Вода на фармацевтическом производстве. Нормативные

ВОДА НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ ПРОИЗВОДСТВЕ
НОРМАТИВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ
Фармацевтическая вода
•
Вода очищенная
Вода для
инъекций
Вода
высокоочищенная
Требования международных
стандартов к качеству
Вода для инъекций
European Pharmacopeia
United States Pharmacopeia
≤ 1.1 мкСм/см при 20 °С
≤ 1.3 мкСм/см
при 25 °С
Тяжелые
металлы
0.1 ppm
-
Нитраты
0.2 ppm
-
< 0.5 ppm
< 0.5 ppm
Концентрация
микроорг-ов.
< 0.1КОЕ/мл
< 0.1КОЕ/мл
Эндотоксины
< 0.25 Eu / мл
< 0.25 Eu / мл
Электропроводность
Общий органический
углерод
Требования международных
стандартов к качеству
Вода очищенная
European
Pharmacopeia
Вода
высокоочищенная
United States
Pharmacopeia
European
Pharmacopeia
≤ 4.3 мкСм/см
при 20 °С
≤ 1.3 мкСм/см
при 25 °С
≤ 1.1 мкСм/см
при 20 °С
Тяжелые
металлы
0.1 ppm
-
0.1 ppm
Нитраты
0.2 ppm
-
0.2 ppm
< 0.5 ppm
< 0.5 ppm
< 0.5 ppm
Концентрация
микроорг-ов.
< 100 КОЕ/мл
< 100 КОЕ/мл
< 0.1 КОЕ/мл
Эндотоксины
-
-
< 0.25 Eu / мл
Электропроводность
Общий органический
углерод
Рекомендации по приготовлению
воды фармацевтического качества
Вода очищенная
Вода
высокоочищенная
Вода для
инъекций
Обратный
осмос,
дистилляция,
ионный обмен.
Дистилляция
Россия
ФС 42 2619-97
ФС 42 26-20-97
Обратный осмос,
дистилляция,
ионный обмен.
EMEA,
Евросоюз
Обратный осмос,
Обратный осмос,
ультрафильтрация,
ультрафильтрация,
электродеионизация. электродеионизация.
Обратный осмос,
Дистилляция,
ультрафильтрация,
обратный осмос
электродеионизация.
FDA, США
Исходная вода
Вещества, содержащиеся в воде
• взвеси, примеси (ил, пыль,
пыльца, кремний, железо)
• ионные вещества (растворенные
соли, соли жесткости)
• органические вещества (продукты
гниения, гуминовые кислоты,
пестициды)
• микроорганизмы и продукты их
жизнедеятельности, в том числе
пирогены (эндотоксины)
ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ
ОБРАБОТКА
БАК РАЗРЫВА СТРУИ
- Запас воды для промывки фильтров
- Защита от попадания хим реагентов в
водопровод
- Окисление железа
- Стабилизация фильтрационых процессов
-Частотное регулирование
-Дублирование
ФИЛЬТР С ОБРАТНОЙ
ПРОМЫВКОЙ
Фильтрация
Сетка 50 – 200 мкм.
Обратная
промывка
УЛЬТРАФИЛЬТРАЦИЯ
Уф-модуль для фильтрации
исходной воды
Степень фильтрации
100‘000...200‘000 Дальтон
УФ-модули для фильтрации
воды очищенной
Степень фильтрации
6‘000...10‘000 Дальтон
Предварительная очистка
Коллоидный индекс
SDI15 – Silt Density Index: это показатель качества воды, который образует количество
микропримесей и коллоидных взвесей в исходной воде,
которые очень опасны для мембран обратного осмоса.
SDI < 3
возможно безопасно подавать в обратный осмос
3 < SDI < 5
возможно подавать в обратный осмос, но необходима периодическая
химическая очистка
SDI > 5
запрещено подавать в обратный осмос
УМЯГЧЕНИЕ
Ca++
Mg++
R
•
Замена ионов
магния и кальция на
Na+
ионы натрия, легко
удаляемые обратных
Na+
R
осмосом.
УМЯГЧЕНИЕ
•
Система дуплекс позволяет
непрерывно производить
умягченную воду, даже в момент
регенерации.
•
Смола: катионитный полистирол
•
Материалы: баллоны – пластик, армированный стекловолокном
•
Труба: полипропилен
АКТИВИРОВАННЫЙ УГОЛЬ
Область применения: удаление
хлора, пестицидов или других
растворенных органических веществ
Ионный обмен
Причины отказа от ионообмена.
-- Химические реагенты требуются для регенерации
(часто содержат тяжелые металлы)
-- Не удаляется TOC
-- конструкции из пластика
-- Микробиологическая контаминация
СЕГОДНЯ практически все фармпредприятия
мира вместо ионного обмена используют
мембранные технологии и электродеионизацию.
Схемы получения воды
очищенной
Исходная
вода
Обратный
Обратный
осмос
осмос
0.8-3
мкСм/см
Хранение,
распределение ВО
Предподготовка,
умягчение
Обратный
осмос
Электродеионизация < 0.2
мкСм/см
Схемы получения воды
высокоочищенной и воды
для инъекций
Хранение,
распределение ВО
по USP
(0,2
мкСм/см)
Хранение,
распределение ВО
Ультрафильтрация
Хранение,
распределение
ВВО
Обратный осмос
Хранение,
Дистилляция
распределение
ВДИ
ОБРАТНЫЙ ОСМОС
•
Вода продавливается вдоль
полунепроницаемой
мембраны
•
H
H
C
C
H
Cl-
H2O
H
O H
Na+
Na+
Cl-
Na+
O
O
Na S
H
O O
Na+
Cl-
Удаляются ионы, органические
H
соединения, микроорганизмы
и эндотоксины
МОДУЛИ СО
СПИРАЛЬНОЙ НАМОТКОЙ
СТРУКТУРА МОДУЛЯ СО
СПИРАЛЬНОЙ НАМОТКОЙ
Труба сбора пермеата
Пермеат
Сепаратор
Мембрана
Исходная вода
МОДУЛЬ ОБРАТНОГО
ОСМОСА
Стандартный модуль:
Мембранный материал плотно
вставлен в оболочку FRP
Посадочный модуль:
Мембранный материал
упакован в гибкий пластиковый
ячеистый материал
Принцип 2-ступенчатого
обратного осмоса
NaOH 30%
1 ступень
2 ступень
Умягченная вода
Пермеат
Концентрат
2 ступень
Концентрат
в канализацию
•Обратный осмос, 1 ступень:
выход 75...80%
•Обратный осмос, 2 ступень:
выход 50...95%
•Обратный осмос, 1 + 2 ступени:
выход 60...75%
ПРОИЗВОДСТВО ВВО
5 µm
фильтр
Электронагреватель
Умягчение
Ультрафильтрация
Обратный осмос
Промывка деионизатора
Емкость воды
очищенной
Septron
Электродеионизатор
BWT
СОВРЕМЕННАЯ ВОДОПОДГОТОВКА ДЛЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ
Продажи - 500 000 000 Евро в год
30% Европейского рынка водоподготовки
Предприятия в 21 странах мира
3000 сотрудников
В России с 2002.
OOO БВТ-сервис
2002-2008 представитель в России
группы BWT.
OOO БВТ
OOO
ОРБИТАЛ
С 2008 – инженерные системы для чистых
помещений, водоподготовка для фарм
производств «под ключ», поставка фарм.
оборудования.
С 2008 - 80% дочернее
предприятие группы BWT.
BWT и ОРБИТАЛ в России
сегодня:
Продажи > 10 000 000 Евро в год
Фармацевтический сектор > 4 000 000
Евро в год.
50 сотрудников
2 региональных филиала и сеть
дистрибьютеров
НАШИ ВОЗМОЖНОСТИ В
ВОДОПОДГОТОВКЕ ДЛЯ
ФАРМАЦЕВТИКИ
1. Дистилляторы для
производства воды для
инъекций, генераторы чистого
пара (CHRIST)
2. Комплексы ОСМОТРОН и
Септрон лайн для производства
воды очищенной и воды
высокоочищенной (CHRIST)
3. Емкости и смесители, станции
приготовления раствора.
4. Монтаж систем распределения с
применением автоматической
орбитальной сварки и
проведением всех контрольных
процедур.
ОБОРУДОВАНИЕ BWT
Система предварительной подготовки воды.
Только оборудование BWT.
ОБОРУДОВАНИЕ BWT
Умягчение, Soft-control
-электромеханическое
управление
-полная визуализация
параметров процесса,
регистрация ошибок
-широкие возможности
программирования.
ОБОРУДОВАНИЕ BWT
Medomat – станции дозирования.
1. Низкий предел дозирования
4 мл/час
2. Возможность дозирование
сред, выделяющих газы
3. Непосредственное
программирование
дозируемого количества в
мл/час или л/час
ОБОРУДОВАНИЕ BWT
Ультрафиолетовые
стерилизаторы BEWADES
- встроенные турбулизаторы потока
- доза облучения 40-120мДж/см2.
-Фармацевтическая серия BEWADES P
-Эффективность при высоких температурах.
- устойчивость к тепловой санации
ПОЛУЧЕНИЕ ВОДЫ
ОЧИЩЕННОЙ
Комплекс ОСМОТРОН
Обратный
Осмос+электродеионизация.
Более 600 реализованных
проектов.
ПОЛУЧЕНИЕ ВОДЫ
ОЧИЩЕННОЙ
Комплекс ОСМОТРОН
Обратный
осмос+электродеионизация.
Более 600 реализованных
проектов.
ПОЛУЧЕНИЕ ВОДЫ
ОЧИЩЕННОЙ
Комплекс СЕПТРОН
Обратный
Осмос+электродеионизация.
ПОЛУЧЕНИЕ ВОДЫ
ОЧИЩЕННОЙ
FEED
FEED
+
Reinstwasser
-
+
Reinstwasser
EDi Wickelmodul SEPTRON
EDi Plattenmodul
ПОЛУЧЕНИЕ ВОДЫ
ОЧИЩЕННОЙ
SEPTRON
– Большая протяженность процесса, т.е.
отличное отделение таких слабых кислот
как CO2, SiO2 и бор
– Отсутствие прокладок
– Низкое электрическое сопротивление
– Низкое напряжение < 100 В
– Эффект самодезинфекции, т.е. снижение
количества микробов при нормальном
режиме работы
– Только два независимых гидравлических потока
– Модульная конструкция
ПОЛУЧЕНИЕ ВОДЫ
ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
ТЕПЛООБМЕННИК В
КОЛОНКЕ № 1
•
•
•
•
Теплообменник в первой колонке имеет конструкцию, соответствующую
требованиями FDA.
Теплообменник имеет двухтрубную пластинчатую конструкцию, которая
предотвращает утечку и, следовательно, загрязнение среды.
Утечка в сварной трубе (изоляция питательной воды от места утечки) или в
соединении расширительной трубы (изоляция греющего пара от места утечки) будет видна по жидкости на полу под колонкой № 1.
Теплообменник “плавающего типа” , поэтому натяжение в материале снижено, снижен и риск появления трещин в результате усталости металла, что повышает
срок эксплуатации оборудования.
ИСПАРИТЕЛЬ
С ПАДАЮЩЕЙ ПЛЕНКОЙ
Вибрации, сухой ход,
перегрев; необходим
непрерывный поток
КОНСТРУКЦИЯ
ТЕПЛООБМЕННИКА DTS
Конструкция FDA
DTS
(двухтрубная
пластина,
защищающая от
проникновения
греющего пара в
воду)
CHRIST „COMBI“
КОНДЕНСАТОР И КУЛЕР
Чистый продукт внутри трубок, патрубок
выхода воды для инъекций в максимально
возможной высокой точке.
КОМБИТРОН
Выход чистого
пара
Выход воды для
инъекций
Первая колонна производит чистый пар
Получение чистого пара
Чистый пар – пар, при конденсации которого
образуется вода для инъекций.
Получение чистого пара:
1. Генератор чистого пара.
2. С первой колонны дистиллятора параллельно с производством
ВДИ (небольшое количество)
3. Первая колонна дистиллятора работает в режиме
парогенератора (пауза в производстве ВДИ, количество чистого
пара V кг/ч:
V=P/N*k, где P – производительность дистиллятора, л/ч N – колво колонн, k – поправочный коэффициент, кг/л.
4. Комбитрон – достаточное количество чистого пара без ущерба для
производства ВДИ.
Генератор чистого пара
Чистый пар
ОПЦИИ:
1. Дополнительный
теплообменник
(рекуперация –
конденсат/питательная
вода)
2. Узел пробоотбора и
измерения
электропроводности.
3. Охлаждение стоков
КОМБИТРОН
Выход чистого
пара
Выход воды для
инъекций
Первая колонна производит чистый пар
ЭКОНОМИЧНОСТЬ
60
потребление энергоносителей на каждые
100л/ч ВДИ
300
55
250
45
200
40
35
150
30
25
20
100
15
10
50
5
0
2
кол-во колонн
0
3
4
5
6
греющ
ий пар 7
Охл вода при Тпит.воды 80С
Охл вода при Тпит.воды 20С
Питательная вода
8
9
Охл. Вода 15 - 85С
Греющий пар 8бар [кг/ч]
50
WCF
WCF по спупеням:
Предподготовка………….…………95%
Обратный осмос 1 ступень………75%
Обратный осмос 2 ступени………73%
Электродеионизация…..…………..97%
Дистилляция…....…………………...95%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ООО «БВТ», ООО «ОРБИТАЛ» www.orbital1.ru www.christwater.ru
129301, Москва, Касаткина 3а т/ф. (495) 682-86-67, 682-99-76, 686-62-64, (916) 923-11-50
СИСТЕМЫ
РАСПРЕДЕЛЕНИЯ
1. Нержавеющая сталь AISI 316L.
2. Тепловая санация холодных систем распределения ВО/ВВО
3. Емкости, рассчитанные на полный вакуум
4. Многократная защита насосов.
5. Регистрация всех параметров процесса.
СИСТЕМЫ
РАСПРЕДЕЛЕНИЯ
Вторичные кольца для охлаждения.
Емкость
-Конструкция санитарного типа.
- Отсутствие сухих поверхностей
ТОЧКИ ПОТРЕБЛЕНИЯ
Закольцованная система
распределения
Закольцованная система
Распределения с УФ
стерилизатором,
пастеризация
ТОЧКИ ПОТРЕБЛЕНИЯ
Пар
Охлаждающая вода обратка
Конденсат
Охлаждающая вода
Ультрафиолетовый
стерилизатор
Система распределения
воды для инъекций
ХОЛОДНЫЕ ТОЧКИ
ПОТРЕБЛЕНИЯ
Пар
Конденсат
Охлаждающая вода обратка
Охлаждающая вода
ГОРЯЧИЕ ТОЧКИ
ПОТРЕБЛЕНИЯ
CHRIST „LOOPO“
Решение:
Компактная система на раме, включающая:
• Насос(ы) с переменной скоростью подачи для системы распределения
• Электролитический генератор озона, преимущества:
- постоянная защита емкости для хранения
- периодическая дезинфекция системы распределения
• УФ-установка для разрушения озона на входе в петлю
• Шкаф управления
• Измерение параметров, относящихся к качеству
(поток, электропроводность, температура, озон
и общий органический углерод [опция])
• Теплообменник для охлаждения [опция]
Скорость
• СКОРОСТЬ ЦИРКУЛЯЦИИ:
1 – 3м/с.
• ПРИ МАКСИМАЛЬНОМ РАЗБОРЕ
0,8 м/с.
ХРАНЕНИЕ И
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
Цель:
Вода должна поступать к
потребителю, не теряя своего качества
На точках необходимо обеспечить:
1. Температуру воды
2. Расход воды
3. Давление воды
4. Химические и микробиологические показатели
воды (соответствие фармакопее).
ХРАНЕНИЕ И
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
Материалы распределительного трубопровода:
1. ПВХ (PVC)
2. Полипропилен синтетический (PPh)
3. Полипропилен натуральный (PPn)
4. Нержавеющая сталь AISI 304L, 321, 12Х18Н10Т
5. ПВДФ (PVDF)
P
M
6. Нержавеющая сталь AISI 316 L G
Существенные недостатки
пластика, критичных для
фармацевтики
• пластик не поставляется с сертификатом 3.1.В. Вследствие этого, невозможно
доказать стабильность его состава.
•пластик подвержен выщелачиванию под действием высокоактивной
деионизованной воды, что ухудшает свойства воды. Из трубопроводов ПВХ
вымывается клей, поэтому они давно не используются в фармацевтических
системах распределения. •пластиковые трубопроводы со временем провисают, что лишает систему
опорожняемости и ухудшает внутреннюю поверхность трубопроводов. Проблематична наружная обработка пластиковых труб дезинфектантами в чистой
зоне.
•сварные швы в трубопроводах из полипропилена имеют нарост, который
является застойной зоной и препятствует опорожнению.
•емкости в системах из пластика не обладают полной обтекаемостью, не
контролируются на шероховатость поверхности, а так же имеют острые ребра, являющиеся застойными зонами. Эти емкости не выдерживают никакого вакуума, вследствие чего постоянно деформируются, либо в них начинает подсасываться
грязный воздух
НЕРЖАВЕЮЩАЯ
СТАЛЬ
Материал, применяющийся обычно в
фармацевтике:
1.4435 (316L)
• 18% Cr; 14% Ni; 3% Mo;
содержание C <0.03% •
1.4404 (316L)
• 17% Cr; 12% Ni; 2% Mo; содержание C <0.03% •
1.4571 (316Ti)
- Сертификат 3.1.B на материал
• 17% Cr; 12% Ni; 2% Mo; 0.7% Ti; - Протокол измерения
содержание C <0.08% шероховатости
-- Содержание ферритов
Точки отбора
ВОЗМОЖНОСТЬ ОТБОРА ПРОБ
предусматривается:
- в каждой точке отбора;
- в критических местах:
теплообменники, насос, емкость, УФ
стерилизатор.
Отбор проб производится в тех же
условиях, в которых происходит
потребления воды (СОП).
ТОС
-Дополнительный клапан для перспективной установки прибора
-Калибровочные растворы.
Регистрация
Безбумажный самописец
- Электропроводность в системе
- Скорость в системе
- Температура в системе
- TOC (если есть)
- Электропроводность с установки
- Температура с установки
(дистилляторы)
- TOC с установки (если есть)
Паровая стерилизация
Проводится для дистилляторов и систем
распределения воды для инъекций в случаях:
-
превышение уровня действия по концентрации
микроорганизмов и/или эндотоксинов
после вмешательства в систему (ремонт или
замена насоса, клапанов, КИП, теплообменников)
после длительного простоя
Паровая стерилизация
Температура 121С
Время 20мин
Рекомендации по хранению и
распределению фармацевтической
воды
Вода
очищенная
Методы
поддержания
санитарной
безопасности
Периодические,
плановые меры
для санации
УФ лампа,
озонирование
емкости
Прогрев при
85С,
озонирование
системы
Вода высокоочищенная
Озонирование емкости,
циркуляция при 70-85С
Прогрев при 85С,
озонирование системы.
Вода для инъекций
Циркуляция при 70-85С
Перегретая вода при 130...140°C
(под давлением), циркуляция при
90-95С.
Химическая мойка, прогрев
Меры,
Химическая
при 85С, перегретая вода Перегретая вода при 130...140°C
применяемые
мойка, прогрев
при 130...140°C (под
(под давлением), паровая
после остановки,
при 85С,
давлением),
стерилизация, химическая мойка.
контаминации,
вмешательства
Станции приготовления
растворов
Мешалка
Конфигурация
- cогласование с линией розлива (time management);
- технология (стерилизующая фильтрация, передавливание газом
или насос, использование азота)
Конфигурация
-добавление ингредиентов (жидкие, твердые).
Загрузочные воронки, системы передачи в
мешках.
РЕАЛИЗОВАННЫЕ
ПРОЕКТЫ
АФК Система
Завод Биннофарм. Водоподготовка и
инженерные сети для 3 участков. Проект «под
ключ».
Вода очищенная – 3200 л/ч. Вода для инъекций –
850 л/ч. Генератор чистого пара 400 кг/час.
3 системы хранения и распределения.
Чистый сжатый воздух 25 м3/мин.
Системы тепло- и холодоснабжения.
Более 3000 м чистых трубопроводов.
Год 2008-2009
РЕАЛИЗОВАННЫЕ
ПРОЕКТЫ
ЗАО БИОТОН (Sanofi Aventis), Орел. Инсулиновый проект
компании BIOTON.
Водоподготовка «под ключ». ВО 2200 л/ч, ВДИ 500 л/ч, ЧП
400 кг/ч.
2 Системы хранения и распределения 700 метров.
Год 2008.
ТЕКУЩИЕ ПРОЕКТЫ
1.Никомед, Ярославль. Система водоподготовки под ключ. ВО –
6000 л/час CHRIST OSMOTRON, ВДИ 1500 л/час, ЧП – 900 кг/час.
Системы хранения и распределения. 2011-2012. Станция
приготовления растворов под асептический розлив 3х2000л.
Система сжатого воздуха 150 кВт «под ключ».
2. Берлин Хеми - Система предподготовки воды «под ключ».
Получение ВО– 1500 л/ч CHRIST OSMOTRON, емкость 3000 л.
3. Инфамед - Система водоподготовки под ключ. ВО – 900 л/ч,
емкость – 5000 литров. Система приготовления растворов ( 3x800
л + 3x 3000 л +2x2000 л). Чистый пар «под ключ» 60кг/ч. Система
распределения сжатого воздуха. Идет поставка оборудования.
4.ФГУП Микроген, НПО Вирион, Томск. Поставка станции
приготовления растворов. Монтаж системы ВО/ВДИ «под ключ».
Квалификация, DQ,IQ, OQ
DQ
IQ
• Проверка проекта на соответствие НТД, GMP и
URS.
• Проверка правильности монтажа, санитарной
безопасности системы, качества исходных
материалов.
• Проверка правильности установки и подключения
энергоносителей (на месте).
OQ•
Проверка работоспособности всех элементов и
системы в целом (FAT, SAT).
Валидация
Кто выполняет валидацию?
DQ
-
Поставщик
Заказчик
Специализированная организация
IQ/OQ
- Поставщик
- Заказчик
- Специализированная организация
КАЛИБРОВКА ИЛИ ПОВЕРКА ПРИБОРОВ!
IQ/OQ
- Заказчик (эксплуатирующая организация)
Валидация
Кто выполняет валидацию?
DQ
-
Поставщик
Заказчик
Специализированная организация
IQ/OQ
- Поставщик
- Заказчик
- Специализированная организация
КАЛИБРОВКА ИЛИ ПОВЕРКА ПРИБОРОВ!
IQ/OQ
- Заказчик (эксплуатирующая организация)