ЧТО НАДО ЗНАТЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ КАРДИОЛОГИЯ НЕВРОЛОГИЯ
реклама
№ 7 том 9, 2011 ЧТО НАДО ЗНАТЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ КАРДИОЛОГИЯ НЕВРОЛОГИЯ ИММУНОЛОГИЯ ПСИХИАТРИЯ Главный редактор д.м.н. И.С.Явелов Редакционная коллегия Профессор, д.м.н. В.П. Авдошин Профессор, д.м.н. Г.Е. Гендлин Профессор, д.м.н. П.Р.Камчатнов Член-корр., д.м.н. А.И.Кириенко Профессор, д.м.н. И.В.Кузнецова Д.м.н. Л.В.Недосугова Профессор, д.м.н. А.И.Парфенов К.м.н. Н.В.Стуров Профессор, д.м.н. С.Н.Терещенко Профессор, д.м.н. Н.А.Шостак Содержание ЧТО НАДО ЗНАТЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Антитромботическая терапия после острого коронарного синдрома: что надо знать практикующему врачу И.С.Явелов 6 КАРДИОЛОГИЯ Эффективность и безопасность тромболитической терапии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST тенектеплазой в реальной клинической практике П.Я.Довгалевский, Н.В.Фурман, Я.П.Довгалевский 12 Применение нитратов у больных хронической ишемической болезнью сердца В.П. Лупанов 18 Редакционный совет Акушерство и гинекология Е.Н. Андреева, А.П. Никонов, В.Н. Серов, А.Л. Тихомиров Аллергология Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, В.А. Ревякина, Е.С. Феденко Венерология и дерматология В.И. Кисина, М.А. Соловьев, И.А. Чистякова Гастроэнтерология Ю.В. Васильев, О.Н. Минушкин Иммунология Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, А.Е. Шульженко Кардиология Д.М. Аронов, Ю.А. Бунин, И.В. Жиров, С.Г. Козлов, О.Д. Остроумова, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Г.И. Сторожаков Неврология А.Н. Бойко, Т.Г. Вознесенская, Н.Н. Яхно Неотложные состояния А.Л. Верткин Отоларингология А.И. Крюков, Л.А. Лучихин Педиатрия А.Г. Румянцев, Г.А. Самсыгина, И.Н. Захарова, Ю.Г. Мухина Проктология В.Г. Румянцев Психиатрия А.Б. Смулевич Пульмонология Л.И. Дворецкий, Н.П. Княжеская, В.Е. Ноников Урология Л.М. Гориловский, К.И. Забиров Хирургия С.З. Бурневич, В.С. Савельев, М.И. Филимонов Эндокринология В.В. Фадеев Cелективные ингибиторы рецепторов ангиотензина II (Валсартан) в практике лечения ССЗ А.М.Шилов, И.В.Еремина 26 Использование эналаприла при ишемической болезни сердца и фибрилляции предсердий Н.В. Стуров 34 НЕВРОЛОГИЯ Патогенетическая терапия дисметаболических полиневропатий О.Е.Зиновьева, Ю.Ф.Казанцева 38 ИММУНОЛОГИЯ Особенности течения язвенно-некротического энтероколита у недоношенных детей с внутриутробной инфекцией Е.Г.Новопольцева, В.А.Воробьева, О.Б.Овсянникова, Н.Б.Тумакова, В.Е.Пивиков, Е.А.Новопольцев, Л.Б.Бурмистрова 45 ПСИХИАТРИЯ Нарушения социально-психического функционирования больных с различными подтипами апатической депрессии К.А.Кошкин 50 WHAT SHOULD BE KNOWN TO MEDICAL PRACTITIONER? Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome: what should be known to medical practitioner? I.S.Yavelov 6 CARDIOLOGY Efficacy and safety of tenecteplase in patients with ST-segment elevation myocardial infarction in real clinical practice P.Ya.Dovgalevsky, N.V.Furman, Ua.P.Dovgalevsky 12 Nitrates in patients with chronic coronary heart disease V.P.Lupanov 18 Редакция журнала генеральный директор зав. редакцией менеджер по рекламе дизайн, верстка Сафронова Н.В. Смирнова Л.Б., к.б.н. Полынская О.Ю. Антонова Д.А. Тираж: 50 000 экз. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов На обложке журнала размещена фотография эксклюзивного витража «Студии Светланы Михайловой» (http://www.vit-rage.ru) Selective inhibitors if angiotensin II receptors (valsartan) in the treatment of cardiovascular diseases A.M.Shilov, I.V.Eremina 26 Enalapril in coronary heart disease and atrial fibrillation N.V.Sturov 34 NEUROLOGY Pathogenetic treatment of dysmetabolic polyneuropathies O.E.Zinovieva, Yu.F.Kazantseva 38 IMMUNOLOGY Patterns of course of necrotizing ulcerative entherocolitis in prematurely born infants with prenatal infection E.G.Novopaltseva, V.A.Vorobyova, O.V.Ovsyannikova, N.B.Tumakova, V.E.Pivikov, E.A.Novopaltsev, L.B.Burmistrova 45 PSYCHIATRY Social and mental functioning disturbances in patients with different subtypes of anergic depression K.A.Koshkin Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Тираж сертифицирован Национальной тиражной службой журнал «ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ» Том 9, № 7, 2011 Свидетельство о регистрации СМИ: ПИ № 77-14893 Издательский дом «Академиздат» 127055, Москва, а/я 91 e-mail: info@t-pacient.ru, Телефон: (495) 500-61-96 50 3 Рукопись в электронном варианте должна быть напечатана через 1,5–2 интервала в текстовом редакторе Word. Объем до 20 000 знаков (8–10 листов в текстовом редакторе Word). В выходных данных статьи указываются: название, инициалы и фамилии авторов, их место работы, город, ученая степень, ученое звание, электронный адрес (который указывается в напечатанной статье). Статья должна включать резюме (на русском и английском языках), ключевые слова. Таблицы должны быть пронумерованы последовательно и напечатаны. Фотографии таблиц не принимаются. Каждая таблица должна иметь краткий заголовок, соответствующий содержанию, цифры в таблицах – цифрам в тексте. Пояснения к таблицам даются в сносках, в них следует также раскрыть все нестандартные сокращения, использованные в таблице. В тексте должны быть ссылки на все таблицы. Иллюстрации должны быть выполнены профессионально или представлены в виде четких глянцевых чернобелых фотографий, размером 127×173 мм (не более 203×254 мм). Названия и объяснения деталей должны быть даны только в подписях к иллюстрациям, а не на самих иллюстрациях. В тексте статьи обязательны ссылки на рисунок. Таблицы и рисунки не должны дублировать друг друга. Подписи к рисункам делаются на отдельном листе с указанием номера рисунка. Для графиков и диаграмм отмечается, что дано по осям координат на приведённых кривых и т. п. В формулах должны быть чётко размечены все элементы: строчные (м) и прописные (М) буквы, синим отмечены латинские буквы, красным – греческие, четко выделяются подстрочные и надстрочные индексы; в случае цифр и букв, сходных по написанию (0 – цифра, О – буква), должны быть сделаны соответствующие пометки. Сокращения и символы должны быть использованы только стандартные. Не использовать сокращения в заглавии и резюме статьи. Все сокращения (за исключением единиц измерения) могут быть использованы только после упоминания полного термина. Цитируемые источники литературы во всех видах публикаций нумеруются в порядке их упоминания в тексте арабскими цифрами и заключаются в квадратные скобки. В библиографическом описании указываются фамилия, инициалы автора, название статьи, журнала, год, том, номер журнала, номера страниц «от» и «до»; в случае монографии – фамилия и инициалы автора (редактора), название, город, издательство, год, количество страниц. Материал не должен содержать более 3 таблиц или рисунков. Статьи, ранее опубликованные или направленные в какой-либо другой журнал или сборник, не должны присылаться. Бланк бесплатной подписки на журнал «Трудный пациент» Ф.И.О. Место работы Специальность Должность Телефон Почтовый адрес индекс республика, край, область город дом № улица корп. кв. № Адрес электронной почты Заполненные бланки высылайте по адресу: 127055, Москва, а/я 91, журнал «Трудный пациент» или по e–mail: info@t-pacient.ru $ ИНФОРМАЦИЯ Основные технические требования к статьям в журнал «Трудный пациент» НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ В Москве на базе Национальной коллегии экспертов в области здравоохранения прошло рабочее совещание, посвященное проблеме йододефицита в России. Участники мероприятия сошлись в том, что для ее решения необходимо принятие в России закона, подразумевающего обязательное йодирование соли либо использование йодированной соли в производстве продуктов питания. Для этого же необходима доработка находящегося в Государственной Думе РФ без движения более 7 лет законопроекта «О профилактике заболеваний, связанных с дефицитом йода» с целью вынесения его на повторное обсуждение. Вопрос в том, успеют ли это сделать депутаты в осеннюю сессию. В 1999 г. Правительство РФ приняло постановление о мерах по профилактике йододефицитных заболеваний, однако за 10 лет ситуация с восполнением нехватки йода не меняется. Первый законопроект «О профилактике заболеваний, связанных с дефицитом йода» был внесен депутатами Государственной Думы РФ ещё в 2003 г., но он так и не получил поддержки со стороны прежнего правительства. Спустя два года в документ внесли правки и после этого его поддержали 53 субъекта Российской Федерации, но принятие законопроекта Госдумой затянулось, и он не до сих пор не получил одобрения. Григорий Герасимов, консультант ЮНИСЕФ, Региональный координатор Международного совета по контролю за йододефицитными заболеваниями по странам Восточной Европы и Центральной Азии, д.м.н, профессор: «Постановление Правительства Российской Федерации №1119 лежит в основе тех мер, которые сегодня проводятся для профилактики йододефицитных заболеваний. После его выхода было рекомендовано принять меры по насыщению рынка продовольственных товаров поваренной пищевой йодированной солью, в регионах стали обращать внимание на проблему, был разработан законопроект. Но после его внесения в Госдуму, он не нашел отклика в той его редакции, и на законодательном уровне движение прекратилось. Мы надеемся, что сейчас, когда Россия стремится стать инновационной страной, инициативы возобновятся. Ведь, как известно, йододефицит негативно сказывается на умственном развитии подрастающего поколения». Сергей Колесников, заместитель Председателя Комитета по охране здоровья Государственной Думы РФ, академик РАМН, профессор: «Существующий законопроект, внесенный в Государственную Думу ранее, действительно требует доработки, и мы надеемся, что нам удастся в осеннюю сессию его доработать и вынести на обсуждение. Но помимо законодательной работы мы не должны забывать о населении. Сейчас также важно сконцентрироваться на образовании населения о проблеме и путях ее решения». По мнению экспертов, пока законодательное закрепление йодированной соли отсутствует, существуют и другие пути расширения ее применения, как это принято в большинстве западных стран. А именно: использование йодированной соли при производстве продуктов питания (хлеба, мясных изделий), а также в общественном питании. Второе же пока в России касается только питания детей в детских садах и школах. Не менее важно обеспечить йодированной солью все продовольственные магазины, т.к. в большинстве из них, особенно на селе, йодированная соль отсутствует в продаже. Этими мерами без особых финансовых затрат можно увеличить на 30–40% потребление йода и решить практически эту проблему для большей части населения России. Дмитрий Янин, председатель правления Международной конфедерации обществ потребителей (КонфОП): «Пока вопрос с принятием законопроекта находится в процессе обсуждения, для полноценного решения проблемы йододефицита можно использовать опыт наших соседей, например, Белоруссии и Казахстана, а также стран Европы. Они пошли путем обязательного использования йодированной соли при производстве хлебобулочных изделий. Причем Союз хлебопекарей готов к такой инициативе, к тому же это не несет за собой финансовых затрат: йодированная соль дороже обычной на копейки». Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Содержит ли йодированная соль политическую победу? 5 СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА Антитромботическая терапия после острого коронарного синдрома: что надо знать практикующему врачу И.С.Явелов ВПО Российский Государственный Медицинский Университет им Н.И. Пирогова, Москва В обзоре обсуждаются современные подходы к длительной антитромботической терапии у разных категорий больных, перенесших острый коронарный синдром. Предложен алгоритм выбора препаратов с учетом риска возникновения кровотечений, индивидуальной переносимости и потребности в длительном применении антикоагулянтов. Обсуждается тактика ведения больных с острым коронарным синдромом, возникшим на фоне приема антагонистов витамина К. Ключевые слова: острый коронарный синдром, антитромботическая терапия, антагонисты витамина К. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome: what should be known to medical practitioner? I.S.Yavelov Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Russian National Research Medical University named by N.I.Pirogov, Moscow Article presents the review of current approaches to long-term antithrombotic therapy after acute coronary syndrome in different groups of patients. An algorhythm for selection of medications according to risk of bleeding, individual reaction and requirement of prolonged use of anticoagulants is proposed. Management of acute coronary syndrome in patients who intake vitamin K antagonists is considered. Key words: acute coronary syndrome, antithrombotic therapy, vitamin K antagonists. Риск неблагоприятного исхода после острого коронарного синдрома – ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) остается высоким даже в условиях современного лечения заболевания [1, 2]. Поэтому есть необходимость в достаточно длительной вторичной профилактике, одним из компонентов которой является использование препаратов, препятствующих процессам тромбообразования в артериальном сосудистом русле. Кроме того, поскольку атеросклероз как источник тромботических осложнений является генерализированным заболеванием, клинические проявления поражения одного сосудистого бассейна указывают на повышенную вероятность тромбоза в другом сосудистом бассейне [1–3]. Поэтому больные, перенесшие ОКС, нуждаются не только во вторичной профилактике коронарных осложнений, но и предупреждении неблагоприятных исходов, связанных с прогрессированием каротидного и периферического атеросклероза. После ОКС хорошо установлена целесообразность двойной антитромбоцитарной терапии, когда к неопределенно долгому (пожизненному) приему ацетилсалициловой кислоты (АСК) добавляют клопидогрел. В настоящее время рекомендуемая длительность применения клопидогрела после ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда, когда в ранние сроки не было признаков стойкой окклюзии коронарной артерии тромбом) составляет 1 год, после коронарного стентирования при ОКС – как минимум 1 год [4–8]. У больных, переживших инфаркт миокарда с признаками стойкой тромботической окклюзии коронарной артерии (стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ), изученная длительность использования клопидогрела в случаях, когда не проводилось коронарного стентирования, составляет 28 дней, однако и здесь специалисты указывают на возможность продления его применения вплоть до 1 года [8–10]. Есть свидетельства, что преждевременное прекращение приема клопидогрела с переходом на монотерапию АСК может способствовать реактивации заболевания, проявляющейся в увеличении частоты коронарных осложнений в ближайшие 3 мес [11]. Наряду с достаточно хорошо установленной эффективностью при современных подходах к лечению ОКС, использование сочетания АСК и клопидогрела для вторичной профилактики ОКС отличается предельной простотой и поэтому в настоящее время считается методом выбора. Вместе с тем существуют больные с индивидуальной непереносимостью АСК и/или клопидогрела. Кроме того, при ряде сопутствующих заболеваний есть необходимость в длительном (часто пожизненном) использовании антикоагулянтов притом, что эффективность монотерапии АСК и ее сочетания с клопидогрелом здесь либо не изучена, либо заметно уступает антикоагулянтам. К данной категории относятся следующие группы больных: • больные с имплантированными механическими протезами клапанов сердца или биологическими протезами клапанов сердца в случае, когда имеются дополнительные факторы риска тромбоэмболических осложнений (например, фибрилляция предсердий) [12–14]; • больные с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющие факторы риска возникновения тромбоэмболических осложнений (как минимум 2 балла по шкале CHADS2 и/или CHA2DS2-VASc) [15, 16]; • больные, недавно пережившие тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболию легочной артерии [17, 18]. Поскольку длительное применение антикоагулянтов для парентерального введения (препаратов гепарина) неудобно, они используются достаточно Явелов Игорь Семенович – д.м. н., профессор кафедры клинической фармакологии ВПО Российский Государственный Медицинский Университет им. Н.И.Пирогова 6 редко (например, при беременности, при венозных тромбоэмболических осложнениях у больных со злокачественными новообразованиями, а также в периоперационный период при хирургических вмешательствах с повышенным риском кровотечений). Первостепенное значение в указанных клинических ситуациях имеют лекарственные средства для приема внутрь – антагонисты витамина К. Среди препаратов этой группы лучше всего изучен и наиболее часто применяется варфарин. Особенности фармакокинетики варфарина благоприятствуют поддержанию стабильного уровня антикоагуляции. Кроме того, для него разработаны алгоритмы подбора дозы с учетом факторов, определяющих индивидуальную чувствительность к препарату, а также наиболее подробно описан порядок действий в сложных клинических ситуациях (в частности, при возникновении серьезного кровотечения или необходимости выполнения инвазивного вмешательства). Монотерапия антагонистами витамина К В 1999 г. был проведен анализ объединенных данных 31 рандомизированного исследования, в которых у больных с коронарной болезнью сердца как минимум 3 мес использовались антагонисты витамина К [19]. При целевых значениях МНО от 2 до 3 (4 исследования, включавшие в совокупности 1365 больных) статистически значимого снижения смертности не отмечалось, хотя при этом достоверно уменьшался риск возникновения инфаркта миокарда (на 52%) и инсульта (на 53%). При сопоставлении монотерапии антагонистами витамина К с целевыми значениями МНО, равными 2, и монотерапии АСК (7 исследований, включавших в совокупности 3457 больных) оказалось, что указанные подходы сопоставимы по эффективности, но применение антагонистов витамина К сопряжено с дополнительным увеличением риска крупных кровотечений в 2,4 раза. Вместе с тем, стоит учитывать, что данные о более высоком риске крупных кровотечений при использовании антагонистов витамина К, по сравнению с АСК, подтверждаются далеко не во всех исследованиях. Так, в эпидемиологическом исследовании, выполненном методом «случай–контроль» на 8309 больных, риск кровотечения из пептической язвы в верхних отделах желудочно-кишечного тракта при монотерапии АСК и антагонистами витамина К был сопоставимым и в обоих случаях увеличивался примерно в 3 раза [20, 21]. Очевидно, что частота геморрагических осложнений при применении антагонистов витамина К (варфарина) определяется контингентом отобранных больных и успешностью поддержания значений МНО в границах терапевтического диапазона [18]. При современных подходах к лечению ОКС монотерапии антагонистами витамина К и АСК сопоставлялись в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании ASPECT-2, включавшем больных с недавно перенесенным инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией и выполненном в конце 1990-х годов [22]. В этом клиническом испытании антагонисты витамина К с целевым МНО от 3 до 4 (средние значения в ходе исследования составляли 3,2) превосходили АСК в суточной дозе 80 мг по способности предотвращать неблагоприятные исходы заболевания: риск инфаркта миокарда, инсульта или смерти за период наблюдения (медиана 1 год) при использовании антагонистов витамина К был достоверно ниже на 45% (р=0,048). СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 8 При этом частота крупных кровотечений не увеличилась. Однако данное исследование было преждевременно остановлено после включения 999 человек из-за низкого темпа набора больных, что снижает надежность полученного результата. Практически одновременно на 3630 больных, недавно перенесших инфаркт миокарда, было выполнено рандомизированное открытое исследование WARIS II, в котором также сопоставлялись антагонисты витамина К (варфарин) с достаточно высокими целевыми значениями МНО (от 2,8 до 4,2 со средними значениями в ходе исследования 3,2) и АСК в суточной дозе 160 мг [23]. В этом клиническом испытании варфарин также оказался эффективнее АСК – в среднем за 4 года риск возникновения не смертельного повторного инфаркта миокарда, эмболии в сосуды мозга или смерти на варфарине был достоверно ниже на 19% (р=0,03). Это преимущество было достигнуто за счет уменьшения риска повторного инфаркта миокарда (на 26%) и тромбоэмболического инсульта (на 48%), в то время как заметного различия сопоставлявшихся подходов по влиянию на смертность не отмечено. При использовании варфарина возросла частота не смертельных крупных кровотечений, которая составляла 0,62% на 1 человеко-год у принимавших варфарин и 0,17% при использовании АСК (р<0,001). Сочетание антагонистов витамина К и АСК В 2006 г. был проведен объединенный анализ 14 исследований использования антагонистов витамина К в сочетании с АСК у больных, перенесших ОКС [24]. Общее число больных составляло 25307, длительность наблюдения колебалась от 3 мес до 5 лет. За этот срок добавление антагонистов витамина К с целевыми значениями МНО от 2 до 3 к АСК обеспечивало дополнительное снижение риска смерти, не смертельного инфаркта миокарда или не смертельного тромбоэмболического инсульта на 27% (р<0,0001). При этом отмечено достоверное снижение риска не смертельного инфаркта миокарда (на 30%) и не смертельного тромбоэмболического инсульта (на 57%), в то время как смертность практически не изменилась. С другой стороны риск возникновения крупного кровотечения увеличился в 2,3 раза. Тем не менее, польза от добавления АВК к АСК заметно превосходила опасность геморрагических осложнений – за счет более активного антитромботического лечения на каждую 1000 леченных удавалось предотвратить примерно 30 серьезных тромбоэмболических осложнений, спровоцировав Информация о препарате ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА Антикоагулянт непрямого действия ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Лечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов: острый венозный тромбоз и эмболия легочной артерии (вместе с гепарином), послеоперационный тромбоз, повторный инфаркт миокарда, при проведении хирургического или медикаментозного (тромболитического) лечения тромбоза, а также при электрической конверсии мерцания предсердий, рецидивирующий венозный тромбоз, наличие протезов сердечных клапанов или протезов кровеносных сосудов, тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий, вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий. около 10 крупных кровотечений. Существенного увеличения риска внутричерепных кровотечений при добавлении антагонистов витамина К к АСК не отмечено. В целом, согласно полученным данным, на каждую 1000 леченных больных ожидается предотвращение примерно 9 тромбоэмболических инсультов ценой возникновения двух внутричерепных кровотечений. Сопоставление подходов с использованием антагонистов витамина К и сочетания АСК с клопидогрелом Прямого сопоставления подходов, предусматривающих добавление к АСК после ОКС либо второго антиагреганта клопидогрела, либо антагониста витамина К, не проводилось. Представляется, что оба подхода приводят к увеличению эффективности вторичной профилактики и позволяют уменьшить риск как коронарных, так и церебральных осложнений атеросклероза. Так, по данным исследования CURE, добавление клопидогрела к АСК примерно на 1 год способствует снижению риска сердечнососудистой смерти, не смертельного инфаркта миокарда или инсульта на 20%, и этот эффект достигается преимущественно за счет предотвращения возникновения инфаркта миокарда [25]. В целом, не исключено, что у больных, перенесших ОКС, сочетание АСК и клопидогрела по способности предотвращать новый инфаркт миокарда сопоставимо с сочетанием АСК и антагониста витамина К (при целевых значениях МНО от 2 до 3) или монотерапией антагонистом витамина К при целевых значениях МНО около 3. Однако при этом антагонисты витамина К, по-видимому, лучше предупреждают возникновение кардиоэмболического инсульта. Последнее подтверждается и результатами исследования ACTIWE W, в котором у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий и дополнительными факторами риска сосудистых осложнений использование антагонистов витамина К с целевыми значениями МНО от 2 до 3 превзошло сочетание АСК и клопидогрела по способности предупреждать артериальные тромбоэмболические осложнения [26]. С другой стороны, оба подхода способствуют увеличению частоты серьезных кровотечений. Так, при добавлении к АСК клопидогрела риск крупного кровотечения возрастает в 1,38 раза (p<0,001), что соответствует 10 дополнительным случаям на каждую 1000 леченных больных [26]. При этом увеличения частоты угрожающих жизни и внутричерепных кровотечений не ожидается. Монотерапия антаго- ВАРФАРИН НИКОМЕД варфарин натрия СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Начальные дозы Варфарин Никомед составляют 2,5–5 мг/сут. Дальнейший режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от результатов определения международного нормализованного соотношения (МНО). При протезировании клапанов сердца, остром венозном тромбозе вен или эмболии (на начальных этапах), тромбозе левого желудочка и для профилактики сердечного приступа МНО должно достигать 2,8–4,5. В случае мерцания предсердий и при проведении поддерживающей терапии при тромбозе вен и эмболии – МНО 2,8–3,0. При совместном применении варфарина с препаратами ацетилсалициловой кислоты показатель МНО должен находится в пределах 2,0–2,5. Подробнее – см. в инструкции по применению препарата. Наиболее эффективно, но выше риск кровотечений АСК 75–100 мг/сут + клопидогрел 75 мг/сут до 1 года → монотерапия АСК или клопидогрелом* неопределенно долго или АСК 75 мг/сут + антагонист витамина К с МНО 2–2,5 вплоть до 2–2,5 лет → монотерапия АСК или антагонистом витамина К с МНО 2–3** неопределенно долго или Антагонист витамина К с МНО 2,5–3,5 вплоть до 2–2,5 лет → антагонист витамина К с МНО 2–3 неопределенно долго Менее эффективно, но меньше риск кровотечений АСК 75–100 мг/сут неопределенно долго или Клопидогрел 75 мг/сут неопределенно долго или Антагонист витамина К с МНО 2–3 неопределенно долго Примечание. АСК – ацетилсалициловая кислота; среди антагонистов витамина К предпочтителен варфарин, в отдельных случаях есть необходимость поддерживать более высокие значения МНО (например, у ряда больных с механическими протезами клапанов сердца); * – обычно предлагают использовать при непереносимости АСК; ** – при сохраняющихся показаниях к применению антикоагулянтов. нистами витамина К с целевыми значениями МНО равными от 2 до 3, по влиянию на частоту крупных кровотечений оказалась сопоставимой с сочетанием АСК и клопидогрела [26]. Соответственно, при поддержании более высоких значений МНО или использовании сочетания АСК и антагониста витамина К можно ожидать дополнительного увеличения частоты крупных кровотечений. Однако из-за отсутствия сравнительных исследований с уверенностью судить об относительной эффективности и безопасности сочетания АСК с клопидогрелом и различных подходов с применением антагонистов витамина К после ОКС не представляется возможным. Антитромботические препараты после острого коронарного синдрома в случаях, когда не выполнялось коронарное стентирование ЧТО НАДО ЗНАТЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Таблица 1. Способы вторичной профилактики после острого коронарного синдрома Современные возможности индивидуализации антитромботического лечения после острого коронарного синдрома Примечание. АВК – антагонист витамина К (предпочтительно варфарин), АСК – ацетилсалициловая кислота; в отдельных случаях есть необходимость поддерживать более высокие значения МНО (например, у ряда больных с механическими протезами клапанов сердца). превосходит АСК по эффективности, по крайней мере, у отдельных категорий больных (в частности, при наличии проявлений периферического атеросклероза, мультифокальном атеросклерозе) [28, 29]. Подобные ожидания легли в основу представлений о предпочтительности сочетания антагонистов витамина К именно с клопидогрелом, а не АСК, после отмены тройной антитромботической терапии при коронарном стентировании у больных, нуждающихся в длительном использовании антикоагулянтов (см. ниже) [30]. Очевидно, что в случаях, когда риск кровотечения неприемлемо высок, может быть оправдан отказ от дополнительной эффективности лечения в пользу его безопасности за счет выбора монотерапии АСК, монотерапии клопидогрелом или монотерапии антагонистом витамина К с целевыми значениями МНО от 2 до 3 (табл. 1). Возможный подход к выбору антитромботических препаратов у больных, перенесших ОКС, представлен на рисунке. При этом следует учитывать, что изученная длительность использования наиболее эффективных режимов вторичной профилактики ограничена и составляет 1 год для добавления Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 С учетом приведенных соображений наиболее действенными способами вторичной профилактики осложнений атеросклероза после ОКС представляются сочетание АСК и клопидогрела, сочетание АСК и антагониста витамина К с целевым диапазоном МНО от 2 до 2,5, а также монотерапия антагонистами витамина К с целевым диапазоном МНО около 3 (до 2,5 до 3,5). В широкой врачебной практике из-за простоты и повсеместной доступности во вторичной профилактике осложнений атеросклероза после ОКС обычно используют антиагреганты. Антагонисты витамина К считаются предпочтительными в случаях, когда есть необходимость в профилактике тромбоэмболических осложнений. При этом при высоком риске тромбоэмболических осложнений после ОКС из двух близких по эффективности и безопасности режимов использования антагонистов витамина К – монотерапия с более высокими значениями МНО (около 3) и сочетание менее выраженной антикоагуляции (МНО от 2 до 2,5) с невысокой дозой АСК – специалисты обычно отдают предпочтение последнему [6, 7, 10, 27]. В пользу подобной рекомендации – возможность сохранения действенности профилактики в случаях неадекватного использования антагонистов витамина К (когда значения МНО не достигают 2), а также документированная способность АСК предупреждать тромботические осложнения атеросклероза в других сосудистых бассейнах. Сочетание антагонистов витамина К с клопидогрелом мало изучено, что не позволяет сформулировать на этот счет определенных клинических рекомендаций. Вместе с тем, по данным крупного сравнительного исследования CAPRIE, клопидогрел 9 СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 10 Таблица 2. Антитромботическая терапия после стентирования коронарных артерий у больных с острым коронарным синдромом, имеющих показания к длительному применению антикоагулянтов Риск кровотечения Стент Схема антикоагуляции 6 мес: тройная терапия – антагонист витамина К (варфарин) с МНО 2,0–2,5 + АСК 75–100 мг в сутки + клопидогрел 75 мг/сут Голометаллический или Низкий или средний До 1 года: антагонист витамина К (варфарин) с МНО 2,0–2,5 + клопидогрел 75 мг/сут* выделяющий лекарства Высокий Голометаллический** Пожизненно: антагонист витамина К (варфарин) с МНО 2,0–3,0 в виде монотерапии 4 нед: тройная терапия – антагонист витамина К (варфарин) с МНО 2,0–2,5 + ацетилсалициловая кислота 75–100 мг/сут + клопидогрел 75 мг/сут До 1 года: антагонист витамина К (варфарин) с МНО 2,0–2,5 + клопидогрел 75 мг/сут* Пожизненно: антагонист витамина К (варфарин) с МНО 2,0–3,0 в виде монотерапии Примечание. Представленный подход предложен для больных с фибрилляцией предсердий, но, очевидно, может быть распространен и на другие случаи, когда есть необходимость в неопределенно долгом использовании антикоагулянтов (цит. по [30], с изменениями); АСК – ацетилсалициловая кислота; при необходимости следует осуществлять защиту желудка с помощью ингибитора протонного насоса; * – альтернативой может быть сочетание антагониста витамина К (МНО 2,0–3,0) с АСК 75–100 мг/сут (и ингибитором протонного насоса при необходимости); ** – по возможности следует избегать имплантации стентов, выделяющих лекарства; если подобный стент все-таки установлен, необходима более длительная тройная антитромботическая терапия. к АСК клопидогрела и около 4 лет при использовании антагонистов витамина К с высокими целевыми значениями МНО или в сочетании с АСК (в среднем примерно 2,5 года). В последующем, с учетом неясной пользы от продления активной антитромботической терапии, для снижения риска кровотечений есть основания рассмотреть целесообразность перехода на монотерапию антиагрегантами или, если сохраняются показания к антикоагулянтам, на монотерапию антагонистом витамина К с целевым МНО от 2 до 3. Следует учитывать, что у отдельных больных с механическими протезами клапанов сердца целевое МНО должно быть выше (рекомендуемая величина МНО зависит от типа протеза, его локализации и наличия дополнительных факторов риска тромбоэмболических осложнений) [12–14]. Очевидно также, что при чрезмерно высоком риске кровотечений, когда опасность тяжелых геморрагических осложнений у конкретного больного превосходит ожидаемую пользу от длительной вторичной профилактики ОКС, от использования антитромботических препаратов приходится отказываться. О целесообразности длительного использования сочетания трех антитромботических препаратов – АСК, клопидогрела и антикоагулянта – при остром коронарном синдроме известно очень мало. Кроме того, настораживают предварительные итоги изучения новых пероральных антикоагулянтов, свидетельствующие о неприемлемо высокой частоте кровотечений при таком сочетании лекарственных средств [31–33]. Поэтому с учетом неясной пользы, которую может принести подобный подход, с одной стороны, и небезосновательных опасений роста частоты серьезных кровотечений, с другой, широкое применение трех антитромботических препаратов после острого коронарного синдрома представляется не оправданным. Очевидно, до появления новых фактов в случаях, когда не проводилось коронарного стентирования, разумно ограничиться кратковременным одновременным использованием АСК, клопидогрела и антикоагулянта только в ранние сроки заболевания (на протяжении первой недели от начала лечения) с последующим переходом на прием одного или двух антитромботических препаратов, как описано выше. Антагонисты витамина К после коронарного стентирования у больных с острым коронарным синдромом В случаях, когда у больного с ОКС проведено стентирование коронарных артерий, возникает необходимость в предупреждении тромбоза стента. Для этой цели применяется сочетание АСК и клопидогрела, в то время как антагонисты витамина К малоэффективны [30]. Поэтому наличие показаний к использованию антикоагулянтов диктует необходимость тройной антитромботической терапии – сочетания АСК, клопидогрела и антагониста витамина К. Из-за угрозы кровотечений такое сочетание препаратов рекомендуется использовать как можно короче, тщательно контролируя МНО и поддерживая его на нижней границе терапевтического диапазона (от 2 до 2,5, если нет механических протезов клапанов сердца). Рекомендуют также предпочесть минимальные эффективные дозы АСК (75–80 мг/сут). Очевидно, оправдано также использование мер по защите слизистой оболочки желудка – применение ингибиторов протонного насоса и, возможно, особых лекарственных форм АСК. Продолжительность тройной антитромботической терапии зависит от типа стента: по мнению экспертов, ее длительность после коронарного стентирования должна составлять как минимум 6 мес. Отмечают также, что у больных с высоким риском кровотечений при имплантации голометаллического стента длительность тройной антитромботической терапии может быть уменьшена до 4 нед (табл. 2). Острый коронарный синдром на фоне продолжающегося приема антагониста витамина К В случаях, когда ОКС развился у больного с терапевтическими значениями МНО (как минимум 2), предлагают отказаться от парентерального введения антикоагулянтов [6, 7]. Очевидно, что в этих случаях лечебный уровень антикоагуляции уже создан и усилия стоит сосредоточить на других аспектах лечения ОКС – усилении антитромботического лечения за счет сочетания АСК и клопидогрела (если нет чрезмерно высокого риска кровотечения), а также механических способах стабилизации атеросклеротической бляшки (чрескожные коронарные вмешательства). Терапевтические значения МНО – относительное противопоказание к тромболитической терапии, причем, чем выше МНО, тем больше опасность кровотечения. Очевидно, в случаях, когда принято решение применить фибринолитик, стоит воздержаться от парентерального введения антикоагулянтов. МНО ниже 1,5 на фоне приема антагониста витамина К – основание считать эффект препаратов этой группы клинически незначимым, что дает возможность использовать стандартные подходы в лечения ОКС. ЧТО НАДО ЗНАТЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Литература 1. Chan M.Y., Sun J.L., Newby L.K. et al. Long-Term Mortality of Patients Undergoing Cardiac Catheterization for ST-Elevation and Non–STElevation Myocardial Infarction. Circulation. 2009; 119: 3110–3117. 2. Vlaar P.J., Svilaas T., van der Horst I.C. et al. Cardiac death and reinfarction after 1 year in the Thrombus Aspiration during Percutaneous coronary intervention in Acute myocardial infarction Study (TAPAS): a 1year follow-up study. Lancet. 2008; 371: 1915–1920. 3. Bhatt D.L., Steg G., Ohman E.M. et al., for the REACH Registry Investigators. International Prevalence, Recognition, and Treatment of Cardiovascular Risk Factors in Outpatients with Atherothrombosis. JAMA. 2006; 295: 180–189. 4. Steg G., Bhatt D.L., Wilson P.W.F. et al., for the REACH Registry Investigators. One-Year Cardiovascular Event Rates in Outpatients With Atherothrombosis. JAMA. 2007; 297: 1197–1206. 5. Becker R.C., Meade T.W., Berger P.W. et al. The Primary and Secondary Prevention of Coronary Artery Disease. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 776S–814S. 6. Harrington R.A., Becker R.C., Cannon C.P. et al. Antithrombotic Therapy for Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 670S–707S. 7. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007; 28, 1598–1660. 8. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation JACC. 2011; 57: 215–367. 9. 2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (Updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update)ю A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2009; 120: 2271–2306. 10. Goodman S.G., Menon V., Cannon C.P. et al. Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 708S–775S. 11. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2008; 29: 2909–2345. 12. Ho P.M., Peterson E.D., Wang L. et al. Incidence of Death and Acute Myocardial Infarction Associated With Stopping Clopidogrel After Acute Coronary Syndrome. JAMA 2008; 299: 532–539. 13. Salem D.N., O’Gara P.T., Madias C., Pauker S.G. Valvular and Structural Heart Disease. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 593S–629S. 14. 2008 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2006 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease). JACC. 2008; 52: e1–142. 15. Guidelines on the management of valvular heart disease. A Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European society of Cardiology. Eur Heart J. 2007; 28: 230–268. 16. Singer D.E., Albers G.W., Dalen J.E. et al. Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 546S–592S. 17. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y.H. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010; 31: 2369–2429. 18. Kearon C., Kahn S.R., Agnelli G. et al. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 454S–545S. 19. Guidelines o the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2008; 29: 2276–2315. 20. Anand S.S., Yusuf S. Oral anticoagulant Therapy in Patients With Coronary Artery Disease. A Meta-Analysis. JAMA. 1999; 282: 2058–2067. 21. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclooxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut. 2006; 55: 1731–1738. 22. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation. 2008; 118; 1894–1909. 23. van Es R.F., Jonker J.J.C., Verheugt F.W.A. et al., for the Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis-2 (ASPECT-2) Research Group. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360: 109–113. 24. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P. Warfarin, Aspirin, or Both After Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2002; 347: 969–974. 25. Andreotti F., Testa L., Biondi-Zoccai G.G.L., Crea F. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta-analysis of 25 307 patients. Eur Heart J. 2006; 27: 519–526. 26. S. Yusuf, F. Zhao, S.R. Mehta et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without STsegment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494–502. 27. Healey J.., Hart R.G., Pogue J. et al. Risks and Benefits of Oral Anticoagulation Compared With Clopidogrel Plus Aspirin in Patients With Atrial Fibrillation According to Stroke Risk The Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE-W). Stroke. 2008; 39: 1482–1486. 28. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009: 8: приложение 6: 1–20. 29. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348: 1329–1239. 30. Ringleb P.A., Bhatt D.L., Hirsch A.T. et al.; for the CAPRIE Investigators. Benefit of Clopidogrel Over Aspirin Is Amplified in Patients With a History of Ischemic Events. Stroke. 2004; 35: 528–532. 31. Lip G.Y.H., Huber K., Andreotti F. et al. Management of Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation Patients Presenting with Acute Coronary Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Из-за отсутствия фактических данных, судить о целесообразности парентерального введения антикоагулянтов и их дозе в случаях, когда МНО составляет 1,5–1,9, затруднительно. Не исключено, что речь может идти о предпочтении половины лечебной дозы парентеральных антикоагулянтов, однако достаточного систематизированного опыта использования такого подхода нет. Очевидно, у данной категории больных разумно предпочесть более управляемый способ антикоагуляции (в частности, внутривенную инфузию нефракционированного гепарина), способный создать меньше проблем при возникновении клинически значимого кровотечения. Накопленный опыт свидетельствует о возможности безопасно выполнять ангиопластику/стентирование коронарных артерий на фоне терапевтических значений МНО (от 2 до 3) без дополнительного парентерального введения антикоагулянтов. При этом для снижения риска кровотечения советуют использовать доступ через лучевую артерию [33]. 11 НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ Syndrome and/or Undergoing Percutaneous Coronary Intervention/ Stenting. A Consensus Document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, endorsed by the European Heart Rhythm Association [EHRA] and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions [EAPCI]. Thromb Haemost. 2010; 103: 13–28. 32. Mega J.L., Braunwald E., Mohanavelu S. et al., on behalf of the ATLAS ACS-TIMI 46 study group. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet. 2009; 374: 29–38. 33. APPRAISE Steering Committee and Investigators. Apixaban, an Oral, Direct, Selective Factor Xa Inhibitor, in Combination With Antiplate- let Therapy After Acute Coronary Syndrome Results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) Trial. Circulation. 2009; 119: 2877–2885. 34. Miller R. Apixaban bleeding risks prompt Pfizer/Bristol-Myers Squibb to halt APPRAISE-2 ACS trial. Доступно в интернет по адресу http://www.theheart.org/article/1154633.do 35. Явелов И.С. Спорные вопросы антикоагулянтной терапии: обострение коронарной болезни сердца и чрескожные коронарные вмешательства у больных с мерцательной аритмией, принимающих антагонисты витамина К. Терапевтический архив. 2009; 81 (9): 62–68. Эффективность и безопасность тромболитической терапии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST тенектеплазой в реальной клинической практике повторного применения упрощает проведение догоспитальной тромболитической терапии тенектеплазой. Ключевые слова: тромболитическая терапия, инфаркт миокарда, тенектеплаза. П.Я.Довгалевский, Н.В.Фурман, Я.П.Довгалевский Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 ФГУ «Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации 12 ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Проведена оценка эффективности тромболитической терапии тенектеплазой на догоспитальном и госпитальном этапах оказания помощи больным инфарктом миокарда в реальной клинической практике. Болюсное введение препарата и возможность Efficacy and safety of tenecteplase in patients with ST-segment elevation myocardial infarction in real clinical practice. P.Ya.Dovgalevsky, N.V.Furman, Ya.P.Dovgalevsky Saratov Research Institute of Cardiology, Saratov State Medical University named by V.I.Razumovsky, Saratov Efficacy of prehospital and hospital use of tenecteplase in patients with ST-segment elevation myocardial infarction in real clinical practice is presented. Possibility of bolus injection and repeated administration simplify prehospital thrombolytic therapy in case of use of tenecteplase. Key words: ST-segment elevation myocardial infarction, thrombolytic therapy, tenecteplase. Одним из основных факторов, определяющих прогноз больных ИМ, является адекватность медицинской помощи современным рекомендациям [1–5], особенно в первые часы заболевания, поскольку именно в этот период отмечается наивысшая летальность. Как известно, причиной развивающегося инфаркта миокарда (ИМ) является тромбоз коронарной артерии, возникающий, как правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки, обычно незначительно стенозирующей просвет коронар- Довгалевский Павел Яковлевич – д.м.н., профессор, директор ФГУ «Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Фурман Николай Викторович – к.м.н., зав. лабораторией неотложной кардиологии ФГУ «Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Довгалевский Яков Павлович – д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 14 ной артерии, расположенной эксцентрично, богатой липидами, имеющей тонкую соединительнотканную оболочку с малым содержанием гладкомышечных клеток и большим количеством макрофагов, лимфоцитов и пенистых клеток (т.н. «нестабильной», «уязвимой», «ранимой»). Тромбы, обнаруживаемые в коронарных артериях при ИМ, сопровождающегося подъемом сегмента ST на ЭКГ являются «красными», состоящими, преимущественно, из эритроцитов и фибриновых нитей, плотно обтурирующих просвет коронарной артерии, что приводит к полному или частичному прекращению кровотока [6, 7]. Признание ключевой роли тромбоза в патогенезе ИМ повлекло за собой поиск способов восстановления проходимости коронарных артерий, т.е. реперфузии, и уменьшения вероятности тромбообразования. Современный подход к уменьшению размера ИМ и улучшению исхода заболевания – проведение тромболитической терапии (ТЛТ) или/и чрескожных коронарных вмешательств [8–10]. Эффективность ТЛТ напрямую зависит от времени начала. Начатая в ранние сроки, ТЛТ быстрее и в большем проценте случаев восстанавливает проходимость коронарной артерии, так как «молодой», имеющий более рыхлую структуру, менее организованный тромб лучше поддается ферментативному разрушению, что не только обеспечивает более значительное ограничение очага некроза, но и приводит к улучшению прогноза ИМ [11–13], поэтому наибольшее число жизней удается спасти в случае начала ТЛТ в течение первого, так называемого «золотого» часа от начала симптомов ИМ [14, 15]. Внедрение ТЛТ позволило добиться существенного снижения госпитальной летальности больных ИМпST с 18–20% в 80-е годы до 5–8% в «тромболитическую эру» [1]. Эффективность (ТЛТ) на догоспитальном этапе была продемонстрирована в 1985 г.: при раннем назначении стрептокиназы наблюдалось уменьшение повреждения миокарда [16]. В последующем преимущества переноса начала тромболитической терапии на догоспитальный этап были показаны в многоцентровых рандомизированных клинических испытаниях GREAT (1992) и EMIP (1993) [17, 18], продемонстрировавших возможность снижения не только госпитальной, но и 30-дневной и 3-месячной летальности. Согласно данным мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), представленных L.J.Morrison и соавт. в 2000 г., догоспитальное проведение ТЛТ, позволяет экономить 58 мин к времени начала терапии и сопровождается снижением внутрибольничной летальности на 17% [15]. Информация о препарате ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА Фибринолитическое средство ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Тенектеплаза – рекомбинантный фибрин-специфический активатор плазминогена, является производным естественного тканевого активатора плазминогена, модифицированного в трех участках. Тенектеплаза связывается с фибриновым компонентом тромба и избирательно катализирует превращение связанного с тромбом плазминогена в плазмин, который разрушает фибриновую основу тромба. В сравнении с естественным тканевым активатором плазминогена, тенектеплаза обладает более высоким сродством к фибрину и устойчивостью к В то же время, большинство данных об эффективности ТЛТ получено в крупных РКИ, контингент пациентов которых отличается от существующего в «реальном мире», «реальной практике» контингента больных. Описана большая, чем в РКИ и регистрах, смертность «неотобранных» больных ИМ [19, 20], что делает необходимым проведение исследований, оценивающих безопасность / эффективность какого-либо вмешательства в условиях реально сложившейся клинической практики [21, 22], подобно тому, как это представлено в Национальном регистре Швеции CCU_RIKS_HIA (2004) [23], учитывая при этом возможные различия в тактике ведения больных ИМ в разных регионах и стационарах [1, 2, 4, 24–28]. Относительно недавно в Российской Федерации зарегистрирован и начал использоваться тромболитический препарат тенектеплаза, максимально удобный для применения на догоспитальном этапе, т.к. вводится однократно болюсно [29]. Однако опыт применения тенектеплазы в России невелик [30, 31], поэтому требуется накопление наблюдений. Цель работы – оценка эффективности ТЛТ тенектеплазой на догоспитальном и госпитальном этапах оказания помощи больным инфарктом миокарда в реальной клинической практике. Материалы и методы Догоспитальная ТЛТ (ДТЛТ) тенектеплазой была проведена кардиологическими бригадами «Скорой медицинской помощи» (СМП) при отсутствии противопоказаний у 88 пациентов, последовательно обратившихся за медицинской помощью, имевших болевой приступ, позволявший заподозрить ИМ, давностью не более 6 ч, согласно стандартным [8–10] критериям для проведения реперфузионной терапии. Средний возраст пациентов 59,5 лет. ТЛТ проводилась при отсутствии противопоказаний в условиях стационара 26 пациентам, последовательно поступавшим в отделение неотложной кардиологии, при условии наличия болевого приступа, позволявшего заподозрить ИМ, давностью не более 6 ч, согласно стандартным критериям [8–10] для проведения реперфузионной терапии (табл. 1). Во всех случаях вводимая доза тенектеплазы рассчитывалась исходя из массы больного. В обеих группах пациенты получали сопоставимую медикаментозную терапию, включавшую бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, ацетилсалициловую кислоту, инфузию гепарина в первые 24–48 ч, клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) и статины с первых суток пребывания в стационаре. МЕТАЛИЗЕ® (Берингер Ингельхайм, Германия) Тенектеплаза Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 40 и 50 мг инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатора плазминогена I. Метализе вводится в/в однократно струйно в течение 5–10 с. Метализе не уступает алтеплазе в снижении смертности от ОИМ (Assent-2), но превосходит ее по безопасности и удобству применения. ПОКАЗАНИЯ Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда Разделы: Фармакокинетика, Побочные эффекты, Противопоказания, Особые указания, Взаимодействие с другими препаратами – см. в инструкции по применению препарата. Группа ДТЛТ Женщины Группа ГТЛТ 30,1% 33,8% Средний возраст 59,5±11,1 62,1±11,1 ИБС в анамнезе 40% 56% ХСН в анамнезе 11,5% 20,7% СД в анамнезе 9% 10,1% ИМТ > 25 кг/м2 45% 44% АГ в анамнезе 67% 71% 48,4%/51,6% 59,0%/41,0% ОСН 2-3 по T.Killip 22% 31% ОСН 4 по T.Killip (чел) Гепарин в/в инфузия или Фондапаринукс β-блокаторы: 5,2% 9% 97,8 98,9 При поступлении, % 17,6 21,4 В период госпитализации, % 96,4 98,1 Ингибиторы АПФ, % 97,5 98,4 Летальные исходы, % 7,3 10,6 82±43 87±45 Время «симптом –СП» 125±24 128±26 Время «симптом–больница» 196±27 205±24 Время «симптом–игла» 143±77 211±89* Примечание. * – различия между группами статистически достоверны (p<0,05). Таблица 3. Осложнения инфаркта миокарда, частота и причины смертельных исходов за период наблюдения в стационаре Осложнения инфаркта миокарда ДТЛТ ГТЛТ Локализация ИМ: Передний/задний Время «симптом–звонок» Фибрилляция желудочков Возвратная неустойчивая желудочковая тахикардия Разрыв миокарда 1,78% 2,08% 6,8% 7,3% 1,6% 2,2% Av-блокада разной степени 8,4% 11,2% ОСН II-III по T.Killip 19,5% 30,3% ОСН IV по T.Killip 5,2% 10,1% одинаковой частотой как в группе ДТЛТ, так и ГТЛТ и в основном были представлены кровотечениями в месте венепункции. В группе ДТЛТ в 1 случае был гемморрагический инсульт, развившийся в стационаре. В группе ДТЛТ наблюдалась тенденция к уменьшению частоты случаев острой сердечной недостаточности выше II класса по T.Killip (табл. 3), при одновременном уменьшении сроков пребывания в стационаре. Особое внимание следует обратить на основные показатели эффективности (табл. 4). В группе ДТЛТ отмечалось существенное снижение госпитальной летальности по сравнению с ГТЛТ (7,4 и 10,6% соответственно, p<0,05), летальности через 12 мес (5,2 и 8,2% соответственно), а так же «прерванных» ИМ (5,2 и1,1 % соответственно, р<0,05). Примечание. ИМ – инфаркт миокарда, СД – сахарный диабет, АГ – артериальная гипертония, ОСН – острая сердечная недостаточность, ИМТ – индекс массы тела, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ХСН – хроническая сердечная недостаточность. Анализировали следующие временные параметры: время от начала симптоматики ИМ до обращения за медицинской помощью («симптом–звонок»); время от обращения за медицинской помощью до прибытия бригады «СП» («симптом–СП»); время от обращения за медицинской помощью до госпитализации в специализированное отделение («звонок– госпитализация»); время от обращения за медицинской помощью до проведения ТЛТ («звонок–игла»), время от начала симтоматики ИМ до проведения ТЛТ («симптом–игла»), время пребывания в БИТ, срок госпитализации. Критериями эффективности считали снижение летальности и осложнений в период госпитализации, летальности через 12 мес, количества сформировавшихся инфарктов миокарда без зубца Q и «прерванных» ИМ [31]. Статистическую обработку полученных результатов проводили с расчетом величины среднего, стандартного отклонения, достоверность отличий рассчитывали с помощью t-критерия Стьюдента. Обсуждение результатов Первым препаратом для внутривенной (системной) ТЛТ была стрептокаиназа (СК). В исследовании GISSI [33], включающем 11806 пациентов, было показано, что летальность к 21-у дню болезни была на 18% ниже в группе больных, получивших СК, чем в контрольной группе. Исследование GISSI доказало, что, во-первых, использование тромболизиса позволяет снизить летальность больных от инфаркта миокарда и, во-вторых, этот метод наиболее эффективен в первые часы от развития болевого синдрома. Максимальное снижение летальности (47%) зарегистрировано у больных, получивших СК в первый час болезни, 23% – в первые 3 ч болезни,17% – в первые 6 ч. В течение первого года выживаемость выше в группе больных, получивших лечение СК [33]. СК хорошо изученный препарат, эффективность которого показана в хорошо спланированных крупных РКИ. СК приводит к восстановлению коронарного кровотока к 60-й минуте от начала лечения в среднем в 44% случаев и к 90-й минуте – в 48%. Че- Результаты исследования При сопоставимых средних значениях времени от начала болевого синдрома до вызова БСМП (табл. 2), от начала болевого синдрома до приезда бригады, от начала болевого синдрома до госпитализации, среднее время от начала болевого синдрома до ТЛТ в группе ДТЛТ было существенно меньше, по сравнению с группой ГТЛТ – 206 минут, т.е. экономия времени составила в среднем 68 минут (р<0,05). Осложнений собственно ТЛТ на догоспитальном этапе ни в одном случае не было. На госпитальном этапе геморрагические осложнения встречались с Таблица 4. Основные показатели клинической эффективности ТЛТ Летальность в период Летальность Тромболитическая терапия госпитализации, % через 12 мес, % ДТЛТ 7,4 5,2 ГТЛТ 10,6* 8,2 Количество не-Q инфарктов, % 4,2 Количество прерванных инфарктов, % 5,2 2,2 1,1* Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Параметры КАРДИОЛОГИЯ Таблица 2. Временные характеристики от начала болевого синдрома до ТЛТ Временные параметры, мин Группа ДТЛТ Группа ГТЛТ Таблица 1. Характеристики пациентов в выделенных группах Примечание. *–р<0,05. 15 НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 16 рез 2–3 ч частота реканализации коронарной артерии достигает 72% и сохраняется до 21-х суток болезни на уровне 75–85% [11, 34]. В то же время СК присущ и ряд недостатков: СК не селективный к фибрину, связанному с плазминогеном тромба препарат, не обладающий доза-зависимой фармакокинетикой. Кроме этого, для человеческого организма белок, к которому у значительного числа людей есть антигены, либо они вырабатываются после первичного введения СК, что делает невозможным ее повторное использование из-за снижения эффективности/опасности анафилактической реакции. При высокой скорости введения СК способна вызывать гипотензию. Все это обусловило поиск новых тромболитических препаратов и привело к появлению алтеплазы (АП), представляющей собой одноцепочечную ДНК-рекомбинантную молекулу тканевого активатора плазминогена (ТАП) – физиологического активатора плазминогена, не обладающего антигенными свойствами (что делает возможным многократное введение препарата), не оказывающего существенного влияния на гемодинамику; редко приводящего к развитию пирогенных и аллергических реакций [11, 34]. В середине 80-х годов в ряде исследований сравнивали эффективность лечения АП (в дозе 100 мг за 3 часа) и СК (1,5 млн Ед) с использованием диагностической коронарографии. Реперфузию оценивали к 90-й минуте лечения. В исследование TIMI вошли 290 пациентов. Через полтора часа после начала ТЛТ улучшение кровотока (переход от 0–1 ко 2–3 степени) в сосуде, закупорка которого послужила причиной развития ИМ, отмечалось в 62 и 31% случаев при лечении соответственно АП и СК [35]. В исследовании GUSTO-I было показано, что при ускоренном введении рекомбинантной АП (50 мг за 30 мин и 35 мг за остальные 60 мин) 30-дневная смертность на 15% ниже, чем при лечении СК. На 90-й минуте после начала тромболитической терапии инфаркт-связанная коронарная артерия была проходимой у 81% больных, леченных АП, но лишь у 57% больных, получавших СК, причем полная проходимость наблюдалась в 54 и 31% случаев соответственно. Учитывая, что при обычной схеме введения альтеплазы частота 90-минутной проводимости инфаркт-связанной коронарной артерии составляет в среднем 70%, результаты исследования GUSTO-I можно рассматривать как доказательства большей эффективности ускоренной схемы введения препарата [36]. Ситуация изменилась с появлением тенектеплазы (ТП) – нового тромболитика, который вводится болюсом [29]. ТП представляет собой генетически модифицированный тканевой активатор пазминогена, полученный с применением рекомбинантной ДНКтехнологии, что привело к увеличению клиренса в 4–8 раз, в 14 раз – специфичности к фибрину и в 80 раз – устойчивости к инактивации ингибитором-1 активатора плазминогена. [29, 37], максимально удобный для применения на догоспитальном этапе, т.к. вводится однократно болюсно. ТП не уступает по эффективности, оценивавшийся по способности полностью восстанавливать кровоток по инфаркт-связанной коронарной артерии к 90-й минуте, а так же влиянию на прогноз пациентов в течение 30 дней, АП – «золотому стандарту» среди тромболитических препаратов [38, 39]. Проведение догоспитальной ТЛТ тенектеплазой не увеличивает число осложнений на догоспитальном и госпитальном этапе, однако упрощает прове- дение тромболизиса, учитывая болюсное введение препарата и возможность повторного применения [8–10], причем эффективность и безопасность применения на догоспитальном этапе ТП показана не только в крупных РКИ, но и в максимально приближенном к «реальной практике» Национальном регистре Швеции [23]. Безопасность и эффективность проведения ТЛТ ТП подтверждается и данными российских исследователей, хотя число наблюдений во всех этих работах относительно невелико [30, 31]. В нашем исследовании время «симптом–игла» в группе ДТЛТ составила, в среднем, 143 мин (в регистре RIKS-HIA – 113 мин, по другим данным – 138 мин) [40], однако экономия времени, по сравнению с ГТЛТ, составила 68 мин, что сопоставимо с данными метаанализа L.J. Morrison и соавт. (2000) (58 мин), D.K. Pedley и соавт. (2003) [41] (73 мин), данными T.P.Mathew и соавт. (2003) (102 мин) и данными регистра RIKS-HIA (52 мин). Таким образом, в реально сложившейся клинической практике оказания помощи больным ИМП ST догоспитальная ТЛТ ТНП столь же эффективна как и в РКИ [38, 39] и проведенных ранее в Российской Федерации [30, 31] исследованиях. На наш взгляд, широкое применение ТП позволит внедрить ТЛТ в практику оказания помощи больным ИМ линейными бригадами скорой медицинской помощи, по аналогии с тем, как это делают парамедики или врачи общей практики в некоторых странах Запада [9, 10, 23, 40–42]. Лтература 1. Hasdai D., Behar S., Wallentin L. et al. A prospective survey of the characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in European and Mediterranean basin: The Euro Heart Survey Acute Coronary Syndomes (Euro Heart Survey ACS). Eur Heart J. 2002; 23: 1190–1201. 2. Fox K.A.A., Goodman S.G., Anderson F.A. et al. From guidelines to clinical practice: the impact of hospital and geographical characteristics on temporal trends in the management of acute coronary syndromes. The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J. 2003; 24: 1414–1424. 3. Daly C., Clemens F., Lopez-Sendon J. L. et al. The impact of guideline compliant medical therapy on clinical outcome in patients with stable angina: findings from the Euro Heart Survey of stable angina. European Heart Journal. 2006; 27: 1298–1304. 4. Mandelzweig L., Battler A., Boyko V. et al. The second Euro Heart Survey on acute coronary syndromes: characteristics, treatment, and outcome of patients with ACS in Europe and the Mediterranean Basin in 2004. European Heart Journal. 2006; 27: 2285–2293. 5. Chew D. P., Anderson F.A., Ђ Avezum A. et al. Six-month survival benefits associated with clinical guideline recommendations in acute coronary syndromes. Heart. 2010; 96: 1201–1206. 6. DeWood M.A., Spores J., Notske R. et al. Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction. N Engl J Med. 1980; 300 (16): 897–902. 7. Davies M.J. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart. 2000; 83: 361–366. 8. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов 2007. htpp://www.cardiosite.ru 9. Antman E.M., Anbe D.T., Armstrong P.W. et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction—executive summary: a report of the ACC/AHA Task Force onPractice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines on the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 671–719. 10. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myo- КАРДИОЛОГИЯ 27. Reed S.D., McMurray J.J.V., Velazquez E.J. et al. Geographic Variation in the Treatment of Acute Myocardial Infarction in the VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) Trial. Am Heart J. 2006; 152 (3): 500–508. 28. Nallamothu B.K., Wang Y., Cram P. et alAcute Myocardial Infarction and Congestive Heart Failure Outcomes at Specialty Cardiac Hospitals. Circulation. 2007; 116: 2280–2287. 29. Арутюнов Г.П., Розанов А.В. Современная стратегия достижения реперфузии – от инфузии к болюсу. Сердце. 2006; 5: 258–260. 30. Арутюнов Г.П., Розанов А.В. Тенектеплаза. Первый опыт применения в Российской Федерации. Сердце. 2006; 6: 284-287. 31. Фокина Е.Г., Грачев В.Г., Липченко А.А. и др. Догоспиальная тромболитическая терапия тенектеплазой у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Кардиология. 2008: 4; 14–18. 32. Verheugt F.W.A. , Gersh B.J., Armstrong P.W. Aborted myocardial infarction: a new target for reperfusion therapy. Eur Heart J. 2006; 27: 901–904. 33. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell/Infarto Miocardico (GISSI): Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet. 1986; 1: 397–407. 34. Староверов И. И. Внутривенная тромболитическая терапия при инфаркте миокарда (обзор). Терапевтический архив. 2003; 10: 80–83. 35. The TIMI Study Group Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI). Trial phase I findings. N. Engl. J. Med. 1985; 312: 932–936. 36. Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries, 1993 г. GUSTO investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993; 329: 673–682. 37. The ASSENT-2 Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded altepplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomized trial. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Lancet. 1999; 354: 716–722. 38. Cannon C.P., Gibson M., McCabe C. et al. TNK – Tissue Plasminogen Activator Compared With Front-Loaded Alteplase in Acute Myocardial Infarction: Results of the TIMI 10B Trial. Circlation. 1998; 98 (25) 2805–2814. 39. Sinnaeve P.R., Alexander J., Belmans A. et al. One-year follow-up of the ASSENT-2 trial: a double-blind, randomized comparison of single-bolus tenecteplase and front-loaded alteplase in 16,949 patients with ST-elevation acute myocardial infarction. Am Heart J. 2003; 146 (1): 27–32. 40. Mathew T.P., Menown I.B.A., McCarty D. et al Impact of pre-hospital care in patients with acute myocardial infarction compared with those first managed in-hospital. Eur Heart J. 2003; 24: 161–171. 41. Pedley D.K., Bisset K., Connoly E.M. et al. Prospective observational cohort study of time saved by prehospital thrombolysis for ST elevation myocardial infarction delivered by paramedics. BMJ. 2003; 327: 22–26. 42. Huber K., De Caterina R., Kristensen S.D. et al. Pre-hospital reperfusion therapy: a strategy to improve therapeutic outcome in patients with ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J. 2005; 26: 2063–2074. Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 cardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2008; 29: 2909–2945. 11. Руда М.Я. Что нужно знать практическому врачу о тромболитической терапии при инфаркте миокарда? Сердце. 2002; 1: 9–12. 12. Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Indications forfibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomized trials of more than 1000 patients. Lancet. 1994; 343: 311–322. 13. Gale P., Manda S.O.M., Batin P.D., Weston C.F., Birkhead J.S., Hall A.S. Predictors of in-hospital mortality for patients admitted with ST-elevation myocardial infarction: a real-world study using the Myocardial Infarction National Audit Project (MINAP) database. Heart. 2008; 94: 1407–1412. 14. Boersma E., Maas A.C., Deckers J.W. et al. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraisal of the golden hour. Lancet. 1996; 348: 771–775. 15. Morrison L.J., Verbeek P.R., McDonald A.C., Sawadsky B.V., Cook D.J. Mortality and prehospital thrombolysis for acute myocardial infarction: a meta-analysis. JAMA. 2000; 283: 2686–2692. 16. Koren G., Weiss A.T., Hasin Y., Appelbaum D. et al Prevention of myocardial damage in acute myocardial infarction by early treatment with intravenous streptokinase. N Engl J Med. 1985; 313: 1384–1389. 17. GREAT group. Feasibility, safety and efficacy of domiciliary thrombolysis by general practitioners. BMJ. 1992; 305: 548–553. 18. The European Myocardial Infarction Project Group. Prehospital thrombolytic therapy in patients with suspected acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993; 329: 383–389. 19. Hordijk-Trion M., Lenzen M., Wijns W. et al, Patients enrolled in coronary intervention trials are not representative of patients in clinical practice: results from the Euro Heart Survey. Eur Heart J. 2006; 27: 671–678. 20. Terkelsen C.J., Lassen J.F., N rgaard B L et al Mortality rates in patients with ST-elevation vs. non-ST-elevation acute myocardial infarction: observations from an unselected cohort. Eur Heart J. 2005; 26: 18–26. 21. Cannon C. Primary percutaneous coronary interventions for all? JAMA. 2002; 287: 1987–1988. 22. Buiatti E., Barchielli A., Marchionnic N. et al Determinants of treatment strategies and survival in acute myocardial infarction: a population-based study in the Florence district, Italy Results of the acute myocardial infarction Florence registry (AMI-Florence). Eur Heart J. 2003; 24: 1195–1203. 23. Bjorklund Е. et al on behalf of the RIKS-HIA Investigators. Prehospital thrombolysis delivered by paramedics is associated with reduced time delay and mortality in ambulance-transported real-life patients with ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J. 2006; 27: 1146–1152. 24. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Как мы лечим больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в реальной клинической практике. Терапевтический архив. 2003; 8: 5–11. 25. Fox K.A.A., Goodman S.G., Anderson F.A. et al. From guidelines to clinical practice: the impact of hospital and geographical characteristics on temporal trends in the management of acute coronary syndromes. The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J. 2003; 24: 1414–1424. 26. Kramer J.M., Newby L.K., Chang W.-C. et al. International variation in the use of evidence-based medicines for acute coronary syndrome. Eur Heart J. 2003; 24: 2133–2141. 17 АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Применение нитратов у больных хронической ишемической болезнью сердца В.П. Лупанов НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ, Москва В статье показана роль нитратов в терапии хронической ИБС и стабильной стенокардии. Рассмотрены показания, противопоказания к нитратам, возможности применения основных препаратов, профилактика толерантности к нитратам. Даются рекомендации по лечению различных групп больных ИБС. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, лечение, ди- и мононитраты, толерантность к нитратам. Nitrates in patients with chronic coronary heart disease V.P.Lupanov Russian Cardiology Scientific and Production Center, Moscow Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Role of nitrates in chronic stable coronary heart disease is discussed. Indications, contraindications, specific of use of basic drugs, prevention of nitrate tolerance are considered. Recommendations for treatment of different patients groups are presented. Key words: coronary heart disease, angina pectoris, treatment, nitrates, nitrate tolerance. Одними из основных лекарственных средств для лечения стенокардии являются нитраты – препараты из группы нитровазодилататоров. В 1879 г. доктор W. Murrell [1] опубликовал в английском журнале «Lancet» результаты применения 1% спиртового раствора нитроглицерина для купирования приступов стенокардии и для их предупреждения перед физической нагрузкой. До момента появления β-адреноблокаторов (ББ) и блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция – АК) нитраты были единственными представителями антиангинальных средств в арсенале кардиолога. Несмотря на появление других эффективных препаратов, нитраты, по-прежнему, занимают прочные позиции в лечении больных с различными клиническими формами ИБС. Быстродействующие нитраты до сих пор являются непревзойденными средствами купирования приступов стенокардии. Разнообразные формы пролонгированных нитратов заняли достойное место в длительной поддерживающей терапии хронических форм ИБС. Современную терапию нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда (ИМ) невозможно представить без применения внутривенных форм нитроглицерина и изосорбида динитрата. При лечении больного ИБС врач должен уметь так построить терапию, чтобы избежать как побочных эффектов, так и возникновения толерантности к нитратам. Классификация. Современная классификация нитратов основана на их фармакологической структуре (органические нитраты, сиднонимины); продолжительности действия (короткого действия, умеренной продолжительности, длительно действующие). Нитраты выпускаются в различных фармакологических формах (для внутривенного, перорального, трансдермального, сублингвального, трансбуккального применения), что значительно расширяет возможности их использования как при стабильном течении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), так и при экстренных состояниях. В настоящее время применяют три препарата этой группы – нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИСДН) и изосорбида мононитрат (ИСМН), являющийся естественным метаболитом ИСДН. Принципиальных различий в их фармакологическом действии нет. Существует классификация нитратов на лекарственные формы по продолжительности действия: таблетки и аэрозоли короткого действия (до 1 ч); обычные таблетки умеренного пролонгированного действия (от 1 до 6 ч) и специальные таблетки или капсулы, а также пластыри с нитроглицерином пролонгированного действия (от 6 до 16 ч, иногда до 24 ч). Механизм действия и фармакологические эффекты. Механизм действия нитратов довольно широк. Нитраты обладают выраженным антиангинальным действием (по крайней мере, не уступающим ББ и АК), в основе которого лежит мощное дилатирующее действие на коронарные сосуды и комплекс гемодинамических изменений, который возникает в связи с расслаблением всей системы периферических сосудов, в том числе и дилатация емкостных вен. В связи с этим уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии и объем желудочков, уменьшается преднагрузка. Все это приводит к уменьшению конечного систолического и диастолического давления в левом желудочке (ЛЖ). Уменьшается и периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению постнагрузки ЛЖ и давления его наполнения, а также улучшает коронарный кровоток в субэндотелиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии. В конечном итоге уменьшается потребление кислорода миокардом. Одновременно увеличивается количество функционирующих коллатералей в сердце. Еще один важный механизм действия нитратов связан с дилатирующим эффектом оксида азота (NO). Органические нитраты представляют собой пролекарства [2], в организме они метаболизируются в NO, который вызывает расслабление мышц со- Лупанов В.П. – д.м.н., профессор, ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ, Москва 18 судов, в том числе коронарных, и их расширение. Считается, что при атеросклерозе, основной причине возникновения ИБС, уменьшается активность эндотелиальной синтазы NO, обеспечивающей его продукцию, и экзогенные нитраты в этом случае оказывают замещающий эффект. Фармакокинетика. Низкая системная биодоступность НГ при приеме внутрь и в то же время хорошая его всасываемость через кожу и слизистые оболочки объясняют, почему в последние годы все реже используют депо- (или ретард-) таблетки или капсулы НГ. Для пероральной терапии из органических нитратов используют либо ИСДН, либо ИС-5-МН. Основные фармакокинетические параметры нитратов представлены в табл. 1. Место в терапии. Показаниями к назначению нитратов являются: купирование приступов стенокардии, профилактика приступов стенокардии, в том числе после перенесенного ИМ, терапия тяжелой хронической сердечной недостаточности (в комбинации с сердечными гликозидами, ингибиторами АПФ и/или диуретиками). Необходимо отметить, что нитраты у больных ИБС, в отличие от ББ и АК, не обладают никаким другим действием, кроме антиангинального, поэтому их назначают исключительно при наличии у больного ишемии миокарда и стенокардии как ее проявления. Клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения. Существует спектр органических нитратов для любой клинической ситуации. Разнообразие лекарственных форм нитратов (таблетки для приема под язык, аэрозоли, обычные таблетки для приема внутрь, специальные медленно высвобождающиеся таблетки и капсулы для приема внутрь, накожные лекарственные формы) дает возможность выбрать для пациента индивидуальную схему лечения. Это, с одной стороны, позволяет максимально использовать терапевтические свойства нитратов, а с другой – свести к минимуму риск побочных эффектов (табл. 2). В настоящее время из органических нитратов в клинической практике используются: тринитрат глицерина (НГ), изосорбида динитрат (ИСДН), изосорбида-5-мононитрат (ИС-5-МН). Препараты из группы тетранитропентаэритрита (эринит) из-за низкой эффективности даже в дозе 80 мг и более не рекомендуются. В клинике нитраты назначают в зависимости от тяжести ИБС, особенностей ее течения, а также особенностей образа жизни больного. Для правильного назначения терапии нитратами необходимо точно знать диагноз больного, документировать наличие ишемии миокарда (нагрузочные пробы, холтеровское ЭКГ мониторирование и др.) и стенокардии как ее проявления, установить особенности ее возникновения [4, 5]. Тяжесть стабильной стенокардии удобнее всего характеризовать ее функциональным классом (ФК). Больные I ФК (приступы стенокардии напряжения возникают редко и только при значительных нагрузках), как правило, не нуждаются в постоянном приеме антиангинальных средств. Нитраты назначают только прерывисто в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих быстрый и выраженный эффект – таблетки, капсулы, аэрозоли НГ и ИСДН. Такие формы следует принимать за 5–10 мин до предполагаемой физической нагрузки, АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Таблица 1. Фармакокинетические параметры трех основных органических нитратов [2, 3] Показатель Нитроглицерин Изосорбида динитрат Изосорбида-5-мононитрат при приеме под язык 30–80% 30–60% Низкая при приеме внутрь 0–10% 20–30% 100% Низкая Системная биодоступность: при накожном применении 75% 10–30 % 2–4 мин 40–90 мин 4–5 ч Плазменный клиренс 50–70 л/мин 4 л/мин 0,11 л/мин Активные метаболиты 1,2- и 1,3-глицерола динитраты Денитрация + образование глюкуронидов Изосорбида 5- и 2-мононитраты Денитрация + образование глюкуронидов Нет Денитрация (80%) + образование глюкуронидов (20%) Период полувыведения Способы элиминации вызывающей обычно приступ стенокардии. Больным стабильной стенокардией напряжения II ФК (с нечастыми приступами стенокардии и редкими эпизодами ишемии миокарда в дневное время) возможно прерывистое назначение нитратов, перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии. Наряду с формами короткого эффекта можно использовать формы умеренно пролонгированного действия. Больным с более тяжелым течением стенокардии III–IV ФК (с частыми приступами стенокардии и эпизодами безболевой ишемии миокарда в дневное, а также в ночное время) нитраты следует назначать регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня. Для этого удобны нитраты продолжительного действия, дающие эффект длительностью 10–12 ч. При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее назначать нитраты пролонгированного действия 2 раза в сутки – утром и вечером. Так как приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь с ББ. Основным представителем группы органических нитратов является нитроглицерин. Именно способность НГ купировать приступы стенокардии и предупреждать их появление делает его необходимой частью терапии больных ИБС. Пациентам со стенокардией, возникающей при больших и средних нагрузках, действие НГ необходимо лишь в течение очень короткого периода времени – когда они дают Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Информация о препарате 20 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Антиангинальное, сосудорасширяющее. Действует за счет образования оксида азота (NO) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который считается медиатором релаксации. Снижает преднагрузку (за счет расширения периферических вен) и постнагрузку (за счет уменьшения ОПСС). ФАРМАКОКИНЕТИКА После приема внутрь быстро и полностью всасывается, биодоступность составляет 90–100 %, распределяется по всему организму. Cmax достигается в плазме через 1–1,5 ч, T1/2 – около 5 ч, что в 8 раз выше, чем у изосорбида динитрата. Выводится почками в виде метаболитов, около 2% – в неизмененном виде. ФАРМАКОДИНАМИКА Уменьшает потребность миокарда в кислороде, расширяет коронарные артерии и улучшает коронарный кровоток, способствует его перераспре- себе повышенные нагрузки (например, идут на работу или с работы). Именно для них удобна аэрозольная форма, которую рекомендуется применять до предполагаемой физической нагрузки (за 3–5 минут до выхода на улицу). Применение этими пациентами НГ в виде аэрозоля быстро и надежно предотвращает боль. Иногда нитраты в форме аэрозоля могут быть назначены в дополнение к таблеткам длительного действия, что улучшает переносимость и эффективность назначенного лечения. При назначении НГ следует учитывать возможные побочные эффекты: иногда – головная боль, сердцебиение, временное легкое жжение в полости рта, головокружение, ощущение жара, покраснение кожи лица; редко – потливость, тошнота; очень редко, особенно при передозировке – цианоз. Совместное применение аэрозоля НГ с гипотензивными препаратами и некоторыми антидепрессантами усиливает артериальную гипотензию. Препараты ИСДН в виде спрея для разбрызгивания на слизистую полости рта, на внутреннюю поверхность щеки также с успехом применяется для купирования приступа стенокардии или для его профилактики перед нагрузкой, обычно вызывающей стенокардию. Для купирования приступа стенокардии или перед физической или эмоциональной нагрузкой, которая может вызвать приступ, нужно впрыснуть аэрозоль в рот и задержать дыхание. Препараты ИСДН быстро метаболизируется в печени до ИС-2- и ИС-5-МН (так называемый пресистемный метаболизм – first-pass effect). ИСДН выпускается в виде аэрозоля для ингаляции в полости рта, таблеток для сублингвального приема, таблеток для применения внутрь, трансдермальных и буккальных форм, в растворах для внутривенного ввеМОНОЧИНКВЕ® МОНОЧИНКВЕ® РЕТАРД Изосорбид-5-мононитрат (Берлин-Хеми/Менарини Групп, Германия) Таблетки 40 мг №30. Капсулы ретард 50 мг №30 делению в ишемизированные области, уменьшает конечный диастолический объем левого желудочка и снижает систолическое напряжение его стенок. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных ИБС, снижает давление в малом круге кровообращения. Cпециальная рецептура Моночинкве® ретард с замедленным высвобождением активного вещества гарантирует, что после одноразовой суточной дозы концентрация в крови обеспечивает терапевтическое действие на протяжении 24 ч. ПОКАЗАНИЯ Профилактика и лечение стенокардии, восстановительное лечение после инфаркта миокарда, лечение хронической сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии). Перед применением необходимо ознакомиться с инструкцией. Нитроглицерин (сублингвальные таблетки, капсулы) Нитроглицерин (аэрозоль, под язык) Изосорбида динитрат (сублингвальные таблетки) Изосорбида динитрат (аэрозоль) Нитроглицерин пролонгированный (внутрь) таблетки Дозы (разовые) Кратность приема 0,3–0,6 мг 1–3 раза в течение 15 мин Начало/продолжительность действия 1,5–2 мин/10–30 мин 0,4 мг (одна ингаляция) По потребности 2 мин/20–30 мин 2,5–10 мг По потребности 5–10 мин/1–2 ч 1,25 мг (одна ингаляция) По потребности 0,25–1,0 мин/ 1–2 ч 6,4 мг 3 раза в день 2–5 мин/3–5 ч 1, 2, 3 и 5 мг 2 или 3 раза вдень 2–5 мин/3–5 ч Изосорбида динитрат (внутрь) 10–40 мг 2 или 3 раза в день Изосорбида динитрат пролонгированный (внутрь) 40-120 мг Один раз в день 20 мг Дважды в день 50–100 мг Один раз в день 15 мин/4–6 ч Приблизительно 60 мин/10–12 ч 30 мин/5–7 ч Приблизительно 60 мин/10–16 ч 0,5–2,0 дюйма (1 дюйм=2,54 см) Дважды в день 15 мин/ 8 ч 0,2-0,8 мг/ч(10 мг/сут) Один раз в день 30 мин/8–24 ч (необходим 12-часовой свободный интервал) Нитроглицерин (буккальные пластины на десну) Изосорбида-5-мононитрат (внутрь) Изосорбида-5-мононитрат пролонгированный (внутрь) Нитроглицерин в форме 2% мази, накожно Накожный пластырь с нитроглицерином дения (см. табл. 2). Нежелательным свойством ИСДН является низкая и непостоянная биодоступность, т.е. полнота попадания лекарственного средства в системный кровоток (при приеме внутрь ИСДН она равняется 20–25%). К обычным таблеткам (короткого действия) для приема внутрь относятся следующие препараты ИСДН: кардикет, нитросорбид, изодинит, изомак, изокет. Дозы ИСДН для приема внутрь варьируют от 20 до 120 мг. Препараты короткого действия должны приниматься каждые 4–6 ч. У больных стенокардией применяют препараты ИСДН пролонгированного действия (с замедленным высвобождением), которые обеспечивают терапевтическую концентрацию лекарственного соединения в плазме до 8–12 ч. Схема назначения ИСДН должна быть асимметричной (прерывистый прием) с сохраненным безнитратным промежутком для предотвращения развития толерантности. Изосорбид-5-мононитрат. ИС-5-МН был обнаружен как фармакологически активный метаболит ИСДН. При приеме внутрь ИСДН превращается в ИС-5-МН (60%) и ИС-2-МН (25%). В последние годы более широко используют различные лекарственные формы ИСМН, так как их эффект более продолжителен, чем ИСДН. Для получения достаточного антиангинального эффекта требуются высокие дозы ИС-5-МН, но применять препарат можно реже, чем ИСДН. Существуют лекарственные формы ИС-5-МН в виде таблеток обычного и пролонгированного действия для приема внутрь. Стандартные лекарственные формы ИС-5-МН – таблетки по 20 и 40 мг – (Моночинкве®, эфокс, мономак) назначаются 1–2 раза в день в зависимости от частоты приступов стенокардии. К препаратам ИС-5-МН продленного действия относятся: Моночинкве® ретард (капсулы), эфокс-лонг, моно-мак депо, оликард, пектрол. Дозы препаратов от 40 до 100 мг обеспечивают терапевтическую концентрацию в плазме в течение 12 ч и более низкую концентрацию в течение остального времени при однократном приеме. В отличие от ИСДН, ИС-5-МН в обычных таблетках по 20 мг (например, препарат Моночинкве®) назначают 2 раза в сутки с интервалом между первой и второй дозами не более 7–8 ч. Пролонгированные формы ИСМН назначаются 1 раз в день утром ежедневно, т.к. препараты обеспечивают длительную защиту в течение дневной активности больных. При таком приеме доказана длительная эффективность ИСМН без развития толерантности. При сопоставлении клинической эффективности препаратов ИСДН и ИС-5-МН продемонстрирована сопоставимая эффективность обеих групп (при условии, что их назначают, создавая период, свободный от действия нитрата − «безнитратный» интервал в течение дня). Это касается как уменьшения явлений преходящей ишемии при нагрузочных тестах (уменьшение депрессии сегмента ST на ЭКГ), так и увеличения толерантности к физической нагрузке при нагрузочных пробах, а также профилактики ангинозных приступов в условиях обыденной жизни пациентов [6, 7]. Многие врачи у больных стабильной стенокардией предпочитают назначать мононитраты. Это связано с такими свойствами препаратов как: высокая биодоступность (полнота попадания препарата в системный кровоток), большая длительность действия (до 16–18 ч), защитой миокарда от болевых и безболевых ишемических эпизодов в период наибольшей активности пациента, эффективностью лечения при однократном приеме, меньшим развитием привыкания (толерантности) к препарату, наличием только одного активного вещества, а также – с четкой корреляцией между дозой, концентрацией в крови и фармакологическим эффектом. В табл. 3 представлены основные нитраты и нитратоподобные препараты, применяющиеся у больных стабильной стенокардией. К нитратоподобным препаратам относятся сиднонимины: молсидомин – препарат отличный от нитратов по химической структуре, но с подобным механизмом действия. В некоторых исследованиях препарат уменьшал напряжение стенки сосудов, улучшал коллатеральное кровообращение в миокарде и обладал антиагрегационными свойствами. Эффект молсидомина проявляется через 15–20 мин, продолжительность действия от 1 до 6 ч (в среднем 4 ч). Молсидомин-ретард 8 мг принимают 1–2 раза в сутки, так как действие препарата длится более 12 ч. Сиднонимины, хотя и являются более «молодыми», чем нитраты, каких-либо преимуществ перед последними не имеют. Препараты сиднониминов чаще применяются при непереносимости нитратов (для образования NO при применении молсидомина наличия SH-групп не требуется, поэтому развитие толерантности может быть выражено не столь сильно, как к органическим нитратам). Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Препарат, лекарственная форма КАРДИОЛОГИЯ Таблица 2. Лекарственные формы органических нитратов и рекомендуемые дозы 21 АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Таблица 3. Нитраты и нитратоподобные препараты при стабильной стенокардии Действующее вещество Нитроглицерин (глицерил тринитрат) Длительность действия Препарат Обычная дозировка Короткодействующие Нитроминт Нитрокор Нитроспрей 0,3–1,5 мг под язык при приступах стенокардии Длительнодействующие Нитронг-форте 6,5–13 мг 2–4 раза в сутки Короткодействующие Изокет-спрей 1,25–3,75 мг под язык Умеренной продолжительности Кардикет 20 Изо-мак 20 Нитросорбид 20–80 мг/сут Кардикет 40, 60,120 Изо-мак ретард 40–120 мг/сут Изосорбида динитрат Длительнодействующие Умеренной продолжительности Изосорбида-5-мононитрат Длительнодействующие Молсидомин Умеренной продолжительности Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Длительнодействующие 22 Нитраты продолжают широко использоваться для лечения различных форм ИБС. Наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать органические нитраты для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной стенокардией напряжения. Необходимость применения ретардированных форм ди- и мононитратов в современной кардиологической практике очевидна. Это позволяет добиться выраженного клинического эффекта и сводит к минимуму лекарственно-обусловленные осложнения. Тенденция к отказу от использования пролонгированных форм ди- и мононитратов, связанная с появлением новых антиангинальных средств, не правомочна, поскольку и в поликлинической и госпитальной практике невозможно отказаться от использования положительных свойств этих препаратов в комбинированном лечении кардиологических больных. Влияние нитратов на качество жизни. Качество жизни – интегральный показатель, включающий физическое, социальное и психоэмоциональное благополучие пациента и отражающий его физические, социальные, познавательные и сексуальные способности. Ближайшей задачей при оценке качества жизни является устранение болевого синдрома, изменение двигательной активности, психоэмоционального статуса и др.; долгосрочной задачей – влияние на выживаемость больных и частоту госпитализаций. Качество жизни многих больных стабильной стенокардией низкое в связи со значительными ограничениями в повседневной жизни из-за возникающих приступов стенокардии Установлено, что у больных стенокардией по сравнению со здоровыми лицами качество жизни снижено за счет нехватки энергии, недостаточного сна, снижения физической подвижности, психических расстройств. В исследованиях, посвященных сравнению ИС-5-МН с ИСДН, было показано, что ИС-5-МН лучше влияет на такие показатели качества жизни, как подвижность, уменьшение психических расстройства и удовлетворение жизнью [8]. Влияние нитратов на прогноз у больных ИБС точно не установлено. Выживаемость больных может быть оценена только в широкомасштабных, Моночинкве® Мононит Моносан Моночинкве® ретард Оликард ретард Эфокс лонг Мономак депо Пектрол Корватон Сиднофарм Диласидом Диласидом-ретард 40–120 мг/сут 40–240 мг/сут 4–12 мг/сут 2-4 мг 2–3 раза в сутки 8 мг 1–2 раза в сутки проспективных исследованиях. Длительные, многоцентровые исследования нитратов при вторичной профилактике ИБС у больных с хронической стенокардией для предупреждения приступов и безболевых эпизодов ишемии миокарда, ИМ и коронарной смерти не проводились. Возможно, это связано с трудностями длительного, непрерывного приема препаратов из-за развития толерантности и синдрома отмены. У больных стенокардией после перенесенного ИМ нитраты чаще всего используют в сочетании с ингибиторами АПФ, предупреждающими развитие толерантности. Согласно последним рекомендациям ВНОК [9], больным ИБС со стенокардией назначают комплексное лечение, включающее: ББ, антитромботическую терапию, ингибиторы АПФ, пролонгированные нитраты, гиполипидемические средства (статины). При таком лечении, направленном на снижение риска смерти больных ИБС с атеросклерозом, «вычленить» роль нитратов довольно трудно. Лечение вазоспастической стенокардии. Главными компонентами терапии здесь являются АК и нитраты. При этом нитраты менее эффективны в профилактике приступов стенокардии покоя. АК (нифедипин, верапамил, дилтиазем) более эффективны для устранения коронароспазма. Комбинированная терапия пролонгированными нитратами и АК у большинства больных приводит к ремиссии вазоспастической стенокардии. Кардиальный синдром Х. Нитраты эффективны более чем у половины пациентов данной группы, поэтому лечение следует начинать именно с них. При неэффективности лечения к лечению добавляются ББ или АК. Рефрактерная стенокардия. У пациентов данной группы нитраты, особенно пероральные, являются неэффективными, и их применение следует избегать. Однако внутривенное капельное введение НГ при рефрактерной стенокардии позволяло на какой-то срок стабилизировать состояние больных [10]. Непереносимость, побочные эффекты. Недостатками нитратов являются: развитие толерантности к ним, особенно при длительном приеме, возможность возникновения синдрома рикошета при резком прекращении поступления препарата в орга- КАРДИОЛОГИЯ нитратами, особенно у больных ИБС со стенозирующим коронарным атеросклерозом и в тех случаях, если препарат не способен к кумуляции в организме, может наступить обострение ИБС в виде учащения приступов стенокардии, возникновения ИМ и даже внезапной смерти. Механизм развития этого синдрома представляется следующим: длительный прием нитратов стимулирует эндогенные вазоконстрикторные реакции организма, приводя к развитию фармакологической толерантности. Медиаторами в этом механизме констриктивных реакций, вероятно, являются такие нейрогуморальные факторы, как ренин, ангиотензин, катехоламины. Прерывистый прием нитратов в течение суток для предупреждения развития толерантности представляется небезопасным из-за риска развития синдрома отмены, в частности, если в периоды после окончания положительного эффекта первой дозы нитрата больной будет выполнять физические нагрузки. У больных с тяжелой стенокардией напряжения (III и IV ФК), при частых приступах стенокардии и при нестабильной стенокардии прерывистое назначение нитратов можно проводить только на фоне сопутствующей терапии эффективными антиангинальными препаратами для предупреждения осложнений в связи с развитием синдрома отмены. При использовании лекарственных форм нитратов пролонгированного действия (ИСДН, ИС-5-МН) не происходит резкого спада концентрации препарата в крови и поэтому на фоне их приема развитие синдрома отмены наименее вероятно. Синдром отмены не наблюдается или его проявления не так выражены у пациентов, получающих комбинированную терапию (нитраты + ББ). При назначении препаратов с гемодинамическим механизмом действия, в частности нитратов, у пожилых больных следует соблюдать следующие правила: начинать лечение с более низких доз, тщательно контролировать нежелательные эффекты и всегда рассматривать возможность замены препарата при его плохой переносимости и недостаточной эффективности. Следует с осторожностью назначать нитраты людям с повышенной чувствительностью к ним, с выраженной гипотензией, при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг, с черепномозговой травмой, анемией. При выраженном пролабировании митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (из-за возможности усиления митральной регургитации и увеличения обструкции выносящего тракта ЛЖ) возможно развитие предобморочных и обморочных состояний. Совместное применение нитратов с силденафилом (виагра) может привести к значительному снижению АД, возникновению ишемии миокарда (из-за снижения кровотока в стенозированных коронарных артериях). Ингибиторы фосфодиэстеразы, используемые для лечения эректильной дисфункции из группы силденафила, варденафила, тадалафила, потенцируют гипотензивное действие нитратов, поэтому использования нитратов следует избегать в течение 24–48 ч после применения ингибиторов фосфодиэстеразы. Противопоказания к применению нитратов можно разделить на абсолютные: повышенная чувствительность к нитратам, выраженная артериальная гипотония, гиповолемия, левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением в ЛЖ, констриктивный перикардит, геморрагический инсульт; и относительные: ортостатическая артериальная гипотония, гипертрофическая кардио- Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 низм и побочные эффекты, затрудняющие их использование (головная боль, сердцебиение, головокружение), вызванные рефлекторной синусовой тахикардией. Трансдермальные формы нитратов в виде мазей, пластырей и дисков в силу трудности их дозирования и развития к ним толерантности не нашли широкого применения. Также неизвестно, улучшают ли нитраты прогноз больного стабильной стенокардией при длительном применении, что делает сомнительным целесообразность их назначения в отсутствие стенокардии и ишемии миокарда. Под толерантностью или привыканием понимают уменьшение продолжительности и выраженности эффекта препаратов, в частности нитратов, при регулярном их применении или потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта [11]. Причиной появления толерантности к нитратам считают: уменьшение образования оксида азота, ускорение его инактивации из-за повышения активности фосфодиэстераз и повышение образования эндотелина-1, оказывающего сосудосуживающее действие. Классическая гипотеза связана с внутриклеточным снижением концентрации сульфгидридных (SH-групп), необходимых для реализации эффекта NO. Использование донаторов SH-групп может преодолеть толерантность к нитратам. Постепенно развивающаяся толерантность может быть связана с нейрогуморальной гипотезой: венозная дилатация может привести к рефлекторной артериальной вазоконстрикции, уменьшению почечной перфузии и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Увеличение содержания ангиотензина II в стенке сосуда приводит к вазоконстрикции. Эта гипотеза обосновала целесообразность применения ингибиторов АПФ для преодоления толерантности, что в последующем было доказано в клинических исследованиях. Кроме того, существует свободнорадикальная гипотеза: избыточное поступление нитратов приводит к выработке в эндотелии супероксида и пероксинитрита, способных ингибировать гуанилатциклазу, нарушать продукцию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и повреждать функцию эндотелия. Таким образом, окислительный стресс (свободнорадикальная гипотеза) может приводить к дисфункции эндотелия и возникновению толерантности к нитратам, а использование антиоксидантов (аскорбиновой кислоты, витамина Е) и лекарственных препаратов с доказанными антиоксидантными свойствами (гидралазин, кандесартан, небиволол, карведилол и др.) частично ее предотвращать [12, 13]. Невозможность перехода нитратов в активную форму может быть связана и с нарушением внутриклеточного митохондриального фермента альдегиддегидрогеназы. Толерантность к нитратам зависит от назначенной дозы и продолжительности лечения, она снижает эффективность нитратов и распространяется не только на антиангинальный и гемодинамические эффекты, но также и на антиагрегационное действие [14, 15]. Привыкание к нитратам явление обратимое и после отмены препарата чувствительность к нему, как правило, восстанавливается. Для предупреждения развития привыкания нитраты в клинической практике назначают только прерывисто, таким образом, чтобы обеспечить в течение суток период, свободный от действия препарата (этот период должен составлять не менее 6–8 ч, его, как правило, создают в ночное время, когда в действии нитратов нет необходимости). Cиндром отмены (withdrawal, rebound). После внезапной отмены ранее эффективной терапии 23 АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ миопатия с обструкцией путей оттока, выраженный стеноз аорты или левого атриовентрикулярного отверстия, повышение внутричерепного давления, закрытоугольная форма глаукомы с высоким внутриглазным давлением. Требуется осторожность при использовании нитратов у больных, получающих другие вазодилататоры (ингибиторы АПФ, АК), а также диуретики из-за возможности избыточного снижения АД, особенно у больных, у которых систолическое АД не превышает 100–120 мм рт. ст. Наиболее выраженную гипотензивную реакцию следует ожидать у больных, принимающих дигидропиридиновые АК (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.). С осторожностью нитраты следует назначать пациентам с высокой степенью митральной регургитации. Взаимодействия. Для достижения более полного антиангинального эффекта нередко используют комбинации разных антиангинальных препаратов. У больных ИБС при наличии приступов стенокардии следует назначать ББ, нитраты, АК, антиишемический эффект которых связан с изменениями гемодинамических показателей. Пролонгированные нитраты редко применяются в виде монотерапии (обычно в тех случаях, когда ББ или АК либо противопоказаны, либо имеют побочные эффекты, препятствующие назначению полной дозы). Однако в ряде случаев при совместном применении двух антиангинальных препаратов их действие не усиливается, и даже может ослабевать. Например, при комбинированном назначении нитратов и дигидропиридиновых АК (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.) у 20–30% больных антиангинальное действие снижается (по сравнению с применением каждого из препаратов в отдельности), при этом нарастает риск побочных явлений [15]. Таким образом, перед назначением второго препарата следует увеличить дозу первого до оптимального уровня, а перед комбинированной терапией тремя препаратами необходимо испытать различные комбинации двух антиангинальных средств. Антиангинальную терапию считают эффективной, если удается стенокардию устранить полностью или перевести больного из более высокого ФК в I ФК при сохранении хорошего качества жизни. Антиангинальная эффективность нитратов может быть усилена и с помощью миокардиальных цитопротекторов (триметазидин МВ), повышающих устойчивость кардиомиоцитов к ишемии вследствие метаболического воздействия. Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Заключение 24 Наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать органические нитраты для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной стенокардией напряжения [16]. При приеме нитратов значительно увеличивается переносимость больными физической нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии, улучшается качество жизни. К сожалению, применяемые для лечения стенокардии нитраты не способны полностью излечивать заболевание, однако они изменяют физиологическую ситуацию в миокарде и существенно облегчают работу больного сердца [17–19]. Нитраты до сих пор продолжают использоваться для лечения различных форм ИБС. Нитраты можно рассматривать и как препараты выбора в тех случаях, когда терапия ББ противопоказана или на фоне их приема регистрируются побочные эффекты [9]. Чаще нитраты применяются не изолированно, а в комбинированной антиангинальной терапии. Используются различные комбинации препаратов: нитраты (Моночинкве®) + ББ (например, Небилет), нитраты + АК (дилтиазем, верапамил). Литература 1. Murrell W. Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris. Lancet. 1879; 1: 80–81. 2. Abrams J. The role of nitrates in coronary heart disease. Arch Intern Med. 1995; 155 (4): 357–364. 3. Dendorfer A. Pharmacology of nitrates and other NO donors. Herz. 1996; 21: Suppl. 1: 38–49. 4. Лупанов В.П.Терапия нитратами больных хронической ишемической болезнью сердца (вопросы и ответы). Справочник поликлинического врача. 2009; 9: 13–19. 5. Kazachkina S., Balakhonova T., Lupanov V. et al. Improvement of endothelial dysfunction by isosorbide-5-mononitrate in patients with coronary artery disease. Atherosclerosis 2005; Suppl: 6: 1: 14. 6. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Нитраты, Москва, ЗАО «Информатик», 1998; 133. 7. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Дифференцированное применение нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от клинической формы и тяжести заболевания. Кардиология. 2006; 1: 74–83. 8. Беленков Ю.Н. ,Чазова И.Е., Ратова Л.Т. и др. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN). Кардиология. 2003; 9: 4–7. 9. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Комитет экспертов ВНОК. М.: 2008 (второй пересмотр); 40. 10. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Нитраты при стабильных формах ИБС: работают ли старые авторитеты? Сердце. 2009; 8: 1: 9–11. 11. Thadani U. Oral nitrates: more than symptomatic therapy in coronary artery disease? Cardiovasc Drugs Ther. 1997; 11: Suppl. 1: 213–218. 12. Mayer B., Beretta M. The enigma of nitroglycerin bioactivation and nitrate tolerance: news, views and troubles. Br J Pharmacol. 2008; 155: 170–184. 13. Munzel T., Daiber A., Gori T. Nitrate Therapy: New Aspects Concerning Molecular Action and Tolerance. Circulation. 2011; 123: 2132–2144. 14. Munzel T., Wenzel P., Daiber A. Do we still organic nitrates? JACC. 2007; 49 (12):1296–1298. 15. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2005; 87–125. 16. Gori T., Parker J.D. Long-term therapy with organic nitrates: the pros and cons of nitric oxide replacement therapy. JACC. 2004; 44 (3): 632–634. 17. Лупанов В.П., Казачкина С.С., Наумов В.Г. Различные формы мононитратов в лечении больных стенокардией напряжения. Тер. Архив. 2003; 75 (1): 40–45. 18. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология. 2005; 8: 92–96. 19. Жиляев Е.В. Нитраты в лечении стабильной стенокардии: новые горизонты. СONSILIUM MEDICUM. 2010; 12; 1: 14–18. « - » 2011 : , . , . 26/28, II 14 « 1» 2011 : : . . , , « - 21 » « » : . . , , « - » 28 : , : . . , , . 36/9 , » « 5 : . . , . , « . . . , » 19 : . . , « - » 9 : . . , , « . 16 « : , « - 7 » » II . . . . » : . . , , « - 21 » « - . » : . . , , « ; » . . - , . . . « » : (495)614-40-61, 614-43-63 www.medq.ru . : medicinet@mail.ru АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ Cелективные ингибиторы рецепторов ангиотензина II (Валсартан) в практике лечения ССЗ А.М.Шилов, И.В.Еремина Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М.Сеченова В статье приводятся сведения об эффективности применения валсартана при седечно-сосудистых заболеваниях. Назначение валсартана, благодаря его уникальному профилю плейотропности и переносимости, с выраженным органопротективным эффектом, с патогенетически обоснованным антигипертензивным действием, является успешным при лечении АГ и ХСН у больных любого возраста и с различными сопутствующими заболеваниями. Ключевые слова: артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, валсартан. Selective inhibitors if angiotensin II receptors (valsartan) in the treatment of cardiovascular diseases A.M.Shilov, I.V.Eremina First Moscow Medical State University named by I.M.Sechenov, Moscow Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Article presents the review of efficacy of valsartan in cardiovascular diseases. Due to unique pleiotropic profile and tolerance it is beneficial in treatment of arterial hypertension and chronic heart failure in patients of any age and with different concomitant diseases. Key words: arterial hypertension, chronic heart failure, valsartan. Во всех индустриально развитых странах основными причинами смерти населения являются хронические неинфекционные заболевания, среди которых лидирующее место занимают болезни системы кровообращения. Артериальная гипертензия – одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний экономически-развитых стран Америки, Европы и Азиатских регионов, которая является основным фактором риска развития ХСН [1, 2, 7–9]. В России около 20% взрослого населения имеет диастолическое АД более 95 мм рт.ст. и почти каждый третий – более 90 мм рт.ст. Данные Фрамингемского исследования и других крупных эпидемио- логических исследований убедительно показали, что риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности прямо пропорционален уровню АД [8]. За последние 5–10 лет во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии на патофизиологию, диагностику и лечение АГ и ХСН произошли весьма существенные изменения, которые были отражены в Европейских Рекомендациях по диагностике и лечению АГ и ХСН (2010). Окончательно признана полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений [2, 8]. В Европейских Рекомендациях по диагностике и лечению АГ внесен ряд существенных дополнений: 1. Выделена «абдоминальная» (андрогенная) форма ожирения, как маркера «метаболического синдрома», одним из компонентов которого является АГ. 2. Выделение сахарного диабета (СД), как одного из ведущих факторов риска, увеличивающего частоту формирования высоких уровней АД практически вдвое. 3. К числу маркеров риска поражения эндотелия (основного звена в патогенезе АГ) добавлен С-реактивный белок. Показано, что его уровень является не менее значимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений, чем уровень холестерина липопротеидов низкой плотности. 4. Наличие микроальбуминурии – признак поражения «органов мишеней» при АГ (в частности почек), в то время как протеинурия – признак ассоциированной патологии почек. 5. Повышение уровня креатинина в пределах 107–133 ммоль/л – признак поражения «органовмишеней», тогда как концентрация креатинина в сыворотке, превышающая 133 ммоль/л, свидетельствует о полиморбидном состоянии [8]. Современные достижения в области кардиологии на клеточно-молекулярном уровне позволили критически переосмыслить ранее считавшиеся незыблимые позиции в вопросах патофизиологии и лечения ССЗ, в частности АГ и ХСН: взамен концепции о приоритетности гемодинамической разгрузки (снижение АД) постулировано главное направление лечебных мероприятий – необходимость коррекции эндотелиальной дисфункции, так как, по мнению многих ведущих специалистов АГ, и ее последствия (ХСН) – «болезни эндотелия». На сегодняшний день доказательства о способности улучшать функцию эндотелия получены по 4 группам среди всех классов гипотензивных препаратов: антиоксиданты, антагонисты кальция, статины, иАПФ, блокаторы рецепторов АТ1 (БРАТ1). При их распределении в порядке возрастания фармакологической эффективности воздействия на эндотелий вдоль условной линии прослеживается следующая последовательность: антиоксиданты (Убихинон – коэнзим Q10) (↑) + L-Аргинин (↑↑) = антагонисты кальция (↑↑) + ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины)(↑↑↑) = иАПФ БРАТ1(↑↑↑). В настоящее время к наиболее эффективной группе препаратов при терапии ССЗ, прежде всего АГ и ХСН, относятся БРАТ1 нового поколения – непеп- Шилов Александр Михайлович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неотложных состояний в клинике внутренних болезней Факультета послевузовского профессионального образования врачей (ФППОВ) Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. 26 АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ тидные, селективные, неконкурентные антагонисты рецепторов АТ1 (Валсартан). Дисфункция эндотелия – снижение способности эндотелиальных клеток секретировать эндотелий зависимый фактор релаксации (ЭЗФР) – NO, с относительным или абсолютным увеличением синтеза сосудосуживающих, агрегационных и профилиративных цитокинов, которые реализуются через активацию ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). РААС – определяющее звено контроля функционального состояния сердечно-сосудистой системы (ССС), играет важную роль в регуляции АД, электролитного и водного баланса, гиперактивность которой играет ведущую роль в патогенезе АГ и ХСН. Основным эффекторами РААС являются ангиотензины (angio – сосудистый и tensio – напряжение), действие которых реализуется через специфические ангиотензиновые рецепторы (РАТ). Ангиотензины – пептиды, которые образуются в организме из ангиотензиногена. Ангиотензиноген – α2-глобулин плазмы крови, синтезируемый в печени, не обладает прессорной активностью. Фермент – ренин, синтезируемый в юкстагломерулярном аппарате почек, гидролизует ангиотензиноген с образованием биологически неактивного декапептида – ангиотензина I (АТI). Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), образующегося в легких, АТI превращается в высокоактивный эндогенный октапептид, обладающий прессорной активностью – ангиотензин II (АТII) (рис. 1). Ангиотензин II – основной пептид, через который РААС осуществляет свое влияние на уровень АД. Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС, вызывает быстрое повышение АД. Ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях – увеличивает секрецию антидиуретического гормона и, как следствие способствует повышению реабсорбции натрия и воды, вызывая увеличение ОЦК – гиперволемию. Кроме того, он активирует симпатическую систему, что суммарно способствует развитию гипертензии (рис. 2). Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Информация о препарате 28 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Активным гормоном РААС является ангиотензин II, который образуется из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции артериального давления (АД). Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой прессорный ответ. Кроме того, он способствует задержке натрия и стимулирует секрецию альдостерона. Валсартан – специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он оказывает антагонистическое действие избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Следствием блокады АТ1 рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы. Не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении АТ1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа АТ1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2. При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением частоты пульса. После назначения внутрь разовой Период полураспада ангиотензина II 12 мин, метаболизируется при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III, затем под влиянием аминопептидазы N до ангиотензина IV, которые также обладают биологической активностью. Согласно метаболизму ангиотензина, в настоящее время выявлено 4 подтипа ангитензиновых рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4. У человека идентифицированы и наиболее полно изучены два подтипа мембраносвязанных, сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II – подтипы АТ1 и АТ2, через стимуляцию которых реализуются большинство как физиологических, так и патофизиологических эффектов АTII (рис. 3). АТ1-рецепторы локализуются преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга [7] АТ 2-рецепторы широко представлены в мозге, почках и других тканях плода, их количество в постнатальном периоде уменьшается. Тем не менее, АТ 2–рецепторы играют контррегуляторную роль в отношении АТ 1-рецепторов, и их количество может компенсаторно увеличиваться при повреждении тканей (сосудов), инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, в репродуктивных органах – в матке, атрезированных фолликулах яичников [7]. Функции АТ3-рецепторов – активация синтеза альдостерона надпочечниками, а стимуляция АТ4-рецепторов ангиотензином модулирует синтез ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1). АТ4-рецепторы обнаружены на эндотелиальных клетках. Взаимодействуя с этими рецепторами, ангиотензин IV стимулирует высвобождение из эндотелия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. АТ4-рецепторы обнаружены также на мембранах нейронов, в гипоталамусе, предположительно в мозге они опосредуют познавательные функции. Тропностью к АТ4-рецепторам обладает, кроме ангиотензина IV, также ангиотензин III [8]. Кроме РААС системного кровотока (в организме человека 10%), активация, которой приводит к крат- ВАЛСАФОРС (Промо-Мед, Россия) Валсартан Таблетки п.о. 80 мг, 160 мг дозы препарата у большинства больных начало антигипертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, а максимум снижения АД достигается в пределах 4–6 ч. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. При повторных назначениях препарата максимальное снижение артериального давления, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2–4 нед и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапное прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Артериальная гипертензия. Хроническая сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) у больных, получающих стандартную терапию, в том числе диуретиками, препаратами наперстянки, а также ингибиторами АПФ или β-адреноблокаторами (не одновременно). Разделы: Фармакокинетика, Противопоказания, С осторожностью, Способ применения и дозы, Побочное действие, Передозировка, Взаимодействие с другими лекарственными средствами, Особые указания – см. в инструкции по применению. КАРДИОЛОГИЯ Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ1-рецепторов (БРАТ1) – одна из новых групп антигипертензивных средств. К этой группе относятся лекарственные средства, которые, взаимодействуя с ангиотензиновыми рецепторами, влияют на функционирование РААС. Первым блокатором рецепторов ангиотензина II, внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин – пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину II. Саралазин конкурентно блокировал прессорное действие ангиотензина II и понижал тонус периферических сосудов, уменьшал содержание альдостерона в плазме, понижал АД. Однако к середине 70-х годов опыт применения саралазина показал, что он обладает свойствами частичного агониста и в ряде случаев дает плохо прогнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипотензии или гипертензии) [9, 10]. В начале 90-х годов был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ1-рецепторов – лозартан, эффективный при приеме внутрь и до сих пор применяющийся в клинической практике при лечении АГ. К настоящему времени список синтетических непептидных селективных блокаторов рецепторов АТ1 (БРАТ1) расширился, в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания – валсартан, золарсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, олмесартан, тазосартан, телмисартан, эпросартан. Антагонисты рецепторов ангиотензина II классифицируют по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами. По наличию фармакологической активности блокаторы АТ1-рецепторов делят на активные лекарственные формы и пролекарства. Прямой фармакологической активностью обладают – валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан. К пролекарствам относится кандесартана цилексетил, который активируется в ходе метаболических превращений в печени. По химической структуре непептидные БРАТ1 подразделяются на: • бифениловые производные тетразола: валсартан, лозартан, ирбесартан, кандесартан, тазосартан; • бифениловые нететразоловые соединения – телмисартан; • небифениловые нететразоловые соединения – эпросартан. По механизму связывания с рецепторами БРАТ1 (а также их активные метаболиты) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ1-рецепторами и являются конкурентыми антагонистами (т.е. при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться из мест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо [4, 5, 8, 10]. Селективность БРАТ1 определяется их аффинностью к АТ1-рецепторам, превышающая к АТ2-рецепторам (АТ1/АТ2): для лозартана и эпросартана АТ1/АТ2 ≥ 1 тыс, телмисартана – АТ1/АТ2 ≥ 3 тыс, ирбесартана – АТ1/АТ2 – 8,5 тыс, кандесартана – АТ1/АТ2 – 10 тыс, олмесартана – АТ1/АТ2 – 12,5 тыс, валсартана – АТ1/АТ2 ≥ 20 тыс [7, 10]. БРАТ1 действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы и про- Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 косрочным эффектам, имеются тканевые РААС (90%) в различных органах и тканях, в том числе в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повышенная активность тканевых РААС определяет долговременные эффекты ангиотензина II. Эти долговременные эффекты проявляются структурнофункциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др. Кроме АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют альтернативные пути – с участием химаз, катепсина G, тонина и сериновых протеаз. Химазы или химотрипсиноподобные протеазы – это гликопротеины с молекулярной массой около 30 000 дальтон. Они высокоспецифичны по отношению к ангиотензину I. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина II. В тканях миокарда человека обнаружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. Наибольшее количество этого фермента содержится в миокарде левого желудочка, где на долю химазного пути ангиотензина II приходится более 80%. Химазозависимое образование ангиотензина II превалирует в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависимое – в плазме крови. Полагают, что активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования [7]. Большинство физиологических эффектов ангиотензина II опосредуется АТ1-рецепторами: системная артериальная вазоконстрикция, вазоконстрикция артериол почечных клубочков (особенно выносящих), повышение гидравлического давления в почечных клубочках; усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах; секреция альдостерона корой надпочечников; секреция вазопрессина, эндотелина-1; высвобождение ренина; активация симпатико-адреналовой системы; пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца [7]. Стимуляция АТ2-рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов), торможением гипертрофии кардиомиоцитов. Согласно «Рекомендациям по диагностике, профилактике и лечению АГ», разработанными экспертами ВОЗ (2009) и принятыми ВНОК (2009), целевыми уровнями АД для всех категорий пациентов с АГ являются значения, не превышающие 140/90 мм рт. ст., для больных с метаболическим синдромом или сахарным диабетом – не выше 130/80 мм рт. ст., а при нарушенной функции почек (в первую очередь, протеинурии) целевой уровень АД – не выше 120/80 мм рт ст. Несомненным преимуществом обладают препараты длительного действия, обеспечивающие более интенсивную защиту органов–мишеней и приверженность больного к лечению с минимизацией нежелательных проявлений [3, 5]. Как указывалось выше, в настоящее время в арсенале врачей для лечения АГ, согласно рекомендациям экспертов ВНОК, имеются мочегонные препараты, β-блокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов, антагонисты кальция, иАПФ и антагонисты рецепторов АТ1 [2, 3, 8]. 29 Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ Рис. 1. Схема образования Ангиотензина II 30 Активация СНС Вазоконстрикция. Задержка Na Воспаление Стимуляция клеточного роста Вазодилатация. Натрийурез Регенерация тканей Ингибирование неадекватного клеточного роста должается до 24 ч. При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2–4 нед (до 6 нед) лечения [8, 9, 10]. Валсартан (Диован, Валсафорс, Нортиван) – БРАТ1, молекула которого является активным веществом, быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, пик концентрации в плазме достигается приблизительно через 6 ч после приема препарата внутрь. Эффективность валсартана существенно не изменяется при приеме препарата с пищей. В крови валсартан на 94–97% связан с белками плазмы, главным образом с альбуминами [1, 3, 9, 10] Фармакокинетика валсартана не изменяется при длительном регулярном применении. В организме метаболизируется незначительная часть валсартана, преимущественно препарат экскретируется в неизменном виде: 30% выводится почками с мочой, а 70% – через кишечник с желчью. Антигипертензивный эффект валсартана поддерживается в течение 24 ч после однократного приема (период полувыведения около 9 ч), что позволяет назначать его 1 раз в сутки. Максимальный эффект развивается через 6 ч после приема, поэтому после первого приема гипотония первой дозы обычно не развивается. Отмена препарата не сопровождается развитием рикошетной гипертензии. Антигипертензивный эффект валсартана, как и других БРАТ1 обусловлен снижением общего периферического сосудистого сопротивления вследствие устранения прессорного влияния ангиотензина-II, уменьшением реабсорбции натрия в почечных канальцах, ингибированием ренин–ангиотензиновой системы в центральной нервной системе. Антигипертензивный эффект при длительном применении стабилен, так как он обусловлен также регрессией патологического ремоделирования сосудистой стенки [3]. По данным исследований, при регулярном однократном приеме препарата в терапевтической дозе контроль уровня АД достигается более чем у 70% больных. Гипотензивный эффект валсартана поддерживается на протяжении 24 ч с остаточным эффектом на уровне не менее 70% от максимального гипотензивного эффекта, развивающегося через 6 ч после приема. Частота отмены Диована (валсартан) в связи с развитием нежелательных явлений составляла 2,3%, а плацебо – 2,0%. При этом частота про- явления сухого кашля в группах, получивших Диован (валсартан) и плацебо, была практически одинакова (0,8 и 0,7% соответственно). При применении ингибиторов АПФ (особенно содержащих сульфгидрильную группу) сухой упорный кашель становится причиной их отмены, в среднем в 10% случаев. Также следует отметить, что при использовании препарата в дозе 80 и 160 мг частота нежелательных явлений практически одинакова, что позволяет увеличивать дозу, если не удается достичь адекватного снижения артериального давления [3–5]. Около 2/3 пациентов, страдающих АГ, для достижения целевого уровня АГ нуждаются в комбинированной терапии. Согласно последним Европейским рекомендациям по лечению АГ, всем пациентам высокого и очень высокого риска комбинация двух антигипертензивных агентов должна быть назначена в качестве стартовой терапии. Обоснованными признаны комбинации сартанов с диуретиками или антагонистами кальция. Показано, что при применении максимальных доз сартанов отмечается умеренный прирост антигипертензивного эффекта, в то время как комбинация БРАТ1 с низкими дозами диуретиков значительно потенциирует снижение АД [1, 2]. Валсартан рекомендуют назначать в комбинации с гидрохлоротиазидом (Ко-Диован) или другим мочегонным препаратом, лишенным калийсберегающего эффекта. Эффективность такой комбинации была документирована в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании. При использовании Диована (валсартан + гипотиазид 12,5 мг) для коррекции АГ, рефрактерной к монотерапии валсартаном, целевого снижения АД удавалось добиться у 51% больных [3, 9, 10]. Сравнение антигипертензивной мощности валсартана и амлодипина в исследовании VALUE, проведенном на 15 314 пациентах, показало, что валсартан (80 мг/сут) оптимизирует кардиодинамику у больных АГ, ИБС и ХСН. При этом достоверных различий по влиянию на общую смертность в этом исследовании получено не было [2]. В 1997 г. на Международном симпозиуме по АГ были представлены результаты оценки влияния валсартана в дозах 160 мг/сут на гипертрофию миокарда левого желудочка у ранее нелеченных больных АГ. За 8 мес лечения в двойном слепом исследовании были получены данные, свидетельствующие о достоверности регрессии гипертрофии с уменьшением индекса массы миокарда левого желудочка и толщины межжелудочковой перегородки [3, 8, 9]. БРАТ1 вошли в Европейские и отечественные рекомендации по лечению ХСН. Крупное исследование Val–HeFT (5010 пациентов ХСН) было посвящено изучению влиянию валсартана (против плацебо) на смертность и качество жизни у больных ХСН. По результатам, общая смертность была сходной в группе валсартана и плацебо, однако другая конечная точка продемонстрировала достоверное преимущество в группе валсартана (снижение на 13,2% риска смертности и заболеваемости). Частота госпитализаций по причине усиления симптомов ХСН снизилась в группе валсартана на 27,5%. Кроме того, в группе валсартана достоверно улучшилось качество жизни, увеличилась фракция выброса и уменьшились размеры левого желудочка, уменьшилась выраженность симптомов ХСН, изменилось содержание нейрогормонов (снизилось содержание в плазме крови норадреналина, предсердного натрийуретического пептида и альдостерона). Хорошая переносимость валсартана документирована в клинических исследованиях у больных с сопутствующей застой- Рис.3. Схема РААС и метаболизма кининогена ной СН, ХПН, односторонним стенозом почечных артерий, заболеваниями печени, глаукомой [1, 3, 7]. Другим важным свойством БРАТ1 является нефропротективное действие, которое изучалось в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях. Установлено, что этот класс препаратов задерживает развитие конечной стадии почечной недостаточности и/или значительное увеличение сывороточного креатинина, снижает, или предупреждает развитие микроальбуминурии или протеинурии у больных как с диабетической, так и с недиабетической нефропатией. Причем по способности снижать экскрецию белка, чему в последнее время уделяется значительное внимание, БРАТ1 превосходят -блокаторы, антагонисты кальция и диуретики. В исследовании MARVAL изучалось влияние валсартана (против амлодипина) на микроальбуминурию у больных СД 2 типа. Установлено, что при сходном уровне АД альбуминурия в группе валсартана после 24 нед лечения снизилась на 44% (против 8% в группе амлодипина, p<0,001). Нормоальбуминурия была достигнута в 29,9% в группе валсартана против 14,5% в группе амлодипина (p<0,001) [3, 6, 9]. В открытом рандомизированном исследовании клинической эффективности и безопасности применения препарата Валсафорс (валсартан) у пациентов с артериальной гипертензией и хронической болезнью почек (ХБП) оценивалась эффективность, переносимость, безопасность препарата Валсафорс и динамика микроальбуминурии у больных ХБП с АГ I–II степени. По результатам данного исследования, Валсафорс (валсартан) оказывал достоверно выраженный гипотензивный эффект у пациентов с ХПН и АГ I–II степени (р<0,05). Так, в группе пациентов, получающих 80 мг Валсафорса (валсартан) через 4 нед было отмечено снижение САД на 9,1±0,5 мм рт. ст., через 8 нед – на 11,8±0,9 мм рт. ст., через 12 нед – на 12,9±1,1 мм рт. ст. (р<0,01); снижение ДАД через 4 нед терапии Валсафорсом (валсартан) 80 мг составило 7,6±0,6 мм рт. ст., через 8 нед – 8,3±0,6 мм рт. ст., через 12 нед – 9,2±0,8 мм рт. ст. (р<0,05). В группе пациентов, получающих Валсафорс 160 мг через 4 нед было отмечено снижение САД на 12,3±1,0 мм рт. ст., через 8 нед – на 14,8±1,2 мм рт. ст., через 12 нед – на 16,2±1,5 мм рт. ст. (р<0,01); снижение ДАД через 4 нед терапии Валсафорсом 160 мг составило 9,5±0,9 мм рт. ст., через 8 нед – 10,8±0,8 мм рт. ст., через 12 нед – 12,1±1,1 мм рт. ст. (р<0,05) [3, 10]. Были получены достоверные данные нефропротективного действия препарата Валсафорс (р<0,05). Оценивалась доля пациентов (%), у которых было отмечено снижение выраженности МАУ через 12 нед терапии: в группе пациентов, которые получали препарат Валсафорс (валсартан 80 мг), отмечено снижение МАУ у 12 (54,5%) больных, из них у 3 пациентов с МАУ 20 мг/л – до нормальных значений, у 3 пациентов с МАУ 50 г/л достигнуто снижение до 20 мг/л, у 4 пациентов с МАУ 100 мг/л – снижение до 50 мг/л. В группе пациентов, получающих Валсафорс (валсартан) 160 мг, МАУ снизилось у 19 (79%) больных, из них 6 пациентов с МАУ 20 мг/л достигнуто снижение до нормальных значений), у 3 пациентов с МАУ 50 г/л – снижение до 20 мг/л, у 5 пациентов с МАУ 100 мг/л – снижение до 50 мг/л, у 3 пациентов с МАУ 100 мг/л – снижение до 20 мг/л и у 2 пациентов с МАУ 50 мг/л – снижение до нормальных значений. Следует отметить, что нормальных значений уровня экскреции альбумина достигли 4 пациента (18%) при терапии Валсафорсом (валсартан) 80 мг и 8 пациентов (33%) при терапии Валсафорсом (валсартан) 160 мг в течение 12 нед [3,10]. Одно из важных свойств Валсафорса (валсартана) которое изучалось в Российских и зарубежных исследованиях, это положительное влияние Валсафорса (валсартана) на сексуальную функцию мужчин и женщин с АГ. На фоне лечения валсартаном значимо увеличивалось число лиц с высокой удовлетворенностью сексуальной жизнью, и уменьшилась доля пациентов с относительной или крайней неудовлетворенностью. В Российском исследовании, в котором проводилось анкетирование 312 пациентов (56,9% мужчины, 43,1% женщины) о сексуальной функции до и после 12-недельного периода лечения. Были получены данные, что в течение 4 нед, до исследования 20% пациентов испытывали оргазм почти всегда или всегда, 22% – часто, 24% – иногда, 7% – изредка и 5% – почти никогда или никогда. В процессе лечения соотношение изменилось. До 33% увеличилась доля пациентов, испытывающих оргазм почти всегда или всегда (р<0,01), и уменьшилась доля лиц, испытывающих его изредка – 2%, почти никогда или никогда – 2%, р<0,05). Также в течение 4 нед, до исследования 22% пациентов не пытались совершить половой акт; 44% сообщили об 1–2 успешных сексуальных эпизодах. Через 12 нед лечения количество пациентов без сексуальной активности значимо уменьшилось до 16% (р<0,05). Статистически значимо уменьшилась доля больных с 1–2 успешными попытками за последние 4 нед, и увеличился процент пациентов с 5–6 и 7–10 успешными попытками (с 7 до 20% и с 0 до 7% соответственно). В целом 11% опрошенных пациентов были очень удовлетворены, 41% – относительно удовлетворены. О неудовлетворенности той или иной степени сообщили 29% пациентов. На фоне лечения статистически значимо увеличилось число лиц, охарактеризовавших удовлетворенность своей сексуальной Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 КАРДИОЛОГИЯ Рис. 2. Схема участия РААС в регуляции АД 31 АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 32 жизнью как «очень удовлетворен» (до 25%, р<0,01). Статистически значимо уменьшилась доля пациентов с относительной или крайней неудовлетворенностью. Благоприятный эффект валсартана на состояние сексуальной функции у мужчин и женщин с АГ может иметь несколько объяснений: • прямой вазодилатирующий эффект; • улучшение эндотелиальной функции; • уменьшение ремоделирования микроциркуляторных сосудов; • уменьшение содержания соединительной ткани в кавернозных телах; • увеличение уровня тестостерона у мужчин; • эффект метаболитов ангиотензина II (ангиотензин IV) на дофаминергическую систему, участвующую в регуляции полового поведения; • общее улучшение качества жизни. Сохранение и улучшение сексуальной функции может иметь благоприятные последствия в виде улучшения приверженности терапии и, следовательно, улучшения эффективности терапии и сердечно-сосудистого прогноза ) [6,]. Помимо общепринятых показаний к назначению БРАТ1 – АГ, ХСН, диабетическая нефропатия, на сегодняшний день изучаются перспективы их применения при остром ИМ, для профилактики АГ у людей с повышенным нормальным АД, а также при мерцательной аритмии. Если раньше БРАТ1 использовали в случае непереносимости больными иАПФ, в настоящее время данный класс препаратов может использоваться в качестве средств первого ряда [1]. Так, накопленная доказательная база позволила впервые в 2007 г. Американскому управлению по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA) с целью достижения целевых значений АД рекомендовать полнодозовую фиксированную комбинацию ирбесартана с гидрохлоротиазидом в качестве терапии первой линии не только больным с тяжелой АГ, но и всем пациентам с АГ 2 степени, и тем, кому потенциально потребуется назначение двух и более препаратов для достижения целевых цифр АД [2]. Валсартан + гидрохлоротиазид входит в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств», что делает его препаратом выбора для длительной антигипертензивной терапии у пациентов различных возрастных категорий [3]. Таким образом, назначение валсартана, благодаря его уникальному профилю плейотропности и переносимости, с выраженным органопротективным эффектом, с патогенетически обоснованным антигипертензивным действием, является залогом успешного лечения АГ и ХСН у больных любого возраста и с различными сопутствующими заболеваниями. Что, в конечном счете, в сочетании с высокой приверженностью пациентов к терапии приводит к улучшению сердечно-сосудистого прогноза. Литература 1. Булдакова Н.Г. Антагонисты рецепторов ангиотензина в клинической практике. РМЖ. Кардиология. 2008; 16: 11: 1567–1571. 2. Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в кардиологической практике: современный взгляд на проблему. РМЖ. 2008; 16: 11, 1604– 1609. 3. Максимов М.Л., Дралова О.В., Ермолаева А.С. Нефропротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II. Опыт применения препарата валсафорс в клинической практике. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2010; 2: 49–53. 4. Тарасенко Е.В., Табакман А.В., Янчукова М.В. Антагонист рецепторов ангиотензина II Лориста в лечении гипертонической болезни. Новости медицины и фармации. Оригинальные исследования. 2010; 28–32. 5. Теплова Н.В., Евсиков Е.М. Блокатор ангиотензиновых рецепторов валсартан (Диован®) в клинической практике. РМЖ. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей. 2005; 13: 14: 944–947. 6. Подзолков В.И., Булатов В.А., Вигдорчик А.В. от имени группы исследователей. Валсартан в повседневной клинической практике России: антигипертензивный эффект и влияние на сексуальную функцию у пациентов с артериальной гипертонией. РМЖ. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2010;6 (2). 7. Трубицына Н.П., .Кацая Г.В, Гончаров Н.П. и др. Эндокринология. Эффективность блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2-го типа с диабетической нефропатией. Consilium Medicum. 2007; 9: 9: 61–64. 8. ESH-ESC. Guidelinesfor the management of hypertension. 2010. 9. Hiroya Narumi, HiroyukiTakano, Satoshi Shindo, Miwa Fujita, Hiroshi Mizuma, Yoichi Kuwabara, Issei Komuro on behalf of the VART Investigators. Effects of valsartan and amlodipine on cardiorenal protection in Japanese hypertensive patients: the Valsartan Amlodipine Randomized Trial. Hypertension Research. 2011; 34: 62–69. 10. Smith D.G. et al. Markov modeling analysis of health and economic outcomes of therapy with valsartan versus amlodipine in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Journal Management Care Pharmacy. 2004; 10: 26–32. План научно – практических мероприятий и специализированных выставок ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России на II полугодие 2011 года Научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы травматологии лицевого черепа» 27 сентября Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж 6–7 октября Научно-практической конференции с международным участием и специализированная выставка «Испытание «Растворение» в фармацевтической практике. Современные подходы, концепции и биофармацевтические аспекты» Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулёза у детей» 6–7 октября Специализированная выставка «Туберкулез – профилактика, диагностика и лечение туберкулёза у детей» Место проведения: г. Москва, ул. Достоевского, д. 4, НИИ фтизиопульмонологии 7 октября Научно-практическая конференция и специализированная выставка, посвященная 165-летию факультетской терапевтической клиники им. В.Н.Виноградова и 80-летию член-корреспондента РАМН профессора В.И. Маколкина Место проведения: г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 6, стр.1, ЦКК, конференц-зал, II этаж 13–14 октября Всероссийская Научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы эпидемиологии на современном этапе» Специализированная выставка «Современные технологии и средства диагностики, надзора и профилактики инфекционных болезней» Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж 20–21 октября VII Научно-практическая конференция с международным участием и специализированная выставка «Лучевая диагностика и научно-технический прогресс в урологии» Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж 3 ноября IV Научно-практическая конференция с международным участием и специализированная выставка «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней» Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж Научно-практическая конференция «Новые лекарственные препараты в практике дерматовенеролога и косметолога» 9 ноября Специализированная выставка «Новые лекарственные препараты в дерматовенерологии и косметологии» Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж Научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» 17–18 ноября Специализированная выставка «Новые лекарственные препараты в педиатрии, питание и средства ухода за малышом» Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж 23–25 ноября Научно-практическая конференция и специализированная выставка «Современные проблемы эффективности управления здравоохранением» Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж 24-25 ноября IV Научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией» Место проведения: г. Москва, ул. Достоевского, д. 4, НИИ фтизиопульмонологии 25–26 ноября IX Всероссийская научно-практическая конференция «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасных профессий» Место проведения: Культурный центр ФСБ России (г. Москва, ул. Большая Лубянка, д. 12) 08 декабря Научно-практическая конференция с международным участием и специализированная выставка «Актуальные проблемы гастроэнтерологии. Василенковские чтения» Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж Университетский технопарк ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России Тел: (499) 248-50-16; (495) 609-14-00 доб. 30-56, 30-58; факс: (495) 609-14-00 доб. 30-59; http://www.mma.ru/nic/tex; e-mail: technopark@mma.ru ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ АПФ Использование эналаприла при ишемической болезни сердца и фибрилляции предсердий Н.В. Стуров Российский Университет Дружбы Народов им. П.Лумумбы, Москва В статье приводится обзор исследований, показавших эффективность эналаприла во вторичной профилактике инфаркта миокарда, а также в первичной и вторичной профилактике фибрилляции предсердий. В статье подчеркивается, что эналаприл относится к «эталонным» ингибиторам АПФ с убедительной доказательной базой и большим опытом широкого использования в кардиологической практике. Ключевые слова: эналаприл, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, профилактика. Enalapril in coronary heart disease and atrial fibrillation N.V.Sturov Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 People’s Friendship University of Russia, Moscow The article presents the review of clinical trials, which showed the efficacy of enalapril in secondary prevention of myocardial infarction, as well as primary and secondary prevention of atrial fibrillation. The article emphasized that enalapril may be considered as a "reference" ACE inhibitor with a convincing evidence base and extensive experience of widely use in cardiology. Keywords: myocardial infarction, atrial fibrillation, prevention, enalapril. Введение Как известно, эналаприл относится к наиболее хорошо изученным ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Препарат продемонстрировал высокую эффективность при многих сердечно-сосудистых заболеваниях как в клинических исследованиях, так и в условиях реальной клинической практики. Помимо непосредственно антигипертензивного действия, позволяющего назначать препарат при артериальной гипертензии (АГ), способности положительно влиять на работу сердца и прогноз пациентов при сердечной недостаточности (ХСН), улучшать функ- цию почек при нефропатиях, эналаприл обладает рядом эффектов, которые дают возможность использовать его у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и фибрилляцией предсердий (ФП). Использование эналаприла при перенесенном инфаркте миокарда Постоянный прием ИАПФ после инфаркта миокарда в течение неопределенно долгого времени позволяет не только предупредить развитие ХСН, но и благоприятно сказывается на прогнозе в целом. Использование этих препаратов особенно показано при уже имеющихся нарушениях сократимости левого желудочка. Из работ, в которых подтверждена эффективность эналаприла во вторичной профилактике инфаркта миокарда, обращают на себя особое внимание результаты исследования SOLVD-Prevention [1]. В исследование были включены пациенты с фракцией выброса левого желудочка 35% и менее, но не имевших в анамнезе и на момент включения симптомов ХСН (группа плацебо n=2117, группа эналаприла n=2111). У большинства пациентов в анамнезе имелся перенесенный инфаркт миокарда (80%), около трети больных испытывали приступы стенокардии на момент включения в исследование (34%), значительная часть имела АГ (37%). В течение первых 5 лет наблюдения было установлено, что в группе эналаприла в сравнении с плацебо достоверно реже наблюдаются неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Так, уровень госпитализаций по поводу развития ХСН был ниже на 32%, так же был ниже уровень госпитализаций по любым причинам. На данном сроке отличий в частоте смертности между группами эналаприла и плацебо установлено не было, однако названные изменения были выявлены через 12 лет от начала исследования. Было показано, что в группе плацебо умерли 56,4% включенных в исследование пациентов, а в группе эналаприла – 50,9% (p=0,001). Ожидаемая продолжительность жизни оказалась больше у пациентов из группы эналаприла [2, 3]. В ранние сроки инфаркта миокарда (в течение первых 24 ч от начала развития клинической симптоматики) ИАПФ показаны, главным образом, больным высокого риска (в первую очередь с обширным передним инфарктом); преимущества назначения ИАПФ всем пациентам вне зависимости от степени риска в крупных исследованиях (например, CONSENSUS II) выявлены не были [4]. На практике некоторые авторы рекомендуют назначать ИАПФ всем пациентам с острым инфарктом миокарда и стабильной гемодинамикой, а затем продолжать лечение препаратом в случае подтверждения инфаркта передней стенки левого желудочка или развития систолической дисфункции [5]. Еще в исследовании PRACTICAL было показано, что назначение эналаприла в течение первых 24 ч от начала развития клиники инфаркта миокарда с признаками нарушения сократимости, фракция выброса увеличивается на 45–47% (р=0,005). Дилатация полости левого желудочка у пациентов группы эналаприла определялась в меньшей степени (увеличение конечного диастолического объема в среднем на 4 мл против 14 мл у пациентов группы плацебо) [6]. Назначение эналаприла в первые 24 часа при крупноочаговом инфаркте миокарда способствовало сокращению зоны инфаркта и препятствовало дилатации полости левого желудочка [7]. Стуров Н.В. – к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН 34 При назначении ИАПФ при остром инфаркте миокарда следует убедиться в отсутствии противопоказаний, к которым относятся: систолическое АД менее 100 мм рт. ст., гиповолемия, выраженная почечная недостаточность, двусторонний стеноз почечных артерий, беременность, непереносимость ИАПФ [8]. Эналаприл в таблетированной форме рекомендуется назначать в начальной дозе 2,5 мг, с дальнейшим постепенным повышением до 10 мг 2 раза в сутки [9]. Эналаприл сначала можно вводить внутривенно в виде эналаприлата, с последующим переходом на пероральный прием. Использование эналаприла для профилактики развития ФП de novo Развитие ФП при ХСН считается независимым предиктором неблагоприятного исхода. Один лишь риск госпитализаций при появлении ФП увеличивается у таких пациентов на 76% [10]. Основную опасность представляет риск тромбоэмболий. Как известно, ИАПФ препятствуют ремоделированию миокарда, тормозят развитие фиброза, что в итоге тормозит развитие ишемии. Хроническую ишемию и фиброз можно считать одними из основных причин развития наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма, в том числе фатальных. Способность ИАПФ препятствовать формированию ФП была показано на примере эналаприла при ретроспективном анализе результатов исследования SOLVD [11]. В данный ретроспективный анализ были включено 374 пациента с ХСН (186 – группа эналаприла, 188 – группа плацебо) из исследования SOLVD, основным критерием включения было отсутствие ФП в анамнезе и наличие постоянного синусового ритма. Средняя продолжительность наблюдения составила 2,9 года. Группы пациентов статистически не отличались по возрастно-половой структуре (средний возраст около 57 лет) и сердечно-сосудистому анамнезу. Так, в группе эналаприла инфаркт миокарда в анамнезе имели 93,6% пациентов, в группе плацебо – 86,7%. Все пациенты получали практически одинаковую базисную терапию (табл. 1). Оказалось, что применение эналаприла ведет к достоверному снижению риска развития ФП (табл. 2 [11, 12]). В группе эналаприла ФП развилась к концу наблюдения у 5,4% пациентов против 23,9% больных группы контроля. Был сделан вывод, что эналаприл достоверно и существенно уменьшает риск развития ФП у пациентов с ХСН. Использование эналаприла для профилактики рецидива ФП В целом, ФП является наиболее распространенным видом нарушения ритма сердца, усугубляя прогноз больных, в особенности риска тромботического инсульта. Поэтому восстановление и поддержание синусового ритма у тех пациентов, которым показан этот способ лечения ФП, является важной задачей. Эффективность эналаприла в профилактике повторных приступов ФП показана в исследовании с участием пациентов, которым была проведена электрическая кардиоверсия, после которой частота рецидивов ФП, несмотря на эффективность самой процедуры, остается высокой. Частично это можно объяснить проаритмогенным действием некоторых антиаритмических средств, однако большой вклад вносят структурные изменения ткани миокарда предсердий, повышение концентрации рецепторов к ангиотензину II, что способствует процессам фиброза [13]. ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ АПФ Таблица 1. Базисная фармакотерапия пациентов в исследовании SOLVD Препараты Группа пациентов, получавших плацебо, % Антиаритмические средства 4,8 4,8 Бета-адреноблокаторы 21,3 20,4 Диуретики 46,8 44,1 Дигоксин 37,2 30,7 Блокаторы кальциевых каналов 44,4 40,7 Антиагреганты 37,2 41,9 Группа пациентов, получавших эналаприл Группа пациентов, получавших плацебо 10 (5,4%) 45 (23,9%) пароксизмальная форма 8 43 постоянная форма 2 2 Таблица 2. Частота случаев развития ФП de novo Оцениваемый параметр Всего случаев развития ФП de novo Случай требовал электрической кардиоверсии Снижение абсолютного риска развития ФП В исследовании K.C.Ueng и соавт. [14] пациенты с ФП (длительностью более 3 мес) были разделены на группы приема только амиодарона (n=75) и амиодарона с эналаприлом (n=70). Затем, через 4 нед была проведена кардиоверсия. Важно отметить, что все пациенты получали в необходимой дозе варфарин; сартаны не назначались никому (табл. 3). При последующем наблюдении (средний период – 270 дней) было установлено, что у пациентов, получавших эналаприл, наблюдалось меньшее число рецидивов ФП (табл. 4) [14, 15]. Снижение общей частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Эффективность эналаприла показана не только по каждой отдельно взятой патологии, но и в популяционных исследованиях. Интерес подобные работы вызывают потому, что в них анализируются результаты использования препаратов в реальной клинической практике, т.е. с участием пациентов практически всех возрастных категорий, со множеством разнообразных сопутствующих заболеваний, чего нельзя достичь при поведении контролируемых исследований с жесткими критериями включения. Интерес представляет работа P.Russo и соавт. [16], проведенная на уровне первичного звена здравоохранения. В довольно продолжительное когортное исследование после анализа базы медицинских данных, включающей 356 000 историй бо- 36 Группа пациентов, получавших эналаприл,% Информация о препарате ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Антигипертензивное, сосудорасширяющее. Ингибирует АПФ и в результате снижает образование ангиотензина II из ангиотензина I, устраняя, таким образом, сосудосуживающее действие последнего. Снижает ОПСС, уменьшает пред- и постнагрузку на миокард. Снижает давление в правом предсердии и малом круге кровообращения. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Гипотензивный эффект при приеме внутрь развивается через 1 ч, достигает максимума через 4–6 ч и сохраняется до 24 ч. У некоторых больных для достижения оптимального уровня АД необходима терапия на протяжении нескольких недель. При сердечной недостаточности заметный клинический эффект наблюдается при длительном лечении – 6 мес и более. 1 5 -185,6‰ – лезней, были включены 7500 пациентов с АГ (4092 женщин, 3408 мужчин; средний возраст 68 лет), получавших амлодипин (29,7%) или эналаприл (70,3%) и не имевших в анамнезе сердечно-сосудистых событий. Первое назначение препаратов должно было приходиться на период с начала 1996 г. до конца 2000 г. Средний период наблюдения составил 4,5 года. В исследовании учитывали все вновь развивающиеся сердечно-сосудистые события, которые наблюдались у пациентов, а именно: развитие ИБС, острого инфаркта миокарда, транзиторных ишемических атак, ишемического инсульта, ХСН, атеросклеротического и аневризматического поражения крупных сосудов, хронической почечной недостаточности. В итоге сердечно-сосудистых осложнений оказалось выше в группе пациентов, получавших амлодипин (54 случая на 1000 пациенто-лет против 46 случаев на 1000 пациенто-лет в группе эналаприла, p=0,007). Риск развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне амлодипина оказался на 17% выше, чем при использовании эналаприла (p=0,007). Было также установлено, что пациентам, получавшим эналаприл, реже требовалась госпитализация в стационар (42 против 50 случаев на 1000 пациенто-лет в группе амлодипина). Касательно комбинированной терапии, было показано, что сочетание эналаприла с тиазидным диуретиком наиболее выгодно в плане снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (p<0,001). БЕРЛИПРИЛ® (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, Германия) Эналаприл Таблетки 5 мг; 10 мг; 20 мг СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Внутрь. Начальная доза – 5 мг 1 раз в сутки, а у больных с патологией почек или принимающих мочегонные препараты – 2,5 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости и необходимости доза может быть увеличена до 10–40 мг/сут однократно или в два приема. ПОКАЗАНИЯ Артериальная гипертензия (в том числе реноваскулярная гипертензия), хроническая сердечная недостаточность и бессимптомная дисфункция левого желудочка (в составе комбинированной терапии). Разделы: Противопоказания, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Передозировка, Меры предосторожности – см. в инструкции по применению препарата. Мужчин/женщин Группа пациентов, получавших амиодарон с эналаприлом (n=70) 66±7 49/26 45/25 40,5±29,5 37,1±23,2 Средняя ЧСС в мин 81±13 81±14 Сопутствующая ИБС 18,6% 20,0% Патология митрального клапана 16,0% 17,1 Сопутствующая АГ 33,3% 31,4% Дилатационная кардиомиопатия 13,3% 17,1% Сахарный диабет 16,0% 24.3% ХСН I-II ФК 90,7% 91,4% Средняя продолжительность ФП, месс ХСН III ФК 9,3% 8,6% Сопутствующий дигоксин 8,0% 10,0% Сопутствующие ББ 13,3% 15,7% Диуретики 12% 10% Варфарин 100% 100% 0 0 Сартаны КАРДИОЛОГИЯ Таблица 3. Характеристика групп пациентов, включенных в исследование Ueng K.C. (2003) Группа пациентов, получавших амиодарон Характеристика групп пациентов (n=75) Средний возраст, лет 64±8 Таблица 4. Частота повторного развития ФП 42,7% Группа пациентов, получавших амиодарон с эналаприлом 25,7% Группа пациентов, получавших амиодарон Параметр Частота повторного развития ФП Снижение абсолютного риска повторного развития ФП при использовании эналаприла – -169,5д Среднее время до повторного развития ФП, дней 28±64 81±97 ЧСС к концу периода наблюдения (уд. в мин) 72±11 70±12 Особенности препарата Берлиприл® Как отмечалось в целом ряде работ, степень абсорбции разных препаратов ИАПФ значительно варьирует. У пациентов с замедленной кишечной моторикой время воздействия агрессивной среды на препарат увеличивается, повышается степень гидролиза. Таким образом, чем дольше пролекарство находится в просвете кишки, тем больше его активного, но хуже всасывающегося метаболита, который образуется еще до попадания в кровоток (например, биодоступность эналаприла при приеме внутрь – 60–70%, а его активного метаболита эналаприлата – около 10%) [17]. Лекарственная форма препарата Берлиприл® (действующее вещество – эналаприл, Берлин-Хеми АГ/Менарини групп, Германия), имеет так называемую систему внутренней стабилизации, что достоверно повышает устойчивость препарата к среде желудка и кишечника [18, 19]. Заключение Эналаприл относится к «эталонным» ИАПФ с убедительной доказательной базой и большим опытом широкого использования в кардиологической практике. Препарат успешно используется во вторичной профилактике инфаркта миокарда, первичной и вторичной профилактике развития фибрилляции предсердий. Имеются когортные исследования, в которых показана сравнительно более высокая эффективность эналаприла в первичной профилактике неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. При выборе препарата эналаприла следует учитывать особенности лекарственной формы, которые должны обеспечивать защиту действующего вещества от гидролиза. Литература. 1. Jong P., Yusuf S., Rousseau M.F. et al. Effect of enalapril on 12year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet. 2003 May 31; 361 (9372): 1843–8. 2. Jong P., Yusuf S., Rousseau M.F. et al. Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet. 2003 May 31; 361 (9372): 1843–8. 3. Enalapril maleate. National Library of Medicine information about marketed drug (DaylyMed). Avaliable on website: http://dailymed. nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=4946. 4. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992 Sep 3; 327 (10): 678–84. 5. Bicket D.P. Using ACE inhibitors appropriately. Am Fam Physician. 2002 Aug 1; 66 (3): 461–8. 6. Foy S.G., Crozier I.G., Turner J.G. et al. Comparison of enalapril versus captopril on left ventricular function and survival three months after acute myocardial infarction (the "PRACTICAL" study). Am J Cardiol. 1994 Jun 15; 73 (16): 1180–6. 7. Schulman S.P., Weiss J.L., Becker L.C. et al. Effect of early enalapril therapy on left ventricular function and structure in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1995 Oct 15;76(11):764-70. 8. Рекомендации ВНОК по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. М.: 2009; 58. 9. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Под ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2011; 752. 10. Bourassa M.G., GurnО O., Bangdiwala S.I. et al. Natural history and patterns of current practice in heart failure. J Am Coll Cardiol. 1993; 22: Suppl A: 14A–19A. 11. Vermes E., Tardif J.C., Bourassa M.G. et al. Enalapril decreases the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials. Circulation. 2003 Jun 17; 107 (23): 2926–31. Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Примечание. ЧСС – частота сердечных сокращений 37 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 12. Anand K., Mooss A.N., Hee T.T. et al. Meta-analysis: inhibition of renin-angiotensin system prevents new-onset atrial fibrillation. Am Heart J. 2006; 152: 217–22. 13. Nakashima H., Kumagai K., Urata H. et al. Angiotensin II antagonist prevents electrical remodeling in atrial fibrillation. Circulation. 2000; 101: 2612–7. 14. Ueng K.C., Tsai T.P., Yu W.C. et al. Use of enalapril to facilitate sinus rhythm maintenance after external cardioversion of long-standing persistent atrial fibrillation. Results of a prospective and controlled study. Eur Heart J. 2003 Dec; 24 (23): 2090–8. 15. Healey J.S., Baranchuk A., Crystal E. et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1832–9. 16. Russo P., Capone A., Sturani A. et al. Frequency of cardiovascular events in patients treated with anti hypertensive agents: A cohort study based on claims data generated by primary care practice. Current Therapeutic Research. 2004; 65 (5): 398–412. 17. Стуров Н.В. Применение эналаприла при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности: патофизиологическое обоснование и доказательная база. Трудный пациент. 2011; 9: 5: 13–16. 18. Piechota J., Zieliska A., Kubiak-Tomaszewska G. et al. Preliminary study evaluating effects of 0.1 mole/l hydrochloric acid solution on effectiveness of hydrolysis of enalapril released from 4 different pharmaceutical formulations supplied by the company Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o. 2004. 19. Киякбаев Г.К. Пути оптимизации лечения ингибиторами АПФ. Трудный пациент. 2007; 12–13: 37–42. Патогенетическая терапия дисметаболических полиневропатий tum in treatment of dysmetabolic polyneuropathies are confirmed. In alcohol polyneuropathy main effect of these medications associated with correction of deficit of neurotropic vitamins (substitutive therapy), in diabetes mellitus they affect main pathogenic mechanisms of polyneuropathy development (activation of transketolase and prevention of accumulation of excessive glication products). Keywords: diabetic polyneuropathy, alcoholic polyneuropathy, treatment, Milgamma, Milgamma compositum. О.Е.Зиновьева, Ю.Ф.Казанцева Кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 В статье представлены данные по диагностике, патогенезу и схемам лечения полиневропатий. Подтверждена клиническая эффективность и безопасность использования Мильгаммы и Мильгаммы композитум в лечении дисметаболических полиневропатий. При алкогольной полиневропатии основное действие указанных препаратов направлено на возмещение количественного дефицита нейротропных витаминов (заместительная терапия), а при сахарном диабете их эффективность обусловлена воздействием на основные патогенетические механизмы развития диабетической полиневропатии – активацию транскетолазы и предотвращение накопления продуктов избыточного гликирования. Ключевые слова: диабетическая полиневропатия, алкогольная полиневропатия, лечение, Мильгамма, Мильгамма композитум. 38 Pathogenetic treatment of dysmetabolic polyneuropathies O.E.Zinovieva, Yu.F.Kazantseva First Moscow Medical State University named by I.M.Sechenov, Moscow Data related to pathogenesis, diagnostic and treatment of polyneuropathies are presented. Clinical efficacy and safety of Milgamma and Milgamma composiЗиновьева О.Е. – д.м.н. Казанцева Ю.Ф. – к.м.н. Полиневропатии – заболевания периферической нервной системы, в основе которых лежит диффузное поражение периферических нервов. На долю полиневропатий приходится более 50% всех болезней периферической нервной системы. Диагностика полиневропатического синдрома, как правило, не вызывает затруднений, так как имеет достаточно четкие клинические проявления в виде нарушения чувствительности различных модальностей, двигательного дефекта, сопровождающегося снижением или выпадением сухожильных рефлексов, а также вегетативно-трофических расстройств. В то же время, несмотря на развитие нейрофизиологических, морфологических, иммуногистохимических и генетических методов исследования около 20% всех полиневропатий являются идиопатическими. В этих случаях причина развития полиневропатического синдрома остается неизвестной, а этиотропное лечение невозможно, что делает особенно актуальным изучение механизмов повреждения периферических нервов с целью проведения патогенетически обоснованной терапии. К наиболее распространенным этиологическим факторам поражения периферических нервов относятся хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ) и сахарный диабет (СД), на долю которых приходится около 2/3 всех случаев полиневропатий. При СД и ХАИ причина повреждения периферических нервов известна, поэтому диабетическая (ДПН) и алкогольная (АПН) полиневропатии могут рассматриваться как модели для изучения различных дисметаболических и токсических невропатий, в том числе и тех, где этиологический фактор остается неустановленным. Частота поражения периферических нервов при СД и ХАИ, по данным разных авторов, варьирует от 15 до 90% [7, 21]. Такой диапазон колебаний обусловлен как особенностями обследованного контингента больных, так и исполь- ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 40 Рис. 1. Патогенез дистальной симметричной диабетической невропатии зуемыми методами диагностики. Широкое внедрение в клиническую практику методов электромиографии и количественного сенсорного и вегетативного тестирования позволяет диагностировать поражение периферического нейромоторного аппарата на доклинической стадии, а также выявлять ведущий патогенетический механизм повреждения периферических нервов [2]. В настоящее время принято разделение всех полиневропатий на аксонопатии, в основе патогенеза которых лежит первичное повреждение осевых цилиндров нервов, и миелинопатии, характеризующиеся нарушением функции проводимости вследствие поражения миелиновых оболочек. Однако такое разделение возможно лишь на ранних стадиях патологического процесса, так как по мере прогрессирования заболевания развивается сочетанное повреждение, как осевых цилиндров, так и миелиновых оболочек нервов. Выделяют следующие стадии течения полиневропатий [21]: • стадия 0 – полиневропатия отсутствует; • стадия 1 – асимптомная (субклиническая) полиневропатия; • стадия 2 – клинически проявляющаяся полиневропатия; • стадия 3 – полиневропатия с выраженным функциональным дефектом (сенсорно-моторно-вегетативная полиневропатия). Таким образом, 1 и 2 стадии заболевания предполагают наличие полиневропатии без выраженного функционального дефекта, а 3 стадия – полиневропатию с наличием такового. Указанное разделение имеет практическое значение, так как тактика ведения пациентов во многом определяется стадией заболевания. Информация о препарате ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Нейротропные витамины группы В оказывают благоприятное воздействие на воспалительные и дегенеративные заболевания нервов и двигательного аппарата. Улучшают работу периферической нервной системы. Тиамин играет ключевую роль в метаболизме углеводов, а также в цикле Кребса с последующим участием в синтезе ТПФ (тиамин пирофосфат) и АТФ (аденозин трифосфат). Пиридоксин участвует в регуляции обмена ключевых нейромедиаторов и аминокислот. Особенностью данных препаратов является синергизм компонентов, проявляющийся в положительном влиянии на нервную и нейромышечную системы. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ В качестве патогенетического и симптоматического средства в составе комплексной терапии заболеваний и синдромов нервной системы раз- Использование современных нейрофизиологических методов исследования позволяет диагностировать ДПН и АПН на субклинической (асимптомной) стадии. Именно на этой стадии, когда повреждение периферических нервов носит обратимый характер, терапевтические мероприятия являются наиболее эффективными. Патогенез алкогольной и диабетической невропатии представляет собой сложный многоступенчатый процесс. Хроническая гипергликемия является пусковым механизмом в развитии ДПН и запускает каскад метаболических нарушений приводящих к повреждению различных систем организма (рис. 1). Хроническая гипергликемия при СД приводит к накоплению глюкозы внутри клеток, в том числе в телах нейронов и в эндотелии сосудов. В этих условиях утилизация глюкозы путем гликолиза становится невозможной, и включаются альтернативные пути ее метаболизма: активация полиолового и гексозаминового путей, активация протеинкиназы С и неферментных процессов гликирования [16, 25]. Установлено также, что у больных СД не эффективен и резервный пентозофосфатный путь утилизации глюкозы вследствие функциональной недостаточности одного из ключевых ферментов – транскетолазы. Промежуточные продукты метаболизма глюкозы, обладающие токсичными свойствами, накапливаются в нервной ткани и стенках сосудов, приводя к развитию диабетической ангиопатии и невропатии [24]. Данные метаболические расстройства провоцируют нарушения энергетического обмена вследствие повреждения мембран митохондрий, накоплению свободных радикалов, функциональной недостаточности антиоксидантных ферментов и развитию оксидантного стресса, который, в свою очередь, усиливает процессы неферментного гликирования [17, 18]. Накопление конечных продуктов избыточного гликирования (КПИГ) отмечается уже на стадии снижения толерантности к глюкозе, то есть являются одним из первых механизмов каскада патологических реакций, приводящих к развитию осложнений СД [27]. Доказана тесная взаимосвязь метаболических нарушений и состояния эндоневрального кровотока, причем роль связующего звена отводится процессам избыточного неферментного гликирования белков с последующим накоплением КПИГ [26]. Изменения происходят в различных белковых структурах нервного волокна, включая нейрофиламенты и шванновские клетки, что приводит к нарушению аксо- МИЛЬГАММА КОМПОЗИТУМ (драже) (Верваг Фарма, Германия) личного происхождения: невралгия, неврит, парез лицевого нерва, ретробульбарный неврит, ганглиониты (включая опоясывающий лишай), плексопатия, нейропатия, полинейропатия (диабетическая, алкогольная и др.), ночные мышечные судороги, особенно у лиц старших возрастных групп, неврологические проявления остеохондроза позвоночника: радикулопатия, люмбоишалгия, мышечно-тонические синдромы. Разделы: Фармакокинетика, Противопоказания, Применение при беременности и в период лактации, Способ применения и дозы, Побочное действие, Передозировка, Взаимодействие с другими лекарственными средствами – см. в инструкции по применению препарата. НЕВРОЛОГИЯ Рис. 2. Патогенез алкогольной полиневропатии казали, что интенсивная инсулинотерапия не предотвращает развитие ДПН и не приводит к регрессу имеющихся симптомов поражения периферических нервов [36]. Развитие осложнений СД даже при строгом контроле уровня гликемии связывают с феноменом «метаболической памяти», который может сохраняться в течение нескольких лет [19]. При хроническом алкоголизме основу этиотропного лечения составляет отказ от приема алкоголя в сочетании с полноценным питанием. При наличии полидефицитарного состояния показана заместительная терапия витаминами группы В, в первую очередь тиамином, препаратами фолиевой кислоты [1, 5]. Ранее считалось, что даже при длительном ежедневном употреблении алкоголя (100 г этилового спирта в сутки в течение 5–10 лет) его отмена приводит к регрессу клинических проявлений АПН [28]. Однако детальное нейрофизиологическое и морфологическое исследование пораженных нервов и мышц показало, что в случаях тяжелой хронической алкогольной невропатии даже через 5 лет после отмены алкоголя не происходит регресса клинических и морфологических признаков заболевания [12]. Полученные данные делают особенно актуальными поиски новых методов патогенетической терапии ДПН и АПН, так как проведение только этиотропной терапии не позволяет предотвратить развитие и прогрессирование их клинических проявлений. Многофакторный характер патогенеза ДПН и АПН определяет различные подходы к лечению. Учитывая, что важным звеном их развития является оксидантный стресс, представляется целесообразным использование в лечении антиоксидантов, в первую очередь α-липоевой кислоты (α-ЛК). Результаты клинических испытаний показали эффективность препаратов α-ЛК в терапии различных токсических и дисметаболических полиневропатий [39]. К основным биологическим свойствам α-ЛК относят [3]: • улучшение трансмембранного транспорта глюкозы с активацией процессов окисления глюкозы; • снижение интенсивности процессов гликирования белка; • антиоксидантный эффект; • снижение концентрации жирных кислот в плазме; • снижение содержания общего холестерина и его эфиров в крови; • повышение устойчивости клеток к гипоксии; • предупреждение ингибирования активности NO. Благодаря указанным свойствам α-ЛК находит применение в лечении ДПН и АПН, так как одновременно воздействует одновременно на несколько звеньев патогенеза. В частности при лечении Тиогаммой («Верваг фарма», Германия) существенный клинический эффект выявлялся уже после первых 10 дней внутривенных инфузий [10]. Отмечалось уменьшение выраженности невропатической боли, парестезий, крампи. При клиническом неврологи- Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 нального транспорта и повреждению миелиновых оболочек нервов. Также одним из предрасполагающих механизмов развития ДПН является дефицит нейротрофического обеспечения, осуществляемый факторами роста. Выявлено снижение их содержания при СД, что соотносится с тяжестью повреждения периферических нервов и микрососудистых нарушений [22]. Патогенез АПН до настоящего времени до конца не выяснен. Обсуждается два основных патогенетических механизма: прямое токсическое действие этанола и его метаболитов, и дефицит витаминов группы В, в частности тиамина, вследствие недостаточного питания и/или нарушения всасывания (синдром мальабсорбции) (рис. 2). Активной формой тиамина является тиаминдифосфат, который служит кофактором нескольких ферментов, участвующих, главным образом, в катаболизме углеводов, биосинтезе ряда составных элементов клетки, продукции составляющих для защиты от оксидантного стресса, для синтеза пентоз, являющихся предшественниками нуклеиновых кислот. Алкоголь уменьшает всасывание тиамина в тонкой кишке, сокращает запас тиамина в печени, снижает его внутриклеточное фосфорилирование, что приводит к сокращению активной формы этого витамина [29, 30]. В организме тиаминдефицитное состояние сопровождается различными изменениями метаболизма глюкозы. В результате снижается встраивание липидов в миелин; нарушается биосинтез и метаболизм нейромедиаторов; образуются зоны лактатацидоза с внутриклеточным накоплением кальция, которые составляют нейротоксический эффект алкоголя. Прямое токсическое действие этанола и его метаболитов на нейроны обусловлено индуцированием глутаматной нейротоксичности, в результате снижения выработки белка нейрофиламентов или нарушения быстрого аксонального транспорта [30]. Вследствие нарушенного метаболизма этанола образуются цитотоксические белки, обратимо поражающие клетки нервной системы. Также обсуждается роль основного метаболита этанола – ацетальдегида в нарушении синтеза белков миокарда и скелетных мышц. В случаях хронической алкогольной интоксикации в связи со снижением активности альдегиддегидрогеназы в печени значительно повышается концентрация ацетальдегида в крови. Предполагают, что этанол и ацетальдегид могут оказывать прямое повреждающее воздействие на скелетную мускулатуру и миокард, а также усиливать процессы перекисного окисления, приводя к избыточному образованию свободных радикалов и развитию окислительного стресса. Проведенное в Великобритании клиническое исследование показало снижение содержания α-токоферола в крови при хроническом алкоголизме, что свидетельствовало о несостоятельности эндогенной антиоксидантной системы [37]. Таким образом, патогенез ДПН и АПН представляет собой многофакторный процесс. Гипергликемия при СД и этанол в случаях ХАИ являются пусковыми механизмами, приводящими к разнообразным метаболическим нарушениям. Первостепенное значение в лечении СД и его осложнений имеет коррекция углеводного обмена. Доказано, что поддержание нормальных показателей гликемии (HbA1C< 7,0%) значительно уменьшает риск развития диабетической невропатии у больных СД I типа (Diabetes Control and Complications Trial, DCCT) [20]. Однако результаты исследований у больных СД II типа (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) по- 41 Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Свойства витаминов группы В 42 Нейотропное действие В1 Другие эффекты В1 • Улучшает проводимость по нерву • Антиоксидантный • Аксональный транспорт • Блокада неферментного гликирования • Модулирует нервно-мышечную передачу • Активация транскетолазы Нейотропное действие В6 Другие эффекты В6 • Обеспечение синаптической передачи • Антиагрегантный • Участие в синтезе ГАМК • Улучшение абсорбции • Блокада гликирования белков Нейотропное действие В12 Другие эффекты В12 • Участие в синтезе миелиновой оболочки • Регуляция функции желудочно-кишечного тракта • Анальгезия Рис. 3. Схема действия бенфотиамина ческом обследовании определялось уменьшение зоны чувствительных расстройств, а при наличии двигательного дефекта – нарастание силы в ногах. Сравнение результатов показало, что симптомы полиневропатии регрессировали быстрее у тех пациентов, которые после внутривенной терапии получали курс Тиогаммы в таблетках. Важно отметить хорошую переносимость препаратов α-ЛК и низкую частоту побочных эффектов при их приеме. Еще одной возможностью влиять на патогенетические механизмы формирования ДПН и АПН является применение витаминов группы В, которые традиционно используются для лечения различных невропатий. Известно, что тиамин (витамин В1) оказывает влияние на процессы регенерации поврежденных нервных волокон, а также обеспечивает энергией аксональный транспорт. Пиридоксин (витамин В6) поддерживает синтез транспортных белков в нервах, кобаламин (витамин В12) влияет на структурные компоненты клеточных мембран (таблица). Установлено, что у больных СД нарушена работа фермента транскетолазы. Этот фермент способен уменьшать патологическое накопление промежуточных продуктов метаболизма глюкозы, вызывающих нарушение микроциркуляции, а также развитие функционального и структурного дефекта нервных волокон. Его кофактором является тиаминдифосфат – активная форма тиамина. Повышением уровня витамина В1 внутри клетки можно увеличить активность транскетолазы, направить глюкозу по пентозофосфатному пути и предотвратить ее поступление в пути альтернативного метаболизма, а значит, предотвратить поражение нейронов. Показано, что введение тиамина увеличивает при СД активность транскетолазы в 2,5 раза [25]. При этом происходит торможение основных метаболических процессов, формирующих патологические изменения клеточных структур и сосудистой стенки. Учитывая низкую биодоступность водорастворимой формы витаминов В, более целесообразно использовать в лечении жирорастворимую форму тиамина – бенфотиамин (БФ). К преимуществам БФ по сравнению с водорастворимым тиамином относятся [6, 9]: • высокая биодоступность (в 5 раз выше тиамина и других аллитиаминов); • резистентность к тиаминазе кишечника; • низкая токсичность; • хорошая переносимость. Основным показанием для применения БФ является доказанный в клинических и экспериментальных исследованиях дефицит витамина В1 у больных СД 1 и 2 типа (рис. 3) [35]. В экспериментальном исследовании выявлена способность БФ активировать ангиогенез и ингибировать апоптоз [15, 23]. Проведено несколько контролируемых клинических исследований, в частности многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое исследование BENDIP (Benfotiamine in diabetic polyneuropathy), доказавших эффективность БФ в терапии клинических проявлений ДПН [32, 33]. Подтвержден дозозависимый эффект препарата. Следует отметить, что наиболее чувствительным симптомом к действию БФ оказалась невропатическая боль. Обсуждается возможность действия препарата непосредственно на сенсибилизированные болевые рецепторы, получены также данные о влиянии БФ на метаболизм нейротрансмиттеров – серотонина и ГАМК, регулирующих восприятие болевых ощущений [6, 11]. Кроме того, на фоне приема БФ отмечалось уменьшение выраженности сенсорных нарушений, увеличение скорости распространения возбуждения по нервам конечностей [34]. В первую очередь, улучшалась вибрационная чувствительность, что указывало на восстановление функции самых быстропроводящих хорошо миелинизированных волокон. Полученные результаты подтверждались при электромиографическом исследовании, в ходе которого отмечалось увеличение СРВ по двигательным и чувствительным волокнам нервов конечностей. В свою очередь АПН является классической моделью токсической и дефицитарной невропатии. Уменьшение концентрации тиамина в крови отмечается у 40–80% лиц с хроническим алкоголизмом. Клинически дефицит тиамина проявляется острым или подострым развитием симметричной полиневропатии, причем двигательные нарушения преобладают над чувствительными, в патологический процесс нередко вовлекаются верхние конечности. В целом неврологическая симптоматика у больных с дефицитом тиамина прогрессирует более быстрыми темпами, чем в случаях АПН с нормальным содержанием тиамина. В связи с этим витамины группы В широко используются в терапии пациентов с ХАИ. Проведенное в Германии двойное слепое рандомизированное исследование подтвердило эффективность терапии БФ в дозе 300 мг/сут в течение 8 нед в композитум (1 драже 3 раза в сутки), либо водорастворимые витамины В1 и В6 (по 100 мг каждого внутримышечно) либо плацебо. Результаты исследования показали, что в группе пациентов, получавших Мильгамму композитум, отмечался достоверный регресс субъективных и объективных клинических проявлений ДПН, по сравнению с больными, получавшими водорастворимые формы витаминов группы В или плацебо. Следует подчеркнуть, что только на фоне терапии Мильгаммой композитум зафиксирована положительная динамика показателей скорости распространения возбуждения по нервам ног и амплитуды моторных и сенсорных ответов, являющаяся инструментальным подтверждением нормализации структуры и функции периферических нервов. Обращает внимание, что при использовании Мильгаммы композитум отмечалось также улучшение функции вегетативных нервных волокон, на что указывала оптимизация вегетативной регуляции сердечного ритма [4, 11]. В целом, на сегодняшний день доказана патогенетическая значимость, клиническая эффективность и безопасность использования Мильгаммы и Мильгаммы композитум в лечении дисметаболических полиневропатий. Так, при АПН основное действие указанных препаратов направлено на возмещение количественного дефицита нейротропных витаминов (заместительная терапия), а при СД их эффективность обусловлена воздействием на основные патогенетические механизмы развития ДПН – активацию транскетолазы и предотвращение накопления продуктов избыточного гликирования. Следует отметить, что нейротропные витамины группы В способствуют как улучшению проводящей функции периферических нервов, так и их аксональной регенерации. Учитывая современные представления о развитии ДПН и АПН, более обоснованным является использование для их лечения комплекса нейротропных витаминов группы В и антиоксидантов, так как указанные препараты действуют на различные звенья патогенеза невропатий (рис. 4). В терапии полиневропатий нередко применяются препараты, используемые для лечения невропатической боли. Боль при ДПН и АПН является частым клиническим синдромом и относится к наиболее мучительным для пациента и резистентным к терапии проявлениям заболевания. Традиционно для лечения невропатической боли используются адъювантные анальгетики, к которым относятся антидепрессанты и антиконвульсанты. Развитие побочных реакций в виде сонливости, нарушения координации, диспепсии, анемии, сухости во рту, нарушения аккомодации, задержки мочи, нарушения ритма сердца и других зачастую ограничивает возможно- НЕВРОЛОГИЯ Рис 4. Схемы лечения дисметаболических полиневропатий (по G.Sachse, K.Reiners, модицированная) Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 отношении таких симптомов АПН, как боль, парестезии, онемение, двигательные нарушения [38]. Водорастворимый тиамин (гидрохлорид, нитрат, дисульфид) применяется в виде внутримышечных инъекций или внутривенных инфузий, жирорастворимый тиамин – в форме драже. БФ входит в состав Мильгаммы композитум («Верваг Фарма», Германия). Драже Мильгамма композитум содержит 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Препарат Мильгамма для инъекций, помимо тиамина (100 мг), содержит также пиридоксин (100 мг) и цианокобаламин (1000 мг). В состав драже Мильгамма композитум и инъекций Мильгаммы входит витамин B6 (пиридоксин). Его фосфорилированная форма служит кофактором более чем 100 ферментам, регулирует метаболизм аминокислот, что обеспечивает нормализацию белкового обмена. Нейротропное действие пиридоксина обеспечивается его участием в синтезе различных медиаторов: катехоламинов, гистамина и гамма-аминомаслянной кислоты (ГАМК). Кроме того, он увеличивает внутриклеточные запасы магния, играющего важную роль в обменных, в частности, энергетических процессах и в деятельности нервной системы. Предполагают, что активный метаболит пиридоксина аминогуанидин, так же как и бенфотиамин предотвращает накопление КПИГ, но другим путем, участвуя в нейтрализации токсичного действия метилглиоксаля. Таким образом, витамины В1 и В6 разными способами воздействуют на один из ведущих патогенетических механизмов развития полиневропатии. Витамин В12 содержится только в инъекционной форме Мильгаммы, поскольку длительный прием (более 2 нед) может негативно повлиять на процессы кроветворения. Поэтому в драже Мильгамма композитум отсутствует данный компонент. Для коррекции нарушений обмена, возникающих при сахарном диабете, важную роль играет анаболическая функция цианокобаламина, а при лечении ДПН и АПН наиболее значимы его способность восстанавливать структуру миелиновой оболочки и уменьшать невропатическую боль. Экспериментальные и клинические исследования показали, что компоненты нейротропных комплексов Мильгаммы и Мильгаммы композитум потенцируют действие друг друга [34]. Серьезных побочных эффектов при их использовании не отмечалось. Выбор лекарственной формы определяется несколькими факторами. Для быстрого увеличения концентрации тиамина в плазме крови и клетках лечение следует начинать с парентеральных форм введения. Внутривенные инфузии используются для лечения алкогольных полиневропатий с доказанным снижением уровня тиамина. У больных СД более предпочтительно внутримышечное введение. За счет наличия в составе 20 мг местного анестетика лидокаина и небольшого (2 мл) объема ампул инъекции Мильгаммы практически безболезненны. Следующим этапом является переход на прием драже. В настоящее время наиболее широко комбинация бенфотиамина и пиридоксина применяется для лечения ДПН в составе Мильгаммы композитум. Дополнительным доводом в пользу назначения указанного препарата больным СД являются результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, продемонстрировавшего улучшение функционального состояния периферических нервов на фоне терапии Мильгаммой композитум [4, 8]. В соответствии с поставленными задачами все пациенты в течение 6 нед получали либо Мильгамму 43 ДИСФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 44 Рис. 5. Схема лечения полиневропатии препаратами α-липоевой кислоты (Тиогамма) и нейротропными витаминами группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум) сти терапевтического воздействия, поэтому в терапии боли перспективно использование антиконвульсантов нового поколения. Габагамма («Верваг Фарма», Германия) представляет собой структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). В опытах на животных установлено, что препарат усиливает синтез ГАМК, оказывает модулирующее действие на NMDA-рецепторы, блокирует субъединицу α2δ кальциевых каналов, снижает высвобождение моноаминов, подавляет синтез и транспорт глутамата, способствует уменьшению частоты потенциалов действия периферических нервов [31]. Исследования, проводимые у больных с ДПН, свидетельствуют о высокой эффективности габапентина в лечении невропатической боли [13, 14]. Рекомендуемая доза составляет 1800–2400 мг/сут. Лечение начинают с дозы 300 мг/сутки, которую в течение первой недели увеличивают до рекомендуемой. Курс лечения составляет 2–4 мес. Препарат хорошо переносится и крайне редко вызывает побочные реакции. В целом, тактика лечения пациентов с дисметаболической полиневропатией определяется стадией заболевания (рис. 5). Таким образом, при асимптомной стадии поражения периферических нервов, выявляемой при ЭМГисследовании, и стадии без выраженного функционального дефекта целесообразно назначать пероральные формы препаратов. В случаях полиневропатии с выраженным функциональным дефектом следует начинать лечение с инъекционных форм с последующим переходом на пероральный прием. При необходимости может быть рекомендовано проведение повторных курсов нейротропной терапии, однако кратность и длительность курсов требует уточнения в последующих исследованиях. Особо следует подчеркнуть необходимость диагностирования ранней субклинической стадии ДПН (проведение электромиографии, количественного сенсорного и вегетативного тестирования). На сегодняшний день доказано, что эта стадия является обратимой, так как функциональные изменения преобладают над структурными поражениями периферических нервов. Лечение (Тиогамма в дозе 600 мг/сут, Мильгамма композитум по 1 драже 3 раза в сутки в течение 2–3 мес) приводит к регрессу симптомов заболевания. На всех других стадиях удается приостановить течение патологического процесса. Таким образом, патогенетические предпосылки феномена гипергликемической памяти, а также клиническая эффективность бенфотиамина и пиридоксина, выступающими блокаторами образования КПИГ, позволяют рассматривать нейротропный комплекс Мильгамму композитум как один из важнейших компонентов лечения диабетической нейропатии. При этом необходимо учитывать значение инъекционной терапии Мильгаммой у пациентов с функциональным дефектом в виде болевого синдрома. Литература 1. Ангельчева О.И. Алкогольная полиневропатия. Неврологический журнал. 2006; 1: 51–55. 2. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Диабетическая невропатия. Журнал неврол. и психиатр. 2000; 10: 67 –74. 3. Бустаманте Д., Лодж Д., Маркоччи Л., Тришлер Г. Метаболизм α-липоевой кислоты в печени при различных формах патологии Международный медицинский журнал. 2001; 2: 133–142. 4. Верткин А.Л., Городецкий В.В. Преимущества бенфотиаминсодержащих препаратов в лечении диабетической невропатии. Фарматека. 2005; 10: 1–6. 5. Воробьева О.В., Тверская Е.П. Алкогольная полиневропатия. Consilium medicum. 2005; 7: 2: 138–142. 6. Громова О.А., Гупало Е.М., Никонов А.А. Клиническая фармакология тиамина и бенфотиамина: «старые» показания – новые механизмы молекулярного действия Трудный пациент. 2008; 2–3: 36–43. 7. Левин О.С. Полинейропатии. Клиническое руководство. М.: ООО «Медицинское информационное агентство». 2005; 496. 8. Маркина О.А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии. Клиническая фармакология и терапия. 2003; 2: 6–9. 9. Строков И.А., Строков К.И., Солуянова Т.В. От тиамина к бенфотиамину: современные подходы в лечении диабетической невропатии. Фарматека. 2006; 122: 7. 10. Терапия альфа-липоевой кислотой. Тиогамма. Научный обзор. Верваг Фарма ГмбХ и Ко., 2003 год. 11. Чернышова Т.Е. Мильгамма драже в комплексной терапии диабетической полинейропатии. ТОП-медицина. 2001; 3: 14–16. 12. Ammendola A., Gemini D., Iannacore S., et al. Gender and peripheral neuropathy in chronic alcoholism: a clinical – electroneurographic study. Alcohol. Alcoholism, 2001; 35 (4): 388–371. 13. Backonja M.-M. Gabapentin monotherapy for the symptomatic treatment of painful neuropathy: a multicenter, double-blind, placebocontrolled trial in patients with diabetes mellitus. Epilepsia. 1999; 40: Suppl. 6: 57–59. 14. Backonja M., Serra J. Pharmacologic management part 1: betterstudied neuropathic pain diseases. Pain Med. 2004; 5: Suppl. 1: 28–47. 15. Beltramo E., Berrone E., Buttiglieri S. Thiamine and benfotiamine prevent increased apoptosis in endothelial cells and pericytes cultured in high glucose. Diabetes Metab. Res. Rev. 2004; 20: 330–336. 16. Berrone E., Beltramo E., Solimine C., et al. Regulation of intracellular glucose and polyol pathway by thiamine and benfotiamine in vascular cells cultured in high glucose. J. Biol. Chem. 2006; 281: 9307–9313. 17. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001; 414: 813–820. 18. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes. 2005; 54 (6): 1615–1625. 19. Ceriello A., Michael A., Ihnat A. Et al. The «The metabolic memory»: is more than just tight glucose control necessary to prevent diabetic complications? J. Clin. Endocronol. Metab. 2009; 94: 410–415. 20. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy in the development and progression of neuropathy. Ann Int Med. 1995; 122: 561–568. 21. Dyck P.J. Detection, characterizing and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics. Muscle Nerve. 1988; 11: 21–32. 22. Dyck P.J., Dyck P.J. B. Diabetic polyneuropathy. In: Diabetic neuropathy / Eds: Dyck P.J., Thomas P.K. 2-nd ed., Philadelphia: W.B.Saunders. 1999; 255–278. 23. Gadau S., Emanueli C., Van Linthout S. et al. Benfotiamine accelerates the healing of ischemic diabetic limbs in mice through protein kinase B/AKT mediated potentiation of angiogenesis and inhibition of apoptosis. Diabetologia. 2006; 49: 405–420. 24. Goh S-Y., Cooper M.E. The role of advanced glycation end products in progression and complications of diabetes. J. Clin. Endocronol. Metab. 2008; 93: 1143–1152. 25. Hammes H. P., Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nature Med. 2003; 9: 1–6. 26. Harati Y. Diabetic neuropathies: unanswered questions. Neurol Clin. 2007; 25 (1): 303–317. 34. Strake H., Lindenmann A., Federlin K.A. A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996; 104: 311–316. 35. Thornally P.J., Babei-Jadidi R., Al Ali H. et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease Diabetologia. 2007; 50: 2164–2170. 36. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998; 352: 837–853. 37. Ward R.J., Peters T.J. The antioxidant status of patients with either alcohol-induced liver damage or myopathy. Alcohol Alcohol. 1992; 27: 359–365. 38. Woelk H., Lehrl S., Bitsch R., Kopcke W. Benfotiamine in treatment of alcoholic polyneuropathy: an 8-week randomized controlled study (BAP I Study) Alcohol Alcoholism. 1998; 33: 6: 631–638. 39. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau K.J., et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid. A 7month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III study). Diabetes Care. 1999; 22: 8: 1296–1301. Особенности течения язвенно-некротического энтероколита у недоношенных детей с внутриутробной инфекцией патологических синдромов, сокращает сроки выздоровления. Назначение препарата приводит к нормализации показателей локального иммунитета ЖКТ, нормализации соотношения основных субпопуляций Т-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса (ИРИ), и оказывает положительное влияние на восстановление нарушенной микрофлоры у этих детей. Ключевые слова: недоношенные дети, гастроинтестинальный синдром, язвенно-некротический энтероколит, внутриутробное инфицирование, Кипферон®. 1 2 Нижегородская государственная медицинская академия Нижегородская областная детская клиническая больница Patterns of course of necrotizing ulcerative entherocolitis in prematurely born infants with prenatal infection E.G.Novopaltseva1, V.A.Vorobyova1, O.B.Ovsyannikova1, N.B.Tumakova2, N.A.Plohorskiy2, V.E.Pivikov2, E.A.Novopaltsev2, L.B.Burmistrova1 1 State Medical Academy of Nijni Novgorod, 2 С целью оптимизации терапии представлена клиническая характеристика течения гастроинтестинального синдрома у недоношенных детей. Включение Кипферона® в комплексную терапию приводит к более быстрой нормализации функций желудочно-кишечного тракта, уменьшению выраженности Regional Children’s Clinical Hospital of Nijni Novgorod Clinical characteristics of course of gastrointestinal syndrome in prematurely born infants are presented. Inclusion of Cipferon® in complex therapy resulted in Воробьева Валентина Андреевна – д.м.н., профессор, зав. кафедрой педиатрии и неонатологии ИПО Ниж. ГМА Овсянникова Ольга Борисовна – д.м.н., профессор кафедры педиатрии и неонатологии ИПО Ниж. ГМА Новопольцева Екатерина Геннадьевна – к.м.н., доцент кафедры педиатрии и неонатологии ИПО Ниж. ГМА Бурмистрова Людмила Борисовна – аспирант кафедры педиатрии и неонатологии ИПО Ниж. ГМА Пивиков Виктор Евгеньевич – зав.отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГУ НОДКБ Новопольцев Евгений Александрович – врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГУ НОДКБ Тумакова Нина Борисовна – врач-неонатолог отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГУ НОДКБ Плохорский Н.А. – врач-хирург отделения хирургии новорожденных ГУ НОДКБ Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Е.Г.Новопольцева1, В.А.Воробьева1, О.Б.Овсянникова1, Н.Б.Тумакова2, Н.А.Плохорский2, В.Е.Пивиков2, Е.А.Новопольцев2, Л.Б.Бурмистрова1 ИММУНОЛОГИЯ 27. Haslbeck K.M., Schleicher E., Bierhaus A. et al. The AGE/RAGE/NF-κB pathway may contribute to the pathogenesis of polyneuropathy in impaired glucose tolerance (IGT). Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2005; 113: 288–291. 28. Hillbom M., Wennberg A. Prognosis of alcoholic peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1984; 47: 699–703. 29. Hoyumpa A.M. Jr. Mechanisms of thiamin deficiency in chronic alcoholism. Am J Clin Nutr. 1980 Dec; 33 (12): 2750–61. 30. Kucera P., Balaz M., Varsik P., Kurca E. Pathogenesis of alcoholic neuropathy. Bratisl Lek Listy. 2002; 103 (1): 26–29. 31. Neuropathic Pain: Pathophysiology and Treatment, Progress in Pain Research and Management / Ed. by P. Hansson, H. Fields, R. Hill, P. Marchettini. Seattle, WA: IASP Press, 2001; 151–167. 32. Reiners K.H. Statement anlКsslich des Fachkongresses «Benfotiamin in der Behandlung von systemischen Nervenerkran-kungen», Leipzig. 2003. 33. Strake H., Gaus W., Achenbach U. et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): Results of a randomized, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2008; 116 (10): 600–605. 45 Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 ДИСФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА Таблица 1. Основные синдромы поражения желудочно-кишечного тракта у обследуемых недоношенных детей 46 Синдромы Основная группа (n=132), % Группа сравнения (n=30), % Срыгивания и рвота 62,9 16,7 Нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка 59,1* 3,3 Нарушение моторно-эвакуаторной функции кишечника 43,2* 0 Желудочные кровотечения 22,7 13,3 Диарея 20,5 3,3 Метеоризм 67,4* 16,7 Недостаточная прибавка массы тела 46,2 13,3 Патологические изменения копрограммы 47,7 6,6 Примечание. n – число наблюдений, р – достоверность различий между группами, р<0,05. Таблица 2. Уровень сывороточных иммуноглобулинов в крови у обследуемых недоношенных детей (M±m) Группы Уровень иммуноглобулинов IgA, г/л IgM, г/л IgG, г/л Основная группа (n=132) 0,42±0,09 0,86±0,12 10,65±0,78 Группа сравнения (n=20) 0,21±0,03 0,51±0,04 6,62±0,23 <0,05 <0,05 <0,001 р Примечание. n – число наблюдений, р – достоверность различий между группами. faster normalization of intestinal tract function, decrease of severity of pathological syndromes and shortening period of recovery. This medication use lead to normalization of indicators of local immunity in gastrointestinal tract, normalization of balance of main subpopulation of T-lymphocytes and immunoregulatory index, promote recovery of microflora. Keywords: prematurely born infants, gastrointestinal syndrome, necrotizing ulcerative entherocolitis, Cipferon®. Маловесные, в том числе недоношенные дети, вносят существенный вклад в показатели перинатальной и младенческой смертности в период новорожденности и раннего возраста. По данным зарубежных и отечественных исследований, до 40% преждевременных родов обусловлены внутриматочной инфекцией [1–6]. Инфекционно-воспалительные заболевания, возникшие внутриутробно, являются одной из ведущих причин высокой заболеваемости и смертности недоношенных детей. Они занимают второе место после гипоксии и асфиксии в родах, что во многом связано с особенностями иммунологического ответа этой категории детей. Разработка стратегии профилактики тяжелых болезней у маловесных детей предусматривает назначение иммунотропных препаратов детям с инфекционно-воспалительными заболеваниями и детям с высоким риском внутриутробного инфицирования. Однако заболеваемость, связанная с инфекцией, особенно язвенно-некротический энтероколит (ЯНЭК) нередко регистрируется в постнатальном и раннем неонатальном периоде у детей без ярких симптомов внутриутробного инфицирования (ВУИ). Отсутствие иммунотропной терапии в лечении этой группы детей нередко приводит к летальным исходам [7–11]. Вышеизложенное определило цель исследования: дать клиническую характеристику течения гастроинтестинального синдрома у недоношенных детей с целью оптимизации терапии. Всего под наблюдением находились 162 недоношенных новорожденных. Первую группу составили 132 ребенка с ВУИ (основная группа), у которых имело место проявление гастроинтестинального синдрома. Во вторую группу (сравнения) включено 30 недоношенных детей (без ВУИ). У детей с ВУИ клинические симптомы инфицирования манифестировали в первые трое суток. У трети детей ВУИ носила генерализованный характер, с вовлечением двух и более систем, а в очень тяжелых случаях сопровождалось симптомами полиорганной недостаточности (33%), о чем свидетельствовала высокая (более 20 и 30 баллов) оценка состояния по NTISS (Neonatal Therapeutic Intervention Scoring System, Неонатальная Шкала Инвазивности Терапии, Gray J.E. и соавт., 1992). Из локализованных форм преобладали: пневмония – у 39 (29,5%), менингит / менингоэнцефалит – у 4 (3,0%), гепатит – у 14 (10,6%), кардит – у 1 (0,8%), поражения кожи и омфалит – у 3 (2,3%). Ведущими патологическими синдромами у детей основной группы были: синдром дыхательных расстройств (47%), гипо- или гипертермия (60,6%), гипербилирубинемия (65,4%), которая появлялась в 1–2-е сутки жизни, сохранялась более 2-х недель и сопровождалась гепатоспленомегалией. Наиболее часто у детей с ВУИ развивался отечный синдром (31,8%) и геморрагический синдром (31,8%). У всех недоношенных детей основной группы и у трети детей группы сравнения, в той или иной степени имели место симптомы дисфункции желудочнокишечного тракта. Преобладающими патологическими синдромами со стороны ЖКТ у детей с ВУИ в первые дни жизни были нарушения моторики желудка и кишечника. У большинства детей клинические проявления поражения ЖКТ возникали в 1–3-и сутки жизни в виде пареза кишечника (43,2%), желудочных кровотечений (22,7%), застойных явлений в желудке (59,1%), синдрома срыгиваний и рвоты (62,9%). Перечисленные симптомы у детей группы сравнения регистрировались существенно реже (табл. 1). Примечательно, что у детей с ВУИ в первые дни жизни достоверно чаще имел место синдром динамической кишечной непроходимости, который нередко сменялся в дальнейшем диарейным синдромом, синдромом срыгивания и рвоты, метеоризмом, недостаточной прибавкой массы тела. В последующем на 3–4-й неделе жизни диарейный синдром сменялся задержкой стула. Обстипация у детей основной группы встречалась достоверно чаще по сравнению с детьми группы сравнения (67,4% и 16,6% соответственно, р<0,05). У 2/3 детей с ВУИ отмечались вы- Таблица 3. Показатели клеточного иммунитета у обследуемых недоношенных детей (M±m) Показатели Основная группа Группа сравнения CD3 % 35,29±3,74 48,11±2,35** abs 1,35±0,25 2,13±0,44 % 24,69±3,04 32,89±2,31** abs 1,1±0,15 1,31±0,17 % 12,0±1,01 17,4±1,64** abs 0,52±0,08 0,74±0,08 % 13,23±0,7 14,3±2,16 abs 0,46±0,07 0,60±0,11 % 7,67±1,41 10,04±2,67 abs 0,28±0,06 0,25±0,05 ИРИ 1,98±0,20 2,01±0,10 CD4 CD8 CD16 CD20 Примечание. ** – достоверность различий между группами, р<0,05. циями обнаружилось статистически достоверное повышение уровня IgM в сыворотке крови по сравнению с показателями у недоношенных детей группы сравнения (р<0,05). Концентрация IgG была в пределах допустимых значений для данного гестационного возраста, хотя у недоношенных детей основной группы этот показатель в среднем был достоверно выше (р<0,05). Высокие показатели IgG у Россия ИММУНОЛОГИЯ раженные явления метеоризма (р<0,05), обусловленные, по-видимому, не только морфофункциональной незрелостью ферментативных систем, но и прямым повреждающим воздействием на слизистую и рецепторный аппарат ЖКТ инфекционных агентов и / или их токсинов. У 14 детей основной группы (10,6%) был выставлен диагноз ЯНЭК. У 10 младенцев – 1-я стадия, у 4 – 2-я стадия, согласно классификациии M.Walsh, R.Kleigman, 1986 [12]. Трое детей были прооперированы в связи с развитием перфорационной стадии ЯНЭК. При развитии ЯНЭК 3-й стадии отмечено значительное ухудшение общего состояния: нарастание симптомов интоксикации, появление рвоты с патологическими примесями в виде зелени и прожилок крови, снижение толерантности к энтеральному питанию, увеличение объема застойного содержимого в желудке, резкого вздутия живота, появление болезненности при пальпации, отечность, гиперемия и расширение сосудистой сети передней брюшной стенки, задержка стула. При рентгенологическом обследовании брюшной полости у детей с ЯНЭК 3-й стадии имели место признаки пареза и динамической кишечной непроходимости, в трех случаях – свободный газ в брюшной полости. В группе сравнения гастроинтестинальный синдром был непостоянным, компенсированным, не отмечено ни одного случая развития ЯНЭК. Развитие патологических синдромов со стороны ЖКТ значительно усугубляло тяжесть состояния недоношенных и осложняло течение основного заболевания. При исследовании иммунологического статуса у недоношенных детей с внутриутробными инфек- ДИСФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА Таблица 4. Концентрация секреторного IgA (sIgA) в молоке матерей, желудочном содержимом и копрофильтратах недоношенных детей обследуемых групп (М±m) Группы детей Уровень sIgA в молоке матерей, г/л Уровень sIgA в желудочном аспирате, г/л Уровень sIgA в копрофильтрате, г/л Основная группа 2,82±0,13 (n=19) 0,60±0,08 (n=12) 0,15±0,06 (n=22) Группа сравнения 1,17±0,24 (n=12) 0,29±0,06 (n=22) 0,26±0,08 (n=12) <0,001 <0,05 <0,05 р Примечание. n – число наблюдений, р – достоверность различий у детей между группами. Таблица 5. Сравнительная оценка динамики клинико-лабораторных показателей у детей после лечения Клинико-лабораторные показатели Общее состояние Улучшение Первая группа (n=22) Вторая группа (n=16) абс. % абс. % 22 100 13 81,3 первые 24 ч 2 9,1 0 0 1–3-и сутки 16* 72,7 2 12,5 4–6-е сутки 2 9,1 6 37,5 7–10-е сутки 2 9,1 3 18,8 без динамики 0 0 5 31,3 до 1 суток 4 18,2 5 31,3 1–3-и сутки 18 81,8 6 37,5 4–6-е сутки 0* 0 5 31,3 1–3-и сутки 15* 68,2 2 12,5 4–6-е сутки 5 22,7 2 12,5 7–10-е сутки 1* 4,5 9 56,3 без изменений 1 4,5 3 18,8 Продолжительность токсикоза Нормализация стула Бактериологические показатели Улучшение на 4–6-и сутки 3 13,6 2 12,5 18* 81,8 8 50 без изменений 1 4,5 4 25 ухудшение 0 0 2 12,5 выздоровление 8 36,4 4 25 улучшение 13 59,1 6 37,5 ухудшение 0 0 2 12,5 1* 4,5 10 62,5 на 10–14-е сутки Исходы без перемен Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Примечание. * – достоверность различий, p<0,05. 48 новорожденных основной группы могут быть расценены как результат перенесенной внутриутробно антигенной стимуляции или усиленного синтеза собственного IgG в случаях развития инфекционновоспалительного заболевания (табл. 2). Среди детей с ВУИ было 11 недоношенных ребенка с низкими показателями IgG (менее 4,0 г/л). Установлено, что уровень IgM и IgA был тем ниже, чем меньше гестационный возраст обследуемых детей. При исследовании клеточного иммунитета у недоношенных детей с ВУИ было установлено значительное снижение относительных показателей субпопуляций Т-лимфоцитов: CD3, CD4, CD8 (табл. 3). Показатели секреторного IgA (sIgA) анализировали в аспирате желудочного секрета, копрофильтратах и грудном молоке матерей. Следует отметить, что в желудочном аспирате sIgA обнаруживался у 86,4% детей основной группы и у 100% детей группы сравнения (р<0,05). При этом у детей основной группы уровень sIgA был в два раза выше, чем у недоношенных группы сравнения (0,60±0,08 г/л и 0,29±0,06 г/л соответственно, р<0,01). Концентрация sIgA в молоке матерей, имевших детей с ВУИ, достоверно выше (2,82±0,13 г/л), по сравнению с показателями группы сравнения – 1,17±0,24 г/л (р<0,001) (табл. 4). Выявлена обратная корреляция между уровнем sIgA в желудочном содержимом и выраженностью основных патологических синдромов: синдромом срыгивания и рвоты (r=-0,449, р=0,000), нарушением моторно-эвакуаторной функции желудка (r=-0,426, р=0,001). SIgA в копрофильтратах детей основной группы выявлялись у 59,1% и у 70% детей группы сравнения. У детей, находящихся на искусственном вскармливании, sIgA в кале не определялся. Концентрация sIgA в копрофильтратах детей основной группы была в 1,5 раза ниже, чем в группе сравнения (0,15±0,06 г/л и 0,26±0,08 г/л соответственно, р<0,05). Уровень sIgA у недоношенных детей был существенно ниже, чем у доношенных. У детей с гестационным возрастом менее 32 нед уровень sIgA практически в 2 раза ниже, чем у детей со сроком гестации более 32 нед (р<0,05). Низкие значения sIgA коррелировали с выраженностью основных патологических синдромов. Выявлены отрицательные корреляционные связи: между уровнем sIgA и метеоризмом (r=-0,523, р=0,001), изменением характера стула (r=-0,299, р=0,028), наличием дисбактериоза (r=-0,282, р=0,039), диареей (r=-0,481, р=0,005). Показатели Первая группа Вторая группа до лечения (n=18) после лечения (n=18) до лечения (n=12) 0,45±0,08 Уровень sIgA в ж/с, г/л 0,15±0,04 0,20±0,06 (р<0,01) 0,28±0,05 Уровень sIgA в к/ф, г/л 0,12±0,04 0,14±0,06 (р<0,05) Примечание. n – число наблюдений, р – достоверность отличий в группах до и после лечения. после лечения (n=12) 0,31±0,05 (р>0,05) 0,18±0,08 (р>0,05) Таблица 7. Динамика показателей клеточного иммунитета у обследуемых недоношенных новорожденных (M±m) Показатель Первая группа (n=19) ИММУНОЛОГИЯ Таблица 6. Показатели sIgA в биосубстратах у недоношенных детей основной и контрольной групп (M±m) Вторая группа до лечения после лечения до лечения (n=14) после лечения (n=13) % 36,92±4,17 45,78±3,47* 34,0±2,65 35,29±3,74 aBS 1,34±0,28 2,27±0,28 1,33±0,15 1,35±0,25 % 28,78±3,69 33,89±2,61* 23,45±2,58 24,69±3,04 abs 0,74±0,14 1,51±0,18 0,92±0,12 1,1±0,15 % 11,5±1,62 16,4±1,75 12,0±1,01 13,45±1,09 abs 0,35±0,07 0,88±0,09 0,52±0,08 0,55±0,06 % 10,05±1,64 11,1±2,14 13,23±0,7 14,27±1,70 abs 0,31±0,05 0,50±0,13 0,46±0,07 0,55±0,10 % 6,83±1,97 14,08±2,54* 7,67±1,41 7,10±0,95 abs 0,19±0,08 0,56±0,10 0,28±0,06 0,29±0,05 ИРИ 2,98±0,26 2,21±0,13 1,98±0,20 1,76±0,18 CD3 CD4 CD8 CD16 CD20 Примечание. n – число наблюдений, * – достоверность различий между группами, р<0,05. полностью отражает изменения sIgA в копрофильтратах детей сравниваемых групп (табл. 6). Кроме того выявлена отчетливая положительная динамика показателей клеточного иммунитета (табл. 7). Так, отмечено достоверное увеличение относительного и абсолютного количества зрелых Тлимфоцитов (CD3, CD4), нормализация иммунорегуляторного индекса (ИРИ). В отличие от 1-й группы, где в комплексную терапию был включен Кипферон®, у 1/4 новорожденных 2-й группы на фоне стандартной терапии дисбиотические проявления сохранялись, у 2-х недоношенных отмечалось нарастание симптомов поражения ЖКТ, что вероятно обусловлено сменой основного этиологически значимого возбудителя, негативно влияющего на течение и исход гастроинтестинальных симптомов. Выводы 1. Гастроинтестинальный синдром является одним из основных клинических синдромов у недоношенных детей с ВУИ и усугубляет течение основного заболевания, нередко определяет его исход при развитии ЯНЭК. 2. Установлено, что представительства внутриклеточных и вирусных возбудителей ВУИ регистрируются тем чаще, чем ниже гестационный возраст младенцев. 3. Выявленные изменения в системном и местном иммунитете у детей с ВУИ могут быть основанием для включения иммунотропных препаратов в алгоритм терапии гастроинтестинального синдрома при ВУИ. 4. Включение Кипферона® в алгоритм комплексной терапии приводит к более быстрой нормализации функций ЖКТ, уменьшению выраженности пато- Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Выявленные патологические изменения, а также дефицит поступления с молоком матери иммуноглобулинов усугубляют течение внутриутробных инфекций. Учитывая значительные сдвиги в иммунном статусе недоношенных детей, было решено включить в состав терапии детей с ВУИ комплексный иммунобиологический препарат. Для оценки эффективности иммуномодулирующей терапии у недоношенных детей были сформированы две группы. В первую вошли 22 ребенка из основной группы, во вторую – 16 детей. Группы были сопоставимы по характеру лечения. Терапия отличалась единственной составляющей. Дети первой группы дополнительно к стандартной терапии получали прапарат Кипферон® суппозитории для вагинального или ректального введения (Кипферон®). На фоне проводимого лечения у них отмечалось раннее улучшение общего состояния (p<0,05), более быстрое исчезновение симптомов интоксикации (р<0,05), сокращалась длительность стационарного лечения. Характерно, что у детей первой группы значительно раньше происходила нормализация стула – на 1–3-е сутки от начала лечения (68,2%, р<0,05). В то время как у детей второй группы положительная динамика регистрировалась через 7–10 дней. Выраженная положительная динамика гастроинтестинальных нарушений на фоне комплексной терапии сопровождалась нормализацией состава кишечной микрофлоры. Так, у недоношенных детей 1-й группы (81,8%) положительные изменения в составе кишечной микрофлоры происходили к 10–14 дням терапии, у детей 2-й группы – в более поздние сроки (14–21-е дни) (табл. 5). Характер динамики клинических и бактериологических параметров 49 НАРУШЕНИЯ СОЦИАЛЬНОЙ АДАПТАЦИИ Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 50 логических синдромов, сокращает сроки выздоровления. Назначение Кипферона® приводит к нормализации показателей локального иммунитета ЖКТ, нормализации соотношения основных субпопуляций Т-лимфоцитов и ИРИ, и оказывает положительное влияние на восстановление нарушенной микрофлоры у этих детей. 5. Комплексная оценка эффективности лечения маловесных детей свидетельствует о том, что включение Кипферона® в 1,6 раза повышает эффективность стандартной терапии. 6. Нежелательных эффектов на применение препарата Кипферон® не зарегистрировано. Литература 1. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции / Под ред. А. Гриноу, Дж. Осборна, Ш. Сазерленд: Пер. с англ. М.: Медицина, 2000; 288. 2. Корнева М. Ю., Коровина Н. А., Заплатников А. Л. и др. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей. Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2005; 2: 48–52. 3. Царегородцев А.Д., Рюмина И.И. Заболеваемость новорожденных внутриутробными инфекциями и задачи по ее снижению в Российской Федерации. Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2001; 46: 2: 4–7. 4. Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 27h ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 2006; 992. 5. Корнева М.Ю., Коровина Н.А., Заплатников А.Л. и др. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей. Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2005; 2: 48–52. 6. Неонатология в 2 т./ Под редакцией Н.П.Шабалова. Спб.: 2004. 7. Актуальные проблемы неонатологии /Под ред. Н.Н. Володина. М.: 2004. 8. Lanari M., Papa I., Venturi V., Lazzarotto T. et al. Congenital infection with human herpesvirus 6 variant B associated with neonatal seizures and poor neurological outcome. J Med Virol. 2003 Aug; 70 (4): 628–632. 9. Infectious Disease of the Fetus and Newborn Infant/Remington J.S., Klein J.O., eds., 5th ed., Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 2001: 389–424. 10. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений. Руководство для врачей. СПб.: Элби–СПб, 2002. 11. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей / Под ред. Н. Н. Володина. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002; 100. 12. Неонатология: национальное руководство /Под ред. Н.Н.Володина. М.: ГЭОТАР – Медиа, 2007. Нарушения социальнопсихического функционирования больных с различными подтипами апатической депрессии отношение больных к произошедшим в результате болезненного состояния изменениям. Ключевые слова: депрессивные расстройства, апатия, социально-психическое функционирование, адаптация. К.А.Кошкин ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава» Moscow Research Institute of Psychiatry, Moscow Проведено клинико-психопатологическое обследование 100 больных депрессивными расстройствами, оценен уровень социально-психической адаптации. Анализ нарушений социально-психического функционирования выполнен у пациентов с различными подтипами апатических расстройств. Показано, что в целом при различных подтипах расстройств демонстрируются изменения объема функционирования в профессиональной и сексуальной сферах. Развитие депрессивного состояния приводило к ухудшению сфер самообслуживания, сокращению объема бытовых и межличностных обязанностей, дальнейшее развитие заболевания сказывалось на бытовой и профессиональной сфере. При оценке изменения профиля социально-психологического функционирования следует отметить, что существенное влияние на качество реадаптации и ресоциализации после депрессии оказывает Social and mental functioning disturbances in patients with different subtypes of anergic depression K.A.Koshkin Clinical and psychopathological survey of 100 patients with depressive disorder was conducted; the level of social and psychological adaptation was validated. Analysis of social and mental functioning disorders was made among the patients with different subtypes of apathetic disorders. It was revealed that, in general, the changes in functioning of professional and sexual fields were demonstrated in different subtypes of depressive disorders. Self-care was disregarded in connection with the progress of depressed state; the number of interpersonal communications and family responsibilities were reduced, the further development of disorder affected daily and professional life. The motivation to self-actualization in these fields is mostly fragile. Attitude of patients to changes which appeared due to disease significantly influenced on the quality of rehabilitation and reintegration into society after the depression disorder. Keywords: depression, apathy, social and mental functioning, adaptation. Кошкин Кирилл Александрович – доцент, к.м.н., ФГУ «Московский НИИ психиатрии Росздрава», научный сотрудник отдела пограничных расстройств, группа исследования депрессий Материалы и методы Исследование проведено на базе клинического отделения аффективной патологии Московского НИИ психиатрии МЗ РФ. Основным методом исследования был клинико-психопатологический. Обследовано 100 больных (41 мужчина и 59 женщин). Основным критерием отбора больных являлось наличие апатических расстройств в структуре депрессии, при этом в исследование были включены больные, чье состояние соответствовало критериям МКБ-10 (ВОЗ, 1990, 1992) для: • F 31.3. Биполярное аффективное расстройство. Депрессивный эпизод. • F 32. Депрессивный эпизод. • F 33. Рекуррентное депрессивное расстройство. • F 34. Хроническое аффективное расстройство. Исключались варианты депрессии психотического уровня, а также сочетание депрессивного расстройства с шизофреническим процессом, органическим поражением ЦНС, хроническим алкоголиз- мом, токсикоманией или обострением соматических заболеваний. Наибольшее количество наблюдений приходилось на возрастную группу от 17 до 30 лет, следующая по количеству больных возрастная группа – от 41 до 50 лет. Более половины пациентов (58%) состояли в устойчивых партнерских отношениях (брак, гражданский брак), 55% имели детей. При этом на содержании (пенсия или на иждивении) находились 56%, группа инвалидности была только у 10 %. Следует отметить высокий уровень образования – высшее и неоконченное высшее имели 70% пациентов, достаточно высокий социальный статус – 46% служащих. Для оценки уровня адаптации–дезадаптации исследовали социально-психическое функционирование (СПФ) пациентов в различных сферах: профессиональной (трудовая деятельность), бытовой (выполнение домашних обязанностей), самообслуживании (личная гигиена и внешний вид), межличностных обязанностей (родительские функции, уход и помощь кому-либо), общения (неформальные контакты), интересов (увлечения, хобби), сексуальной (способность испытывать и реализовывать половое влечение). Нарушения СПФ регистрировали и оценивали по 4-балльной шкале: 0 – затруднений нет, 1 – незначительные затруднения, 2 – выраженные затруднения, 3 – деятельность невозможна. Заполнение карты проводили при поступлении в клинику и при выписке. Также на основании объективных анамнестических данных шкалу заполняли на период жизни до депрессии. Таким образом, была проведена оценка влияния различных факторов на уровень нарушений СПФ до и во время депрессии, при этом уровень нарушений СПФ оценивали по суммарному показателю всех сфер. Статистический анализ проводили с помощью программы Статистика 6,0. Определяли средние значения исследованных показателей, стандартной ошибки средних показателей, различия считали достоверными при р<0,05. ПСИХИАТРИЯ Под социальной адаптацией понимается достижение соответствия человека требованиям социальной среды, в то время как нарушение процессов взаимодействия человека с окружающей средой представляет собой дезадаптацию [2, 4, 7]. При этом понятие дезадаптации нередко трактуется неоднозначно: как процесс, протекающий вне патологии и связанный с отвыканием от одних привычных условий жизни и привыкание к другим; как нарушение, обусловленное особенностями личности, как вариант невротических состояний, в качестве одного из промежуточных состояний здоровья человека от нормы до патологии [5, 6]. Клиническое многообразие депрессивных состояний и реакций, различающихся как по глубине, так и по качеству гипотимного аффекта – от дисфорических, тревожных до тоскливых и апатических, клинически типичных и неразвернутых, маскированных, отличающихся по природе своего происхождения, – требует такого диагностического подхода, при котором во всем многообразии клинических вариантов можно было бы достоверно выделить общую «ядерную» группу симптомов, общее свойство расстройств, типологически объединяющее их как депрессивные [1–3, 7]. Рассматривая в этом аспекте дезадаптацию, отметим, что в настоящее время общепризнанно, что депрессивные расстройства сопровождаются значительными нарушениями социальной адаптации больных [12], при этом отмечается негативное влияние депрессии на социальную активность [11]. Несмотря на актуальность изучения клинических проявлений апатии и ее роли в психопатологической структуре депрессивных расстройств, сообщения, посвященные особенностям социальнопсихического функционирования больных при апатических депрессиях, в доступной литературе практически отсутствуют [1, 9]. Такого рода исследования, безусловно, необходимы для совершенствования диагностики и типологии депрессивных расстройств, подходов к оптимизации и повышению эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий, для изучения связи между депрессивными состояниями и социально-психической адаптацией больных. Цель представленного исследования – установление особенностей социально-психического функционирования больных с различными вариантами апатической депрессии. Результаты исследования Психопатологический анализ структурных особенностей депрессий выявил выраженное преобладание апатического аффекта (51%), ведущий апатический аффект сочетался с тоскливым (18%) или тревожным (23%). В соответствии с этими особенностями аффективной составляющей были выделены три подтипа апатической депрессии: апатический подтип, апатотоскливый подтип, апато-тревожный подтип. Анализ нарушений социально-психического функционирования у всей исследуемой выборки показал, что до депрессии выраженных нарушений СПФ у пациентов не отмечалось, в то время как во время депрессии значения всех показателей СПФ достоверно повысились по сравнению с таковыми до развития заболевания (табл. 1). Полученные результаты указывали на дезадаптирующую роль болезненного состояния, вместе с тем, имеющиеся данные позволили оценить потенциально неблагополучные сферы у обследуемых больных. Профиль СПФ, оцененный при депрессивном состоянии, характеризовался выраженными нарушениями во всех сферах, при этом в наибольшей степени болезненное состояние сказывалось на сексуальной сфере, сфере увлечений и интересов. Несколько в меньшей степени страдали сферы общения, профессиональная и бытовая, на сфере самообслуживания депрессивное состояние сказывалось минимально. Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Введение 51 НАРУШЕНИЯ СОЦИАЛЬНОЙ АДАПТАЦИИ Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 52 Таблица 1. Влияние социальных факторов на уровни социальнопсихического функционирования больных ДР (n=100, M+m) Сферы СПФ Таблица 2. Показатели СПФ у больных с апатическим подтипом депрессии (n=59) Сферы СПФ До депрессии В депрессии До депрессии В депрессии Профессиональная 0,14±0,07 2,36±0,12* Профессиональная 0,00±0,00 2,63±0,12* Бытовая 0,37±0,10 2,34±0,09* Бытовая 0,34±0,12 2,37±0,12 Самообслуживание 0,27±0,09 1,80±0,13* Самообслуживание 0,34±0,34 1,63±0,12 0,37±0,12 1,63±0,05 Межличностные отношения 0,46±0,10 2,15±0,07* Межличностные Отношения Общение 0,25±0,08 2,49±0,10* Общение 0,31+0,11 2,63±0,12 Интересы 0,02±0,02 2,72±0,12* Интересы 0,04±03 2,97±0,05* Сексуальная сфера 0,58±0,09 2,73±0,11* Сексуальная сфера 0,68±0,11 3,00±0,00* Cуммарный балл 2,08±0,38 17,25±0,25 2,10±0,24 16,59±0,29* Апатический подтип (n=59) 2,1±0,4 17,5±0,3 Апато-тоскливый (n=18) 2,1±0,4 14,8±0,7 Апато-тревожный (n=18) 2,2±0,4 15,3±0,5 Суммарный балл Вся выборка (n=100) Примечание. * Здесь и в табл. 2–4 – различия достоверны (p<0,05) при сравнении с показателями до депрессии. Было установлено, что до депрессии ни пол, ни социальное и семейное положение на уровень СПФ достоверного влияния не оказывали. В целом диагностические категории (F31, F32, F33) по значениям преморбидных показателей нарушений СПФ достоверно не различались. Во время депрессии уровень нарушений СПФ у больных, не состоящих в браке, был достоверно (p<0,05) выше, чем у тех, кто имел партнерские отношения. Однако ни социальное положение, ни пол, ни вариант аффективного расстройства по уровню показателей СПФ в депрессии достоверно не различались. Исследования показали, что нарушения СПФ различались у больных с разными подтипами депрессивных расстройств. Как представлено в табл. 1: при депрессии с апатическим подтипом уровень нарушений СПФ был достоверно (p<0,05) выше, чем при апато-тоскливом и апато-тревожном вариантах заболевания. В то же время значения показателей СПФ у пациентов с апато-тоскливым и апато-тревожным подтипами достоверно не различались. Для больных с апатическим подтипом депрессии были выявлены паттерны изменений социальнопсихического функционирования. Как видно из табл. 2, при появлении депрессивной симптоматики в первую очередь изменялся объем функционирования в профессиональной и сексуальной сферах. У этих больных появлялось ощущение ухудшения когнитивных возможностей, привычная деятельность требовала дополнительных усилий. Наряду со снижением остроты сексуальных переживаний уменьшалась потребность в них, состояние субъективно оценивалось больными как «переутомление», «усталость». Дальнейшее развитие депрессивного состояния приводило к ухудшению сфер самообслуживания, сокращению объема бытовых и межличностных обязанностей, делегированию их другим или откладыванием на более поздние сроки. Субъективно это интерпретировалось обычно пациентами как необходимое ограничение активности, чтобы справиться с «усталостью». Прогрессирование заболевания приводило к нарастанию ощущения собственной измененности, выражающейся в нежелании заниматься тем, что обычно доставляло удовольствие, радость; это выражалось в нарастающих нарушениях в сферах общения и интересов. Следует отметить, что именно обнаружение собственной измененности служило поводом для обращения за помощью. Анализ показал, что для преморбидного профиля СПФ была характерна большая выраженность некоторых показателей относительно других, не достигавшая, вместе с тем, клинически значимого уровня. Наиболее выраженными были изменения параметра, отражающего затруднения в реализации сексуального поведения. Значительно меньше в преморбиде были выражены затруднения в сферах межличностных и бытовых обязанностей, самообслуживания и общения. У пациентов данной подгруппы практически отсутствовали трудности в профессиональной деятельности и в реализации интересов. Таким образом, у пациентов с апатическим подтипом ДР уровень СПФ был нарушен в сферах, связанных в первую очередь с взаимодействием с окружающей средой и внешними объектами, то есть в регламентированных, в то же время был повышен в произвольных сферах, связанных с обхождением с собой и своими потребностями. При развитии депрессии значения показателей всех сфер СПФ достоверно (p<0,05) отличались от соответствующих уровней до депрессии. У пациентов с апато-тоскливым подтипом депрессии начало проявлений заболевания сопровождалось изменением объема функционирования в сексуальной и бытовой сферах (табл. 3). Эти больные отмечали увеличение продолжительности сна, появление необходимости в дневном сне. Снижение интенсивности сексуальных желаний оценивалось больными, как результат «сонливости», «отсутствия бодрости». При этом собственно «сонливость», желание спать субъективно оценивалось как положительное явление. Появление ощущения «безразличия», «лени», снижение объема выполнения домашней работы объяснялось «невыспанностью». Прогрессирование депрессивного состояния приводило к трудностям в выполнении профессиональных обязанностей. Трудности эти проявлялись в ощущении бессмысленности выполняемой работы, ее «бесконечности» и «бесперспективности». Необходимость прикладывать дополнительные усилия расценивалась как следствие участия в «бессмысленной» деятельности. Нарастание затруднений в поисках обоснований приводило к внутреннему ощущению невозможности ни продолжать выполнять профессиональные обязанности, ни прекратить их выполнение. Появлялись идеи вины, снижение самооценки, на этом фоне снижался уровень самообслуживания. Утрата интереса больных к привычным видам досуга и увлечениям, нарастание безразличия оценивалось как закономерное следствие утраты способности «быть полезным». Дальнейшее прогрессирование расстройства и увеличение трудностей в сфере межличностных обязанностей и общения лишь укрепляли уверенность пациентов в правильности умозаключений. Такие пациенты обращались за помощью по настоянию близких. Профессиональная 0,50±0,42 2,00±0,00* Профессиональная 0,22±0,17 1,96±0,34* Бытовая 0,39±0,51 2,22±0,07* Бытовая 0,43±0,21 2,35±0,20* Самообслуживание 0,39±0,23 2,11±0,05* Самообслуживание 0,00±0,00 2,00±0,35* Межличностные отношения 0,50±0,03 2,28±0,27* Межличностные отношения 0,65±0,20 2,35±0,20* Общение 0,28±0,03 2,28±0,16* Общение 0,09±0,12 2,30±0,19* Интересы 0,23±0,00 2,00±0,03* Интересы 0,00±0,00 2,65±0,20* Сексуальная сфера 0,00±0,00 1,94±0,40* Сексуальная сфера 0,78±0,17 2,65±0,20* Cуммарный балл 2,06±0,22 14,83±0,29* Cуммарный балл 2,17±0,24 16,26±0,51* Особенности преморбидного профиля СПФ у больных с данным подтипом выражались в дезадаптирующем влиянии депрессии на профессиональную деятельность и сферу межличностных обязанностей. Это заключение основывается на большей выраженности данных параметров по сравнению с другими группами показателей. Отсутствие затруднений СПФ у таких пациентов было выявлено в реализации сексуальных потребностей и удовлетворения интересов, увлечений. В депрессивном состоянии показатели по всем сферам СПФ достоверно (p<0,05) отличались от аналогичных до депрессии. Последствия перенесенного депрессивного эпизода проявлялись затруднениями в сферах, требующих значительной личной вовлеченности и улучшения СПФ в сферах, проявления в которых могут носить формальный характер. Данные, полученные при обследовании больных с апато-тревожным подтипом заболевания, указывают на изменение профиля СПФ в депрессии относительно преморбидных уровней показателей (табл. 4). Установлено, что преморбидный уровень показателей СПФ не достигает уровня нарушений, но имеет свои особенности, выражающиеся в относительно меньших уровнях значений ряда сфер. Наибольшие затруднения отмечались в сексуальной сфере, а также в бытовой сфере и сфере межличностных обязанностей. Отсутствовали затруднения в общении и реализации собственных интересов. Выявлено, что значения показателей СПФ в депрессивном состоянии достоверно (p<0,05) отличались от уровней таковых до депрессии. Уровень СПФ при развитии депрессии апато-тревожного подтипа снижался в сферах связанных, в первую очередь с ответственным самостоятельным участием, в то же время повышался в сферах, в которых контроль и ответственность за ситуацию могут быть переданы другим. Обсуждение результатов Апатия (от греческого apatheia – бесчувственность) большинством современных авторов трактуется как нарушение эмоционально-волевой сферы, характеризующееся отсутствием эмоциональных проявлений, вялостью, безразличием к себе и близким, к происходящему вокруг, отсутствием желаний, жизненных побуждений, бездеятельностью. В рамках нашего исследования под дезадаптацией мы понимали «состояние субъективного дистресса и эмоционального расстройства, обычно препятствующее социальному функционированию и продуктивности, возникающее в период адаптации к значительному изменению в жизни или стрессовому жизненному событию» (МКБ-10). Следует отметить, что коррекция нарушений социальной адаптации происходит по мере редукции депрессии и проявления ремиссии, однако восстановление достаточного уровня социально-психиче- ского функционирования нередко происходит медленно [11] и не всегда бывает полным [8, 10]. Учитывая эти обстоятельства, в настоящем исследовании уровень нарушений определяли до клинических проявлений заболевания (на основании анамнестических данных) и в депрессивном состоянии (выраженность депрессии оценивали на основании показателей шкал MADRS и HDRS). Общепризнанно, что в начале депрессии уменьшается объем функционирования в сфере интересов и самообслуживания, что выражается нарастающими «скукой», «томлением», непродуктивными ожиданиями изменений, небольшой раздражительностью к ежедневной рутине, в частности, к личной гигиене. Такого рода изменения были выявлены в нашем исследовании у больных апатической депрессией. Нарастание депрессии отражается появлением нарушений в сексуальной сфере и сфере межличностных обязанностей. Такие пациенты отмечают нарастание трудностей в реализации привычного сексуального поведения, «утомительности» ухаживаний и «нежного обхождения», необходимости вежливого обхождения наряду с потребностью в близких отношениях. На этом этапе в большинстве случаев больные прибегают к мастурбации, отмечая ее значительный анксиолитический эффект, а также проявляют склонность к вступлению в большое количество формальных, поверхностных отношений. При оценке изменения профиля СПФ обращало на себя внимание то, что существенное влияние на качество реадаптации и ресоциализации после депрессии оказывает отношение больных к произошедшим в результате болезненного состояния изменениям. Наблюдались две позиции: осознанное понимание и принятие случившегося расстройства и, как следствие, ответственное отношение к лечению, к рекомендациям врачей, к режиму приема лекарственных средств, к режиму жизни вне больницы; и такое восприятие расстройства, когда случившееся воспринимается как «недоразумение», как событие, которое следует поскорее позабыть и постараться строить свою жизнь «как ни в чем не бывало». Такое отношение проявлялось формальным отношением к назначениям и режиму приема лекарственных средств, больные старались без учета состояния возобновить прежний режим нагрузок. Признание и принятие произошедших изменений способствует реадаптации, стремление «излечится», «избавиться» от произошедших изменений, вернуться к преморбидному состоянию приводило к значительным трудностям реадаптации, обуславливало в дальнейшем «уход в болезнь». Дальнейшее развитие заболевания сказывалось на бытовой и профессиональной сфере. Мотивация больных к реализации в этих сферах обычно значительно ослаблена за счет апатических проявлений. ПСИХИАТРИЯ Таблица 4.Показатели СПФ у больных с апато-тревожным подтипом депрессии (n=23) Сферы СПФ До депрессии В депрессии Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 Таблица 3. Показатели СПФ у больных с апато-тоскливым подтипом депрессии (n=18) Сферы СПФ До депрессии В депрессии 53 НАРУШЕНИЯ СОЦИАЛЬНОЙ АДАПТАЦИИ Попытки «оживить», «встряхнуть» себя за счет осуществления какой-либо деятельности в большинстве случаев ничем не заканчиваются – практически ни одно начатое дело не удается довести до конца. Следует отметить, что у таких пациентов нарушается и сфера общения. Поверхностность коммуникаций, отсутствие эмоционального отклика на контакт с окружающими служат поводом для обращения за помощью. По-видимому, выявленные нами изменения у обследуемых больных объясняются тем, что в отношении неблагополучных сфер были сформированы устойчивые компенсаторные механизмы, позволяющие активно преодолевать влияние заболевания, а в отношении благополучных сфер подобные механизмы восстановления не были сформированы. По мнению некоторых авторов, эти сферы восстанавливаются путем «пассивного преодоления» [5]. Следует отметить, что существенное влияние на качество реадаптации и ресоциализации после депрессии оказывает отношение больных к произошедшим в результате болезненного состояния изменениям. Конструктивное признание и принятие произошедших изменений способствует реадаптации. Стремление формально «окончательно «излечится», «избавиться» от произошедших изменений, вернуться к преморбидному состоянию, приводит к значительным трудностям реадаптации, обусловливая в дальнейшем «уход в болезнь». Литература 1. Арапбаева Ч.А. Психопатология эндогенных, апатических депрессий // Журнал неврологии и психиатрии. 1995; 4: 47–50. 2. Вертоградова О.П. Возможные подходы к типологии депрессии. Депрессия (психопатология, патогенез) / Под ред. О.П.Вертоградовой. М.: 1980; 9–15. 3. Волошин В.М. Различные типы депрессивной триады и их диагностическое значение. Депрессия (психопатология, патогенез) / Под ред. Проф. О.П.Вертоградовой. М.: 1980; 40–46. 4. Краснов В.Н. Депрессии в общемедицинской практике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2002; 4: 5: 181–183. 5. Лакосина Н.Д., Трунова М.М. Неврозы, невротические развития личности: клиника и лечение. М.: Медицина, 1994; 184. 6. Личко А.Е.. Психопатии и акцентуации характера у подростков. М.: Медицина, 1983. 7. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. М.: 2001; 253. 8. Angst J. How recurrent and predictable is depressive illness? Long-term treatment of depression / S.Montgomery, F.Rouillon (Eds.). NY: John Willey, 1992. 9. Duffy J. Apathy in neurologic disorders. Curr. Psychiatry Rep. 2000; 2: 434–439. 10. Marin R.S, Butters M.A., Mulsant B.H. et al. Apathy and executive function in depressed elderly. J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2003;16 (2): 112–116. 11. Paykel E.S., Brugha T., Fryers T. Size and burden of depressive disorders in Europe. Eur. Neuropsychopharm. 2005; 15: 411–423. 12. Weissman M.M., Bland R.C., Canino G.J. et al. Cross-national epidemiology of major depression and bipolar disorder. JAMA. 1996; 276: 293–299. Трудный пациент № 7, ТОМ 9, 2011 ПЛАН ПРОВЕДЕНИЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИХ КОНФЕРЕНЦИЙ НА 2011 ГОД 54 6–7 октября Здание Правительства Москвы IX Научно-практическая конференция «Инфекционные болезни и антимикробные средства» 24–29 октября Германия Посещение международной выставки ингредиентов, компонентов, полуфабрикатов и вспомогательных продуктов для фармацевтической промышленности «CPhI Worldwide» 3–4 ноября Здание Правительства Москвы V Научно-практическая конференция «Современная гематология. Проблемы и решения» 23–24 ноября Здание Правительства Москвы V Научно-практическая конференция «Эндокринологические аспекты в педиатрии» 15–16 декабря Здание Правительства Москвы X Московская Ассамблея «Здоровье столицы» январь 2012 г. Австрия «Традиции и новые направления Европейской фармацевтической отрасли. Рождественский Бал фармацевтов в Вене» январь 2012 г. Австрия «Бал врачей в Вене» Дополнительная информация 125047, Москва, ул. Фадеева, д. 7, корп. 2 Тел./факс: (495) 797-62-92 (многоканальный). E-mail: info@infomedfarmdialog.ru, www.infomedfarmdialog.ru УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ! Доводим до Вашего сведения, что c 18 по 20 октября 2011 года в гостиничном комплексе «Космос» по адресу: г. Москва, проспект Мира, д. 150 состоится X Российский конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» ОРГАНИЗАТОРЫ КОНГРЕССА: МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКИЙ НИИ ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ПЕДИАТРИЧЕСКИХ ЦЕНТРОВ РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ДЕТСКИХ ХИРУРГОВ СОЮЗ ДЕТСКИХ АЛЛЕРГОЛОГОВ ВСЕРОССИЙСКИЙ ЦЕНТР МЕДИЦИНЫ КАТАСТРОФ «ЗАЩИТА» ИНСТИТУТ ПИТАНИЯ РАМН НИИ ДЕТСКОЙ ОНКОЛОГИИ РОНЦ им. Н.Н. БЛОХИНА НИИ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ НИ ДЕТСКИЙ ОРТОПЕДИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. Г.И. ТУРНЕРА ТВОРЧЕСКОЕ ОБЪЕДИНЕНИЕ ДЕТСКИХ НЕФРОЛОГОВ РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ЛОР-ПЕДИАТРОВ ОБЩЕСТВО ДЕТСКИХ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГОВ АССОЦИАЦИЯ ЗАСЛУЖЕННЫХ ВРАЧЕЙ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МЕДИНФОСЕРВИС ООО «СТО Груп» ВКЛЮЧЕННЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ: САТЕЛИТНЫЕ КОНГРЕССЫ: КОНГРЕСС ДЕТСКИХ ВРАЧЕЙ СОЮЗНОГО ГОСУДАРСТВА IX РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ДЕТСКОЙ НЕФРОЛОГИИ V РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ДЕТСКОЙ ЭПИЛЕПТОЛОГИИ ВСЕРОССИЙСКИЕ КОНФЕРЕНЦИИ: IX НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «Актуальные проблемы хирургии детского возраста» III НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «Генетическое здоровье детей и современные возможности диагностики и лечения наследственных заболеваний детского возраста» IV НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ по нервномышечным болезням у детей «Метаболические миопатии» II ВСЕРОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы» III НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «Отдаленные медикобиологические последствия влияния радиации на детский организм» VII НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «ЛОР-патология в практике врача-педиатра» VII НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «Стоматологическое здоровье ребенка» ШКОЛЫ: ШКОЛА-СЕМИНАР по детской нутрициологии ШКОЛА по детской гастроэнтерологии им. А.В. Мазурина. РОССИЙСКИЙ СИМПОЗИУМ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ «Диагностика и лечение детей с расстройствами мочеиспускания» (Russian Symposium Diagnostics and treatment of children’s incontinence)» Website: www.radh.ru ПОСТЕРНАЯ СЕССИЯ молодых ученых в области педиатрии, детской хирургии и стоматологии X ВСЕРОССИЙСКАЯ ВЫСТАВКА «Современные диагностические, лекарственные и нутрициологические технологии в педиатрии и детской хирургии» На X ВСЕРОССИЙСКОЙ ВЫСТАВКЕ «Современные диагностические, лекарственные и нутрициологические средства в педиатрии и детской хирургии» будут представлены новые лекарственные препарата, биологические активные добавки, современные нутрициологические средства, новейшее лабораторное, диагностическое и лечебное оборудование. Приглашаются для участия в Конгрессе: руководители служб охраны материнства и детства субъектов Федерации и территорий, главные специалисты органов Управления Здравоохранения и регионов России, главные врачи детских больниц, поликлиник, детских диагностических Центров, ведущие ученые в области педиатрии, детской хирургии, стоматологии, а так же практические врачи - педиатры, неонатологи, детские хирурги и стоматологи. Вход для всех желающих свободный Информация о Конгрессе, регистрация и прием тезисов осуществляется на сайте Конгресса www.congress2011.pedklin.ru Адрес оргкомитета: 125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2 Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Оргкомитет Конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». Контактные телефоны: тел./факс: (495) 484-58-02 (секретариат, Калашникова Татьяна Викторовна) (495) 487-05-69 (зам. директора института, профессор Османов Исмаил Магомедович) (495) 488-30-00 (зам. директора института, ответственный секретарь, профессор Длин Владимир Викторович). E-mail: congress@pedklin.ru
