НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ НЕВРОЛОГА В.А. Рыбак, Н.В. Матохина Кафедра неврологии Волгоградского медицинского университета Ноотропныс препараты занимают своеобраз­ ную позицию среди фармакологических средств. Если большинство медикаментозных препара­ тов назначается преимущественно определенной категории больных, то ноотропы (греч. "noos" мышление, разум, "tropos" -направление, стрем­ ление, сродство) достаточно часто рекомендуют­ ся врачами разных профессий при разнообраз­ ных патологических состояниях. Причем пока­ зания к их назначению имеют отчетливую тенденцию к расширению. Кроме того, эти ме­ дикаментозные средства являются одними из не­ многочисленных безрецептурных препаратов, которые используются практически здоровыми людьми, занятыми напряженной интеллектуаль­ ной деятельностью и подвергающимися значи­ тельным физическим нагрузкам. Несмотря на данные литературы, указываю­ щие на отсутствие заметного влияния этих препа­ ратов на высшую нервную деятельность и психи­ ческие функции здоровых людей, популярность их среди населения и врачей чрезвычайно велика. Начиная с 1963 года ноотропная концепция активно развивается как в клиническом, так и фармакологическом аспекте. Синтезировано и внедрено в клиническую практику значительное число препаратов, относящихся к данной группе. Целенаправленный опрос 186 больных кли­ ники неврологии Волгоградской медицинской академии, госпитализированных с различными диагнозами (дисциркуляторная энцефалопатия 1-2-й степени, различные стадии острого нару­ шения мозгового кровообращения, синдром ве­ гетативной дистонии с цефалгиями и/или вести­ булярной дисфункцией, астеническими проявле­ ниями, невроз, синдром позвоночной артерии на фоне вертеброгенной патологии и т.д.), показал, что ноотропные препараты принимали на раз­ личных этапах заболеваний 100% пациентов. Причем 40,3% лечились ранее тремя и более препаратами данной группы со сменой курсов, то есть ноотропная полипрагмазия очевидна. Однако до настоящего времени многие ас­ пекты проблемы остаются дискуссионными. Клиническая практика демонстрирует, что сформировался своеобразный диссонанс между значительной востребованностью ноотропов и отсутствием дифференцированного подхода к их назначению. Вероятно, именно поэтому пациен­ ты часто выходят из кабинета врача (невролога, кардиолога, терапевта, педиатра) со стандартной записью: "Рекомендован курсовой прием ноо­ тропов". Вместе с тем даже сам подход к осново­ полагающему вопросу принадлежности того или иного медикамента к обсуждаемой группе, неза­ висимо от его химической структуры, является 18 неоднозначным. Последнее положение подтвер­ ждается, с одной стороны, многообразием класси­ фикаций, с другой стороны - демонстративными представляются данные литературы, согласно ко­ торым под рубрикой "Ноотропные средства" опи­ сывается от 7-9 до 30 и более препаратов. Таким образом, целесообразно начать с опреде­ ления исходного понятия "ноотропные средства". По определению Ginrgea (1972) - это веще­ ства, оказывающие специфическое влияние на высшие интегративные функции мозга, стимули­ рующие обучение и память, улучшающие умст­ венную деятельность, повышающие устойчи­ вость мозга к повреждающим факторам, улучша­ ющие кортикально-субкортикальные связи (цит. по Ковалеву Г.В., 1990). Эксперты ВОЗ приняли решение считать ноотропными препаратами "средства, оказывающие активирующее влияние на обучение, улучшающие память и умственную деятельность, а также повышающие устойчи­ вость мозга к агрессивным воздействиям". Сле­ довательно, несмотря на разнообразие химиче­ ского строения, особенностей реализации меха­ низмов действия, эти медикаменты объединяют ведущие, группообразующие признаки - актива­ ция интегративных функций головного мозга и церебропротективный эффект. Активизация метаболических процессов го­ ловного мозга, обеспечивающая столь широкий диапазон действия, реализуется за счет следую­ щих основных механизмов: 1. Улучшение утилизации и ускорение про­ никновения глюкозы через гематоэнцефалический барьер. 2. Активация синтеза белка, РНК, АТФ, фосфолипидов, обмена нуклеиновых кислот в нерв­ ных клетках и эритроцитах. 3. Позитивное воздействие на нейромедиаторные системы мозга: глутаматергические, дофаминергические, норадренергические. 4. Увеличение концентрации ацетилхолина на синаптическом уровне. 5. Мембраностабилизирующее действие за счет ингибирования лизосомальных ферментов, удаления свободных радикалов и нормализации жидкостных свойств мембран. 6. Антигипоксический эффект, т.е. адаптиру­ ющее влияние на мозговые структуры в услови­ ях дефицита формирования макроэргов и обес­ печение сохранности функций нейронов. Таким образом, наиболее важным в их меха­ низме действия является влияние на метаболиче­ ские и биоэнергетические процессы в нервной клетке. Именно механизмы действия определяют ши­ рокий спектр показаний к лечению этими препа- I ратами, показанными как в педиатрической, так и гериатрической практике. Основными показаниями являются: • острые нарушения мозгового кровообраще­ ния и их последствия • дисциркуляторная энцефалопатия 1-3-й сте­ пени • болезнь Альцгеймера, деменция • комы различного генеза • различные периоды черепно-мозговой травмы • острые и хронические нейроинфекции • коррекция синдрома вегетативной дистонии, независимо от исходного этиологиче­ ского фактора • цефалгии (мигрень, головная боль напря­ жения, кластерные боли) • головокружения различного генеза • эмоциональная лабильность • коррекция церебральных нарушений при алкоголизме и наркомании • адаптогенное действие при повышенных физических и интеллектуальных нагрузках • астенические состояния • минимальная мозговая дисфункция и умст­ венная отсталость у детей • дискинезии, возникшие вследствие приема нейролептических препаратов. Согласно классификации Г.В. Ковалева (1990 г.), выделяется несколько групп ноотропных средств: 1) ноотропные препараты и ноотропные ве­ щества (холин, лецитин), улучшающие функцио­ нирование холинергической системы мозга; 2) препараты с выраженным психоэнергезирующим компонентом, связанным со стимули­ рующим влиянием на энергетический обмен мозга; 3) ноотропные средства, оказывающие преи­ мущественное влияние на мозговой кровоток; 4) биологически активные вещества (оротовая кислота, никотиновая кислота), которые могут являться средствами вспомогательной те­ рапии. Разумеется, дать полную характеристику всех препаратов данной группы не представляется це­ лесообразным ввиду их значительного количест­ ва и наличия справочной литературы. Поэтому остановимся на характеристике некоторых из них, учитывая клиническую специфику приме­ нения с позиций практического врача. Широко применяются производные винкамина (алкалоида растений семейства барвинка) кавинтон, винпоцетин, инекс и др. Данные препараты избирательно улучшают гемодинамику головного мозга и могут рассмат­ риваться как "оптимизаторы" сосудистого тону­ са, оказывая антиспастическое действие на сосу­ ды головного мозга либо восстанавливая тонус сосудов в случае его исходного снижения. Ка­ винтон нормализует реологические свойства Лекарственный вестник, 2/2004 крови и улучшает микроциркуляцию. Оказывает прямое нейрометаболическое церебропротективное действие. Важной особенностью кавинтона является отсутствие синдрома "обкрадыва­ ния". Его применение не влияет на показатели системной гемодинамики. Лечение препаратом кавинтон улучшает восстановление неврологи­ ческих функций и уменьшает степень инвалидизации больных с острым ишемическим инсуль­ том. Тенденция к улучшению исходов инсульта по выраженности пропорциональна времени проведения лечения кавинтоном - наибольшие результаты достигаются к концу 3-го месяца ле­ чения. Все вышесказанное позволяет рекомендо­ вать применение кавинтона как при НПНКМ, так и при всех стадиях ДЭП, особенно при головной боли, головокружениях, нарушениях памяти, а также при двигательных нарушениях и афазиях. Является базисным препаратом в лечении ишемического инсульта полушарной локализации. Следует помнить о том, что кавинтон противопо­ казан при геморрагическом инсульте, и о его не­ совместимости с гепарином. Кавинтон назначают по 2 мл внутривенно капельно растворенного в 200 мл физиологическо­ го раствора 1-2 раза в сутки в течение 5-7 дней с последующим переходом на пероральное приме­ нение в дозе 0,005-0,01 г (1-2 табл.) 3 раза в день в течение 3 месяцев. Лечение препаратом кавин­ тон не сопровождается выраженными побочны­ ми эффектами и хорошо переносится больными. Необходима осторожность в применении кавин­ тона при стойких нарушениях сердечного ритма и наличии коронарной патологии. При стволовой локализации острого наруше­ ния мозгового кровообращения или при преоб­ ладании проявлений дисциркуляторной энцефа­ лопатии в вертебробазилярной системе препа­ ратом выбора является стугерон (циннаризин). Он выпускается в таблетках по 25 мг и в капсу­ лах по 75 мг. Принимается внутрь по 25-50 мг 2-3 раза в сутки или по 75 мг 1 раз в сутки. Появилась удобная форма применения в виде капель. Рекомендуется принимать по 8 капель 3 раза в день. К числу достоинств препарата сле­ дует отнести его благоприятное влияние на улуч­ шение кровообращения в вертебробазилярной системе. Стугерон особенно показан при нали­ чии вестибулярных нарушений, головокруже­ ния, эффективен как средство межприступной терапии при мигренозных пароксизмах. Умень­ шает головную боль, ощущение шума в ушах. Ценным качеством является улучшение перифе­ рического кровообращения. Несмотря на данные литературы об отсутствии существенного влия­ ния на системное АД, в практической работе фиксируются случаи его выраженного сниже­ ния. Поэтому лицам, имеющим медикаментоз­ ную норму или гипотензию, следует в первые 3 дня назначить стугерон в сниженной дозировке (25 мг в сутки - по ½ таблетки 2 раза в день) под 19 контролем АД. Ценным свойством является выраженный седативный эффект, причем пози­ тивное влияние на ночной сон столь значитель­ но, что требует в ряде случаев снижения дозиро­ вок гипнотиков. Если проанализировать пере­ чень патологических состояний, при которых рекомендуется прием ноотропов, то становится совершенно очевидным их хронический харак­ тер. Больные вынуждены длительно принимать медикаменты, зачастую сочетая ряд препаратов (гипотензивные, седативные, витамины, биости­ муляторы, противосудорожные и т.д.). Создают­ ся реальные предпосылки для формирования аллергических реакций. Поэтому циннаризин, обладая, помимо своих основных качеств, антигистаминной активностью, целесообразно реко­ мендовать больным, имеющим в анамнезе аллер­ гические проявления. Таковы преимущества это­ го медикамента. Однако, как и все препараты, относящиеся к группе антагонистов кальция, циннаризин противопоказан при булимии, повы­ шенной массе тела, так как способствует повы­ шению аппетита. Кроме того, он может усугуб­ лять имеющиеся клинические проявления или способствовать дебюту паркинсонизма. Следует отметить, что в настоящее время получает рас­ пространение комбинированное лекарственное средство фезам, содержащее в 1 капсуле 0,4 г пирацетама и 0,25 г циннаризина. Такое сочетание позволяет потенцировать ноотропный и адаптогенный эффекты, улучшить переносимость анти­ психотических средств и трициклических анти­ депрессантов. Последнее положение особенно важно, т.к. прием данных препаратов является длительным и сопряжен с рядом побочных дей­ ствий, иногда требующих их отмены. Рекомен­ дуемая дозировка фезама - 1-2 капсулы 3 раза в день в течение 2-3 месяцев. Как кавинтон (в меньшей степени), так и цин­ наризин (в большей степени) улучшают перифе­ рический кровоток. Однако по влиянию на реги­ ональную гемодинамику они уступают ницерголину (сермиону). При сочетании церебральных и периферических ангиопатий (атеросклероз, бо­ лезнь Рейно, сахарный диабет) следует отдать предпочтение данному препарату. Пикамилон обладает регулирующим влияни­ ем на центральную нервную систему, увеличива­ ет мозговое кровообращение и снижает тонус артерий. Экспериментально доказано, что пи­ камилон влияет на эмоциональную сферу, значи­ тельно уменьшая уровень депрессии. Данный препарат назначают в качестве вазоактивного и ноотропного средства при острых нарушениях мозгового кровообращения легкой и средней степени тяжести, а также при хронической недо­ статочности мозгового кровообращения и синд­ роме вегетативной дистонии, особенно по гипер­ тоническому типу и если в качестве ведущих проявлений доминируют мигренозные парок­ сизмы, тахикардия. Он способствует снижению 20 системного артериального давления и урежению частоты сердечных сокращений. Помимо перечисленных позитивных эффектов, пикамилону может быть отдано фармакоэкономическое предпочтение по сравнению с другими ноотропами. Пикамилон рекомендуют при астениче­ ских нарушениях различной этиологии, де­ прессивных расстройствах в позднем возрасте, сенильных психозах, а также в комплексной те­ рапии для снятия астенических и астено-невротических проявлений. Применяют по 0,02-0,05 г 2-3 раза в день. Коррекция перечисленных нару­ шений у лиц пожилого возраста является серьез­ ной проблемой, так как гипотензивный эффект является не всегда благоприятным. Снижение системного артериального давления может про­ воцировать клиническую манифестацию ишемической болезни мозга вплоть до развития острых нарушений мозгового кровообращения. Поэто­ му представляется обоснованным дифференци­ рованный подход к его дозированию при артери­ альной гипертензии - до 50 мг 3 раза в день, при нормотензии — 10 мг 3 раза в день, при гипотензии - 5 мг 2 раза в день. Производное ксантина - пентоксифиллин (трентал) отличает более выраженный венотонический эффект. Его можно рассматривать как "оптимизатор" тонуса сосудов. Характерно так­ же увеличение частоты сердечных сокращений. Именно перечисленные свойства позволяют отдать предпочтение пентоксифиллину при ле­ чении больных со склонностью к брадикардии, а также с нарушением венозного оттока из полости черепа (синдром доброкачественной внутричерепной гипертензии, цефалгии, обу­ словленные недостаточностью венозного отто­ ка). Наряду с указанной спецификой, сохраняет­ ся "традиционный" перечень показаний к назна­ чению ноотропов. Следует также принять во внимание существенное антиагрегантное влия­ ние трентала, позволяющее улучшить реологи­ ческие свойства крови и микроциркуляцию. Трентал назначают внутрь по 0,2 г (2 драже) 3 раза в день после еды. Драже проглатывают не разжевывая и запивают большим количеством воды. Через 1-2 недели дозу уменьшают до 0,1 г 3 раза в день. Курс лечения - 1-2 месяца. Внут­ римышечно назначают по 100-200 мг (5-10 мл 2%-ного раствора) 2-3 раза в день. Вводят глубо­ ко в мышцу. Внутривенно струйно вводят 50 мг (2,5 мл 2%-ного раствора) в 10 мл 0,9%-ного рас­ твора хлорида натрия в течение 10 мин в положе­ нии лежа. Из препаратов - производных пирролидона наиболее известным является пирацетам (ноотронил). Пирацетам назначают внутрь по 800 мг 3 раза в день перед сдой, после улучшения состо­ яния разовую дозу постепенно снижают до 400 мг. Продолжительность курса составляет 6-8 не­ дель. При необходимости препарат назначается внутривенно, в виде 20%-ного раствора, у тяжс- лых больных разовая доза может составлять 12 г (по данным литературы). Отдавая должное "ро­ доначальнику" ноотропных средств со всем свойственным им широким диапазоном терапев­ тического спектра, представляется целесообраз­ ным акцентировать внимание на особенностях, делающих его препаратом выбора в ряде клини­ ческих ситуаций. Это прежде всего коматозные состояния. Пирацетам показан как при деструк­ тивной (анатомической), так и при метаболиче­ ской (дисметаболической) коме. При острых на­ рушениях мозгового кровообращения (ишемия) пирацетаму следует отдать предпочтение при выраженных нарушениях высших психических функций и речевых расстройствах. Важным по­ казанием является хронический алкоголизм. Причем не только его энцефалопатические про­ явления. Препарат способствует купированию алкогольной абстиненции и делирия. Оказывает эффект при отравлении морфином, барбитурата­ ми, фенамином. Целесообразно назначение при депрессии, в том числе резистентной к антидеп­ рессантам. Повышает эффекты нейролептиков и психостимуляторов. Однако следует помнить, что пирацетам ослабляет эффект противосудорожных препара­ тов. Может вызывать нарушения сна, провоци­ ровать возбуждение. При наличии инсомний (особенно у лиц по­ жилого возраста), в случаях необходимости проведения планового курса лечения ноотропами предпочтение следует отдать глицину и фенибуту. Эти препараты называют "транквилизаторами с ноотропными свойствами или ноотропами с транк­ вилизирующими свойствами". Кроме того, фенибут значительно уменьшает головокружение, дает противотошнотный и противорвотный эффект. Среди обсуждаемой группы медикаментоз­ ных средств важны препараты, сочетающие вазоактивные и нейропротекторные свойства. При этом появляется возможность монотера­ пии полиэтиологических патологических состо­ яний. Особое место занимает комбинированный препарат инстенон. В своем составе инстенОн со­ держит три составляющих: центральный метаболик - гексабендин, центральный стимулятор этамиван и вазоактивное производное теофиллина - этофиллин. Благодаря сочетанию данных составляющих инстенон не только улучшает мозговой и коронарный кровоток, но и положи­ тельно действует на состояние когнитивных функций (активизирует внимание, увеличивает продолжительность работоспособности, улуч­ шает память, более коротким становится время реакции). В клинической практике отмечено бла­ гоприятное влияние инстенона на регресс невро­ логического дефицита при паркинсоническом синдроме. Назначают инстенон по 2—4 мл, разве­ денного на 200 мл физиологического раствора, внутривенно капельно медленно 3-5 инфузий с последующим переходом на таблетированные Лекарственный вестник, 2/2004 формы (инстенон-драже по 1 др. 3 раза в день, инстенон-ретард по 1 др. в сутки), длительность курса составляет 2 месяца. Избирательное дейст­ вие этамивана на нормализацию корково-подкорковых влияний делает его предпочтительным при лечении сосудистой деменции, как средства патогенетической терапии. Цефалгии, иногда со­ провождающие внутривенные инфузии, легко нивелируются медленным введением или купи­ руются приемом валидола. Из нейропротекторов все более широкое рас­ пространение, подтверждаемое реальной клини­ ческой эффективностью, получает актовегин. Актовегин, будучи мощным антигипоксантом, имеет широкий спектр терапевтического влия­ ния. Особенность состоит в том, что этот медика­ мент также дает эффект при лечении радиацион­ ных поражений нервной системы и при трофиче­ ских нарушениях. Именно пролежни являются серьезной проблемой, ухудшающей качество жизни и затрудняющей уход за неврологически­ ми больными. Особого внимания заслуживает инсулиноподобный эффект актовегина. Актив­ ная фракция препарата повышает транспорт глюкозы. Сочетание перечисленных свойств де­ лает актовегин одним из основных препаратов, используемых в комплексной терапии диабети­ ческой стопы и церебральных проявлений сахар­ ного диабета. Отличает актовегин от других ноотропов и еще одно свойство, отражающее его химический состав. В него, помимо углерода, кислорода, водорода и азота, входят еще 6 мик­ роэлементов (натрий, фосфор, кальций, магний и др.). Нейроседативный ион, каковым является магний, позволяет еще в большей степени потен­ цировать позитивное влияние актовегина у боль­ ных с васкулярной патологией. Начинают в виде инъекций по 2 или 5 мл внутривенно или внутри­ мышечно с дальнейшим переходом на таблети­ рованные формы по 1 драже 3 раза в сутки перед едой. Курс лечения продолжается 2-3 месяца. При выборе медикамента в реальной клини­ ческой ситуации важны не только диапазон дей­ ствия, но и форма выпуска. Существенным ас­ пектом, часто ограничивающим применение ряда ноотропов в практике детского невролога для лечения энцефалопатий, задержки психиче­ ского развития, цереброастенического синдро­ ма, активации памяти, повышения способности к обучению, является отсутствие суспензирован­ ных форм. Поэтому энцефабол (пиритинол), танакан (стандартизированный и титрованный экстракт из листьев реликтового дерева Гинко Билоба) являются востребованными в детской неврологии. И хотя танакан требует более дли­ тельного приема (от 1-3 месяцев до 1 года), спектр его влияния включает также позитивное воздействие на реологические свойства крови, улучшение микроциркуляции. Хотелось бы осо­ бо отметить уменьшение болевого синдрома в конечностях (полиневропатические, эндартери21 итные, суставные боли), верифицируемое поло­ жительными сдвигами в реовазографических по­ казателях. Зафиксирована редукция патологиче­ ских телесных состояний (особенно цефалгии и повышение потенции при неврастении). Энцефабол выгодно отличает более короткий, не менее эффективный, но более экономичный для боль­ ного курс лечения. Продолжая обсуждение особенностей формы введения ноотропов, следует упомянуть о том, что многие больные предпочитают интраназальный путь, который позволяет исключить нега­ тивное влияние медикаментозных средств на желудочно-кишечный тракт. Так, препарат семакс с выраженным ноотропным эффектом явля­ ется синтетическим аналогом фрагмента АКТГ (4-10), лишенным гормональной активности. Семакс представляет собой эндогенный регуля­ тор функций ЦНС и обладает нейромодуляторной и нейротрофической активностью. Данные эффекты достигаются путем иммуномодуляции, торможения глиальных реакций воспаления, улучшения трофического обеспечения мозгово­ го вещества. Иммуномодуляция является цен­ ным терапевтическим качеством в лечении ин­ фекционных (острых и медленных) заболеваний нервной системы. Особенно необходимо помнить о возможно­ сти влияния большинства обсуждаемых препа­ ратов на снижение порога возбудимости коры головного мозга у больных, страдающих различ­ ными формами эпилепсии. В данной ситуации при необходимости включения ноотропных средств в комплекс лечения препаратом выбора остается пантогам. Его прием в дозе 1,5-3 г в сут­ ки позволяет корригировать интеллектуально-мнестические нарушения при органических поражениях головного мозга в сочетании с противосудорожным действием. Особенностью так­ же является эффективность при невралгии трой­ ничного нерва. Завершая представляемый обзор, хотелось бы остановиться еще на двух препаратах: церебролизин и болюсы Хуато. Несмотря на значитель­ ный временной промежуток в появлении на фар­ мацевтическом рынке, их объединяет чрезвы­ чайно широкая популярность среди населения. Это памятные практическим врачам госпита­ лизации пациентов с конкретной целью - "про­ колоться церебролизином". Сейчас их сменил поток больных, приезжающих на консультацию для того, чтобы получить совет о целесообразно­ сти приобретения болюсов Хуато для "избавле­ ния от головной боли, излечения инсульта, по­ следствий черепно-мозговых травм". Суточная доза церебролизина, позволяющая достичь мак­ симального терапевтического эффекта (особен­ но в острой стадии ишемического инсульта), составляет 30-50 мл, которые должны вводиться дробно - по 10-12 мл 3 раза в сутки, длитель­ ность введения 20 дней. В дальнейшем доза со­ кращается до 10-15 мл, и их рекомендуется вво­ дить по 5 мл 2-3 раза в день, срок лечения состав­ ляет 20-25 дней. Сопоставление стоимости церебролизина с позитивными и негативными воздействиями делает его применение в реко­ мендуемых дозах достаточно проблематичным. Болюсы Хуато, состав которых до последнего времени оставался малоизвестным для практиче­ ских врачей, оказались сочетанием раститель­ ных компонентов. В них входят: софора китай­ ская, женьшень, дереза китайская, офиологон японский, горечавка крупнолистная, дудник да­ урский, дудник китайский, любисток сычуанский, горичник китайский, эводия лекарствен­ ная, мед активированный. Следовательно, их состав, хотя и привлека­ тельный с позиции растительного происхожде­ ния, не позволяет рассчитывать на этиологичность и радикальность лечения больных с орга­ нической неврологической дефицитарностью. Таким образом, целесообразен (хотя и не бес­ спорен) анализ возможной специфики клиниче­ ского действия медикаментов-ноотропов. В про­ тивном случае подбор заведомо осуществляется методом проб и ошибок, приносящим малооп­ равданные экономические потери пациентам и носящим ятрогенный характер, разочаровывая не только больного, но и лечащего врача. Информированность, дифференцированный подход к назначению, взаимодействие с пациен­ том позволят достичь оптимальных результатов в реализации ноотропной стратегии в клиниче­ ской неврологии. ЛИТЕРАТУРА 1. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. - М., 2000. - 495 с. 2. Большая российская энциклопедия лекарственных средств. - М., 2001. - 821 с. 3. Гаевый М.Д., Галенко-Ярошевский П.А., Петров В.И. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии. Волгоград, 1996.-451 с. 4. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. М., 1987. - 512 с. 5. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. - Волгоград, 1990. - 367 с. 6. Котов СВ.. Калинин А.П.. Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. - М., 2000. - 227 с. 7. Краснов В.Н., Вельтищев Д.Ю. Неврастения как вариант астенического синдрома: фармакотерапевтический анализ на модели танакана // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2000. - № 6. - С. 1 -2. 8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 2000. 9. Регистр лекарственных средств России. - М, 2001. - 604 с. 10. Шток В.Н. Фармакотерапия в неврологии. М., 2000. - 299 с. 11. Энциклопедия лекарств. - М., 2001. - 1503 с.