№ 4 - 2010 г. 14.00.00 медицинские науки УДК 616.151.5-076.5 О ПОКАЗАНИЯХ К ТЕСТИРОВАНИЮ МУТАЦИЙ FII (G20210A) И FV (G1691A) Ю.В. Максимова1, В.Ю. Ивасько1, О.В. Лисиченко1, В.Н. Максимов1,2 1 ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава (г. Новосибирск) 2 НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирск) В статье рассматриваются показания к тестированию мутаций FII (G20210A) или FV (G1691A), даются рекомендации по выполнению тестирования. Ключевые слова: коагуляционный фактор V, фактор V свертывания крови, оральные контрацептивы Максимова Юлия Владимировна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой медицинской генетики ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава», e-mail: 164706@mail.ru Ивасько Владимир Юрьевич – студент педиатрического факультета ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава», контактный телефон (383) 229-29-69 Лисиченко Ольга Вадимовна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры медицинской генетики ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава», контактный телефон (383) 229-29-69 Максимов Владимир Николаевич – доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований НИИ терапии СО РАМН, контактный телефон (383) 229-29-69 Коагуляционный фактор V или фактор V свертывания крови является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Мутация G1691A Leiden приводит к замене аминокислоты аргинин на глутамин Arg (R) -> Gln (Q) в позиции 506 («мутация Лейден») – это придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию специализированного регулирующего фермента С-белка, что приводит к гиперкоагуляции. Поэтому риск образования тромбов повышается. Приём оральных контрацептивов, как и любого лекарственного препарата, сопряжён с риском развития побочных эффектов. Но у некоторых женщин риск таких эффектов заметно выше из-за наследственных особенностей. Нет «хороших» и «плохих» генов – всё зависит от ситуации. При травме с серьёзным кровотечением больше вероятность выжить у индивидуумов с повышенной свёртываемостью крови. Но при приёме оральных контрацептивов (ОК) у таких женщин выше риск тромбообразования. Частота мутации G1691A в гене фактора V в европеоидной популяции 5–7 %, мутации G20210A в гене FII 1–2 % [6]. Общепринятых показаний для тестирования FII (G20210A) и FV Leiden (G1691A или ARG506GLN или R506Q) нет. По мере накопления знаний и совершенствования технологий эти показания с одной стороны расширяются, с другой – уточняются [7]. Приведённые далее показания представляют собой определённый консенсус, сформулированный на основе анализа публикаций и рекомендаций последних лет. Показания к тестированию: ● ● ● ● ● ● ● венозный тромбоз в возрасте до 50-ти лет; венозный тромбоз в нетипичных местах (портальные, мезентериальные, церебральные вены); повторный венозный тромбоз; венозный тромбоз во время беременности; венозный тромбоз у женщин, принимающих оральные контрацептивы или на фоне гормонзаместительной терапии; венозный тромбоз в семейном анамнезе; самопроизвольное прерывание беременности в 10 недель и позднее. Тестирование рекомендуется выполнять: ● ● ● ● ● ● перед назначением оральных контрацептивов или гормонзаместительной терапии; при необъяснимой преэклампсии, плацентарной недостаточности, задержке развития плода; в случае инфаркта миокарда у курящих женщин до 50-ти лет; при венозном тромбозе на фоне приема тамоксифена или других селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов; детям с артериальным тромбозом; родственникам лиц, носителей мутации G1691A в гене фактора V, в том числе при отсутствии симптомов заболеваний. Эти знания могут повлиять на ведение беременности и могут быть фактором при принятии решения об использовании оральных контрацептивов [6]. В случае обнаружения одной из замен в гетерозиготном состоянии (FII (G20210A) или FV (G1691A)) стоит подумать о выборе альтернативных способов контрацепции. При обнаружении обеих этих замен в гетерозиготном состоянии или одной из них в гомозиготном состоянии – от применения оральных контрацептивов следует отказаться и выбрать другой способ контрацепции. Скрининг, консультирование и профилактика антикоагулянтами у носительниц FVL в периоды повышенного риска является экономически оправданными [2]. Кроме вышеназванных, увеличение риска развития венозного тромбоза и тромбоэмболии дают такие факторы как: ● ● ● иммобилизация (длительный постельный режим, длительные перелёты); крупные оперативные вмешательства; ожирение. Краткий обзор литературы. В крупном обзоре, включающем 81 исследование [3], авторы сформулировали ряд тщательно обоснованных выводов: ● ● ● ● ● ● ● риск VTE у женщин-носительниц FVL, использующих комбинированные оральные контрацептивы, повышен в 15 раз (95 % ДИ 8,7–28,2); риск VTE у женщин-носительниц FVL повышен при проведении гормонзаместительной терапии; высок риск VTE при беременности у женщин-носительниц FVL, особенно у гомозигот по мутации (риск выше в 34 раза); при тромбофилиях повышен риск невынашивания беременности, преэклампсии, плацентарной недостаточности, задержки развития плода; мутация в гене протромбина G20210A значительно повышает риск послеоперативной ТЭЛА; дефицит антитромбина, ОНП в MTHFR и гипергомоцистеинемия не ассоциированы с повышенным риском послеоперативной VTE; применение низких доз аспирина и гепарина эффективно для профилактики прерывания беременности у женщин с тромбофилией. Выдержка из письма МЗ РФ 2002 г. [1]: «Генетически обусловленные дефекты гемостаза активно изучаются с начала 90-х годов нашего столетия. Некоторые из них оказались широко распространенными в популяции. Среди них – резистентность к активированному протеину С и фактор V мутация Лейдена, мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), приводящая к гипергомоцистеинемии, мутация протромбина и пр. Наследственная тромбофилия возникает вследствие молекулярных дефектов в системе ингибирования свертывания крови и реже – в самом процессе коагуляции. Наиболее частой генетически обусловленной причиной тромбофилии в настоящее время считаются резистентность к активированному протеину С (APC-R) и мутация фактора V Leiden. Однако для возникновения тромбоза необходимы дополнительные факторы, как правило, приобретенные, наиболее частыми из которых являются прием гормональных контрацептивов, беременность, операции, иммобилизация и пр. Частота мутации протромбина G20210A почти так же высока, как и частота мутации FV. В ряде случаев может иметь место комбинированная форма тромбофилии: сочетание мутации FV Лейден с мутацией протромбина G20210A. Помимо тромбоза глубоких вен мутация протромбина G20210 может быть причиной цереброваскулярных тромбоокклюзионных заболеваний. При беременности подобно мутации FV Лейден мутация протромбина G20210 повышает риск тромбозов в десятки и сотни раз. Около 40 % семей с тромбофилией с подтвержденным дефицитом протеина S имеют также мутацию Leiden. В этих семьях при сочетании дефектных генов тромбозы проявляются раньше и более часто, чем при наличии изолированного дефекта протеина S. Около 10 % дисфибриногенемий ассоциируются с тромбозами. Более характерны венозные тромбозы, но могут иметь место и артериальные. Причиной тромбозов может быть гипергомоцистеинемия вследствие генетически обусловленного нарушения метаболизма гомоцистеина. С середины 90-х годов активно ведутся статистико-популяционные исследования, посвященные роли наследственных дефектов гемостаза в этиологии привычных потерь плода и других акушерских осложнений. На сегодняшний день накоплены значительные клинические данные и проведен анализ результатов многоцентровых исследований, позволяющий выделить наследственные тромбофилии в самостоятельную группу причин невынашивания беременности. Особенно неблагоприятно сочетание во время беременности генетических дефектов, предрасполагающих к тромбозу и наличие дополнительных факторов риска тромбозов или приобретенной тромбофилии (АФС и пр.). В таких случаях риск тромбозов и тромбоэмболий значительно повышается». Использование оральных контрацептивов ассоциировано с повышенным риском церебральной ишемии OR = 3,95 (95 % ДИ 2,3–6,8). Относительный риск инсульта OR = 2,25 (95 % ДИ 1,2–4,4) для носительниц генотипа TT гена MTHFR, не принимающих ОК, 3,94 (95 % ДИ 2,3–6,8) для женщин, принимающих ОК, без генотипа TT MTHFR и OR = 8,87 (95 % ДИ 3,7–21,1) для носительниц генотипа TT гена MTHFR, принимающих ОК (при сравнении группой женщин без генотипа TT гена MTHFR, не принимающих ОК). Относительный риск инсульта у женщин, использующих ОК равен 2,6 (95 % ДИ 1,5–4,8) по сравнению с неиспользующими ОК (при отсутствии замен в MTHFR, FII и FV). Относительный риск инсульта у женщин, использующих ОК и имеющих одну из замен MTHFR (C677T), FII (G20210A) и FV (G1691A) – 22,8 (95 % ДИ 4,5–116,0). Применение ОК может повышать риск развития ишемического инсульта у женщин с наследственной предрасположенностью к тромбозам. Тестирование на носительство этих замен до назначения ОК представляется оправданным [4]. ОК повышают риск ишемического инсульта в 2 раза в первые 6–18 месяцев применения. Приём ОК на фоне гипергомоцистеинемии повышает риск ишемического инсульта в 3,5 раза. Риск ишемического инсульта на фоне приёма ОК у женщин с мутацией G1691A в FV выше в 13 раз. Риск ишемического инсульта на фоне приёма ОК у женщин с гипергомоцистеинемией выше в 9 раз [5]. Список литературы 1. МЗ РФ от 27 ноября 2002 г. N 2510/11891-02-32 «Профилактика тромбоэмболии легочной артерии в акушерской практике – генетические формы тромбофилии и тромбозы». 2. Smith K. J. Should female relatives of factor V Leiden carriers be screened prior to oral contraceptive use? A cost-effectiveness analysis / K. J. Smith [et al.] // Thromb. Haemost. – 2008. – Sep. 100 (3). – Р. 447–52. 3. Wu O. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis : Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study / О. Wu [et al.] // Health. Technol. Assess. – 2006. – Apr. 10 (11). – Р. 1–110. 4. Pezzini A. Inherited thrombophilia and stratification of ischaemic stroke risk among users of oral contraceptives / А. Pezzini [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2007. – Mar 78 (3). – Р. 271–6. 5. Martinelli I. Oral contraceptive use, thrombophilia and their interaction in young women with ischemic stroke / I. Martinelli [et al.] // Haematologica. – 2006. – Jun. 91 (6). – Р. 844–7. 6. Spector E. B. Technical standards and guidelines : venous thromboembolism (Factor V Leiden and prothrombin 20210G > A testing) : a disease-specific supplement to the standards and guidelines for clinical genetics laboratories / Е. В. Spector [et al.] // Genet. Med. – 2005. – Jul-Aug. 7 (6). – Р. 444–53. 7. Grody W. W. ACMG Factor V. Leiden Working Group / W. W. Grody [et al.] // American College of Medical Genetics consensus statement on factor V Leiden mutation testing. Genet Med. – 2001. – Vol. 3 (2). – Р. 139–48. 8. http://www.acmg.net/ StaticContent/StaticPages/Factor_V.pdf 9. http://www.dnadirect.com/web/providers/genetic-expertise/thrombophilia 10. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene∂=factor-v-leiden THE DATA FOR MUTATION TESTING FII (G20210A) AND FV (G1691A) Y.V. Maximova1, V.Y. Ivas`ko1, O.V. Lisichenko1, V.N. Maximov 1,2 1 SEE HPE «Novosibirsk State Medical University Rushealth» (c. Novosibirsk) 2 SRI therapy SD RAMS (c. Novosibirsk) The article gives the data for mutation testing FII (G20210A) or FV (G1691A), and the recommendations on testing. Keywords: coagulation factor V, blood curdling factor V, oral contraception About authors: Maximova Yulia Vladimirovna – doctor of medical sciences, professor, head of medical genetics department SEE HPE «Novosibirsk State Medical University Rushealth», e-mail: 164706@mail.ru Ivas`ko Vladimir Yurjevich – student of pediatric department SEE HPE «Novosibirsk State Medical University Rushealth», contact phone (383) 229-29-69 Lisichenko Olga Vladimirovna – candidate of medical sciences , assistant professor of medical genetics department SEE HPE «Novosibirsk State Medical University Rushealth», contact phone (383) 229-29-69 Maximov Vladimir Nikolaevich - doctor of medical sciences, leading scientific co-worker of molecular-genetic researches laboratory SRI therapy SD RAMS, contact phone (383) 229-29-69 List of the Literature: 1. Letter MH RF from 27 November 2002. N 2510/11891-02-32 « Lung artery thromboembolism prevention in obstetrics – thrombosis and thrombophilia genetic forms». 2. Smith K. J. Should female relatives of factor V Leiden carriers be screened prior to oral contraceptive use? A cost-effectiveness analysis / K. J. Smith [et al.] // Thromb. Haemost. – 2008. – Sep. 100 (3). – Р. 447–52. 3. Wu O. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis : Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study / О. Wu [et al.] // Health. Technol. Assess. – 2006. – Apr. 10 (11). – Р. 1–110. 4. Pezzini A. Inherited thrombophilia and stratification of ischaemic stroke risk among users of oral contraceptives / А. Pezzini [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2007. – Mar 78 (3). – Р. 271–6. 5. Martinelli I. Oral contraceptive use, thrombophilia and their interaction in young women with ischemic stroke / I. Martinelli [et al.] // Haematologica. – 2006. – Jun. 91 (6). – Р. 844–7. 6. Spector E. B. Technical standards and guidelines : venous thromboembolism (Factor V Leiden and prothrombin 20210G > A testing) : a disease-specific supplement to the standards and guidelines for clinical genetics laboratories / Е. В. Spector [et al.] // Genet. 7. 8. 9. 10. Med. – 2005. – Jul-Aug. 7 (6). – Р. 444–53. Grody W. W. ACMG Factor V. Leiden Working Group / W. W. Grody [et al.] // American College of Medical Genetics consensus statement on factor V Leiden mutation testing. Genet Med. – 2001. – Vol. 3 (2). – Р. 139–48. http://www.acmg.net/ StaticContent/StaticPages/Factor_V.pdf http://www.dnadirect.com/web/providers/genetic-expertise/thrombophilia http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene∂=factor-v-leiden