с гематологическими проявлениями осложнений комбинированного лечения вошли пациенты с различной степенью лейкопении, анемии, тромбопении. Отдельно также мы выделили пациентов с аллергическими проявлениями и циститами. Нами проведен анализ в основном ранних осложнений химиолучевого лечения, из поздних лучевых повреждений наблюдались только лучевые язвы, которые диагностированы у 3 (3,4±1,9%) пациентов группы ТРХТ и наблюдались через 6-10 месяцев после лечения, впоследствии у 2 пациентов развился рецидив, и была выполнена брюшнопромежностная экстирпация прямой кишки, у 1 пациента удалось вылечить язву консервативной терапией. Структура ранних осложнений в зависимости от вида лечения (табл. 22). 76 Таблица 22 − Осложнения в исследуемых группах Группа лечения ТРТ n=22 Ранние осложнения кожные кишечные гематологиосложнения осложнения ческие осложнения абс. % абс. % абс. % ч. ч. ч. 5 22,7± 8 36,4± 2 9,1± 9,1 10,5 6,3 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 38 Всего N=157 52 9 43,2± 5,3 19,2± 5,7* 26 33,1± 3,8 39 5 29,5± 5,0 10,6± 4,5** 20 24,8± 3,5 35 13 аллергия циститы абс. ч. 0 % 22,7± 4,4 27,6± 6,5 3 3,4± 1,9 2,1± 2,1 19 22,3± 3,3 4 2,6± 1,2 32 1 0 абс. ч. 4 9 % 18,2± 8,4 21,6± 4,4 19,1± 5,7 20,4± 3,2 У 85 (54%)пациентов трех групп лечения зарегистрированы различные осложнения лечения. У 52 (33,1%) зарегистрирована кожная токсичность, у 39 (24,8%) кишечные осложнения, 35 (22,39%) страдали от гематологических осложнений, циститы наблюдались у 32 (20,38%) пациентов, аллергическими реакциями страдали всего 4 (2,55%) больных. Кожных осложнений в группе ТРХТ+М встретилось достоверно меньше чем в группе ТРХТ (19,2% и 43,2%; р=0,005), а также меньше наблюдалось пациентов с кишечными осложнениями не смотря на введение гидрогеля с метронидазолом по сравнению с группой ТРХТ (10,6% и 33,0%; р=0,004) и группой ТРТ (10,6% и 36,4%; р=0,01). Скорее всего, данные полученные различия можно объяснить малочисленностью представительных выборок. Выраженность кожной токсичности в зависимости от вида лечения (табл. 23). Кожная токсичность IV степени не встречалась ни в одном случае, поэтому в таблице не отражена. 77 Таблица 23 − Выраженность кожных осложнений (критерии NCI-CTC) в исследуемых группах Группа лечения ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 Выраженность кожных проявлений I ст. II ст. III ст. Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. % 3 13,6±7,5 1 4,5±4,5 1 4,5±4,5 19 21,6±4,4 14 15,9±3,9 5 3,2±2,5 5 10,6±4,5 2 4,3±2,9* 2 4,3±2,9 * р<0,05 различия достоверны по сравнению с группой ТРХТ Как видно из представленной таблицы степень выраженности кожных проявлений при новом варианте комбинированного лечения не увеличивается, а кожная токсичность II степени встречалась достоверно меньше в группе ТРХТ+М по сравнению с группой ТРХТ (4,3% и 15,9%). Выраженность кишечных расстройств в зависимости от вида лечения (табл. 24). Таблица 24 − Выраженность кишечных расстройств (критерии NCI-CTC) исследуемых группах Группа лечения ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 Выраженность кишечных проявлений I ст. II ст. III ст Абс.ч. 3 % 13,6±7,5 Абс.ч. 3 % 13,6±7,5 Абс.ч. 2 % 9,1±6,3 11 12,5±3,5 10 11,4±3,4 5 5,7±2,5 2 4,3±2,9 2 4,3±2,9 1 2,1±2,1 p>0,05 различия статистически не достоверны. Степень выраженности кишечных расстройств была одинаковая во всех трех группах и статистически не различалась. 78 Показатели гематологических проявлений так же не зависели от вида лечения. Токсичность 1,2,3 степени была зафиксирована с одинаковой частотой при любом из указанных видов лечения. Выраженность гематологических проявлений (табл. 25). Таблица 25 − Выраженность гематологических расстройств (критерии NCI-CTC) в исследуемых группах Группа лечения ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 Выраженность гематологических проявлений I ст. II ст. III ст. Абс.ч. % Абс.ч. % Абс.ч. % 1 4,5±4,5 1 4,5±4,5 0 0 12 13,6±3,6 7 8,0±2,8 1 1,1±1,1 5 10,6±4,5 7 14,9±5,2 1 2,1±2,1 p>0,05 различия статистически не достоверные. Выраженность аллергических реакций и цистита была незначительной и не влияла на полноценность проводимого лечения, по этой причине мы эти проявления не анализировали в нашем исследовании. На основании данных по частоте и степени различных видов побочных эффектов, можно сделать вывод, что применение новой методики не увеличивает количество и степень выраженности побочных эффектов лечения и является удовлетворительно переносимым. 3.3. ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА АНАЛЬНОГО КАНАЛА Важнейшим показателем эффективности комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала является частота полных регрессий опухоли после окончания комбинированного лечения, что позволяет избежать выполнения калечащей операций – брюшно-промежностной экстирпации кишки. 79 Так из 157 пациентов, включенных в исследование у 126 (80,3%) удалось добиться полной регрессии опухоли и сохранить анальный канал с нормальной функцией дефекации. Под органосохраняющим лечением мы понимали полную регрессию опухоли, сохранение сфинктеров анального канала и нормального акта дефекации после лечения в сроки до 6 месяцев и более. В зависимости от вариантов комбинированного лечения, частота полной регрессии опухоли – (органосохраняющее лечение) (табл. 26) различалась. Таблица 26 − Частота полных регрессий опухоли (органосохраняющее лечение) в зависимости от вариантов лечения Группы Лечения Органосохраняющее лечение ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 Всего абс. ч. 11 71 % 50,0±10,9 80,7±4,2** 44 93,6±3,6* 126 80,3 * р<0,05 − достоверно по отношению к пациентам, получивших терморадиотерапию и терморадиохимиотерапию; ** p<0,05 − достоверно по отношению к терморадиотерапии Причем увеличение частоты органосохраняющего лечения в группе с метронидазолом получены первую очередь за счет достоверного уменьшения частоты выполнения калечащих операций – брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки в результате отсутствия лечебного эффекта после первого этапа лечения (табл. 27). Как видно из таблицы 27, частота выполнения БПЭ в группе ТРХТ с метронидазолом достоверно в 3 раза ниже по сравнению с группой ТРХТ (6,4% и 19,3%, р=0,04) и 7,8 раз с группой с ТРТ (6,4% и 50,0%, р=0,0001). В группе ТРХТ количество операции было также достоверно ниже по сравнению с группой ТРТ ( 19,3% и 50,0%, р=0,003). 80 Таблица 27 − Частота хирургического лечения в связи с неэффективностью I этапа Группы лечения БПЭ (неэффективность I этапа) абс.ч. % 11 50,0±10,9 ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 17 19,3±4,2** 3 6,4±3,5* * р<0,05 различия достоверны по сравнению с группами ТРТ и ТРХТ; ** р<0,05 различия достоверны по сравнению с группой ТРТ Чтобы понять при каких стадиях опухолевого процесса будет более эффективна программа комбинированного лечения с применением радиомодификаторов, мы проанализировали распределение пациентов получивших органосохраняющее лечение по стадиям классификации TNM в зависимости от общего количества пациентов с разными стадиями опухолевого процесса (табл. 28). Таблица 28 − Органосохраняющее лечение в зависимости от общего количества пациентов разных стадий в исследуемых группах. Группа лечения ТРТ n=22 I стадия II стадия количество больных общее орг.сохр. абс.ч. абс.ч. % 4 4 100 III стадия количество больных количество больных общее орг.сохр. общее орг.сохр. абс.ч. абс.ч. % абс.ч. абс.ч. % 11 5 45,5± 7 2 28,6± 15,7 18,4 ТРХТ n=88 12 12 100 48 40 83,3± 5,4** 28 19 67,9± 9,0 ТРХТ+М n=47 8 8 100 30 28 93,3± 4,6* 9 8 88,9± 11,1* * р<0,05 по сравнению с группой ТРТ; ** р<0,05 по сравнению с группой ТРТ 81 Из таблицы 28 видно, что независимо от вида лечения при I стадии у всех пациентов трех групп выполнено органосохраняющее лечение. При II стадии прослеживается статистически достоверные различия в увеличении органосохраняющего лечения между пациентами в группе ТРХТ по сравнению с группой ТРТ (83,3% и 45,5%; р=0,007) и в группе ТРХТ+М по сравнению с группой ТРТ (93,3% и 45,5%;р=0,0006). При сравнении между собой групп ТРХТ и ТРХТ+М различий не получено, хотя лучшие результаты получены в группе с применением метронидазола. При III стадии достоверно сохранить анальный канал удалось в 3 раза чаще в группе с применением метронидазола по сравнению с группой терморадиотерапии (88,9% и 28,6%; р=0,01), но по сравнению с группой ТРХТ таких различий не выявлено (88,9% и 67,9%; р=0,2). При сравнении пациентов с III стадией групп ТРТ и ТРХТ достоверных различий не выявлено, но имеется тенденция к достоверности (67,9% и 28,6%; р=0,06). Таким образом, при II и III стадии опухолевого процесса предпочтительно применять комбинированное химиолучевое лечение с применением метронидазола, что достоверно увеличивает частоту органосохраняющего лечения по сравнению с терморадиотерапией, и увеличивает процент больных с сохраненным анальным каналом. Учитывая редкость заболевания и малочисленность групп представилось целесообразным для анализа органосохраняющего лечения объединить пациентов со II и III стадии заболевания (табл. 29). Таблица 29 − Органосохраняющее лечение у пациентов II-III стадий заболевания Группа лечения Общее кол-во ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 II + III стадия Органосохраняющее лечение абс. ч. 18 абс. ч. 7 % 38,9±11,8 76 59 77,6±4,8** 39 36 92,3±4,2* * р<0,05 по сравнению с группой ТРТ и ТРХТ; ** р<0,05 по сравнению с группой ТРТ 82 Из таблицы 29 видно, что у пациентов со II-III стадией опухолевого процесса удалось больше провести органосохраняющее лечение в группе ТРХТ+М по сравнению с группой ТРТ (92,3% и 38,9%; р=0,001) и с группой ТРХТ (92,3% и 77,6%; р=0,04). Различия так же имеются при сравнении группы ТРТ и ТРХТ (38,9% и 77,6%; р=0,001). Таким образом, добавление метронидазола в схему комбинированного лечения плоскоклеточного рака анального канала позволяет достоверно увеличить частоту органосохраняющего лечения до 93,3% с 50,0% и 80,7% по сравнению с другими вариантами лечения, особенно при запущенных стадиях заболевания – II+III стадиях 92,3% по сравнению с 77,6% и 38,9% соответственно. 83 Глава 4. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ АНАЛЬНОГО КАНАЛА 4.1. РЕЦИДИВЫ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА АНАЛЬНОГО КАНАЛА В онкологии имеется термин рецидива болезни и рецидива опухоли, под рецидивом болезни (лат. recidivus возвращающийся, возобновляющийся) понимают возобновление, возврат клинических проявлений болезни после их временного исчезновения, под рецидивом опухоли понимают возобновление опухоли на месте бывшего новообразования через какой-либо срок после радикального оперативного, лучевого или другого лечения. Рецидив могут обусловить опухолевые клетки и их комплексы, располагающиеся за пределами удаленной части органа и полей облучения, микрометастазы в частично сохраненных регионарных лимфатических узлах, диссеминация опухолевых клеток при мобилизации и повреждении опухоли во время операции, радиорезистентность отдельных клеток и их популяций при лучевой терапии, первичная множественность зачатка опухолей в одном органе. За рецидив рака мы считали возврат клинически проявляемого опухолевого образования в анальном канале после проведенного химиолучевого лечения с полной резорбцией опухоли в анальном канале или в области послеоперационной раны и полости малого таза после брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки в связи с не эффективностью I этапа комбинированного лечения, в сроки более 6 месяцев. В нашем исследовании из 157 у 20 (18,5%) пациентов диагностированы рецидивы рака. Рецидивы рака наблюдались в сроки от 6 месяцев до 4-х лет, причем у 10 пациентов рецидивы наблюдались в течение 1 года. Частота рецидивов в зависимости от вариантов лечения на все группы пациентов (табл. 30). 84 Таблица 30 − Частота рецидивов рака в зависимости от методов лечения Группы лечения рецидив ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 Достоверность абс. ч. 4 % 18,2±8,4 p>0,05 12 13,6±3,7 p>0,05 4 8,5±4,1 p>0,05 Как видно из представленной таблицы частота рецидивов рака на всю группу как при использовании терморадиохимиотерапии с метронидазолом, так и с другими группами достоверно не отличается между собой. В тоже время известно, что одной из основных задач созданной программы комбинированного лечения является стремление получить максимальную регрессию опухоли и в конечном итоге добиться органосохраняющего лечения. Несмотря на то, что при использовании созданного варианта лечения у 93,6% пациентов удается достичь полной регрессии опухоли и сохранить анальный канал, частота рецидивов у пациентов, получивших органосохраняющее лечение достоверно не различалась среди исследуемых групп, хотя более низкий процент зарегистрирован при комбинированном лечении с метронидазолом (табл. 31). Таблица 31 − Частота рецидивов у пациентов, получивших органосохраняющее лечение Группы лечения ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 Органосохраняющее лечение абс.ч. % 11 50,0±10,9 Частота рецидивов абс.ч. % 2 18,2±12,2 71 80,6±4,2 11 15,5±4,3 44 93,6±3,6 2 4,6±3,1 р > 0,05 различия статистически не достоверные. 85 Как видно из представленной таблицы частота рецидивов при использовании терморадиотерапии с метронидазолом (4,6%) ниже чем при использовании терморадиохимиотерапии (15,5%) хотя при сравнении имеется только тенденция к достоверности (р=0,07), однако различий с группой ТРТ нет из-за небольшого количества наблюдений. Несмотря на то, что в группе пациентов у которых по какой либо причине произведена редукция лечения на первом этапе, не возникло ни одного рецидива, мы решили для того чтобы группы сравнения были более однородными по завершенности запланированного лечения, проанализировать возникновение рецидивов рака у пациентов получивших полный курс запланированного лечения. В таблице показано частота рецидивов рака у пациентов, завершивших полный курс запланированного комбинированного лечения (табл. 32). Таблица 32 − Частота рецидивов рака у пациентов, получивших полный курс лечения Группы Лечения ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 Общее количество абс.ч. 9 рецидивы абс.ч. 2 % 22,2±14,7 57 11 19,3±5,2 37 2 5,4±3,7* * р <0,05 между ТРХТ+М и ТРХТ Как видно из представленной таблицы добавление метронидазола в схему ТРХТ приводит к уменьшению частоты локорегионарных рецидивов рака, по сравнению с одной ТРХТ (5,4% и 19,3%; достоверно мо методу χ2 р=0,05, однако с поправкой Йетса р=0,1, а по методике Фишера при двустороннем р имеется только тенденция р=0,07). 86 Таким образом, при использовании созданной программы лечения достигается выраженный локальный контроль у пациентов, у которых достигнута полная регрессия опухоли, по сравнению с другими вариантами комбинированного лечения и можно сказать, что имеется отчетливая тенденция к достоверности в уменьшении рецидивов рака при условии проведения полного курса запланированного лечения. Применение методики комбинированного лечения ТРХТ+ метронидазола, хотя и приводит к снижению локорегионарных рецидивов рака (в 4,1 раза) по сравнению с ТРТ, однако эти различия не носят достоверного характера (р>0,05). У 23 пациентов из 157 (14.7%) по разным причинам не удалось завершить (одну или две фракции) первого этапа лучевого лечения или одно введение лекарственной терапии в процессе первого этапа лечения. Однако ни у кого из них в последующем не выявлено ни одного рецидива рака независимо от вариантов лечения (табл. 33). Таблица 33 − Частота рецидивов рака при редукции лечения Группы Лечения ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 Редукция лечения абс.ч. % 2 9,1±6,3% Рецидивы абс.ч. 0 14 15,9±3,9% 0 7 14,9±5,2% 0 Несмотря на редукцию одного из компонентов лечения после первого этапа (лучевого или лекарственного), у данной категории пациентов рецидивов не было выявлено и была достигнута полная регрессия опухоли с сохранением прямой кишки и лечение этих пациентов было так же органосохраняющим. Дальнейший анализ эффективности лечения показал, что в связи с неэффективностью первого этапа лечения после его завершения (резорбция меньше 75%) у 31 из 157 пациентов (19,8%) выполнено оперативное вмешательство в объеме 87 брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. В последующем у 5 пациентов из 31 (16,1%) возникли рецидивы рака, у двух после ТРХТ+М, у одного после ТРХТ и у двух после ТРТ. Таким образом, подводя анализ эффективности результатов лечения можно констатировать, что созданный вариант комбинированного лечения сокращает инвалидизацию пациентов, за счет снижения частоты калечащих операции в объеме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки (6,4% по сравнению 19,3% и 50,0%) и позволяет получить, хотя и статистически не достоверное, несколько больший процент полного завершения лечения (у 78,6% по сравнению с 64,7% и 40,9%) что, однако приводит к отчетливой тенденции к достоверности в снижении у пациентов получивших полный курс запланированного лечения, частоты локорегионарных рецидивов рака (5,4% по сравнению 19,3% и 22,2%). Общеизвестно, что важнейшим фактором, определяющим возникновение рецидивов рака является степень распространения опухолевого процесса. Мы проанализировали частоту возникновения рецидивов у пациенто, получивших органосохраняющее лечение в зависимости от стадии (табл. 34). Таблица 34 − Распределение пациентов, получивших органосохраняющее лечение с учетом стадии заболевания и частоты рецидив рака Группы лечения ТРТ n=11 ТРХТ n=71 ТРХТ+ М n=44 I стадия кол-во больных общее рецидив абс.ч. абс.ч. % 4 0 0 II стадия кол-во больных общее рецидивы абс.ч. абс.ч. % 5 0 0 12 0 0 40 4 8 0 0 28 2 10,0± 4,7 7,1± 4,9 III стадия кол-во больных общее рецидивы абс.ч. абс.ч. % 2 2 100 19 7 8 0 36,8± 11,4% 0* * р≤0,05 тенденция к достоверности между группами ТРХТ+М и ТРХТ (по методу χ2 р=0,04, однако с поправкой Йетса р=0,1, а по методу Фишера р=0,06), р<0,05 достоверные различия между группами ТРХТ+М и ТРТ(р=0,001) 88 Из таблицы 34 видно, что при I стадии при органосохраняющем лечении не возник ни в одной группе рецидив рака. При II стадии рецидивы возникали примерно с одинаковой частотой. При III стадии выявляется тенденция к достоверности в уменьшении частоты возникновения рецидивов рака в группе терморадиохимиотерапии с метронидазолом по сравнению с ТРХТ (р<0,05, по методу χ2 р=0,04, однако с поправкой Йетса р=0,1, а по методу Фишера р=0,06), а в группе терморадиохимиотерапии с метронидазолом по сравнению с группой терморадиотерапии выявленные различия достоверны (р<0,05). Различии при сравнении группы терморадиохимиотерапии и терморадиотерапии (р>0,05) по тем же параметрическим тестам не наблюдалось. Таким образом, при применении комбинированного метода лечения – терморадиохимиотерапии с метронидазолом при III стадии опухолевого процесса имеется отчетливая тенденция к снижению частоты рецидивов рака. Общеизвестно, что подавляющее большинство рецидивов возникают в течение первых 3 лет. Учитывая, что созданный вариант комбинированного лечения применяется с 2009 года, медиана наблюдения составила 22 месяца, что дало основание провести сравнительный анализ частоты возникновения рецидивов в течение первых трех лет. Доступны наблюдению 142 (90,5%) пациента. Как было выше указано в описании методов статистической обработки данных, точкой отсчета выживаемости в исследовании мы считали момент выписки пациента из стационара после окончания радикального лечения. Не обнаружено данных на 15 (9,5%) пациентов, поэтому данные пациенты не вошли в расчет выживаемости для исключения данных которые цензурированы с двух сторон. На момент завершения исследования 113 (79,6%) больных живы без признаков прогрессирования болезни. Умерло от прогрессирования заболевания 24 (16,9%) в том числе от локальных рецидивов 10 (7,0%). От сопутствующих заболеваний умерло 5 (2,8%) пациентов. В течение 2-х лет прослежено 90 (63,4%) пациентов, в течение 3-х лет 69(48,6%) пациентов. Медиана наблюдения составила 30 месяцев, минимально 2,5 месяца, максимально 204 месяцев. Частота возникновения 89 рецидивов учитывается при оценке безрецидивной выживаемости по методу Каплан-Майера, но мы так, же оценили количественную частоту появления рецидива в сроки до 1 года, до 2-х лет и в сроки более 3-х лет у пациентов у которых проведено органосохраняющее лечение, достигнута полная резорбция опухоли и сохранен анальный канал (табл. 35). Таблица 35 − Частота рецидивов у пациентов, получивших органосохраняющее лечение (по годам) Группы лечения Выбыло ТРТ n=11 ТРХТ n=71 ТРХТ+М n=44 3 1 год кол-во-рецидивы абс.ч. % 8-1 12,5±12,5 9 62-8 12,9±4,3 3 41-1 2,4±2,4* 2 года кол-во-рецидивы абс.ч. % 5-1 20,0±20, 0 48-2 4,2±2,9 20-1 5,0±5,0 3 года кол-во-рецидивы абс.ч. % 3-0 0 40-1 2,5±2,5 10-0 0 * тенденция к достоверности между группой ТРХТ+М и группой ТРХТ (р=0,06) Из таблицы 35 видно, что больше всего во всех группах возникло рецидивов в течение 1 года. При сравнении групп между собой выявлено, что в группе терморадиотерапии с метронидазолом у пациентов, получивших органосохраняющее лечение в течение первого года меньше возникло рецидивов рака по сравнению с группой ТРХТ (2,4% и 12,9%, р=0,06) имеется тенденция к достоверности. По сравнению с группой ТРТ различий не получено, из-за малочисленности анализируемой группы. При сравнении частоты возникновения рецидивов в течение 1 года в группах ТРТ и ТРХТ достоверных различий не выявлено (р=0,9). Учитывая что, в исследуеммой группе с применением полирадиомодификации наблюдалось 44 пациента с полной резорбцией опухоли в анальном канале, что составило 93,6%, с медианной наблюдения 22 месяца и то что, возникновение подавляющего большинства 14 (93,4%) из 20 рецидивов во всех группах, происхо- 90 дит в первые 2 года наблюдения, что является прогностически значимым, полученные результаты по органосохраняющему лечению следует считать достоверно значимыми. 4.2. МЕТАСТАЗЫ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА АНАЛЬНОГО КАНАЛА МЕТАСТАЗ (от греч. metastasis – перемещение), вторичный патологический очаг, возникающий вследствие переноса с током крови или лимфы опухолевых клеток из первичного очага болезни. В группу пациентов с метастазами мы отнесли пациентов с отдаленными метастазами, а так же метастазами регионарного характера, возникающие метахронно без локального рецидива через 6 и более месяцев после окончания лечения или возникшие метастазы в сроки более 6 месяцев после возникновения локального рецидива. Мы объединили этих пациентов в одну группу по двум причинам: 1 причина – это малочисленность исследуемых групп и 2 причина-это то, что процесс метастазирования это всегда нарушение барьерных функций, какой либо системы организма или контактное проникновение опухолевых клеток. Пациенты с возникшими отдаленными метастазами и синхронным или метахронным локальным рецидивом, а так же пациенты с возникшими метастазами регионарного характера и метахронным локальным рецидивом были учтены и в группе рецидивов и в группе метастазов. Из 157 пациентов у 17(10,8%) выявлены метастазы рака. Пациенты с возникшими метастазами распределились по группам лечения следующим образом: в группе ТРТ наблюдалось 3 (13,6±7,5%) пациента с метастазами, в группе терморадиохимиотерапии зарегистрировано 9 (10,2±3,2%) пациентов с метастазами и в группе с метронидазолом было 5 (10,6±4,5%) пациентов с метастазами, без достоверных различий между собой. Распределение пациентов с метастазами (табл. 36). 91 Таблица 36 − Распределение пациентов с метастазами между исследуемыми группами Группа лечения Метастазы абс.ч. % 3 13,6±7,5 9 10,2±3,2 5 10,6±4,5 ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 р > 0,05 различия статистически не достоверные Из таблицы 36 видно статистических различий по метастазам между исследуемыми группами не выявлено (р>0,05). Отдаленные метастазы в нашем исследовании наблюдались в печень и легкие, хотя наблюдался один случай необычного метастазирования в верхнюю челюсть в группе терморадиохимиотерапии. Метастазы регионарного характера, возникшие метахронно, без локального рецидива возникали в паховых лимфатических узлах. Локализация метастазов у пациентов исследуемых групп (табл. 37). Таблица 37 − Локализация метастазов Группы лечения ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 Легкие абс. ч. 0 % Печень % 0 абс. ч. 0 1 1,1 0 0 Вульва Кожа промежности абс. % ч. 1 4,5 0 абс. ч. 1 4,5 2 2,3 2 2,3 0 2 4,3 0 0 2 % Верхняя челюсть Паховые лимфоузлы абс. % ч. 1 4,5 абс. ч. 0 % 0 1 1,1 3 3,4 4,3 0 0 1 2,1 0 92 Метастаз в вульву наблюдался в группе ТРТ у пациента со стадией T3N0M0 после БПЭ в связи с не эффективностью комбинированной химиолучевой терапии после I этапа, через 3 года после возникновения локального рецидива, который был прооперирован в объеме местного иссечения. В группе ТРХТ метастазы в вульву наблюдались у не оперированных больных: у пациента со стадией T3N0M0 через 8 месяцев после лечения с полной резорбцией опухоли и у пациента со стадией T3N2M0 через 6 месяцев после локального рецидива, который возник через 2 года после комбинированного лечения с полной резорбцией опухоли в анальном канале и был оперирован в объеме БПЭ. Метастаз в кожу промежности у пациента в группе ТРТ наблюдался у оперированного в объеме БПЭ больного со стадией T3N2M0 через 9 месяцев, вне области рубца. В группе ТРХТ+М метастаз в кожу промежности наблюдался в одном случае у пациента со стадией T3N3M0 через 6 месяцев после лечения по поводу локального рецидива в объеме БПЭ, вне области рубца, в другом случае через 14 месяцев после лечения у пациента со стадией T2N2M0, вне анального канала. Метастаз в паховые лимфоузлы у больного со стадией T2N1M0 в группе ТРТ наблюдался через 6 месяцев после локального рецидива который возник через год после лечения и был прооперирован в объеме БПЭ. В группе ТРХТ метастазы в паховые лимфоузлы возникли в трех случаях: в первом случае у оперированного больного со стадией T4N1M0 после брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки в связи с не эффективностью I этапа комбинированной терапии через 11 месяцев, вместе с возникновением локального рецидива, во втором случае у пациента со стадией T2N0M0 с полной резорбцией опухоли через 2 года после лечения и в третьем случае у пациента со стадией T2N2M0 после комбинированного лечения с полной резорбцией опухоли в анальном канале и операции Дюкена, без локального рецидива. В группе ТРХТ+ М метастаз в паховые лимфоузлы наблюдался у одного пациента со стадией T2N0M0 через 2 года после локального рецидива и операции по поводу рецидива в объеме БПЭ. 93 Всегда интересует, у какого количества пациентов после органосохраняющего лечения возникнут метастазы потому, что эти данные, могут повлиять на направление дальнейших исследований. Частота метастазов при органосохраняющем лечении (табл. 38). Таблица 38 − Частота метастазов у пациентов с органосохраняющим лечением Группа лечения ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 Всего Общее количество абс.ч. 11 Метастазы абс.ч. 1 % 9,1±9,1 71 4 5,6±2,7 44 5 11,4±2,7 126 10 7,9±2,7 р > 0,05 различия статистически не достоверные. Из таблицы 38 видно, что метастазы возникали в исследуемых группах без статистических различий. Мы так же выделили группу с редуцированным лечением на I этапе и пациентов которые подверглись оперативному лечению при анализе метастазов для того чтобы анализировать более однородные группы пациентов (по завершенности запланированного органосохраняющего комбинированного лечения), а так же чтобы понять будет ли завершенность запланированного лечения влиять на процесс метастазирования. Распределение пациентов с метастазами среди больных, у которых была произведена редукция лечения или брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки в связи с не эффективностью лечения на I этапе или которые получили полный курс лечения (табл. 39). 94 Таблица 39 − Распределение метастазов у пациентов с редукцией лечения, оперированных больных и получивших полный курс лечения Группы лечения ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 Терапия БПЭ (неэффективность I этапа) редуцированна на I этапе Терапия проведена в полном объеме ОбМts ОбМts обМts щее щее щее колколколво во во абс.ч. абс.ч. % абс.ч. абс.ч. % абс.ч. абс.ч. % 2 0 0 11 2 18,2±12,2 9 1 11,1±11,1 14 0 0 17 5 29,4±11,4 57 4 7,0±3,4 7 0 0 3 0 0 37 5 13,5±5,6 Из таблицы 39 видно, что, несмотря на редукцию комбинированного лечения на I этапе метастазы не возникли ни у одного больного с редуцированной дозой лучевой терапии или химиотерапии. У оперированных больных метастазы чаще возникли в группе ТРХТ по сравнению с группой ТРХТ+М (29,4% и 0%) хотя достоверных различий не выявлено и анализ в этих группах может быть не корректен в связи с малочисленностью группы и выводы делать не корректно. В группах пациентов получивших полный курс лечения метастазы возникали без статистических различий. Интерес представляет, при каких стадиях возникают метастазы у пациентов, получивших органосохраняющее лечение. Поэтому мы выполнили сравнительный анализ распределения метастазов у пациентов, получивших органосохраняющее лечение в зависимости от стадии опухолевого процесса (табл. 40). 95 Таблица 40 − Распределение пациентов с возникшими метастазами после органосохраняющего лечения Группы лечения ТРТ n=11 ТРХТ n=71 ТРХТ+М n=44 I стадия абс.ч. % 0 0 II стадия абс.ч. % 0 0 III стадия абс.ч. % 1 1,1±9,1 0 0 3 4,2±2,4 1 1,4±1,4 0 0 3 6,8±3,8 2 4,5±3,1 р > 0,05 различия статистически не достоверные. Из таблицы 40 видно, что достоверных различий между пациентами, получившими органосохраняющее лечение в зависимости от стадии и вида комбинированной терапии не выявлено. Метастазы часто возникают, если имеются уже на момент диагностирования опухоли регионарные метастазы. Появление метастазов после лечения среди пациентов с диагностированными регионарными метастазами и без регионарных метастазов (табл. 41). Таблица 41 − Распределение пациентов исследуемых групп с регионарными метастазами или без регионарных метастазов, у которых после лечения появились повторно метастазы Группа лечения ТРТ n=22 ТРХТ n=88 ТРХТ+М n=47 Метастазы N+ Метастазы абс.ч. абс.ч. % N− абс.ч. 6 2 33,3±21,0 16 1 6,3±6,3 25 5 20,0±8,1* 63 4 6,4±3,0 8 2 25,0±16,4 39 3 7,7±4,3 абс.ч. % 96 Проводя анализ распределения метастазов у пациентов с первичным регионарным поражением лимфоузлов выявлено: что в группе терморадиотерапии возникли метастазы у 2 (33,3±21,0%) пациентов с первичным регионарным поражением лимфоузлов, в группе ТРХТ метастазы возникли у 5 (20,0±8,1%) пациентов и в группе с метронидазолом наблюдались 2 (25,0±16,4%) пациента с метастазами. При сравнительном анализе по частоте возникновения повторных метастазов после лечения у пациентов с первичным регионарным метастатическим поражением трех групп статистических различий не выявлено. Однако при сравнительном анализе пациентов с первичным регионарным поражением лимфатических узлов и пациентов без регионарного поражения в каждой группе, выявлена тенденция к статистической достоверности, что метастазы после лечения возникали чаще у пациентов с регионарными метастазами в группе ТРХТ (N+ 20,0% по сравнению с N- 6,4%, по методу χ2 р=0,05, однако с поправкой Йетса р=0,1, а по методу Фишера р=0,06). Таким образом, применение комбинированного лечения с метронидазолом не увеличивает частоту метастазов. 4.3. ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ АНАЛЬНОГО КАНАЛА 4.3.1. Общая и безрецидивная выживаемость В группе ТРТ самый минимальный срок наблюдения в течение, которого произошло статистическое событие при расчете общей выживаемости составил 9 месяцев, самый максимальный 16 лет, в группе ТРХТ самый минимальный срок наблюдения, в течение которого произошло статистическое событие при расчете общей выживаемости составил 9 месяцев, самый максимальный 18 лет, в группе ТРХТ+М самый минимальный срок наблюдения, в течение которого произошло статистическое событие при расчете общей выживаемости составил 9 месяцев, самый максимальный 6 лет. Общая 5-летняя выживаемость в группе ТРТ составила 40±14,2%, в группе ТРХТ – 73,7±5,7%. Общая 3-летняя выживаемость в группе ТРТ составила 60,0% ±14,2%, в группе ТРХТ-82,4%±5,7%, а 3-летняя общая выживаемость в группе 97 ТРХТ+М 96,4±3,6% соответственно. При сравнительной оценке общей выживаемости достоверные различия выявлены между группами ТРТ и ТРХТ, а также между ТРТ и ТРХТ+М. В тоже время, несмотря на высокие показатели выживаемости у пациентов, получивших лечение ТРХТ+ М (96,4±3,6%) с группой ТРХТ (82,4%±5,7%) достоверных различий не получено (рис. 9). ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ(Kaplan-Meier) Общее соотношение выживших Завершенные 1,0 96,4±3,6% 0,9 82,4±5,7% Цензурированные Группы ТРТ и ТРХТ+М (Лог-ранг тест р=0,005) 0,8 73,7±5,7% 0,7 0,6 40±14,2% 0,5 0,4 Группы ТРТ и ТРХТ (Лог-ранг тест р=0,006) Группы ТРХТ и ТРХТ+ М (Лог-ранг тест р=0,2) 60,0±14,2% 0,3 0,2 0,1 0 36 50 60 150 100 Время 200 250 ТРТ ТРХТ ТРХТ+М Рисунок 9 – Общая выживаемость среди пациентов исследуемых групп При расчете безрецидивной выживаемости в группе ТРТ самый минимальный срок наблюдения в течение, которого произошло статистическое событие, составил 9 месяцев, самый максимальный 16 лет, в группе ТРХТ самый минимальный срок наблюдения в течение, которого произошло статистическое событие при расчете безрецидивной выживаемости составил 9 месяцев, самый максимальный 18 лет, в группе ТРХТ+ М самый минимальный срок наблюдения в течение, которого произошло статистическое событие при расчете безрецидивной выживаемости составил 9 месяцев, максимальный 4 года. Безрецидивная 5-летняя выживаемость в группе ТРТ составила 36,4±12,7%, в группе ТРХТ 59,6±5,9%. Безрецидивная 3-летняя выживаемость в группе ТРТ 98 составила 36,6±12,7%, в группе ТРХТ 69,8±5,9% а в группе ТРХТ+М безрецидивная 3-летняя выживаемость составила 76,3±8,3%. При сравнении безрецидивной выживаемости у пациентов, получивших различных вариантов лечения достоверные отличия получены лишь между группами ТРТ и ТРХТ, а также между ТРТ и ТРХТ+М. В тоже время, не получено достоверных различий между группой пациентов, получивших лечение ТРХТ+М (76,3±8,3%) с группой ТРХТ (69,8±5,9%) (рис. 10). БЕЗРЕЦИДИВНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ(Kaplan-Meier) Цензурированные Завершенные Группы ТРТ и ТРХТ (Лог-ранг тест р=0,005) 1,0 76,3±8,3% Общее соотношение выживших 0,9 0,8 69,8±5,9% Группы ТРТ и ТРХТ+М (Лог-ранг тест р=0,02) 0,7 59,6±5,9% 0,6 Группы ТРХТ и ТРХТ+ М (Лог-ранг тест р=0,8) 0,5 0,4 0,3 36,6±12,7% 36,4±12,7% 0,2 36 0,1 0 60 50 100 150 200 250 ВРЕМЯ ТРТ ТРХТ ТРХТ+М Рисунок 10 – Безрецидивная выживаемость в исследуемых группах 4.3.2. Общая и безрецидивная выживаемость пациентов, получивших органосохраняющее лечение При сравнительной оценке общей и безрецидивной выживаемости у пациентов, получивших органосохраняющее лечение мы исключили из анализа тех пациентов, которым в связи с неэффективностью лечения после I этапа выполнена брюшно-промежностная экстирпация. Чтобы сравнить общую выживаемость пациентов получивших органосохраняющее лечение в трех исследуемых группах мы ввели предположительную смерть от заболевания у одного пациента в группе 99 ТРХТ+М, так как умерших пациентов получивших органосохраняющее лечение в этой группе не было (рис. 11). ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ -ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ (Kaplan-Meier) Цензурированные Общее соотношение выживших Завершенные 1,0 96,3±3,8% 0,9 90,0±6,3 Группы ТРТ и ТРХТ (Логранг тест р=0,2) 81,8±6,3% 0,8 Группы ТРТ и ТРХТ+М (Лог-ранг тест р=0,01) 0,7 66.7±20,6% 0,6 0,5 71,4±20,6% Группы ТРХТ и ТРХТ+ М (Лог-ранг тест р=0,1) 0,4 0,3 0,2 36 0,1 0 60 50 100 150 200 250 ВРЕМЯ ТРТ ТРХТ ТРХТ+М Рисунок 11 – Общая выживаемость пациентов получивших органосохраняющее лечение в исследуемых группах Общая 5-летняя выживаемость пациентов получивших органосохраняющее лечение в группе ТРТ составила 66,7±20,6%, в группе ТРХТ 81,8±6,3%. Общая 3летняя выживаемость пациентов получивших органосохраняющее лечение в группе ТРТ составила 71,4±20,6%, в группе ТРХТ 90,0±6,3%. а в группе ТРХТ+М 96,3±3,8%. При сравнительном анализе общей выживаемости группы терморадиотерапии и терморадиохимиотерапии по лог-ранг тесту достоверных различий не выявлено (р=0,2). У пациентов получивших органосохраняющее лечение в группе ТРХТ+М общая выживаемость была достоверно выше, чем в группе ТРТ (р=0,01), однако между ТРХТ+М и ТРХТ достоверных различий не получено (р=0,1). 100 Безрецидивная 5-летняя выживаемость у пациентов, получивших органосохраняющее лечение, наблюдалась в группе ТРТ у 46,7±19,8% пациентов, в группе ТРХТ у 58,1±6,8% пациентов. Безрецидивная 3-летняя выживаемость у пациентов, получивших органосохраняющее лечение, наблюдалась в группе ТРТ у 46,7±19,8% пациентов, в группе ТРХТ у 60,6±6,8% пациентов, а в группе ТРХТ+М составила 75,0±8,6% (рис. 12). БЕЗРЕЦИДИВНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ, (Kaplan-Meier) Завершенные Цензурированные Группы ТРТ и ТРХТ (Лог-ранг тест р=0,1) 1,0 75,0±8,6% Общее соотношение выживших 0,9 0,8 Группы ТРТ и ТРХТ+М (Лог-ранг тест р=0,1) 60,6±6,0% 0,7 58,1±6,0% 0,6 Группы ТРХТ и ТРХТ+ М (Лог-ранг тест р=0,6) 46,7±19,8% 0,5 0,4 46,7±19,8% 0,3 0,2 60 36 0,1 0 50 100 150 200 250 ВРЕМЯ ТРТ ТРХТ ТРХТ+М Рисунок 12 – Безрецидивная выживаемость у пациентов, получивших органосохраняющее лечение Сравнивая безрецидивную выживаемость у пациентов получивших органосохраняющее лечение в трех исследуемых группах между собой мы обнаружили, что при сравнении безрецидивной выживаемости групп ТРТ и ТРХТ по лог-ранг тесту статистических различий не выявлено (р=0,1), в группах ТРТ и ТРХТ+М статистических различий не выявлено (р=0,1), в группах ТРТ и ТРХТ+М различий не выявлено (р=0,6). 101 Чтобы понять влияет ли завершенность лечения на выживаемость мы сравнили более однородные данные, такие как общая выживаемость у пациентов, которые получили полный курс химиолучевой терапии, исключив пациентов которым выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки после I этапа, а также пациентов, у которых была произведена редукция лечения на I этапе, несмотря на то, что у пациентов с редукцией лечения не возникло ни одного рецидива. Общая 5-летняя выживаемость в группе ТРТ составила 55,6±23,2%, в группе ТРХТ – 72,7±14,1%. Общая 3-летняя выживаемость в группе ТРТ составила 81,4±23,2%, в группе ТРХТ – 84,2±14,1%, а 3-летняя общая выживаемость в группе ТРХТ+М – 95,5±9,9% (рис. 13). ОБЩАЯ В ЫЖИВ АЕМОСТЬ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ -ПОЛНЫЙ КУРС (Kaplan-Meier) Цензурированные Общее соотношение выживших Завершенные 1,0 95,5±9,9% 0,9 84,2±14,1% 0,8 0,7 Группы ТРТ и ТРХТ (Лог-ранг тест р>0,05) Группы ТРТ и ТРХТ+М (Логранг тест р>0,05) 72,7±14,1% 81,4±23,2% Группы ТРХТ и ТРХТ+ М (Логранг тест р>0,05) 55,6±23,2% 0,6 0,5 0,4 0,3 60 36 0,2 0 50 100 150 200 250 ВРЕМЯ ТРТ ТРХТ ТРХТ+М Рисунок 13 – Общая выживаемость у пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения в исследуемых группах 102 При сравнении трех групп по лог-ранг тесту статистических различий между ними не выявлено р>0,05. Учитывая, что группа ТРХТ+М получивших полный курс органосохраняющего запланированного лечения не велика и сроки наблюдения не совпадают, мы применили для проведения сравнительного анализа выживаемости Cox F-test, который применим при сравнении небольших групп пациентов (меньше 50) [11]. При сравнении пациентов, получивших полный курс органосохраняющего лечения с помощью Cox F-test в группе ТРТ и группе ТРХТ не было получено достоверных различий (р=0,2). При сравнении пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения выявлены достоверные отличия в группе ТРТ и ТРХТ+М (р=0,002), а так же при сравнении в группах ТРХТ и ТРХТ+М (р=0,0005). Таким образом, при сравнении общей выживаемости по Cox`s F-Test среди больных, получивших терапию в полном объеме и у которых выполнено органосохраняющее лечение, она была достоверно выше в группе ТРХТ+М, чем в двух других группах. Безрецидивная 5-летняя выживаемость у пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения в группе ТРТ наблюдалась в 53,8±22,3%, в группе ТРХТ в 58,3±7,4%. Безрецидивная 3-летняя выживаемость у пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения в группе ТРТ наблюдалась в 53,8±22,3%, в группе ТРХТ в 60,6±7,4% а в группе ТРХТ+М в 73,9±4,6% (рис. 14). При сравнении групп между собой по лог-ранг тесту достоверных отличий не выявлено (р>0,05). Однако при анализе по Cox F-test безрецидивной выживаемости у пациентов, которые получили полный курс органосохраняющего лечения исключив пациентов с редуцированным лечением (после первого курса) и пациентов, которым выполнена с брюшно-промежностная экстирпация выявлены достоверные отличия в группе ТРТ и ТРХТ+М (р=0,05), а так же при сравнении в группах ТРХТ и ТРХТ+М (р=0,01). Хотя у пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения в группе ТРТ и группе ТРХТ достоверных отличий не выявлено (р=0,1). 103 БЕЗРЕЦИДИВНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ -ПОЛНЫЙ КУРС (KaplanMeier) Завершенные Цензурированные Группы ТРТ и ТРХТ (Логранг тест р>0,05) Общее соотношение выживших 1,0 0,9 73,9±4,6% Группы ТРТ и ТРХТ+М (Логранг тест р>0,05) 0,8 60,6±7,4% 0,7 58,3±7,4% 0,6 Группы ТРХТ и ТРХТ+ М (Лог-ранг тест р>0,05) 53,8±22,3% 0,5 53,8±22,3% 0,4 0,3 36 60 0,2 0 50 100 150 200 250 ВРЕМЯ ТРТ ТРХТ ТРХТ+М Рисунок 14 – Безрецидивная выживаемость у пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения в исследуемых группах Таким образом, подводя анализ отдаленных результатов можно прийти к заключению, что созданная программа комбинированного лечения с применением ЭАС метронидазола в программе термохимиолучевого лечения у пациентов, которые получили полный курс органосохраняющего лечения, приводит к лучшим 5-летним результатам, и различия по Cox F-test достигают достоверных различий как по общей, так и по безрецидивной выживаемости. 104 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Лечение плоскоклеточного рака анального канала является актуальной проблемой современной онкологии. В настоящее время отмечается увеличение заболеваемости плоскоклеточным раком анального канала по всему миру [56, 58, 81, 108]. Заболеваемость раком анального канала колеблется в разных пределах и составляет примерно до 2 больных на 100000 населения [143]. Увеличение заболеваемости в различных странах по данным некоторых авторов связанно с распространением папилломавирусной инфекции [101, 111, 121, 147, 148, 168], курения [64, 79, 82, 96], увеличением пациентов принимающих иммуносупрессивную терапию [78], увеличением уровня гомосексуализма, распространением анального секса и ВИЧ [63, 97, 108, 167]. Лечение плоскоклеточного рака анального канала исторически было хирургическим и попытки лучевой терапии как единственного метода лечения характеризовались высокой частотой рецидивов заболевания сравнимой с хирургическим методом. В 1974 г. доктор Нигро предложил схемы химиолучевой терапии плоскоклеточного рака анального канала [125]. В РОНЦ им. Н.Н.Блохина уделялось большое внимание к лечению лучевой терапией опухолей наружной локализации, и велись поиски улучшения результатов лучевой терапии путем усиления ее местного локального действия с помощью модификации лучевых реакций [5, 6, 7, 8, 9]. Таким образом, с 1984 г. в отделении применяется гипертермия совместно с лучевой терапией, а с 1990 г. применяется комбинированное химиолучевое лечение с применением препаратов платины и блеомицина и достигнутые результаты сопоставимы с мировыми данными. С 2009 г. в отделении введена оригинальная методика химиолучевого лечения плоскоклеточного рака анального канала с применением двух радиомодификаторов лучевых реакций принципиально отличных по действию: гипертермии и ЭАС, содержащей метронидазол (патент РФ «Способ лечения плоскоклеточного рака анального канала» №2427399 от 16.12.2009 г). С 1990 по 2012 год включительно в отделении проктологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина, было пролечено 157 больных плоскоклеточным ра- 105 ком анального канала, у которых к моменту начала лечения не было выявлено отдаленных метастазов. У всех больных диагноз был верифицирован морфологически. Различий по возрасту и полу в нашем исследовании не наблюдалось и отмечалось преобладание женщин 131 (83,4%) с соотношением 5:1, средний возраст пациентов был 55,9 лет. Различий по вариантам гистологического строения в группах лечения не наблюдалось. По морфологическому строению опухоли были представлены у 22 (46,81%) больных ороговевающим плоскоклеточным раком, у 19 (40,43%) неороговевающей формой рака и у 6 (12,77%) пациентов пораженных базалоидным вариантом плоскоклеточного рака. Стадирование опухолевого процесса выполнялось по системе TNM (6-я редакция). Из 157 пациентов, у 24 пациентов (15,28%) диагностирована I стадия, у 89 пациентов (56,68%) определялась II стадия, у 12 пациентов (7,66%) III А стадия, у 32 пациентов (20,38%) диагностирована III В стадия. Пациенты распределились по группам лечения без статистических различий. Несмотря на видимую и доступную по локализации для диагностики опухоль, количество обратившихся пациентов с распространенными стадиями (III-IV ст.) остается высоким, вследствие недостаточной информированности населения, чувства ложной стыдливости, недостаточной онкологической настороженности медицинского персонала. По данным крупных мировых рандомизированных исследований пациентов с распространенной (III ст.) стадией заболевания встречалось от 35% (АСТ II) до 58% (RTOG 98-11) [91, 128], в крупные рандомизированные исследования так же не входили пациенты с отдаленными метастазами плоскоклеточного рака анального канала, данные группы в западных и европейских странах рассматривалась в отдельных исследованиях. По данным нашего исследования пациентов с IIIА+IIIВ стадией наблюдалось 44 (28,02%), а в исследуемую группу терморадиохимиотерапии с метронидазолом вошло 8 (17,0%) пациентов с I стадией, 30 (63,9%) пациентов со II стадией и 9 (19,1%) пациентов с III стадией. В зависимости от метода лечения пациенты были разбиты на 3 группы: ретроспективная группа терморадиотерапии где пациенты лечились с применением лучевой терапии и гипертермии (ТРТ) – 22 пациента (14%), ретроспективная группа терморадиохимиотерапии в которой пациенты лечились с применени- 106 ем лучевой терапии, гипертермии и химиотерапии (ТРХТ) – 88 пациентов (56,1%) и группа терморадиохимиотерапии + метронидазол исследуемая в которой пациенты лечились с применением лучевой терапии, гипертермии, химиотерапии и метронидазола (ТРХТ+М) – 47 пациентов (29,9%). Всем пациентам лечение проводилось в 2 этапа. В группе ТРТ на первом этапе проводилась лучевая терапия в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр ежедневно, 5 раз в неделю, 20-22 сеансов до СОД 44-46 Гр. В процессе лечения после достижения СОД 14-16 Гр проводилось 3-5 сеансов локальной гипертермии. После проведения первого этапа лечения выполнялся запланированный перерыв в лечении на 2 недели для купирования лучевых реакций. Предварительная оценка эффективности лечения проводилась через 2 недели после завершения I этапа лечения, стандартным комплексом диагностики включающим: пальцевое исследование прямой кишки, трансанальную эндосонографию прямой кишки, УЗИ органов брюшной полости, малого таза и регионарных зон. В группе ТРХТ схема лучевой терапии была аналогична группе ТРТ с добавлением химиотерапии с первого дня лучевой терапии. Химиотерапия проводилась цисплатином 20 мг/м2 в/в (не более 40 мг/сут) дни 1,3 недели 1-4 и блеомицином 15 мг в/м (независимо от площади поверхности тела) дни 2,4 недели 1-4. Инфузия цисплатина сопровождалась, внутривенным введением антиэметиков (Ондансетрон и др.). Суммарная доза цисплатина на курс составляла 240-320 мг и 120 мг для блеомицина. В группе ТРХТ+М проведение лучевой терпии, химиотерапии и гипертермии было аналогично группе ТРХТ и лечение дополнялось в дни проведения гипертермии на 3 и 4 неделе за 5 часов до сеанса интраректальным введением полимерной гидрогелевой композиции на основе биополимера альгината натрия содержащей метронидазол 10 г/м2. Экспозиция составляла 5 часов на фоне водной нагрузки. В основу создания программы полирадиомодификации, а именно совместного использования СВЧ гипертермии и ЭАС-метронидазола на фоне системной цитотоксической химиотерапии в лечении плоскоклеточного рака анального канала, положены данные о синергизме процессов радиохемосенсибилизации, что приводит к усилению гибели гипоксической фракции опухолевых клеток. Второй этап лечения был одинаковым у всех трех групп пациентов: при 107 уменьшении размеров опухоли более чем на 75% от первоначального размера на втором этапе продолжали лучевую терапию на зону опухоли, до СОД 20-24 Гр (без дополнительной химиотерапии или радиосенсибилизации). Если резорбция опухоли была менее 75% от первоначального объема, после повторной гистологической верификации, выполнялась брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Окончательная оценка результатов лечения проводилась в сроки 6-8 недель после полного окончания 2-х этапного лечения. Исследование непосредственных результатов проводили с помощью компьютерной программы «Статистика 6.0». Всегда интерес представляет результаты лечения пациентов прошедших полный запланированный курс лечения поэтому, для оценки непосредственных результатов мы выделили отдельно во всех исследуемых группах пациентов, которым на I этапе комбинированного химиолучевого лечения произведена редукция запланированного лечения, а так же пациентов которым выполнена брюшнопромежностная экстирпация прямой кишки в связи с неэффективностью лечения после I этапа. В группе ТРТ 2 (9,1%) пациентам произведена редукция лечения, в группе ТРХТ 14 (15,9%) пациентам и в группе ТРХТ+М 7 (14,9%) пациентам. Пациенты, у которых произведена редукция лечения, распределились по группам без статистически значимых различий. Причинами редукции лучевого лечения в исследуемых группах послужили проктиты, лучевые дерматиты и лейкопения и их сочетание, а в группе ТРХТ+М у большинства пациентов редукция лечения произведена по причине нейротоксичности и лейкопении в сочетании с дерматитом. При анализе пациентов у которых закончен полностью I этап химиолучевого лечения выявлено что, несмотря на добавление метронидазола в схему ТРХТ количество больных с завершенным курсом на I этапе было больше в данной группе по сравнению с группой ТРХТ (78,7% и 64,7), хотя выявленные различия имеют только тенденцию к достоверности (р=0,09) и достоверно по сравнению с одной ТРТ (78,7% и 40,9%, р=0,001). В группе ТРХТ удалось тоже достоверно большему количеству пациентов провести курс полного запланированного лечения по сравнению с группой ТРТ (40,9% и 64,8%, р=0,04). 108 Таким образом, можно констатировать, что созданный новый вариант комбинированного лечения не приводит к увеличению частоты редукции проводимого неоадъювантного лечения и сопоставим с частотой редукции при проведении терморадиохимиотерапии у больных плоскоклеточным раком анального канала. Наименьшая частота редукции лечения выявлена при одной термолучевой терапии, однако количество пациентов с данным видом лечения не велико, что не позволяет проводить корректный сравнительный анализ с другими группами пациентов. Переносимость лечения была сопоставима во всех группах лечения. По причине разнородности информации отсутствия единой системы оценки и субъективности оценки осложнений мы выделили основные группы побочных эффектов, такие как кожные осложнения, кишечные осложнения, гематологические осложнения, аллергические реакции и циститы. Степень тяжести побочных эффектов комбинированного лечения оценивалась по критериям шкалы токсичности NCI-CTC (введенной институтом рака США). У 85 (54%) пациентов трех групп лечения зарегистрированы различные осложнения лечения. У 52 (33,1%) зарегистрирована кожная токсичность, у 39 (24,8%) кишечные осложнения, 35 (22,39%) страдали от гематологических осложнений, циститы наблюдались у 32 (20,38%) пациентов, аллергическими реакциями страдали всего 4 (2,55%) больных. Важнейшим показателем эффективности комбинированного лечения плоскоклеточным раком анального канала является частота полных резорбции опухолевого процесса после окончания комбинированного лечения, что позволяет избежать выполнения калечащей операций – брюшно-промежностной экстирпации кишки. Так из 157 пациентов, включенных в исследование у 126 (80,3%) удалось добиться полной резорбции опухоли и сохранить анальный канал. Пациенты, которым удалось провести органосохраняющее лечение распределились по группам следующим образом: в группе ТРТ из 22 пациентов – 11 (50,0%), в группе ТРХТ из 88 пациентов – 71 (80,7%) и в ТРХТ+М соответственно из 47 пациентов – 44 (93,6%). В группе ТРХТ+М наблюдалась наибольшая частота полных резорбций опухоли и органосохраняющее лечение удалось провести у большего количества пациентов, 109 что достоверно лучше, чем при комбинированном лечении с одной химиотерапией (80,7%, p=0,04) и с одной локальной СВЧ-гипертермией (50,0%, p=0,0001). Достоверного увеличения количества пациентов получивших органосохранное лечение удалось добиться в результате усиления локального воздействия лучевой терапии с применением ЭАС Метронидазола, что достоверно уменьшило частоту выполнения БПЭ в группе ТРХТ с метронидазолом в 3 раза (6,4% и 19,3%; р=0,04) по сравнению с группой с одной ТРХТ и 7.8 раз с группой с ТРТ (6,4% и 50,0%; р=0,0001). Несмотря на редукцию первого этапа неоадъювантного лечения у всех пациентов была резорбция опухоли больше 75%, что позволило закончить второй этап лучевого лечения и в последующем получить у них полную резорбцию опухоли. Поэтому данная группа пациентов была включена в группу органосохраняющего лечения. Дальнейший анализ показал, что при I стадии опухолевого процесса частота органосохраняющего лечения достоверно не различалась и хирургическое лечение не применялось ни в одной из групп. При II стадии прослеживается статистически достоверные различия в увеличении органосохраняющего лечение между пациентами в группе ТРХТ+М по сравнению с группой ТРТ (93,3% и 45,5%; р=0,0006) и в группе ТРХТ по сравнению с группой ТРТ (83,3% и 45,5%; р=0,007). При сравнении между собой групп ТРХТ и ТРХТ+М различий не получено, хотя лучшие результаты получены в группе с применением метронидазола. При III стадии достоверно сохранить анальный канал удалось в 3 раза чаще в группе с применением метронидазола по сравнению с группой терморадиотерапии (88,9% и 28,6%; р=0,01), но по сравнению с группой ТРХТ таких различий не выявлено (88,9% и 67,9%; р=0,2). При сравнении пациентов с III стадией групп ТРТ и ТРХТ достоверных различий не выявлено, но имеется тенденция к достоверности (67,9% и 28,6%; р=0,06). Учитывая редкость заболевания и наибольшее количество в нашем исследовании пациентов II и III стадий среди всех групп, мы проанализировали пациентов со II и III стадии совместно и выявили, что у пациентов со II-III стадией опухолевого процесса удалось больше провести органосохраняющее лечение в группе ТРХТ+М по сравнению с группой ТРТ (92,3% и 38,9%; р=0,001) и с группой ТРХТ (92,3% и 77,6%; р=0,04). Разли- 110 чия так же имеются при сравнении группы ТРТ и ТРХТ (38,9% и 77,6%; р=0,001). Таким образом, добавление метронидазола в схему комбинированного лечения плоскоклеточного рака анального канала позволяет усилить локальное действие лучевой терапии тем самым достоверно увеличить частоту органосохраняющего лечения. Плоскоклеточный анальный рак характеризуется инфильтративным ростом с разрушением прилегающих анатомических структур и регионарным метастазированием достигающим 10-20% [108]. Частота рецидивов рака по данным крупных рандомизированных исследований колеблется от 11-13% до 32-39% [115]. В нашем исследовании у 20 (18,5%) пациентов всех групп развились рецидивы рака, что не превышает показатели частоты рецидивирования плоскоклеточного рака анального канала по всему миру. В группе ТРТ выявлено 4(18,2%) пациентов с рецидивами рака, в группе ТРХТ 12 (13,6%) пациентов и в группе ТРХТ + М выявлено 4 (8,5%) пациентов с рецидивами соответственно. Рецидивы рака наблюдались в сроки от 6 месяцев до 4-х лет, причем у 10 пациентов рецидивы наблюдались в течение 1 года. В нашем исследовании выявлено, что добавление метронидазола в схему ТРХТ приводит к выраженной тенденции к уменьшению частоты локорегионарных рецидивов рака у пациентов получивших органосохраняющее лечение, по сравнению с одной ТРХТ (5,4% и 19,3%; достоверно мо методу χ2 р=0,05,однако с поправкой Йетса р=0,1 а, по методике Фишера при двустороннем р имеется только тенденция р=0,07). Таким образом, при использовании созданной программы лечения достигается выраженный локальный контроль у пациентов, у которых достигнута полная регрессия опухоли, по сравнению с другими вариантами комбинированного лечения и можно сказать, что имеется отчетливая тенденция к достоверности в уменьшении рецидивов рака при условии проведения полного курса запланированного лечения. Применение методики комбинированного лечения ТРХТ+метронидазола, хотя и приводит к снижению локорегионарных рецидивов рака (в 4,1 раз) по сравнению с ТРТ, однако эти различия не носят достоверного характера (р>005). 111 Несмотря на то, что у 23 пациентов из 157 (14,7%) по разным причинам не удалось частично завершить (одну или две фракции) первого этапа лучевого лечения или 1-2 введение лекарственной терапии в процессе первого этапа лечения все пациенты получили органосохраняющее лечение и ни у кого из них в последующем не выявлено ни одного рецидива рака независимо от вариантов лечения. В связи с неэффективностью первого этапа лечения после его завершения (резорбция меньше 75%) у 31 из 157 пациентов (19,8%) выполнено оперативное вмешательство в объеме брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. Причем при комбинированном лечении с применением ТРХТ+М оперативное лечение в связи с неэффективностью выполнено всего у 3 пациентов из 47 (6,4±3,6%), что достоверно ниже, чем при одной ТРХТ (19,3±4,2%; р=0,04) и с использованием ТРТ (50,0±10,9%; р=0,0001). В последующем у 5 пациентов из 31 (16,1%) возникли рецидивы рака, у двух после ТРХТ+М, у одного после ТРХТ и у двух после ТРТ. Частота рецидивов в нашем исследовании зависела от вида лечения и стадии опухолевого процесса. При I стадии при органосохраняющем лечении не возник не один рецидив ни в одной группе. При II стадии рецидивы возникали без достоверных отличий. При III стадии выявляется тенденция к достоверности в уменьшении частоты возникновения рецидивов рака в группе терморадиохимиотерапии с метронидазолом по сравнению с ТРХТ (по методу χ2 р=0,04, однако с поправкой Йетса р=0,1, а по методу Фишера р=0,06), а в группе терморадиохимиотерапии с метронидазолом по сравнению с группой терморадиотерапии выявленные различия достоверны (р<0,05). Различии при сравнении группы терморадиохимиотерапии и терморадиотерапии (р>0,05) по тем же параметрическим тестам не наблюдалось. Таким образом, при применении комбинированного метода лечения – терморадиохимиотерапии с метронидазолом при III стадии опухолевого процесса имеется отчетливая тенденция к снижению частоты локорегионарных рецидивов рака. Подводя итог, анализу эффективности результатов лечения можно констатировать, что созданный вариант комбинированного лечения сокращает инвалидизацию пациентов, за счет снижения частоты калечащих операции в объеме брюшно- 112 промежностной экстирпации прямой кишки (6,4% по сравнению 19,3% и 50,0%) и более высоких показателей завершенности запланированного лечения (у 78,6% по сравнению с 64,7% и 40,9%), что хотя и приводит к снижению у них частоты локорегионарных рецидивов рака (5,4% по сравнению 19,3% и 22,2%) однако, различия не носят достоверного характера. Из 157 пациентов у 17(10,8%) выявлены метастазы. В группу пациентов с метастазами мы отнесли пациентов с отдаленными метастазами, а так же метастазы регионарного характера, возникающие метахронно без локального рецидива через 6 и более месяцев после окончания лечения или возникшие метастазы в сроки более 6 месяцев после возникновения локального рецидива. В группе ТРТ наблюдалось 3 (13,6%) пациента с метастазами, в группе терморадиохимиотерапии зарегистрировано 9 (10,2%) пациентов с метастазами и в группе с метронидазолом было 5 (10,6%) пациентов с метастазами. Отдаленные метастазы в нашем исследовании наблюдались в печень и легкие. Несмотря на редукцию комбинированного лечения на I этапе метастазы не возникли ни у одного больного с редуцированной дозой лучевой терапии или химиотерапии. У оперированных больных метастазы чаще возникли в группе ТРХТ по сравнению с группой ТРХТ+М (29,4% и 0%) хотя достоверных различий не выявлено. В группах пациентов получивших полный курс лечения метастазы возникали без статистических различий. Основным критерием оценки эффективности лечения онкологических больных служат отдаленные результаты. Мировые данные по общей выживаемости при плоскоклеточном раке анального канала колеблются от 65% до 89% ,а безрецидивной выживаемости достигают 75% [85, 119, 112], что сопоставимо с данными нашего исследования. Анализу общей и безрецидивной выживаемости были доступны 142 пациента. Общая выживаемость рассчитывалась от момента выписки после проведенного лечения по радикальной программе до его смерти. Безрецидивная выживаемость рассчитывалась от момента выписки после проведенного лечения по радикальной программе до диагностики рецидива заболевания или смерти пациента. Такая точка отсчета выживаемости была принята, чтобы по воз- 113 можности уменьшить наблюдения, которые цензурированные с двух сторон и повысить точность исследования. Не обнаружено данных на 15 (9,5%)пациентов (поменявшие место жительства, или снятые регистрационного учета) поэтому мы исключили их из анализа выживаемости, для уменьшения данных цензурированных с двух сторон. На момент завершения исследования 113 (79,6%) больных живы без признаков прогрессирования болезни. Общее количество смертей от заболевания было у 24 (16,9%) пациентов (в эту группу так же вошли пациенты, смерть которых зарегистрирована, но не известно от какой причины она произошла) и в том числе смерть от прогрессирования с возникновением локальных рецидивов произошла у 10 (7,0%) пациентов. От сопутствующих заболеваний умерло 5 (3,5%) пациентов. В течение 2-х лет прослежено 90 (63,4%) пациентов, в течение 3-х лет 69 (48,6%) пациентов. Общая медиана наблюдения составила 30 месяцев, минимально 2,5 месяца, максимально 204 месяцев. В группе терморадиотерапии медиана наблюдения составила 24 месяцев, в группе терморадиохимиотерапии 56 месяцев и в группе терморадиохимиотерапии с метронидазолом 22 месяцев соответственно. Общая 5 летняя выживаемость в группе ТРТ составила 40,0±14,2%. В группе ТРХТ составила 73,7±5,7%. Общая 3-летняя выживаемость в группе ТРТ составила 60,0%±14,2%, в группе ТРХТ-82,4%±5,7%, а в группе ТРХТ+М 96,4±3,6% соответственно. Различия по общей выживаемости были статистически достоверными между группами ТРТ и ТРХТ (р=0,006) и между группами ТРТ и ТРХТ+М (р=0,005) Хотя между группами ТРХТ и ТРХТ+М таких различий по общей (р=0,2) выживаемости не выявлено. В группе ТРТ 5-ти летняя безрецидивная выживаемость наблюдалась у 36,4±12,7%. В группе ТРХТ отмечена у 59,6±5,9 % пациентов. Безрецидивная 3- летняя выживаемость в группе ТРТ составила 36,6±12,7%, в группе ТРХТ 69,8±5,9% а в группе ТРХТ+М составила 76,3±8,3%. Безрецидивная выживаемость между группами достоверно различалась между группами ТРТ и ТРХТ и оказалось что в группе ТРХТ безрецидивная выживаемость достоверно выше, чем в группе ТРТ (р=0,005). Такое же 114 достоверное преобладание получено при сравнении безрецидивной выживаемости в группе ТРХТ+М в сравнении с группой ТРТ (р=0,02), но при сравнении групп ТРХТ и ТРХТ+М различий по безрецидивной (р=0,8) выживаемости не наблюдалось. Общая 5 летняя выживаемость пациентов получивших органосохраняющее лечение в группе ТРТ составила 66,7±20,6%, в группе ТРХТ 81,8±6,3%. Общая 3летняя выживаемость пациентов получивших органосохраняющее лечение в группе ТРТ составила 71,4±20,6%, в группе ТРХТ 90,0±6,3%. а в группе ТРХТ+М 96,3±3,8%. Безрецидивная 5-летняя выживаемость у пациентов, получивших органосохраняющее лечение составила в группе ТРТ 46,7±19,8%, в группе ТРХТ 58,1±6,8%. Безрецидивная 3-летняя выживаемость у пациентов, получивших органосохраняющее лечение, наблюдалась в группе ТРТ у 46,7±19,8% пациентов, в группе ТРХТ у 60,6±6,8% пациентов, а в группе ТРХТ+М составила 75,0±8,6%. При сравнении общей и безрецидивной выживаемости в группах ТРТ и ТРХТ достоверных различий не выявлено (р>0,05). У пациентов получивших органосохраняющее лечение в группе ТРХТ+М общая выживаемость была достоверно выше чем в группе ТРТ (р=0,01) хотя при сравнении безрецидивной выживаемости у пациентов этих же групп достоверных отличий не выявлено (р>0,05). При сравнении общей и безрецидивной выживаемости у пациентов получивших органосохраняющее лечение в группах ТРХТ и ТРХТ+М достоверных различий не выявлено (р>0,05). Мы так же проанализировали общую выживаемость у пациентов, которые получили полный курс химиолучевой терапии, исключив пациентов которым выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки после I этапа, а также пациентов, у которых была произведена редукция лечения на I этапе. Общая 5летняя выживаемость в группе ТРТ была 55,6±23,2%, в группе ТРХТ – 72,7±14,1%. Общая 3-летняя выживаемость в группе ТРТ составила 81,4±23,2%, в группе ТРХТ – 84,2±14,1%, а в группе ТРХТ+М – 95,5±9,9% . При сравнении трех групп по лог-ранг тесту статистических различий не выявлено (р>0,05%). Понятно, что время наблюдения в группе ТРХТ+М не достаточное, но предварительный 115 результат может дать Cox F-test. В статистическом анализе не существует твердо установленных рекомендаций по применению определенных критериев, однако известно что F-критерий Кокса обычно более мощный, чем критерий Вилкоксона – Гехана если выборочные объемы малы (то есть объем группы меньше 50), хотя надежность результатов зависит от объема выборки. Мы сравнили пациентов исследуемых групп получивших полный курс органосохраняющего лечения с помощью Cox F-test. При сравнении пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения выявлены достоверные отличия в группе ТРТ и ТРХТ+М (р=0,002), а так же при сравнении в группах ТРХТ и ТРХТ+М (р=0,0005). Таким образом, при сравнении общей выживаемости по Cox`s F-Test среди больных получивших терапию в полном объеме, она была достоверно выше в группе ТРХТ+М, чем в двух других группах, различий по этому показателю между группами ТРТ и ТРХТ по тому же тесту нет. Безрецидивная 5 летняя выживаемость у пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения в группе ТРТ наблюдалась в 53,8±22,3%, в группе ТРХТ в 58,3±7,4%. Безрецидивная 3-летняя выживаемость у пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения в группе ТРТ наблюдалась в 53,8±22,3%, в группе ТРХТ в 60,6±7,4% а в группе ТРХТ+М в 73,9±4,6%. При сравнении групп между собой по лог-ранг тесту достоверных отличий не выявлено (р>0,05). Однако при анализе по Cox F-test безрецидивной выживаемости у пациентов, которые получили полный курс органосохраняющего лечения, исключив пациентов с редуцированным лечением (после первого курса) и пациентов, которым выполнена с брюшно-промежностная экстирпация, выявлены достоверные отличия в группе ТРТ и ТРХТ+М (р=0,05), а так же при сравнении в группах ТРХТ и ТРХТ+М (р=0,01). Хотя у пациентов получивших полный курс органосохраняющего лечения в группе ТРТ и группе ТРХТ достоверных отличий не выявлено (р=0,1). Таким образом, при сравнении безрецидивной выживаемости по Cox`s FTest среди больных получивших терапию в полном объеме, она была достоверно 116 выше в группе ТРХТ+М, чем в двух других группах с достоверностью 94,9%, а различий по этому показателю между группами ТРТ и ТРХТ по тому же тесту нет. Подводя итоги отдаленных результатов лечения можно сделать вывод, что созданная программа комбинированного лечения с применением ЭАС Метронидазола улучшает общую выживаемость до 95,5% по сравнению с группами ТРТ и ТРХТ (55,6%, достоверно по Cox`s F-Test р=0,002 и 72,7% достоверно по Cox`s F-Test р=0,0005) и безрецидивную выживаемость до 73,9% по сравнению с группами ТРТ и ТРХТ (53,8%, достоверно по Cox`s F-Test р=0,05 и 58,3% достоверно по Cox`s F-Test р=0,01) у пациентов получивших полный курс химиолучевой терапии. 117 ВЫВОДЫ 1. Создан новый вариант лечения больных плоскоклеточным раком анального канала (патент РФ «Способ лечения плоскоклеточного рака анального канала» № 2427399 от 16.12.2009 г) с использованием программы полирадиомодификации и системной цитотоксической химиотерапии. 2. Анализ переносимости созданного нового варианта комбинированного лечения позволил установить что, у 85.4% пациентов удалось провести запланированную терапию в полном объеме, что достоверно не отличается от пациентов двух других групп, получивших комбинированную терапию (ТРТ – 90,1% и ТРХТ – 84,2%). 3. Частота редукции запланированного лечения при созданном варианте комбинированной терапии сопоставима с аналогичной частотой при использовании терморадиохимиотерапии (15,9% и 14,9%) и достоверно не отличается от пациентов, получивших терморадиотерапию (9,1% и 15,9%). 4. Полная регрессия опухоли, позволяющая сохранить анальный канал, получена у 93,6% пациентов в условиях созданного варианта комбинированного лечения, что достоверно выше, чем в двух других группах комбинированной терапии (50,0% при ТРТ р=0,0001 и 80,7% при ТРХТ р=0,04.) 5.Частота полных регрессий опухоли напрямую коррелирует со степенью местного распространения опухолевого процесса. При I стадии ни в одном наблюдении при всех вариантах комбинированного лечения не было выполнено ни одного оперативного вмешательства. При запущенных стадиях заболевания (II-III стадиях) программа комбинированного лечения ТРХТ+М позволяет увеличить частоту полных регрессии опухоли до 92,3% по сравнению с другими вариантами лечения – достоверно по сравнению с терморадиотерапией (92,3% и 38,9%; р=0,001) и терморадиохимиотерапией (92,3% и 77,6%; р=0,04). 118 6. При использовании ТРХТ+М отмечено уменьшение в 3,5 раза частоты локорегионарных рецидивов у пациентов, получивших завершенный курс органосохраняющего лечения по сравнению с группой ТРХТ с выраженной тенденцией к достоверности (р=0,07). 7.Улучшения показателей общей (95,5%) и безрецидивной (73,9%) выживаемости у больных с плоскоклеточным раком анального канала может быть получено при новом варианте лечения лишь при достижении полного курса органосохраняющего лечения. 119 ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ Блео. – блеомицин БРВ – безрецидивная выживаемость БПЭ – брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки ГНЦК – Государственный Научный Центр Колопроктологии Гр – грей ГТ – гипертермия ГУ МРНЦ г. Обнинск – Государственное Учереждение Медицинский Радиологический Научный Центр г. Обнинск ДМСО – диметилсульфоксид Кс – кселода (капецитабин) л/узел ЛТ – лимфатический узел – лучевая терапия ЛокГТ – локальная гипертермия ХТ-химиотерапия МэВ – мегаэлектронвольт МГц – мегагерц МЗ – метронидазол ММС- митомицин С НХТ – неоадъювантная химиотерапия НПО – научно производственное объединение ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография РОД – разовая очаговая доза СВЧ – сверхвысокая частота СОД – суммарная очаговая доза ТЛТ – термолучевая терапия ТРТ-терморадиотерапия ТХЛТ – термохимиолучевая терапия 120 ТРХТ – терморадиохимиотерапия ТРХТ+М – терморадиохимиотерапия + метронидазол УВЧ – ультравысокая частота УЗИ – ультразвуковое исследование ФГБУ РОНЦ – Федеральное Государственное бюджетное учреждение Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н.Блохина ХЛТ – химиолучевая терапия Цис. – цисплатин ЭАС – электронакцепторное соединение 5-ФУ – 5-фторурацил IMRT лучевая терапия с модуляцией интенсивности MLC – многолепестковый коллиматор FUMIRT – режим химиолучевой терапии с применением 5-фторурацила и митомицина С и лучевой терапии. Mts – метастазы Rapid arc – «быстрая дуга» – современный метод лучевой терапии Xel-RT – режим химиолучевой терапии с применением капецитабина 121 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Александров, Н.Н. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей / Н.Н. Александров и др. – М.: Медицина, 1980. – 256 с. 2. Аминев, А.М. Руководство по проктологии [В 4-х т.] / А.М. Аминев – Куйбышев: Кн. Изд-во, 1979. – Т.4. – 571с.: ил. 3. Андреев, В.Г. Результаты применения метронидазола при лучевом и комбинированном лечении рака гортани / В.Г. Андреев, Ю.С. Мардынский // Мед. радиология. – 1985. – №4. – С. 20-25. 4. Андреев, В.Г. Комбинированное и лучевое лечение рака верхней челюсти с использованием метронидазола / В.Г. Андреев, Ю.С. Мардынский // Мед.радиология. – 1986. – №11. – С. 26-30. 5. Барсуков, Ю. А. Использование гидрогеля с метронидазолом в качестве радиосенсибилизатора опухолевых клеток в процессе проведения предоперационной лучевой терапии больных раком прямой кишки / Ю.А. Барсуков, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина и др. // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2005. – №2. – С. 55. 6. Барсуков Ю.А. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки: обоснование и результаты лечения / Ю.А. Барсуков, Н.Д. Олтаржевская, С.И. Ткачев и др. // Вопр. Онкол. – М. – 2010. – Т. 56, №1. – С. 66-69. 7. Барсуков, Ю.А. Комбинированное и комплексное лечение больных раком прямой кишки. – М.: Издательская группа РОНЦ, 2011. – 96с.: ил. 8. Барсуков, Ю.А. Комплексный метод лечения больных плоскоклеточным раком анального канала / Ю.А. Барсуков, А.Г. Малихов, Ю.М. Тимофеев и др. // Диагностика и лечение онкологических заболеваний пищеварительной системы. – Казань, 2010. – С. 67-69. 122 9. Барсуков Ю.А. Эффективность химиолучевого лечения плоскоклеточного рака анального канала / Ю.А. Барсуков, А.Г. Малихов, Ю.М. Тимофеев и др. // VI съезд онкологов и радиологов стран СНГ: Материалы съезда, 1-4 октября 2010г. Душанбе. – Душанбе, 2010. – С.172. 10. Бердов, Б.А. Терморадиотерапия при местнораспространенном раке прямой кишки / Б.А. Бердов и др. // Вопр. Онкол. – 1984. – Т.30, № 6. – С.87-91. 11. Боровиков, В. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов 2-е изд. – СПб.: Питер, 2003. – 688с.:ил. 12. Генри, М.М. Колопроктология и тазовое дно / М.М. Генри, М. Свош. – М.: Медицина, 1988. – 464с. 13. Гланц , С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. — М., Практика, 1998. — 459 с. 14. прямой Голдобенко, Г.В. Лучевое лечение местнораспространенного рака кишки с использованием радиосенсибилизатора–метронидазола / Г.В. Голдобенко, В.И. Кныш, А.П. Кондратьева // Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей. – Обнинск. – 1982. – С.27-28. 15. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. – М., 2012. – 307 с. 16. Дарьялова, С.П. Современная лучевая терапия: анализ достигнутого и взгляд в будущее / С.П. Дарьялова, А.В. Бойко, А.В. Черниченко и др. // Мед. радиол. и радиоац. безопас. – 1995. – Т.40, №6. – С.39-45. 17. Дарьялова, С.Л. Метронидазол при лучевом лечении злокачественных новообразований / С.Л. Дарьялова, П.Ю. Поляков и др. // Мед. радиология. – 1986. – №7. – С. 6-13. 18. Иванкова, В.С. Проблемы резистентности опухолей в радиационной онкологии / Иванкова В.С., Демина Э.Д. – Киев: Здоров'я, 2012. – 192 с. 19. Исаев, И.Г. Лучевая терапия рака пищевода с использованием локальной гипертермии и метронидазола ( полирадиомодификация) / И.Г. Исаев, Ш.М. Бейбутов // Мед.радиология. – 1986. – №11. – С. 30-34. 123 20. Каракулов, Р.К. Влияние метронидазола на лучевую реакцию перевитых опухолей / Р.К. Каракулов, А.А. Конрадов, И.И. Пелевина // Мед. радиология. – 1983. – № 12. – С. 34-40. 21. Кныш, В.И. Злокачественные опухоли анального канала / Кныш В.И., Тимофеев Ю.М. – М.: ОНЦ РАМН, 1997. – 304 с. 22. Кожушков, А.И. местнораспространенных форм Лучевое рака и комбинированное прямой кишки в лечение условиях полирадиомодификации / А.И. Кожушков. – М., 1988. – С. 26-30. 23. Конопляников, радиорезистентности А.Г. Проблема злокачественных опухолей радиочувствительности / А.Г. и Коноплянников, А.С. Саенко // V Российская онкологическая конференции: Тез. докл. 27-29 ноября 2001г., г. Москва. – М., 2001. – С. 19-21. 24. Кочегаров, А.А. Пути улучшения методов лечения больных раком пищевода / А.А. Кочегаров // Вопр. онкол. – 1984. – №9. – С.50-54. 25. Кузьмичев, Д.В. Комбинированное лечение больных раком прямой кишки с использованием новых вариантов полирадиомодификации: дис. … канд. мед. наук: 14.00.14 / Кузьмичев Дмитрий Владимирович. – М., 2009. – 135 с. 26. Курпешев, О.К. Современное состояние и перспективы развития гипертермии в медицине /О.К. Курпешев // Материалы XII Российского Онкологического Конгресса, 18-20 ноября 2008г, г. Москва. – М., 2008. – С.28-31. 27. Малихов, А.Г. Комбинированное и комплексное лечение больных плоскоклеточным раком анального канала: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Малихов Андрей Геннадьевич. – М., 2003. – 106 с. 28. Мельников, Р.А. Особенности диагностики и клинического течения злокачественной меланомы прямой кишки / Р.А. Мельников, Б.А. Мосидзе, Г.Г. Немсадзе // Вопр. онкол. – 1984. – Т. 30, № 6. – С. 79-87. 29. Одарюк, Т.С. Хирургия рака прямой кишки / Т.С. Одарюк, Г.И. Воробьев, Ю.А. Шелыгин. – М.: ООО «Дедалус», 2005. – 256 с. 124 30. Пелевина, И.И. Метронидазол, основные экспериментальные результаты, перспективы для клиники / И.И. Пелевина, С.С. Воронина, Р.К. Каракулов и др. // Мед. радиология. – 1984. – №2. – С. 10-20. 31. Рыбаков, Е.Г. Диагностика и лечение эпидермоидных новообразований ано-перианальной области: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.14.; 14.0019 / Рыбаков Евгений Геннадиевич. – М., 2008. – 36 с. 32. Тимофеев, Ю.М. Современные стандарты лечения плоскоклеточного рака анального канала / Ю.М. Тимофеев, С.И Ткачев, В.А. Горбунова и др. // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях. – Барнаул, 2007. – С 162-163. 33. Тимофеев, Ю.М. Дифференциальная диагностика злокачественных опухолей анального канала / Ю.М. Тимофеев // Русский медицинский журнал. – 2007. – Т.15, №25. – С. 1874-1879. 34. Тимофеев, Ю.М. Злокачественные опухоли анального канала / Ю.М. Тимофеев // Онкология: Справочник практического врача. – М.: Медпрессинформ, 2009. – С.411-417. 35. Тимофеев, Ю.М. Злокачественные опухоли анального канала: дис. … д-ра мед. наук: 14.0014 / Тимофеев Юрий Михайлович. – М., 1990. – 331 с. 36. человека Тимофеев, Ю.М. Статус инфицированности вирусом папилломы у пациентов с плоскоклеточным раком анального канала / Ю.М. Тимофеев, Д.Ф. Ким // Материалы II Съезда колопроктологов стран СНГ, III Съезда колопроктологов Украины с участием стран Центральной и Восточной Европы, 18-20 мая 2011 г., г. Одесса. – Киев, 2011. – С.208-209. 37. Ткачев, С.И. Варианты консервативного лечения больных плоскоклеточным раком анального канала / С.И. Ткачев, Ю.М. Тимофеев, О.П. Трофимова и др. // Современные технологии в онкологии. Материалы IV Всероссийского съезда онкологов. г. Ростов-на -Дону. – Ростов н/Д, 2005. – Т.2. – С. 439. 38. Ткачев, С.И. Комбинированное сфинктеросохраняющее лечение больных плоскоклеточным раком анального канала / С.И. Ткачев, Ю.М. Тимофеев, 125 Н.Ф. Орел и др. // Материалы IV Всероссийского научного форума «Радиология 2006», Москва. – М., 2006. – С. 238. 39. Шелыгин, Ю.А. Опухоли анального канала и перианальной кожи / Ю.А. Шелыгин, М.И. Нечушкин, Е.Г. Рыбаков–М.: Практическая медицина, 2011. –128 с. 40. Шестаков, А.М. Прямая кишка и заднепроходный канал / А.М. Шестаков, М.Р. Сапин. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 128 с. 41. Ярмоненко, С.П. Радиобиология человека и животных: Учебное пособие для медицинских и биологических вузов / С.П. Ярмоненко, А.А. Вайнсон. – М.: Высш. шк., 2004. – 549 с. 42. Ярмоненко, С.П. Клиническая радиобиология / С.П. Ярмоненко, А.Г. Коноплянников, А.А. Вайсон. – М.: Медицина, 1992. – 320 с. 43. Ajani, J.A. Fluorouracil, mitomycin and radiotherapy vs fluorouracil, cisplatin and radiotherapy for carcinoma of the anal canal: a randomised controlled trial / Ajani, K.A. Winter, L.L. Gunderson et al. // JAMA. – 2008. – Vol.199. – P.1914-1921. 44. Ajani, J.A. US intergroup anal carcinoma trial: tumor diameter predicts for colostomy / J.A. Ajani, K.A. Winter, L.L. Gunderson et al. // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol.27, N7. – P.1116-1121. 45. Akbari, R.P. Oncologic outcomes of salvage surgery for epidermoid carcinoma of the anus initially managed with combined modality therapy / R.P. Akbari, P.B. Paty, J.G. Guillem et al. // Dis. Colon. Rectum. – 2004. – Vol.47, N7. – P.1136-44. 46. Allal, A. Chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for anal cancer: a retrospective comparison / A. Allal, J.M. Kurtz, G. Pipard et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1993. – Vol.27. – P.59-66. 47. Barrett, W.L. Perianal manifestations of human immunodeficiency virus infection: experience with 260 patients / W.L. Barrett, T.D. Callahan, B.A. Orkin // Dis. Colon. Rectum. – 1998. – Vol. 41. – P. 606-611. 48. Bartelink, H. Concomitant radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally advanced anal cancer: results of a phase III randomized trial of the European organization for research and treatment of cancer 126 radiotherapy and gastrointestinal cooperative groups / H. Bartelink, F. Roelofsen, F. Eschwege et al. // J. Clin. Oncol. – 1997. – Vol.15. – P.2040-2049. 49. Beck, D.E. Combination therapy for epidermoid carcinoma of the anal canal / D.E. Beck, R.E. Karulf // Dis. Colon. Rectum. – 1993. – Vol.37. – P.1118-1125. 50. Berdov, B.A. Thermoradiotherapy of patients with locally advanced carcinoma of the rectum / B.A. Berdov, G.Z. Menteshashvili // Int. J. Hyperthermia. – 1990. – Vol. 6, N5. – P. 881-890. 51. Bhatt, M.L. Evaluation of gemcitabine versus cisplatinum as an adjunct to radiotherapy in locally advanced carcinoma of the uterine cervix / M.L. Bhatt, A. Matin, M. Srivastava et al. // J. Clin. Oncol. – 2007. – Vol. 25. – P. 18. 52. Bleehen, N.M. Hyperthermia in the treatment of cancer / N.M. Bleehen // Brit. J. Cancer. – 1982. – Vol. 45, N5. – P. 96-100. 53. Boman, B.M. Carcinoma of the anal canal. A clinical and pathologic study of 188 cases / B.M. Boman, C.G. Moertel, M.J. O’Connell et al. // Cancer. – 1984. – Vol. 54. – P. 114-125. 54. Bonner, J.A. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck / J.A. Bonner, P.M. Harari, J. Giralt et al. // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 354. – P. 567-578. 55. Boualga, K. Phase I study of Gemcitabine and concomitant radiotherapy in locally advanced carcinoma of the cervix / K. Boualga, N. Aksil, M. Ayad et al. // J. Clin. Oncol. – 2005. – Vol. 23. – P.16. 56. Brewster, D.H. Increasing incidence of squamous cell carcinoma of the anus in Scotland, 1975-2002 / D.H. Brewster, L.A. Bhatti // Br. J. Cancer. – 2006. – Vol. 95. – P.87-90. 57. Call, J.A. Intensity-modulated radiotherapy for squamous cell carcinoma of the anal canal: Efficacy of a low daily dose to clinically negative regions / J.A. Call, M.G. Haddock, J.F. Quevedo et al. // Radiation. Oncol. – 2011. – Vol. 6. – P. 134. 58. Chiao, E.Y. A population-based analysis of temporal trends in the incidence of squamous anal canal cancer in relation to the HIV epidemic / E.Y. Chiao, 127 S.E. Krown, E.A. Stier et al. // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. – 2005. – Vol. 40. – P. 451-455. 59. Clark, J. Epidermoid car cinoma of the anal canal / J. Clark, N. Petrelli, L. Herrera et al. // Cancer. – 1986. – Vol. 57. – P. 400-406. 60. Cummings, B.J. Primary radiation therapy in the treatment of anal canal carcinoma / B.J. Cummings, G.M. Thomas, T.J. Keane et al. // Dis. Colon. Rectum. – 1982. – Vol. 25. – P. 778-782. 61. Cummings, B.J. Concomitant radiotherapy and chemotherapy for anal cancer / B.J. Cummings // Semin. Oncol. – 1992. – Vol. 19. – P. 102-108. 62. Cummings BJ. The place of radiation therapy in the treatment of carcinoma of the anal canal / B.J. Cummings // Cancer Treat. Rev. – 1982. – Vol. 9. – P. 125-147. 63. Daling, J.R. Human papillomavirus,smoking, and sexual practices in the etiology of anal cancer / J.R. Daling, M.M. Madeleine, L.G. Johnson et al. // Cancer. – 2004. – Vol. 101. – P. 270-280. 64. Daling, J.R. Cigarette smoking and the risk of anogenital cancer / J.R. Daling, K.J. Sherman, T.G. Hislop et al. // Am. J. Epidemiol. – 1992. – Vol. 135. – P. 180-189. 65. Daling J.R. Sexual practices, sexually transmitted diseases, and the incidence of anal cancer / J.R. Daling, N.S. Weiss, T.G. Hislop et al. // N. Engl. J. Med. – 1987. – Vol. 317. – P. 973-977. 66. Deans, G.T. Malignant anal tumours / G.T. Deans, J.J. McAleer, R.A. Spence // Br. J. Surg. – 1994. – Vol. 81. – P. 500-508. 67. De Haas-Kock, D.F. Concomitant hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced rectal cancer / D.F. De Haas-Kock, J. Buijsen, M. PijlsJohannesma et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2009. – Vol. 3. – P. 62-69. 68. Deniaud-Alexandre, E. Results of definitive irradiation in a series of 305 epidermoid carcinomas of the anal canal / E. Deniaud-Alexandre, E. Touboul, E. Tiret et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2003. – Vol. 56. – 1259-1273. 128 69. Dewey, W.C. Rationale for and problems with hyperthermia in radiotherapy cancer / W.C. Dewey, E.V. Hollahan // Cancer Bull. – 1982. – Vol. 34, N5. – P. 200-208. 70. Dujovny, N. Anorectal anatomy and embryology / N. Dujovny, R.M. Quiros, T.J. Saclarides // Surg. Oncol. Clin. North. Am. – 2004. – Vol. 13. – P. 277-293. 71. Durst, M. A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions / M. Durst, L. Gissmann, H. Ikenberg et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1983. – Vol. 80. – P. 3812-3815. 72. Engstrom, P.F. Anal Carcinoma Clinical Practice Guidelines in Oncology / P.F. Engstrom et al // J. Natl. Compr. Cancer Netw. – 2010. – Vol. 8, N1. – P. 106-120. 73. Falk, M.H. Hyperthermia in oncology / M.H. Falk, R.D. Issels // Int. J. Hyperthermia. – 2001. – Vol. 17, N. 1. – P. 1-18. 74. Fenger C. Anal canal / C. Fenger // Histology for pathologists / ed. S.E. Mills. – Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007. – P. 663-683. 75. Flam, M. Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: results of a phase III randomized intergroup study / M. Flam, M. John, T.F. Pajak et al. // J. Clin. Oncol. – 1996. – Vol. 14. – P. 25272539. 76. Fleming, I.D. Cancer Staging Manual / I.D. Fleming, J.S. Cooper, D.E. Henson et al.; 5-th ed. // AJCC. – Philadelphia: Lippincott-Raven. – 1997. – P. 9195. 77. Frisch, M. Variants of squamous cell carcinoma of the anal canal and perianal skin and their relation to human papillomaviruses / M. Frisch, C. Fenger, van den A.J. Brule et al. // Cancer Res. – 1999. – Vol. 59. – P. 753-757. 78. Frisch, M. Sexually transmitted infection as a cause of anal cancer / M. Frisch, B. Glimelius, van den A.J. Brule et al. // N. Engl. J. Med. – 1997. – Vol. 337. – P.1350-1358. 129 79. Frisch, M. Tobacco smoking as a risk factor in anal carcinoma: an antiestrogenic mechanism? / M. Frisch, B. Glimelius, J. Wohlfahrt et al. // J. Natl. Cancer Inst. – 1999. – Vol. 91. – P. 708-715. 80. Frisch, M. Anal carcinoma in inflammatory bowel disease / M. Frisch, C. Johansen // Br. J. Cancer. – 2000. – Vol. 83. – P. 89-90. 81. Frisch, M. Trends in incidence of anal cancer in Denmark / M. Frisch, M. Melbye, H. Moller // BMJ. – 1993. – Vol. 306. – P. 419-422. 82. Frisch, M. Benign anal lesions and the risk of anal cancer / M. Frisch, J.H. Olsen, A. Bautz et al. // N. Engl. J. Med. – 1994. – Vol. 331. – P. 300-302. 83. Frisch M. On the etiology of anal squamous carcinoma / M. Frisch // Dan. Med. Bull. – 2002. – Vol. 49. – P. 194-209. 84. Giuliano, A. The efficacy of quadrivalent HPV (types 6/11/16/18) vaccine in reducing the incidence of HPV related genital disease in young men / A. Giuliano, J. Palefsky. – France, Nice, 2008. – 365p. 85. Godlewski, G. Embryology and anatomy of the anorectum. Basis of surgery / G. Godlewski, M. Prudhomme // Surg. Clin. North. Am. – 2000. – Vol. 80. – P. 319343. 86. Goodman, M.T. Prevalence, acquisition, and clearance of cervical human papillomavirus infection among women with normal cytology: Hawaii HPV cohort study / M.T. Goodman, Y.B. Shvetsov, K. McDuffie et al. // Cancer Res. – 2008. – Vol. 68. – P. 8813-8824. 87. Gaffney, D.K. Epidermal growth factor receptor (EGFR) and vascular endothelial growth factor (VEGF) negatively affect overall survival in carcinoma of the cervix treated with radiotherapy / D.K. Gaffney, D. Haslam, A. Tsodikov et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2003. – Vol. 56, N 4. – P. 922-928. 88. Grabenbauer, G.G. Tumor site predicts outcome after radiochemotherapy in squamous-cell carcinoma of the anal region: long-term results of 101 patients / G.G. Grabenbauer, H. Kessler, K.E. Matzel et al. // Dis. Colon. Rectum. – 2005. – Vol. 48. − P. 1742-1751 130 89. Greenall, M.J. Epidermoid cancer of the anus / M.J. Greenall, S.H. Quan, J.J. DeCosse // Br. J. Surg. −1985. − Vol. 72, Suppl. − P. 97-103. 90. Greenall, M.J. Epidermoid cancer of the anal margin. Pathologic features, treatment, and clinical results / M.J. Greenall, S.H. Quan, M.W. Stearns et al //Am. J. Surg. − 1985. − Vol. 149. − P. 95-101. 91. Gunderson, L.L. Long-Term Update of US GI Intergroup RTOG 98-11 Phase III trial for Anal Carcinoma: Survival, Relapse, and Colostomy Failure With Concurrent Chemoradiation Involving Fluorouracil / Mitomycin Versus Fluorouracil / Cisplatin / L.L. Gunderson, K.A. Winter, J.A. Ajani // J. Clin. Oncol. − 2012. − Vol. 44. − P. 78-88 p. 92. Hainsworth, J.D. Paclitaxel, carboplatin and longterm continuous infusion of 5-fluoruracil in the treatment of advanced squamous and other selected carcinomas: results of a phase II trial / J.D. Hainsworth, H.A. Burris, A.A. Meluch et al // Cancer. − 2001. − Vol. 92, N 3. − P. 642-649. 93. Hill, R.P. The effect of misonidazole in combination / R.P. Hill, R.S. Bush // Brit.J.Cancer. − 1978. − Vol.37. − P. 255-258. 94. Hodges, J.C. Intensity-modulated radiation therapy for the treatment of squamous cell anal cancer with para-aortic nodal involvement /J.C. Hodges, P. Das, C. Eng et al // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. − 2009. − Vol. 75. − P. 791-794. 95. Holly, E.A. Prevalence and risk factors for anal squamous intraepithelial lesions in women / E.A. Holly, M.L. Ralston, T.M. Darragh et al // J. Natl. Cancer Inst. − 2001. − Vol. 93. − P. 843-849. 96. Holly, E.A. Anal cancer incidence: genital warts, anal fissure or fistula, hemorrhoids, and smoking / E.A. Holly, A.S. Whittemore, D.A. Aston et al // J. Natl. Cancer. Inst. − 1989. −Vol. 81. − P. 1726-1731. 97. Holm, R. Prevalence and physical state of human papillomavirus DNA in anal carcinomas / R. Holm, G. Tanum, F. Karlsen et al // Mod. Patho. − 1994. − Vol. 17. − P. 449-453. 98. Holmes, F. Anal cancer in women / F. Holmes, D. Borek, M. Owen- Kummer et al // Gastroenterology. − 1988. − Vol. 95. − P. 107-111. 131 99. Huang, S.M. Epidermal growth factor receptor blockade with C225 modulates proliferation, apoptosis, and radiosensitivity in squamous cell carcinomas of the head and neck / S.M. Huang, J.M. Bock, P.M. Harari // Cancer Res. − 1999. − Vol. 59. − P. 1935-1940. 100. Hubbard, R.A. Human Papillomavirus Testing Methods / R.A. Hubbard // Arch. Pathol. Lab. Med. − 2003. − Vol. 127. – P. 169-172. 101. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Human papillomaviruses // IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. – 2007. – Vol. 90. – 636 p. 102. Iftner, T. Chapter 12: Human papillomavirus technologies / T. Iftner, L.L. Villa // J. Natl. Cancer Inst . Mono. − 2003. − Vol. 31. − P. 80-88. 103. James, R. The second UK phase III anal cancer trial of chemoradiation and maintenance therapy (ACT II): Preliminary results on toxicity and outcome / R. James, H.M. Meadows // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. − 2003. − Vol. 22. − P. 1151. 104. James, R. A randomised trial of chemoradiation using mitomycin or cisplatin, with or without maintenance cisplatin/5FU in squamous cell carcinoma of the anus / R. James, S. Wan, R. Glynne-Jones et al // J. Clin. Oncol. (Proc. ASCO). − 2009 − Vol. 27. – P. 797. 105. Jemal, A. Cancer statistics, 2009 / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward et al. // CA Cancer J. Clin. − 2009. − Vol.59. − P. 225-249. 106. Johnson, L.G. Anal cancer incidence and survival: the surveillance, epidemiology, and end results experience, 1973-2000 / L.G. Johnson, M.M. Madeleine, L.M. Newcomer et al // Cancer. − 2004. − Vol. 101, N 2. − P. 281-288. 107. Kakehi, M. Multi-institutional clinical studies on hyperthermia combined with radiotherapy or chemotherapy in advanced cancer of deep-seated organs / M. Kakehi, K. Ueda, T. Mukojima et al // Int. J. Hyperthermia. − 1990. − Vol. 6, N 4. − P. 719-740. 108. Karnon, J. Cost-utility analysis of screening high-risk groups for anal cancer / J. Karnon, R. Jones, C. Czoski-Murray et al // J. Public. Health. − 2009. – Vol. 30, N. 3. − P. 293-304. 132 109. Klas, J.V. Malignant tumors of the anal canal: the spectrum of disease, treatment, and outcomes / J.V. Klas, D.A. Rothenberger, W.D. Wong et al // Cancer. − 1999. − Vol. 85, N 8. − P. 1686-1693. 110. Kouloulias, V. Chemoradiotherapy combined with intracavitary hyperthermia for anal cancer: feasibility and long-term results from a phase II randomized trial / V. Kouloulias // Am. J. Clin. Oncol. − 2005. − Vol. 28, N 1. − P. 9199. 111. Koutsky, L.A. Epidemiology of genital human papillomavirus infection / L.A. Koutsky, D.A. Galloway, K.K. Holmes // Epidemiol. Rev. − 1988. − Vol. 10. − P. 122-163. 112. Kuehn, P.G. Epidermoid carcinoma of the perianal skin and anal canal / P.G. Kuehn, H. Eisenberg, J.F. Reed // Cancer. − 1968. − Vol. 22. − P. 932-938. 113. Lee, M.Y. Concurrent radiotherapy with paclitaxel/ carboplatin chemotherapy as a definitive treatment for squamous cell carcinoma of the uterine cervix / M.Y. Lee, H.G. Wu, K. Kim et al // Gynecol. Oncol. − 2007. − Vol. 106. − P. 9599. 114. Liang, K. The epidermal growth factor receptor mediates radioresistance / K. Liang, K.K. Ang, L. Milas et al // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. − 2003. − Vol. 57. − P. 246-254. 115. Lim, F. Chemotherapy/chemoradiation in anal cancer: A systematic review / F. Lim, R. Glynne-Jones // Cancer Treatment Reviews. − 2011. − Vol. 37. − P. 520532. 116. Maggard, M.A. Anal canal cancer: a population-based reappraisal / M.A. Maggard, S.R. Beanes, C.Y. Ko // Dis Colon Rectum. − 2003. − Vol. 46, N 11. − P. 1517-1524. 117. Mantovani, F. The human papillomavirus E6 protein and its contribution to malignant progression / F. Mantovani, L. Banks // Oncogene. − 2001. − Vol. 20. − P. 7874-7887. 133 118. Martenson, J.A. Jr. External radiation therapy without chemotherapy in the management of anal cancer / Jr J.A. Martenson, L.L. Gunderson // Cancer. − 1993. − Vol. 71. − P. 1736-1740. 119. McMahon, С.J. Lymphatic Metastases from Pelvic Tumors: Anatomic Classification, Characterization, and Staging / С.J. McMahon, N.M. Rofsky, I. Pedrosa // Radiology. − 2010. − Vol. 254, N 1. − P. 68-73. 120. Mistrangelo, M. Sentinel lymph node biopsy in anal cancer: A review / M. Mistrangelo, M. Morino // Gastroentеrologie Clinique et Biologique. − 2009. − Vol. 33. − P. 446-450. 121. Moscicki, A.B. Risk factors for abnormal anal cytology in young heterosexual women / A.B. Moscicki, N.K. Hills, S. Shiboski et al // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. − 1999. − Vol. 8. − P. 173-178. 122. Muir, C. Cancer in Five Continents (V) / C. Muir, J. Waterhouse // IARC, 1987. – Scientific Publications, Lyons, 1987. – 805 p. 123. Munger, K. Biological activities and molecular targets of the human papillomavirus E7 oncoprotein / K. Munger, J. Basile, S. Duensing et al // Oncogene. − 2001. − Vol. 20. − P. 7888-7898. 124. Myerson, R.J. The National Cancer Data Base report on carcinoma of the anus / R.J. Myerson, L.H. Karnell, H.R. Menck // Cancer. − 1997. − Vol. 80. − P. 805815. 125. Nigro, N.D. Combined therapy for cancer of the anal canal: A preliminary report / N.D. Nigro, V.K. Vaitkevicius, Jr. B. Considine // Dis Colon Rectum. − 1974. − Vol. 17. − P. 354-356. 126. Nilsson, P.J. Salvage abdominoperineal resection in anal epidermoid cancer / P.J. Nilsson, C. Svensson, S. Goldman et al // Br. J. Surg. − 2005. − Vol. 92, N5. − P. 605-614. 127. Nilsson, P.J. Salvage abdominoperineal resection in anal epidermoid cancer / P.J. Nilsson, C. Svensson, S. Goldman et al // Br. J. Surg. − 2002. − Vol. 89. − P. 14251429. 134 128. Northover, J. Chemoradiation for the treatment of epidermoid anal cancer: 13-year follow-up of the first randomised UKCCCR Anal Cancer Trial (ACT I) / J. Northover, R. Glynne-Jones, D. Sebag-Montefiore et al // Br. J. Cancer. − 2010. − Vol. 102, N 7. − P. 1123-1128. 129. Ohno, S. 1997, Improved surgical results after combining preoperative hyperthermia with chemotherapy and radiotherapy for patients with carcinoma of the rectum / S. Ohno, M. Tomoda, S. Tomisaki et al // Diseases of Colon and Rectum. − 1997. − Vol. 40. − P. 401-406. 130. Palazzi M, Dall’Oglio S, Romano M, Maluta S: Is deep hyperthermia added to chemo-radiotherapy useful in the treatment of locally advanced anal cancer? Verona monoinstitutional experience (2000-2006). Tumori, 7: S151, 2008. 131. Palefsky J. Byology of HPV in HIV infection / J. Palefsky // Adv. Dent. Res. – 2006. – Vol. 19. – P. 99-105. 132. Palefsky, J.M. Detection of human papillomavirus DNA in anal intraepithelial neoplasia and anal cancer / J.M. Palefsky, E.A. Holly, J. Gonzales et al // Cancer Res. − 1991. − Vol. 51, N 140. − P. 1014-1019. 133. Palefsky, J.M. Prevalence and risk factors for anal human papillomavirus infection in human immunodeficiency virus (HIV)–positive and high-risk HIV-negative women / J.M. Palefsky, E.A. Holly, M.L. Ralston et al // J. Infect. Dis. −2001. − Vol. 183. − P. 383-391. 134. Papillon, J. Effectiveness of combined radio-chemotherapy in the management of epidermoid carcinoma of the anal canal / J. Papillon // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. − 1990. − Vol. 19. − P. 1217-1218. 135. Papillon, J. A new approach to the management of epidermoid carcinoma of the anal canal / J. Papillon, M. Mayer, J.F. Montbarbon et al // Cancer. − 1983. − Vol. 51. − P. 1830-1837. 136. Papillon, J. Radiation therapy in the management of epidermoid carcinoma of the anal region / J. Papillon // Dis. Colon. Rectum. − 1974. − Vol. 17. − P. 181-187. 135 137. Papillon, J. Interstitial curietherapy in the conservative treatment of anal and rectal cancers / J. Papillon, J.F. Montbarbon, J.P. Gerard et al // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. − 1989. − Vol. 17. − P. 1161-1169. 138. Piketty, C. High prevalence of anal human papillomavirus infection and anal cancer precursors among HIV-infected persons in the absence of anal intercourse / C. Piketty, T.M. Darragh, C.M. Da et al // Ann. Intern. Med. − 2003. − Vol. 138. − P. 453-459. 139. Pintor, M.P. Squamous cell carcinoma of the anus at one hospital from 1948 to 1984 / M.P. Pintor, J.M. Northover, R.J. Nicholls // Br. J. Surg. − 1989. − Vol.76. − P. 806-810. 140. Pocard, M. Results of salvage abdominoperineal resection for anal cancer after radiotherapy / M. Pocard, E. Tiret, K. Nugent et al // Dis. Colon. Rectum.− 1998. − Vol. 41, N 12. − P. 1488-1493. 141. Rajaratnam, S. Enhancement of the cytotoxicity of radiosenseusitizers by modest hyperthermia: The electron-affinity relationship / S. Rajaratnam, G.E. Adams, I.J. Stratford, C. Clarke // Brit. J. Cancer. − 1982. − Vol. 46. − P. 912-917. 142. Rau, B. Preoperative Hyperthermia Combined with Radiochemotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer. A Phase 11 Clinical Trial / B. Rau, P. Wust, P. Hohenberger // Ann. Surg. − 1998. − Vol. 227, N 3. − P. 380-389. 143. Reis, L.A.G. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2001 [Электронный ресурс] / L.A.G. Reis, M.P. Eisner, C.L. Kosary et al // National Cancer Institute. – 2004. – Режим доступа: http://seer.cancer.gov/csr/1975-2001. Accessed September. 144. Ries, L.A.G. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2003 / L.A.G. Ries, D. Harkins, M. Krapcho et al // Baltimore, MD: National Cancer Institute, 2005. – 103 p. 145. Ryan, D.P. Carcinoma of the anal canal / D.P. Ryan, C.C. Compton, R.J. Mayer // N. Engl. J. Med. − 2000. − Vol. 342. − 792-800. 146. Sandhu, A.P. Interstitial iridium-192 implantation combined with external radiotherapy in anal cancer: ten years experience / A.P. Sandhu, R.P. Symonds, A.G. Robertson et al // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. − 1998. − Vol. 40. − P. 575-581. 136 147. Schiffman, M. H. Epidemiology of cervical human papillomavirus infections / M. H. Schiffman // Curr. Top. Microbiol. Immunol. − 1994. − Vol. 186. − P. 55-81. 148. Schneider, A. Natural history and epidemiological features of genital HPV infection / A. Schneider, L.A. Koutsky // IARC Sci. Publ. − 1992. − Vol. 119. − P. 2552. 149. Scholefield J. H., Nugent K. P. Anal Cancer. Position Statement of the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland Introduction, Colorectal Disease ACPGBI Position Statement for Management of Anal Cancer, The Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. 13 (Suppl. 1), 3-10. 150. Scholefield, J.H. Anal and cervical intraepithelial neoplasia: possible parallel / J.H. Scholefield, C. Sonnex, I.C. Talbot et al // Lancet. − 1989. − Vol. 2. − P. 765-769. 151. Shia, J. An Update on Tumors of the Anal Canal / J. Shia // Arch. Pathol. Lab. Med. − 2010. − Vol. 134. − P. 635-639. 152. Shvetsov, Y. B. Duration and Clearance of Anal Human Papillomavirus (HPV) Infection among Women / Y.B. Shvetsov, B.Y.Hernandez, K. McDuffie // Hawaii HPV Cohort Study, CID. − 2009. − Vol. 48, N1. − P. 48-52. 153. Smith, A.J. Management of persistent or locally recurrent epidermoid cancer of the anal canal with abdominoperineal resection / A.J. Smith, P. Whelan, B.J. Cummings, H.S. Stern // Acta Oncol. − 2001. − Vol. 40. − P. 34-36. 154. Spratt, J.S. Cancer of the anus / J.S. Spratt // J. Surg. Oncol. − 2000. − Vol. 74. − P. 173-174. 155. Steenbergen, R.D. HPV-mediated transformation of the anogenital tract / R.D. Steenbergen, J. de Wilde, S.M. Wilting, A.A. Brink et al // J. Clin. Virol. − 2005. – Vol. 32, Suppl 1. − P. 25-33. 156. Takahashi, M. Clinical outcome of intraoperative pelvic hyperthermochemotherapy for patients with Dukes’ C rectal cancer / M. Takahashi, S. Fujimot, K. Kobayashi, T. Mutou et al // Int. J. Hyperthermia. − 1994. − Vol. 10. − P. 749-754. 137 157. Tournier-Rangeard, L. Radiochemotherapy of locally advanced anal canal carcinoma: prospective assessment of early impact on the quality of life (randomised trial ACCOR 03) / L. Tournier-Rangeard, M. Mercier, D. Peiffert et al // Radiother Oncol. − 2008. − Vol. 87, N 3. − P. 391-397. 158. Trotter, J.M. Adjuvant VHF therapy in locally recurrent and primary unresectable rectal cancer / J.M. Trotter, A.J. Edis, J.B. Blackwell, M.H. Lamb et al // Australas Radiol. − 1996. − Vol. 40, N 3. − P. 298-305. 159. Van der Wal, B.C. Results of salvage abdominoperineal resection for recurrent anal carcinoma following combined chemoradiation therapy / B.C. Van der Wal, B.I. Cleffken, B. Gulec et al // J. Gastrointest Surg. − 2001. − Vol. 5. − P. 383-387. 160. Van der Zee, J. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Dutch Deep Hyperthermia Group / J. Van der Zee, D. González González, G.C. van Rhoon et al // Lancet. − 2000. − Vol. 355, N 9210. − P. 1119-1125. 161. Vermorken, J.B. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer / J.B. Vermorken, R. Mesia, F. Rivera et al // N. Engl. J. Med. − 2008. − Vol. 359. − P. 1116-1127. 162. Wade, D.S. Metastases to the lymph nodes in epidermoid carcinoma of the anal canal studied by a clearing technique / D.S. Wade, L. Herrera, N.B. Castillo, N.J. Petrelli // Surg. Gynecol. Obstet. − 1989. − Vol. 169. − P. 238-242. 163. Warters, R.L. DNA damage in heated cells / R.L. Warters // Nat. Cancer Inst. Monograph. − 1982. − Vol. 61. − P. 45-47. 164. Williams, A.B. Anal and cervical human papillomavirus infection and risk of anal and cervical epithelial abnormalities in human immunodeficiency virus- infected women / A.B. Williams, T.M. Darragh, K. Vranizan et al // Obstet Gynecol. − 1994. − Vol. 83. − P. 205-211. 165. Williams, G.R. Properties of HPV-positive and HPV-negative anal carcinomas / G.R. Williams, Q.L. Lu, S.B. Love, I.C. Talbot et al // J. Pathol. − 1996. − Vol. 180. − P. 378-382. 138 166. You, Q.S. Combination preoperative radiation and endocavitary hyperthermia for rectal cancer: long-term results of 44 patients / Q.S. You, R.Z. Wang, G.Q. Suen et al // Int. J. Hyperthermia. − 1993. − Vol. 9, N 1. − P. 19-24. 167. Zeller, J.L. Anal cancer / J.L. Zeller, C. Lynm, R.M. Glass // JAMA. − 2008. − Vol. 299, N 16. − P. 1980. 168. zyr Hausen, H. Papillomaviruses in human cancers / zyr H. Hausen // Proc. Assoc. Am. Physicians. − 1999. − Vol. 111, N 6. − P. 581-587.
