ВЛИЯНИЕ ДОПАМИНА НА ДИУРЕТИЧЕСКИЙ И НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ
реклама
УДК 612.463:615.22:616.12008.46 Ландарь Л.Н. Оренбургская государственная медицинская академия Email: orgma@esoo.ru ВЛИЯНИЕ ДОПАМИНА НА ДИУРЕТИЧЕСКИЙ И НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТЫ ФУРОСЕМИДА У КРЫС С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ Допамин и фуросемид увеличивают натрийурез и индекс натрий/калий мочи у интактных крыс и животных с экспериментальной сердечной недостаточностью при отсутствии изменений в экскреции креатинина с мочой. Добавление допамина к фуросемиду у крыс с моделью сердеч ной недостаточности вызывает дополнительный прирост диуреза, выделения натрия и индекса натрий/калий мочи. Сделан вывод, что допамин усиливает диуретический и натрийуретический эффекты фуросемида у животных с экспериментальной сердечной недостаточностью. Ключевые слова: экспериментальная сердечная недостаточность, почка, допамин, фуросемид. Фуросемид, торасемид и другие петлевые диуретики широко применяются для лечения отечного синдрома у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и восста новления почечной функции при остром кар диоренальном синдроме. Однако особенности совместного влияния допамина и препаратов этого ряда на ионорегулирующую функцию почек при ХСН во многом остаются неясными. Цель работы – выяснение характера фар макодинамического взаимодействия допамина и фуросемида в почке крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью (ЭСН), вызванной длительным комбинированным действием на сердце избыточной физической нагрузки и боль ших доз адреномиметика фенилэфрина. Исследование выполнено на 22 белых беспо родных крысахсамцах массой 200250 г, находив шихся на обычном (зерно) рационе вивария и имевших свободный доступ к водопроводной воде. Крысы были разделены на две группы, одна из которых использовалась для контроля, а в другой моделировалась ЭСН по методике В.И .Инчиной и соавт. [1] в модификации С.П.Са ликовой и соавт. [2]. С этой целью животным в течение 10 дней ежедневно вводили подкожно 0,1 мл 1% раствора адреномиметика фенилэф рина и подвергали 20минутному интенсивно му плаванию до полного изнеможения. В ре зультате у крыс развивается ЭСН, подтверж даемая клиническими (тахикардия, асцит, гепа томегалия) и морфологическими (микроскопия гистологических срезов миокарда и печени) данными [1,2]. У таких животных формируется также характерный для застойной ХСН дефект почечной обработки натрия, который проявля ется в значительном замедлении скорости вы ведения из организма солевой нагрузки. Влияние лекарственных препаратов на функциональное состояние почек крыс оценива 292 ВЕСТНИК ОГУ №16 (135)/декабрь`2011 лось на фоне 3% водной нагрузки с добавлением 0,6% хлорида натрия. Моча собиралась через каждые 1,5 часа в течение 4,5 часов. В получен ных порциях мочи с использованием коммерчес ких наборов CREATININE 60 (фирма «Кормей», Польша) определяли концентрацию креатини на на биохимическом анализаторе «Vitalit» (фир ма «I.S.E.S.r.l.», Италия) и исследовали содер жание натрия и калия на пламенном фотометре ПФМ МУ. Показатели диуреза, экскреции кре атинина, натрия, калия и индекс натрий/калий мочи рассчитывали по общепринятым форму лам в пересчете на 100 г массы животного. Для взвешивания крыс использовались электронные весы HL400 (фирма «A&D», Япония). Допамин (допмин, фирма «Орионфармацевтика», Фин ляндия) и фуросемид (лазикс, фирма «Хехт Ли митед», Индия) вводились животным однократ но подкожно в дозе 1 мг/кг. Опыты на крысах выполнены с учетом тре бований «Правил проведения работ с исполь зованием экспериментальных животных» (Приказ МЗ СССР №755 от 12.08.1977 г.). По окончании экспериментов животных подверга ли эвтаназии с помощью эфирного наркоза. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием стандарт ных методов вариационной статистики. Досто верность результатов оценивалась по tкрите рию Стьюдента. Статистический анализ вы полнен с помощью пакета прикладных про грамм Statistica 6,0 фирмы StatSoft. Результаты С целью более точной оценки почечных эф фектов исследуемых лекарственных препара тов первоначально было изучено влияние до памина на показатели ионорегулирующей фун кции почек интактных крыс, а затем исследова на реакция почек на допамин и его комбинацию Ландарь Л.Н. Влияние допамина на диуретический и натрийуретический эффекты... с фуросемидом у животных с моделью сердеч ной недостаточности. Введение допамина интактным крысам не оказывало заметного влияния на величину диу реза, но вызывало характерную натрийуретичес кую реакцию. Выделение натрия с мочой за 4,5 часа наблюдения достоверно возросло более чем в 1,67 раза и было связано в основном с угнетени ем в почках реабсорбции этого иона, так как экск реция креатинина, отражающая скорость клубоч ковой фильтрации (СКФ), при этом существен но не изменилась, хотя и имела тенденцию к неко торому увеличению. Допамин не оказывал также достоверного влияния на выделение почками ка лия, но почти в 2 раза увеличивал индекс натрий/ калий мочи, что подтверждает известные данные о преимущественном действии этого препарата на транспорт натрия в почечных канальцах. Предварительный анализ функционально го состояния почек животных с моделью сердеч ной недостаточности показал, что у них форми руется характерный для ХСН дефект почечной обработки натрия, проявляющийся в замедлении выделения его из организма. Благодаря этому уровень экскреции натрия с мочой после 0,6% со левой нагрузки у крыс с ЭСН упал с 37,4±6,60 до 18,2±4,48 мкмоль/4,5 ч/100 г (р < 0,05), что со ставляет менее 50% от уровня натрийуреза, отме ченного в контрольных опытах с интактными животными. У крыс с моделью сердечной недо статочности наблюдалось также достоверное уменьшение выделения с мочой креатинина, кос венно указывающее на участие снижения СКФ в механизме задержки натрия в организме. Одно временно у таких животных по сравнению с ин тактными крысами отмечалась достаточно выра женная антикалийуретическая реакция, которая сопровождалась уменьшением индекса натрий/ калий мочи с 0,77±0,12 до 0,39±0,07 (р < 0,02). Функциональный сдвиг, возникавший при действии допамина в почках крыс с ЭСН, прин ципиально не отличался от реакции почек ин тактных животных на этот препарат. Как и в контрольных опытах, не было отмечено досто верных изменений в величине диуреза и экск реции с мочой креатинина, свидетельствующее об отсутствии достаточно выраженных сдвигов в объеме клубочковой фильтрации. Выделение почками натрия в этих условиях достоверно воз росло в 2,16 раза, но в абсолютном значении примерно соответствовало приросту экскреции этого иона, отмеченного в экспериментах на ин тактных крысах. Количество теряемого с мочой калия при этом практически не изменилось, в то время как индекс натрия/калий мочи увели чился с 0,39±0,07 до 1,05±0,09 (р < 0,001). Введение фуросемида животным с ЭСН вы зывало характерную для этого диуретика ответ ную реакцию почек. Под его влиянием развива лась диуретическая реакция, которая сопровож далась значительным приростом натрийуреза, выделения креатинина и резким увеличением индекса натрий/калий мочи. Добавление к фуро семиду допамина не только не ослабляло, а, на против, существенно усиливало его диуретичес кое и натрийуретическое действие. Экскреция почками натрия при совместном применении обо их препаратов возросла еще в 1, 46 раза по срав нению с величиной натрийуреза, наблюдавшей ся при введении одного фуросемида. Поскольку при этом не было отмечено достоверных измене ний в экскреции креатинина, можно полагать, что прирост натрийуреза, возникавший под влияни ем допамина, был обусловлен в основном допол нительным угнетением реабсорбции натрия в по чечных канальцах. Величина индекса натрий/ ка лий мочи при совместном применении допамина и фуросемида у крыс с моделью сердечной недо статочности, также как и в опытах с одним допа мином, выросла с 2,92±0,25 до 3,93±0,36 (р < 0,05). Таким образом, введение допамина крысам с ЭСН, вызванной совместным действием на серд це избыточной физической нагрузки и больших доз адреномиметика фенилэфрина, не оказывает существенного влияния на диурез и экскрецию почками калия, но вызывает натрийуретическую реакцию, которая сопровождается увеличением индекса натрий/калий мочи. Добавление допами на к фуросемиду усиливает диуретический и на трийуретический эффекты этого диуретика у жи вотных с ЭСН, способствуя дополнительному приросту величины индекса натрий/калий мочи. Фармакологические эффекты, возникаю щие в почках при действии малых доз допамина, обусловлены стимуляцией вне– и постсинапти ческих D1– и D2дофаминовых рецепторов, лока лизованных в разных структурах почечной тка ни. Высокая плотность D1дофаминовых рецеп торов, опосредующих основные эффекты этого препарата, обнаружена не только в гладкой мус кулатуре почечных сосудов, но и в клетках про ксимальных канальцев (ПК), толстого восходя щего колена петель Генле (ТВКПГ), дистальных канальцев и, в меньшей степени, собирательных трубок коры и мозгового вещества. Дофаминовые рецепторы D2типа располагаются преимуще ственно пресинаптически и при своем возбужде нии тормозят выделение нейромедиатора норад реналина из симпатических нервных окончаний. В наших опытах допамин вызывал однотип ную реакцию почек интактных крыс и живот ных с моделью сердечной недостаточности, ко ВЕСТНИК ОГУ №16 (135)/декабрь`2011 293 Медицинские науки торая проявлялась в увеличении натрийуреза и приросте индекса натрий/калий мочи на фоне отсутствия достоверных сдвигов в экскреции креатинина, отражающего общий уровень СКФ. Такая реакция почек на допамин определя ется его прямым ингибирующим действием на реабсорбцию натрия в почечных канальцах, ко торое связано с возбуждением D1дофаминовых рецепторов клеток различных сегментов нефро на. Как показывают экспериментальные дан ные, этот эффект обусловлен, прежде всего, уг нетением Na+/ H+обменника 3 типа (NHE3) и Na+фосфатного котранспортера (NaPiIIa), локализованных в апикальных мембранах кле ток ПК, а также снижением активности Na+ HCO3Їкотранспортера и Na+, K+АТФазы, осуществляющих перенос этих ионов через их базолатеральные мембраны [3]. Петлевые диуретики обладают мощным ди уретическим и салуретическим действием, при чиной которого является избирательное подав ление активности Na+K+2Clкотранспортера (NKCC), обеспечивающего симпорт этих ионов через апикальные мембраны клеток ТВКПГ [4]. Вполне очевидно, что допамин и препараты это го ряда не только отличаются по механизму уг нетения реабсорбции натрия в почках, но и по месту их действия в нефроне. Исходя из этого, следовало ожидать, что допамин, тормозящий транспорт ионов в ПК, может усиливать диуре тический и натрийуретический эффекты фуро семида благодаря увеличению доставки нереаб сорбированного натрия к месту действия диуре тика в ТВКПГ. Эксперименты, выполненные на крысах с ЭСН, показали, что добавление этого препарата к фуросемиду действительно вызы вает дополнительный прирост диуреза, выделе ния натрия и индекса натрий/калий мочи по сравнению с аналогичными данными, получен ными при действии одного диуретика. Результаты исследования позволяют счи тать, что допамин улучшает обработку почка ми натрия и усиливает диуретический и натрий уретический эффекты, возникающие у крыс с моделью сердечной недостаточности при вве дении фуросемида. Выводы 1. Допамин вызывает у крыс с эксперимен тальной сердечной недостаточностью натрий уретическую реакцию, которая сопровождает ся увеличением индекса натрий/калий мочи. 2. Добавление допамина к фуросемиду уси ливает диуретический и натрийуретический эф фекты этого препарата у животных с моделью сердечной недостаточности. 21.02.2011 Список литературы: 1. Инчина В.И., Столярова В.В., Гарькин Г.Г. и др. Состояние миокарда в модельной ситуации активации гипертензивных механизмов. Второй конгресс по патофизиологии. М., 2000; 68 2. Саликова С.П., Пресняков С.В., Фуад Мухаммед Фарекс. Структурный анализ миокарда крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью при культивировании in vitro. Морфология 2002; 121 (23):128129 3. Kunimi M., Seki G., Hara C. et al. Dopamine inhibits renal Na+: HCO3Ї cotransporter in rabbit and normotensive rats but not in spontaneously hypertensive rats. Kidney Int 2000; 57 (2): 534543 4. Gimenez I. Molecular mechanisms of furosemidesensitive NaK2Cl cotransporters. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006; 15 (5): 517523 Сведения об авторе: Ландарь Лариса Николаевна, ассистент кафедры фармакологии Оренбургской государственной медицинской академии 460000, г. Оренбург, прт Парковый, 7, тел. (3532) 774966, email: Landar@mail.ru UDC 612.463:615.22:616.12008.46 Landar L.N. State medical academy, Orenburg Email: orgma@esoo.ru INFLUENCE OF DOPAMINE ON THE DIURETIC AND NATRIURETIC EFFECTS OF FUROSEMIDE IN RATS WITH EXPERIMENTAL HEART FAILURE Dopamine and furosemide increase natriuresis and sodium/potassium index of urine in intact rats and animals with the model of heart failure in absence of changes in the excretion of creatinine with the urine. The addition of dopamine to furosemide in rats with the model of heart failure causes additional increase of sodium excretion and sodium/potassium index of urine. Conclusion is made, that dopamine strengthens the diuretic and natriuretic effects of furosemide in animals with the experimental heart failure. Key words: experimental heart failure, kidney, dopamine, furosemide. 294 ВЕСТНИК ОГУ №16 (135)/декабрь`2011
