Кизокян А.Л., Галстян А.М. ОПТИМИЗАЦИЯ

Кизокян А.Л., Галстян А.М.
ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ НЕЙРОХИРУРГИЧЕСКОГО УДАЛЕНИЯ
МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ
ГОЛОВНОГО МОЗГА
Проблемы клинической онкологии остаются в центре внимания врачей всего мира из-за
постоянного роста заболеваемости злокачественными опухолями и малоутешительных
результатов лечения.
Раннее выявление рака и радикальное хирургическое его удаление до развития
метастазов – то, к чему стремится современная хирургия, онкология, медицина. С появлением
метастазов лечение раковой болезни становится обычно малоперспективным.
Метастатический рак головного мозга (ГМ) является трудной и нерешенной проблемой
нейроонкологии, актуальность которой возрастает вместе с ростом частоты неоплазий во всем
мире, в том числе и в Республике Армения [Статистический ежегодник Армении 2008].
Лечение больных церебральными метастазами неразрывно связано с общей системой
лечебных мероприятий, применяемых при злокачественных новообразованиях и
предусматривающих воздействие на первичный очаг поражения и на состояние организма
больного в целом. Однако своеобразие условий, в которых происходит стремительное
развитие метастатического опухолевого узла в замкнутом внутричерепном пространстве,
определяет особенности лечебной тактики при этой форме онкологической патологии.
Быстрое прогрессирование церебрального очага в течение короткого времени приводит к
нарушению жизненно важных функций ГМ, тогда как развитие злокачественной опухоли в
тех внутренних органах, из которых наиболее часто происходит метастазирование в ГМ, как
правило, в течение более продолжительного времени допускает относительную сохранность
основных функций и общего состояния организма. В таких условиях на первый план
выдвигается необходимость удаления метастатического очага из ГМ, обеспечивающая
возможность последующего проведения комплексной противоопухолевой терапии.
Эпидемиология.
Церебральные
метастазы
представляют
наиболее
часто
встречающееся неврологическое осложнение, связанное с раком [Lassman A., De Angelis L.,
2003]. Метастатическое поражение ГМ, как финальная стадия развития общего опухолевого
процесса ассоциируется с плохим прогнозом течения онкологического заболевания и является
наиболее частой причиной смерти [Langer C., Mehta M., 2005]. При этом заболеваемость
метастазами ГМ имеет тенденцию роста, так как изо дня в день в арсенале у онкологов
появляются все более эффективные опции лечения рака, удлиняющие продолжительность
жизни пациентов с запущенным заболеванием, которые, однако, не проходят через гематоэнцефалический барьер и не имеют адекватного воздействия на метастазы в ЦНС [O’Neill B.
et al., 2003]. Онкологические больные с метастатическим поражением ГМ представляют собой
один из самых тяжелых контингентов в системе онкологической службы [Сидоренко Ю.С.,
2007]. Статистические сведения о частоте метастатических опухолей ГМ противоречивы и
отличаются широким диапазоном, составляя, от 20 до 50% от общего числа всех церебральных опухолей [Гусев Е.И. и др., 2000; Weinberg J.S. et al., 2001; Долгушин М.Б., 2004;
Сидоренко Ю.С., 2006; Patchell R.A., 2006]. По различным данным, частота метастазов в ГМ в
5-10 раз превышает частоту первичных опухолей ГМ [Gagliardi F., Mercuri S., 1983; Trillet V.
et al., 1991; Burger P. et al., 1991; Лахтеева С.В., 1997; Postmus P. et al., 2002]. Так, например, в
США ежегодно регистрируется до 170.000 новых случаев метастатических опухолей ГМ,
тогда как количество первичных церебральных опухолей составляет 17.000 в год [Posner J.,
1992]. Нужно также отметить, что истинная частота метастазирования в ГМ значительно
выше, чем клиническая выявляемость. Так, по данным аутопсии, от 24 до 45% всех больных
раком имеют интракраниальные метастазы.
Чаще интракраниальные метастазы встречаются у больных раком легкого (24-40%),
молочной железы (10-16%), почки (7-13%) и меланомой (3-5%) – «энцефалофильные
опухоли» [Щиголев Ю.С., 1996; Ewend MG et al., 2001; Поддубная И.В., 2002; Sheehan JP et
al., 2002].
Патофизиология. Метастазы в ГМ всегда гематогенные, они продуцируют и
секретируют ангиогенные субстанции, что делает их васкуляризируемыми и позволяет легче
проникать через гематоэнцефалический барьер [Бычков М.Б. и др., 2003].
Особен ности клини ческого те че ния. Появление интракраниальных метастазов
резко меняет течение онкологического процесса: стремительный рост тканей и объема
жидкости в замкнутой полости черепа приводит к быстрому (за 1-2 мес.) нарушению
жизненных функций и летальному исходу. Обычно метастазы в ГМ развиваются в срок от 6
месяцев до 2 лет после выявления первичной опухоли и ассоциируются с прогрессированием
болезни, а иногда и являются первичным проявлением опухолевого заболевания. Метастазы в
ГМ проявляются так же, как и внутричерепные объемные образования иной природы.
Симптомы включают общемозговую (головная боль, тошнота, рвота, нарушения поведения и
психики, эпилептические припадки) и прогрессирующую очаговую неврологическую
симптоматики [Meyers C. et al., 2004]. Симптомы поражения развиваются в течение
нескольких недель и зависят от размеров, числа и локализации метастазов.
Перспе ктивы нейрохирургичес кого ле чен ия. Появление метастатических
опухолей ГМ не только резко меняет течение онкологического процесса, но и тактику
организации дальнейшего лечения больного.
Ранняя диагностика метастазов ГМ, определение показаний к операции, также как и
вопросы техники хирургического вмешательства, достижение радикализма, ведения
послеоперационного периода остаются актуальными в нейроонкологии.
Общепризнанным показанием к операции является выявление одной солитарной
опухоли субкортикальной локализации и особенно в области мозжечка (задняя черепная
ямка), когда очень быстро нарастают проявления метастатического поражения. Однако
необходимо отметить, что исследования, основанные на результатах МРТ, показали, что
солитарными или единичными к моменту выявления церебральные метастазы бывают менее
чем у 1/3 больных [Mintz A., Cairncross J., 1998].
Показания к хирургическому лечению при многих других вариантах остаются
дискуссионными [Langer C., Mehta M. et al., 2005].
В большинстве случаев, достигаемая (по канонам нейрохирургии) полнота удаления
метастатической опухоли, еще не определяет радикальность вмешательства из-за
инфильтративного роста метастазов [Vogelbaum M., Suh J., 2006]. Поэтому техническим
решением проблемы достижения радикализма хирургии метастазов является удаление белого
вещества ГМ, перифокально до 1 см и более, в физиологически обоснованных и анатомически
доступных участках. Также оправдана полюсно-долевая ампутация ГМ при локализации
метастазов в области полюсов лобной, затылочной и височной долей.
«Идеалом» хирургии метастазов в ГМ можно считать их одномоментное удаление
вместе с первичным очагом. Продолжает обсуждаться последовательность удаления
первичной опухоли и церебрального метастаза. При раке почки за одну операционную
«сессию» вначале выполняется удаление гиперваскуляризированного первичного очага в
почке, а затем – метастаза. При раке легкого вначале, то есть, при легочной вентиляции, не
измененной хирургическим вмешательством, выполняется удаление метастаза, а затем –
операция на легком и средостении. При раке молочной железы очевидна целесообразность
одновременного удаления пораженного органа и церебрального метастаза.
В течение многих лет хирургический метод считали лишь способом паллиативного
лечения, который лучше других облегчал страдания больным с такими радиорезистентными
опухолями, как меланома, рак почки или колоректальный рак [Bindal A. et al., 1996; Lang F.,
Sawaya R., 1998]. Однако современные проспективные исследования продемонстрировали,
что при разумном отборе больных с церебральными метастазами операция может не только
существенно продлить им жизнь, но также улучшить качество жизни с устранением или
уменьшением степени выраженности различных инвалидизирующих неврологических и
нейрокогнитивных расстройств [Щиголев Ю.С., 1996; Sampson J.H. et al., 1998; Arbit E., 2000;
Wronski M. et al., 2002; Soffietti R. et al., 2003]. В последнее время многие авторы отмечают,
что только хирургическое лечение является единственным жизнеспасающим и увеличивающим выживаемость нейроонкологических больных методом [Коновалов А.Н., 2006;
Виноградов В.М., 2007; Михайлюк В.Г., 2007; Paul D., Brown, 2007; Tiit, Mathiesen, 2007;
Григоров С.В., 2008].
Насильственно разрывая патологическую сосудистую сеть, сформированную
опухолевым узлом в ГМ, разрушается механизм усугубления отека ГМ, что само по себе
приносит больному значительное облегчение. В отсроченном периоде операции
освобождаются от избыточной жидкости области ГМ, ответственные за моторику, и к
больному возвращается утраченное движение. Медикаментами и радиотерапией (в том числе
и радиохирургией) столь скорого избавления от неврологического дефицита, обусловленного
отеком ГМ, достичь, как правило, не удается. В данном случае хирургия имеет неоспоримые
преимущества [Meyer S. et al., 1983; Brega K. et al., 1990; Zacest A. et al., 2002]. Преимущество
хирургического метода при лечении единичных метастазов в ГМ было доказано еще в 90-х
годах прошлого столетия в 2 проспективных рандомизированных исследованиях [Patchell R. et
al., 1990; Vecht C. et al., 1993].
Безусловно, при оценке показаний к хирургическому вмешательству необходимо
дифференцированно подходить к каждому больному, оценивая не только рентгенологические
и неврологические симптомы, но общее состояние больного и сопутствующую патологию.
При выборе метода лечения должны учитываться распространенность основного
заболевания, неврологический статус, а также количество и локализация метастазов. Для
уточнения показаний к хирургическому лечению при метастазах злокачественных опухолей в
ГМ необходим мультидисциплинарный подход и тесное взаимодействие онкологов и
нейрохирургов.
Как правило, удаление множественных церебральных метастазов не производится ввиду
травматичности вмешательства [Новик Ю.Е. и др., 2002; Штайн Е.С., 2007]. Операция
выполняется только с целью удаления угрожающего жизни метастаза, расположенного чаще
всего в задней черепной ямке [Лошаков В.А. и др., 2004]. В остальных случаях операционное
пособие считается противопоказанным, а больные признаются инкурабельными [Карахан В.Б.
и др., 2006; Штайн Е.С., 2007].
С установлением предположительного клинико-неврологического диагноза единичного,
солитарного (или 2-3 метастатических опухолей, расположенных в хирургически доступных и
нефункциональных зонах) метастатического рака в ГМ, с установлением его места
нахождения в полости черепа (супра-, субтенториально) возникают показания к оперативному
вмешательству и радикальному удалению опухолевого узла.
Следует отметить, что до сих пор не разработаны четкие и обоснованные показания и
рутинный подход к отбору больных для операций, чем можно объяснить неудачи
хирургического лечения метастазов рака в ГМ.
Цель иссле довани я. Целью данной работы явилась оптимизация хирургического
метода лечения метастатических опухолей ГМ, с попыткой разработки показаний и
требований к отбору больных для хирургического лечения.
Материалы и ме то ды. Нами произведен ретроспективный анализ результатов
хирургического лечения 107 больных с церебральными метастазами (из них 68 мужчин и 39
женщин, в возрасте от 28 до 69 лет, в среднем – 53.3±11.7 лет), оперированных за период с
1986 по 2007 гг.
При поступлении 24 (22,4%) больных находились в тяжелом состоянии, 73 (68,3%) – в
среднетяжелом, 10 (9,3%) – в удовлетворительном. Тяжесть состояния была обусловлена
гипертензионно-дислокационным синдромом.
Размер метастатических церебральных очагов составлял 1,5-3,5 см в диаметре.
Целесообразно отметить, что у 9-ти из 107 оперированных больных имелся местный
рецидив опухоли.
У большинства больных хирургическое пособие включало костно-пластическую
трепанацию с удалением метастаза и костного лоскута, с целью уменьшения
послеоперационных осложнений (отек ГМ, опасность развития дислокационного синдрома,
контроль внутричерепного давления и т.д.) и «облегчения» дальнейшего проведения
адъювантной радиотерапии. При условии отсутствия местного рецидива и прогрессирования
основного заболевания, а также с учетом желания пациента в дальнейшем (в среднем через 5
лет послеоперационной выживаемости) производится пластика костного дефекта с
применением плексигласса. Данная оптимизированная методика с удалением костного
лоскута успешно применяется в Отделении нейроонкологии Национального Центра
Онкологии им. В.А. Фанарджяна МЗ РА с 1983 г. [Жамакочян Г.К. и др., 2004].
Резу льт аты и их обсуж дение . Распределение больных по источникам
метастазирования представлено в виде таблицы (табл. 1).
Таблица 1.
Распределение оперированных больных по источникам метастазирования
Первичный очаг
Рак легкого
Невыявленный первичный очаг (НПО)
Рак молочной железы (МЖ)
Рак почки
Меланома
Саркома мягких тканей
Рак шейки матки
Рак толстого кишечника
Рак щитовидной железы
Рак кожи
Рак гортани
Количество оперированных
больных (%)
49 (45.8%)
27 (25.2%)
15 (14.1%)
5 (4.7%)
3 (2.8%)
2 (1.9%)
2 (1.9%)
1 (0.9%)
1 (0.9%)
1 (0.9%)
1 (0.9%)
Как видно из Таблицы 1, первое место среди источников метастазирования в ГМ
занимает рак легкого – 49 больных (45.8%). По своей «инвазивности» раку легкого уступает
рак молочной железы – 15 больных (14.1%). Особо нужно отметить высокий процент
метастазов из невыявленного первичного очага – 27 больных (25.2%): это те случаи, когда рак
проявился только интракраниальным метастазом. Сравнивая наши статистические данные с
таковыми авторов других стран (см. выше) [Щиголев Ю.С. 1996; Ewend M. et al., 2001;
Поддубная И.В., 2002; Sheehan J. et al., 2002], можно заметить, что рак легкого в Армении
отличается большей «энцефалофильностью» (45.8% по сравнению с 24-40%), тогда как
частота метастазирования рака почки в ГМ уступает тому же параметру в других странах
(4.7% по сравнению с 7-13%). Однако это по всей вероятности свидетельствует не о меньшей
«энцефалофильности» рака почки и низкой заболеваемости церебральными метастазами
пациентов-армян с ренальной карциномой, а о низкой выявляемости этих метастазов у
данного контингента, так как общемозговую симптоматику у таких пациентов онкологи чаще
связывают с общей интоксикацией, развившейся на фоне нарастающей почечной
недостаточности.
4.7%
2.8%
26.2%
7.5%
18.7%
40.2%
<0.5
0.5–1
1–2
2–5
>5
Живы до сих пор
График 2.
Распределение больных по послеоперационной выживаемости.
На Графике 2 представлено распределение больных по выживаемости после удаления
церебрального метастаза. Средняя продолжительность жизни пациентов составила 16.6±27.0
месяцев (от 2-х недель до 17-и лет). Анализ этих данных показывает, что у подавляющего
большинства больных (102 из 107 оперированных, 95.3%) выживаемость составила до 5-и и
более лет, в то время как без хирургического лечения такие больные живут от 4 до 8 недель
[Black P., 2004]. При этом 7 пациентов (6.5%) прожили после операции 5 и более лет.
Причиной смерти 5-ти оперированных больных, умерших в течение первых 8-и недель после
удаления церебрального метастаза, являлась развившаяся после операции острая сердечнососудистая недостаточность, а не прогресс основного заболевания. Из 5-ти больных (4.7%),
которые живы до сих пор, одна больная оперирована в 2007 году и данных за прогрессирование онкозаболевания не выявлено.
Учитывая наш опыт и данные литературы в отделении нейроонкологиии Национального
Центра Онкологии им. В.А. Фанарджяна МЗ РА, разработаны определенные требования и
показания к отбору больных для хирургического лечения из числа больных с единичными или
двумя метастатическими очагами в ГМ:
- состояние больного по шкале Карновского не менее 40%;
- возможность какого-либо лечебного воздействия на первичный очаг до или после
операции по поводу метастаза в ГМ;
- относительная анатомическая доступность метастатического очага ГМ, которая
позволяла бы во время операции обеспечить радикализм в пределах физиологической
дозволенности и технической возможности;
- возраст больного (30-65 лет);
- распространенность заболевания;
- минимальная травматизация тканей.
Заключ ение. При условиии следования вышеперечисленным требованиям и
показаниям, по нашему мнению, можно более широко применять хирургический метод
лечения метастатического рака ГМ, при этом достигая увеличения продолжительности жизни
онкологических больных с метастазами в ГМ, обеспечивая возможность адекватного лечения
первичного очага. Следует также иметь ввиду, что в случаях метастатического поражения ГМ
из невыявленного первичного очага оперативное удаление метастатической опухоли с
последующим гистологическим исследованием позволяет предположить локализацию
первичной опухоли и выбрать правильную тактику лечения, а также добиться заметного
улучшения качества жизни онкологических больных с метастазами в ГМ.
Следует также подчеркнуть практическую значимость оптимизированной нами
методики с удалением костного лоскута, которая может быть рекомендована в виде протокола
оперативного вмешательства у больных с интракраниальными метастазами.
Национальный Центр Онкологии
им. В.А. Фанарджяна
Ամփոփում
Կիզոկյան Ա.Լ., Գալստյան Հ.Մ.
Գլխուղեղի մետաստատիկ ուռուցքների նյարդավիրաբուժական հեռացման
օպտիմիզացիան
Գլխուղեղի մետաստատիկ քաղցկեղը հանդիսանում է նյարդաուռուցքաբանության դժվար
¨ չլուծված պրոբլեմը, որի արդիականությունը աճում է ամբողջ աշխարհում, ինչպես նաև
Հայաստանի Հանրապետությունում չարորակ նորագոյացությունների հաճախականության աճի
հետ միասին:
Մետաստատիկ ուռուցքները համարվում են գլխուղեղի հաճախ հանդիպող (30- 50%)
ուռուցքներից և 5-10 անգամ գերազանցում են գլխուղեղի առաջնային ուռուցքներից:
Արդի ուռուցքանաբանության հաջողությունները պահանջում են վերանայել գլխուղեղի
մետաստատիկ քաղցկեղի բուժման չլուծված պրոբլեմները: Գլխուղեղի քաղցկեղային
մետաստազներով
հիվանդների
վիրաբուժական
բուժման
անհաջողությունները
պայմանավորված են ճիշտ և չպատճառաբանված ցուցմունքների բացակայությամբ:
Ըստ գրականության տվյալների գլխուղեղի մետաստատիկ ուռուցքներով հիվանդների
ապրելիությունը, առանց վիրահատական բուժման, կազմում է 4-8 շաբաթ:
Մեր կողմից կատարվել է գլխուղեղի մետաստատիկ ուռուցքներով, 1986-2007թթ.
ժամանակահատվածում վիրահատված, 107 հիվանդների ռետրոսպեկտիվ անալիզ (որորնցից 68
տղամարդ, 39 կին, 28-69 տարեկան, միջին տարիքը՝ 53.3 ± 11.7 տարեկան):
ՀՀ ԱՆ ՈՒԱԿ-ի նեյրոօնկոլոգիայի բաժանմունքում մշակված են համապատասխան
պահանջներ և ցուցմունքներ գլխուղեղում մեկ կամ երկու մետաստատիկ հանգույցներ ունեցող
հիվանդների վիրահատական բուժման համար, շնորհիվ որոնց հիվանդների մեծամասնության
մոտ ավելացել է ապրելիությունը, հնարավորություն է ստեղծվել կատարել առաջնային օջախի
լիարժեք բուժում և զգալի լավացնել հիվանդների կյանքի որակը:
Summary
Kizokyan A.L., Galstyan H.M.
The optimization of methods of neurosurgical removal
of metastatic tumors of the brain
Metastatic cancer of the brain is difficult and unsolved problem of contemporary
neurooncology. The actuality of the problem increases parallel to increase to the oncological
morbidity thoughout the world. Metastatic tumors are incountered in 35-50 % of all brain tumors.
The frequency of metastatic involvment of the brain is 5-10 times more often than primary
ones.
There is a need for further development of approaches to diagnostics and surgical treatment of
metastatic brain tumors. The absence of strict indications and criteria to surgical treatment is the
explanation of unsatisfactory results of surgical treatment of metastatic brain tumors. According to
literature data, the average longevity of life of non-operated patients ranges from 4 to 8 weeks.
Retrospective analysis of 107 patients with metastatic brain tumors in carried out by us, treated from
1986 to 2007 (of which 68 are men, 39 women aged from 28 to 69 years – average age 53,3±11,7
years). The definitive indications and requirements to selection of patients for surgical treatment
from patients with solitary metastatic lesions of the brain are worked out in neurosurgical department
of National Center of Oncology named after V.A.Fanarjan. Thanks to selection of the patients to the
surgical treatment for metastatic brain tumor the survival of the operated patients was increased,
there was the possibility of treatment of primary tumor, as well as significant improvement of quality
of life was achieved.
Ли т ер ат ур а
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Бабчин И.С., Бабчина И.П., Калкун В.Р. Метастатический рак мозга, Ленинград, 1974.
Гайдар Б.В. и др. Хирургическое лечение больных раком легкого с метастазами в головной мозг, 2004.
Гайдар Б.В. и др. Лечебная тактика при раке почки с метастатическим поражением центральной нервной системы,
2005.
Голанов А.В., Ильялов С.Р., Костюченко В.В. и др. Радиохирургическое лечение внутримозговых метастазов с
применением установки «Гамма-нож», 2002.
Григоров С.В. Новые подходы в комплексном лечении первичных злокачественных и метастатических опухолей
ЦНС. Автореф. диссерт. д.м.н., Ростов-на-Дону, 2008, 42 с.
Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Бурд Г.С. Неврология и нейрохирургия, Москва, 2000.
Жамакочян Г.К., Арутюнян Л.Р., Арутюнян Ж.Н. Наш опыт хирургического лечения метастатических опухолей
головного мозга. III Конгресс Онкологов Закавказских государств, Ереван, 2004: с. 105-106.
Интракраниальные метастатические опухоли. Клиническая онкология, 2004.
Карахан В.Б., Фу Р.Г., Алешин В.А., Крат В.Б. Возможности современной нейрохирургии в лечении
множественных метастазов меланомы в головной мозг, 2005.
Кизокян А.Л., Жамакочян Г.К., Арутюнян Л.Р., Арутюнян Ж.Н. Роль хирургического метода лечения
метастатических опухолей головного мозга. V съезд Онкологов и Радиологов СНГ, Ташкент, 2008: с. 432.
Метастазы мозга. Метастазы опухолей в головной мозг. Нейрохирургия, Eurodoctor. ru, 2007.
Метастатические опухоли головного мозга, Нейрохирургические болезни, Лечение за Границей, Treatment
Abroad.ru, 2007.
Статистический ежегодник Армении. Ереван, 2008: с. 141.
Bindal A., Bindal R., Hess K. et al. Surgery vs radiosurgery in the treatment of brain metastasis. J. Neurosurg., 1996; 84: p.
748-754.
Ewend M., Carey L., Morris D. et al. Brain metastases. Curr. Treat. Options Oncol., 2001; 2: p. 537-547.
Lang F., Sawaya R. Surgical treatment of metastatic brain tumors. Semin. Surg. Oncol., 1998; 14: p. 53-63.
Langer C., Mehta M. Current management of brain metastases, with a focus on systemic options. J. Clin. Oncol., 2005; 23:
p. 6207-6219.
Lassman A., De Angelis L. Brain metastases. Neurol. Clin. N. Am., 2003; 21: p. 1-23.
Meyers C., Smith J., Bezjak A. et al. Neurocognitive function and progression in patients with brain metastases treated with
wholebrain radiation and motexafin gadolinium: Results of a randomized phase III trial. J. Clin. Oncol., 2004; 22: p. 157165.
O’Neill B., Iturria N., Link M. et al. A comparison of surgical resection and stereotactic radiosurgery in the treatment of
solitary brain metastases. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2003; 55: p. 1169-1176.
Patchell R., Tibbs P., Walsh J. et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N.
Engl. J. Med., 1990; 322: p. 494-500.
Posner J. Management of brain metastases. Rev. Neurol. (Paris), 1992; 148: p. 477-487.
Vecht C., Haaxma-Reiche H., Noordijk E. et al. Treatment of single brain metastasis: Radiotherapy alone or combined with
neurosurgery? Ann. Neurol., 1993; 33: p. 583-590.
Vogelbaum M., Suh J. Resectable cerebral metastases. J. Clin. Oncol., 2006; 24: p. 1289-1294.