ÓÑÏÅÕÈ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÕ È ÄÎÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÕ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈÉ ÖÅÐÅÁÐÎËÈÇÈÍÀ: ÍÎÂÛÅ ÄÀÍÍÛÅ È ÍÎÂÛÅ ÍÀÐÀÁÎÒÊÈ
реклама
ÌÀÒÅвÀËÈ ÊÎÍÔÅÐÅÍÖ²¯ /PROCEEDINGS OF THE CONFERENCE/ ÓÑÏÅÕÈ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÕ È ÄÎÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÕ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈÉ ÖÅÐÅÁÐÎËÈÇÈÍÀ: ÍÎÂÛÅ ÄÀÍÍÛÅ È ÍÎÂÛÅ ÍÀÐÀÁÎÒÊÈ По материалам сателлитного симпозиума в рамках конференции Европейской организации по проблемам инсульта Глазго, Великобритания, 17–19 апреля 2015 года MARTIN DICHGANS Óíèâåðñèòåò Ëþäâèãà Ìàêñèìèëèàíà, Ìþíõåí, Ãåðìàíèÿ ÑÎ×ÅÒÀÍÈÅ ÒÙÀÒÅËÜÍÎÉ ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÎÉ ÎÖÅÍÊÈ Ñ ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÌÈ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈßÌÈ О лекторе. Д-р М. Dichgans — профессор неврологии и директор исследовательского института по вопросам инсульта и деменции при медицинском центре Мюнхенского университета, в котором находится его именная кафедра научнопрактических исследований инсульта и деменции. Он является главой Мюнхенского междисциплинарного центра по вопросам инсульта и ассоциированным членом немецкого центра нейродегенеративных заболеваний (DZNE). Патогенез, диагностика и лечение болезни малых сосудов головного мозга и сосудистой деменции являются основными темами его исследований. Применяемая им методология основана на нейровизуализации, генетике и реализации исследовательской деятельности. Он является главным исследователем в ряде клинических испытаний, включая многоцентровое исследование сосудистых когнитивных нарушений. Martin Dichgans получил несколько исследовательских наград. Является членом редакционной коллегии журналов «Инсульт» и «Заболевания сосудов головного мозга и носовой области при инсульте». Исследовательский институт по вопросам инсульта и деменции Университета Людвига Максимилиана (www.isd-muc.de) был основан в 2009 году и начал свою деятельность в 2010 году. Центр соответствует новому виду научно-исследовательского института, преодолевающего традиционные барьеры, стоящие на пути между академической медициной и фундаментальной наукой. Доктор Dichgans является ведущим экспертом в вопросах церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) и однососудистого поражения (SVD). Он разработал клеточные и биохимические подходы, в том числе SIFT (сканирование для интенсивно флуоресцирующих целей) и другие передовые технологии с целью расшифровки механизмов агрегации гена Notch3. Недавно он сгенерировал когорту HtrA1-безответных мышей. Он также принимает непосредственное участие в общегеномных исследованиях (GWAS), посвященных вопросам инсульта и мигрени, и имеет доступ к данным из больших коллекций образцов посредством международных консорциумов. Рандомизированные клинические исследования (РКИ) являются золотым стандартом для оценки эффективности, но они непрактичны при любых обстоятельствах. Реестры могут иметь неоценимое значение в исследованиях эффективности и безопасности в обычной терапевтической практике. Отбор пациентов в исследования нетруден благодаря интернет-системам. Различия между группами пациентов потенциально обусловлены наличием систематической ошибки. Тем не менее многие из основных источников систематической N¹ 6(76), 2015 ошибки могут быть обработаны с помощью строгого контроля отбора и согласования независимых, маскированных оценок результатов. Методы предполагают применение непараметрического метода подбора подобного по коэффициенту склонности для статистически достоверного подтверждения результатов терапии. Важным аспектом является предварительная спецификация подробного протокола анализа с разделением согласования и процессов оценки результатов до доступа к оценкам результатов. Примерами использования таких www.mif-ua.com 41 подходов являются продолжающееся исследование SITS OPEN, изучающее тромбэктомию при остром инсульте, и когортные исследования CREGS, изучающие влияние Церебролизина в периоде реабилитации после перенесенного инсульта. Доктор Dichgans пригласил аудиторию к дискуссии о проблемах и возможностях сочетания реальных исследований со строгой методологией проведения и оценкой данных. Хорошо известно, что «окно» для тромболизиса составляет 4,5 часа, и чем раньше начата терапия, тем лучше ее результат. Метаанализ РКИ показал, что этот положительный эффект существует независимо от возраста и степени тяжести инсульта. С другой стороны, данные, полученные из нерандомизированных испытаний и исследований VISTA (Виртуальный архив международных исследований инсульта), показали, что пациенты с мерцательной аритмией, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, перенесенным инсультом, а также предварительно принимавшие аспирин получали аналогичную пользу от тромболитической терапии. Существует некая неопределенность в плане предварительного лимита международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, предварительно принимавших варфарин, и нет достаточных доказательств в отношении новых пероральных антикоагулянтов. Такова нынешняя ситуация. Если мы более детально посмотрим на результаты терапии альтеплазой, а также на ее отсроченный терапевтический эффект (рис. 1), мы увидим отсутствие статистически значимой корреляции между терапевтическим эффектом, возрастом и степенью тяжести инсульта [1]. Другими словами, ни один из этих факторов не влияет на наклон кривой отношения шансов (ОШ) у пациентов с оценкой по модифицированной шкале Рэнкина (МШР) 0–1 балл. Все эти данные взяты из рандомизированных контролируемых исследований, и вопрос состоит в следующем: насколько они применимы в реальной жизненной ситуации? Доктор Dichgans перешел к представлению данных из контрольных групп исследований SITS-ISTR (Международного реестра применения тромболизисной терапии при инсультах) и VISTA (рис. 2), которые намного ближе к реальным клиническим ситуациям. Здесь можно увидеть то, что положительный эффект альтеплазы также подтверждается у пациентов преклонного возраста, перенесших инсульт. Это показывает, что данные реестра, вне всякого сомнения, являются ценными [2]. В самом деле, если сравнить те и другие данные статистических рядов (данные, взятые из РКИ, и данные, взятые из реестра), то становится ясно, что результаты выглядят одинаково. Эта находка позволила Европейской организации по проблемам инсульта внести изменения в свои новейшие рекомендации по лечению инсульта следующим образом: «Некоторым пациентам в возрасте до 18 лет и старше 80 лет также рекомендуется внутривенно вводить рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (РТАП), хотя это и противоречит современным европейским рекомендациям». Таким образом, вопрос, который ставит доктор Dichgans, звучит следующим образом: «Неужели для оценки эффективности терапии мы всегда должны проводить рандомизированные контролируемые исследования или же для этого можно применять альтернативные стратегии?» РКИ, демонстрирующие достаточно полную картину, занимают много времени, а краткосрочные РКИ могут дать только сегментарные результаты (например, для подтипов инсульта). Клинические решения могут приниматься и на основании результатов продолжающихся РКИ; иметь некоторую информацию Рисунок 1. Отсроченный терапевтический эффект альтеплазы на пациентов с оценкой по МШР 0–1 балл, взятый из данных РКИ [1] Рисунок 2. Реальные регистрационные данные в плане возрастных преимуществ при терапии альтеплазой [2] 42 ̳æíàðîäíèé íåâðîëîã³÷íèé æóðíàë, ISSN 2224-0713 N¹ 6(76), 2015 все же лучше, чем не иметь никакой. Наконец, обмен вариантами лечения между центрами, выполняющими данное исследование, имеет значительную клиническую ценность. Таким образом, дополнительные подходы определенно могут быть информативными, обоснованными и оказывать влияние на предыдущую клиническую практику. Доктор Dichgans привел примеры таких дополнительных подходов, которые в настоящее время находятся в процессе разработки (рис. 3). Первый пример касается открытого проспективного многоцентрового контролируемого исследования тромбэктомии у пациентов с артериальной окклюзией, которым уже была проведена внутривенная тромболизисная терапия, в сравнении с пациентами, которые получали только внутривенную тромболизисную терапию (SITS-OPEN). В исследовании SITS в одних центрах всегда предлагают тромбэктомию, а в других никогда не предлагают эндоваскулярную терапию. Как центры активной терапии, так и контрольные центры имеют большой опыт, сопоставимый в плане оказания помощи при инсульте, исходных характеристик пациентов и результатов с точки зрения исхода инсульта. Пациенты затем подбираются на основе центров. В исследовании CREGS цель иная: наблюдение клинического применения, безопасности и эффективности общепринятого использования Церебролизина у пациентов с острым Рисунок 3. Два примера дополнительных, основанных на реестре подходов к оптимизации клинической практики: исследования SITS-OPEN и CREGS N¹ 6(76), 2015 ишемическим инсультом. В нем в одних центрах редко предлагают терапию Церебролизином, а в других в основном предлагается такая терапия (в связи с различиями местной политики). Кроме того, в это исследование также включены центры, которые иногда предлагают терапию Церебролизином, а также центры, которые часто предлагают терапию Церебролизином по ряду факторов, как, например, различия в культуре. Сложная ситуация может быть разрешена, если использовать правильную методологию соответствия и аналитический протокол. Как мы знаем, когортные исследования склонны к систематической ошибке, и для того, чтобы контролировать эту ошибку, мы должны понимать источники ее происхождения, которыми являются: вариации направляемых к врачу пациентов в диагностически связанной группе (центры могут принимать пациентов с различными характеристиками), вариации в результатах после корректировки в соответствии с прогностическими переменными на этапе включения (пациенты, получающие терапию в разных центрах, могут иметь разные клинические исходы), селективное включение в исследование (различные стратегии включения между центрами), предвзятое мнение исследователя, влияющее на оценку результатов, или характерная (культурная?) статистическая ошибка оценки результатов. В дальнейшем доктор Dichgans объяснил, как регистровые исследования решают эти проблемы. Методологические ответы на эти вопросы были проиллюстрированы соответствующими примерами. В случае с вариациями направляемых к врачу пациентов в диагностически связанной группе решением является определение критериев отбора и методов коэффициента склонности в плане соответствия группам пациентов (рис. 4). Рисунок 4. Решение проблемы с вариациями направляемых к врачу пациентов в диагностически связанной группе в регистровых исследованиях путем применения непараметрического метода отбора подобного по коэффициенту склонности www.mif-ua.com 43 Рисунок 5. Маскированная оценка независимым комитетом с использованием видеозаписи, загруженной на безопасный сервер исследовательского сайта Рисунок 6. Дизайн современных регистровых/когортных исследований и пример исследования CREGS Например, в исследовании CREGS решение о применении Церебролизина будет варьироваться от пациента к пациенту на основании исходных характеристик и клинической оценки. Поэтому маловероятно, что эти две группы пациентов были сопоставимыми. Идея непараметрического метода отбора подобного по коэффициенту склонности заключается в замене базовых ковариантов (возраст, пол и т.д.) одной скалярной функцией, которая представляет все эти коварианты. Доктор Dichgans объяснил эту методологию отбора подобного по коэффициенту склонности в исследовании CREGS и заметил, что цель сводится к анализу тех пациентов, которые максимально соответствовали критериям (за исключением крайних случаев). Последним этапом по-прежнему является запуск многомерного анализа, как это было бы в случае с любым РКИ (с поправкой на коварианты, позволяющие сохранить многообразие информации). Важно отметить, что эта методология позволяет вносить корректировки в стратегию отбора пациентов во время исследования, которые в конечном счете не создают дополнительных статистических ошибок. Ответом на второе возражение (вариации в результатах после корректировки в соответствии с прогностическими переменными на этапе включения) является изучение коэффициента внутригрупповой корреляции и применение порядкового, а не дихотомического анализа результата. Таким образом, степень статистической ошибки, представленной эффектами, связанными с центрами, значительно снизилась. Проблемой остается селективное включение пациентов в исследование, но можно использовать те или иные средства для его минимизации, например соответствие и корректировку методологии, порядковый анализ результата и мониторинг центра на предмет полноты информации. И наконец, проблема, связанная с предвзятым мнением исследователя, может быть легко решена с помощью слепой оценки независимым комитетом (рис. 5). В данном случае она очень хорошо работает в целях регистрации локальных оценок результатов (например, оценки в баллах по МШР) с помощью простой видеокамеры и загрузки данных в специальную базу данных исследования (на защищенном сервере) с последующим выполнением маскированной оценки (как в исследовании CREGS) [3]. Этот метод является очень эффективным и имеет несколько преимуществ: 1) гарантируется маскировка; 2) уменьшается статистическая ошибка, связанная с национальными критериями или критериями того или иного центра; 3) данный метод предлагает статистическое преимущество при многомерном оценивании (увеличение числа экспертов-оценщиков от 1 до 4 на одного пациента уменьшает размер выборки на 9,8 %); 4) сохраненная информация облегчает финансирование и нормативную проверку. Наконец, д-р Dichgans обобщил основные этапы дизайна тщательных исследований когорты, подчеркнув, что процессы согласования и вынесения решения по результатам строго разграничены, что является ключевым методическим фактором, лежащим в основе обоснованности результатов. В настоящее время строгий подход такого рода применяется в исследовании CREGS (рис. 6). В завершение своей лекции доктор Dichgans подчеркнул, что крупные РКИ остаются золотым стандартом для доказательной медицины, но они непрактичны в каждом конкретном случае. Регистровые/когортные исследования, с другой стороны, могут оказать ценную поддержку: они идеально подходят для исследований на чувствительность и ситуаций со стандартными схемами терапии (в случае с исследованием CREGS). Их преимущества заключаются в низких затратах, быстром утверждении и регистрации, положительном этическом аспекте и упрощенном международном участии. Есть и недостатки, касающиеся диагностически связанной группы, маскирования и соблюдения протокола или режима терапии, как описано в этой лекции. РКИ, групповые исследования и регистровые/когортные исследования — все они подкрепляются разумным методологическим подходом, который включает: при- 44 ̳æíàðîäíèé íåâðîëîã³÷íèé æóðíàë, ISSN 2224-0713 N¹ 6(76), 2015 нятие главного решения, правильный выбор результата, меры по минимизации влияния исследовательских центров и безусловный порядковый анализ. В конце доктор Dichgans выразил признательность Ken Lees и Nils Wahlgren и предложил список литературы для дополнительного чтения по методике регистровых исследований [4–6]. Значимость Оптимизация клинических протоколов в реальных условиях для стандартной терапии лучше всего достигается тщательно выверенными когортными исследованиями. Цель исследования CREGS заключается в восстановлении важных реальных данных, касающихся практического клинического применения, безопасности и эффективности общепринятого использования Церебролизина у пациентов с острым ишемическим инсультом. Эти данные должны способствовать корректировке будущих рекомендаций по лечению и помогут оптимизировать клиническое применение данного нейротрофического препарата. YUN-HEE KIM Ìåäèöèíñêèé öåíòð Samsung, ìåäèöèíñêèé ôàêóëüòåò, óíèâåðñèòåò Ñîíãþíãâàí, Ñåóë, Ðåñïóáëèêà Êîðåÿ ÝÔÔÅÊÒÛ ÖÅÐÅÁÐÎËÈÇÈÍÀ  ÏÅÐÈÎÄÅ ÐÅÀÁÈËÈÒÀÖÈÈ ÏÎÑËÅ ÏÅÐÅÍÅÑÅÍÍÎÃÎ ÈÍÑÓËÜÒÀ: ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÐÀÍÄÎÌÈÇÈÐÎÂÀÍÍÎÃÎ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß E-COMPASS О лекторе. Доктор Y.-H. Kim является профессором кафедры физической и медицинской реабилитации, а также главным исследователем Центра по профилактике и реабилитации, Института сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, Медицинского центра Samsung, Корейского института перспективных научных исследований и технологий, медицинского факультета университета Сонгюнгван, Сеул, Республика Корея. Церебролизин имитирует эффекты нейротрофических факторов и оказывает нейропротекторное и нейротрофическое действие. Недавнее клиническое исследование Церебролизина при остром ишемическом инсульте обнаружило благоприятную тенденцию в отношении результатов терапии у пациентов, перенесших тяжелый инсульт. Цель исследования E-COMPASS состояла в оценке влияния Церебролизина на восстановление двигательных функций в дополнение к реабилитационной терапии у больных, перенесших подострый инсульт со средней и тяжелой степенью нарушения двигательных функций. Дизайн IV фазы: проспективное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, проведенное в параллельных группах. В исследование были включены пациенты, перенесшие инсульт со средней и тяжелой степенью нарушения двигательных функций (с оценкой Fugl-Meyer (FMA) 0–84 балла), в течение 7 дней после инсульта и были рандомизированы в 2 терапевтические группы: одна из них получала Церебролизин, другая — плацебо. Продолжительность терапии составляла 21 день (с 8-го по 28-й день). Данные препараты вводились в дополнение к стандартизованной восстановительной терапии. Оценка проводилась на этапе включения в исследование, сразу же после лечения, а также спустя два и три месяца после инсульта. Пластичность двигательной системы оценивали по диффузионно-тензорной N¹ 6(76), 2015 томографии (ДТТ) и функциональной магнитно-резонансной томографии, выполняемой в состоянии покоя (ФМРТ-СП). В исследование были включены в общей сложности 70 пациентов (35 — в терапевтическую группу, принимавшую Церебролизин, и 35 — в контрольную группу, принимавшую плацебо), 66 пациентов были включены в статистический анализ всех рандомизированных пациентов (34 пациента, принимавшие Церебролизин, и 32 пациента, принимавшие плацебо). Обе группы продемонстрировали значительное воздействие фактора времени на двигательную функцию, однако только пациенты с серьезными нарушениями двигательной функции (FMA < 50) показали выраженную взаимосвязь между продолжительностью и видом терапии (р < 0,05). Эффекты Церебролизина на белое вещество демонстрировались в виде ограниченного прироста кортикоспинальной диффузии на ДТТ и в виде восстановления сенсомоторной связности на ФМРТСП соответственно. Ни в одной из исследовательских групп не было зарегистрировано никаких тяжелых побочных эффектов. Комбинированная стандартная восстановительная терапия с терапией Церебролизином в подостром периоде инсульта показала дополнительное преимущество для восстановления двигательной функции и пластических изменений кортикоспинального тракта у пациентов с тяжелыми нарушениями двигательной функции. www.mif-ua.com 45 Д-р Kim представила аудитории результаты клинического исследования, проведенного в нескольких центрах в Южной Корее. Хорошо известно, что нарушение двигательной функции является основной причиной снижения трудоспособности после инсульта. Золотым стандартом в этой области остается комбинация обучения пациента с аэробикой и другими физическими упражнениями, однако результат при этом часто недостаточный, особенно после тяжелого инсульта. Подострый период инсульта является самым важным для нейрореабилитации, поскольку в этот период головной мозг наиболее восприимчив к тренировке и терапии нейромодуляторами. В таких условиях применение Церебролизина, достоверно обладающего нейропротекторными и нейрорепаративными свойствами [1–3], является логичным выбором для обеспечения фармакологической поддержки в стандартной реабилитационной программе. Кроме того, результаты клинических исследований (например, CASTA) [4] демонстрируют положительный эффект Церебролизина в остром периоде у пациентов с инсультом тяжелой степени. Тем не менее до настоящего времени не было выполнено клинических исследований в подострой стадии инсульта с целью изучения вероятной синергии эффектов комбинации Церебролизина со стандартной нейрореабилитацией. Были кратко изложены дизайн и цели исследования ECOMPASS (влияние Церебролизина на восстановление моторной функции у пациентов с подострым инсультом): IV фаза многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования, проведенного в параллельных группах. Его основная цель: оценить безопасность и эффективность лечения Церебролизином у пациентов в подострой стадии инсульта в дополнение к стандартной восстановительной терапии. Восстановление двигательной функции оценивалось по улучшению оценки Fugl-Meyer в баллах до 3 месяцев после инсульта. Эффект Церебролизина на нейропластичность был изучен с помощью анализа данных томографии. Критерии включения и исключения указаны на рис. 1. Обсуждая протокол исследования (рис. 2), д-р Kim отметила, что на 8-й день обследовали все исходные параметры, в том числе профили поведения, нейропластичности и безопасности. Повторная оценка была проведена сразу же после терапии (на 29-й день), а также на 60-й и 90-й дни. Оценку нейропластичности проводили трижды: до терапии, непосредственно после терапии и на 90-й день. Терапевтические мероприятия сочетали фармакологическую терапию и физические меры/трудотерапию (рис. 3). Основным критерием эффективности была моторная функция, которая оценивалась в баллах по шкале Fugl-Meyer. Оценивалось общее состояние пациента, моторная функция верхних и нижних конечностей на этапе включения (на 8-й день; Т0), сразу же после терапии 46 (на 29-й день; Т1), а также спустя два (на 60-й день; Т2) и три (на 90-й день; T3) месяца после возникновения инсульта. Вторичные критерии эффективности включали в себя оценку по шкале NIHSS (шкала тяжести инсульта Национального института здравоохранения США), MMSE (краткая шкала оценки психического статуса), KMBI (корейская версия модифицированного индекса Бартел), mRS (модифицированная шкала Рэн- Рисунок 1. Критерии включения и исключения в исследовании ECOMPASS Рисунок 2. Протокол исследования ECOMPASS Рисунок 3. Методика лечения в исследовании ECOMPASS ̳æíàðîäíèé íåâðîëîã³÷íèé æóðíàë, ISSN 2224-0713 N¹ 6(76), 2015 кина), MI (индекс двигательной активности), а также походки и функции поддержания баланса тела. Оценку нейропластичности проводили с использованием диффузионно-тензорной томографии и функциональной магнитно-резонансной томографии в состоянии покоя на 8, 29 и 90-й дни. Д-р Kim объяснила аудитории методологию основной интерпретации данных томограммы для правильной оценки пластичности двигательной сети, как это было ранее установлено и опубликовано (Park и соавт., 2011) [5]. ДТТ позволяет измерить фракционную анизотропию, которая преобразуется в клиническую картину целостности подкорковых сетей. Параметр осевой диффузии здесь представляет целостность аксональных волокон, в то время как радиальная диффузия представляет собой клиническую картину процессов миелинизации/демиелинизации. Билатеральная связность двигательной коры может быть оценена с помощью ФМРТ-СП. У пациентов, перенесших инсульт, имеет место асимметрия билатеральной связности двигательной коры, в отличие от здоровых пациентов. По мере необходимости проводили полный анализ безопасности. Д-р Kim перешла к обсуждению результатов исследования ECOMPASS, начиная с его структурной схемы и характеристик всех рандомизированных пациентов (рис. 4). В исходных характеристиках между исследуемыми группами не было никаких статистически значимых различий, и это также относится к виду поражений головного мозга. Впоследствии обсуждались данные анализа эффективности для всех участников исследования. Общая оценка FMA в баллах показала, что улучшения с течением времени имели место в обеих терапевтических группах, при этом в группе, получавшей Церебролизин, улучшения наступали быстрее, однако без статистически значимого различия. Аналогичные результаты подтверждались и для оценки двигательной функции верхних и нижних конечностей. Также проводился анализ в подгруппах пациентов со средней и тяжелой степенью поражения двигательной функции. У пациентов с двигательными нарушениями средней степени тяжести (первоначальная оценка FMA была выше 50 баллов) не было никаких статистически значимых различий с общей группой пациентов. У пациентов с двигательными нарушениями тяжелой степени (первоначальная оценка FMA-Т < 50 баллов; общее кол-во пациентов N = 37, 20 из которых были в терапевтической группе, принимавшей Церебролизин, и 17 — в контрольной группе, принимавшей плацебо) результаты были разными. В конечных точках на 60-й и 90-й день наблюдения в общей оценке FMA в баллах имелись статистически значимые различия между группами, принимавшими Церебролизин и плацебо (как в отношении продолжительности, так и вида терапии) (рис. 5). Результаты, касающиеся оценки FMA моторной функции верхних конечностей, были схожими (рис. 6) N¹ 6(76), 2015 на 60-й и 90-й день после инсульта, но все же лучше в группе, получавшей Церебролизин. При анализе моторной функции нижних конечностей в группе, принимавшей Церебролизин, наблюдалась тенденция к более быстрому восстановлению двигательных функций. Что касается анализа безопасности, между группами пациентов, принимавших Церебролизин и плацебо, не было никакой разницы в количестве побочных эффектов. Лабораторные исследования не показали никакого различия между исследуемыми группами, за исключением небольшой разницы в уровнях глюкозы в крови: в группе, принимавшей Церебролизин, на 90-й день отмечался более высокий уровень глюкозы. Анализ нейропластичности показал интересные результаты, которые хорошо коррелируют с анализом первичной эффективности. Для анализа ДТТ был создан шаблон кортикоспинального тракта (КСТ) на основе данных 23 здоровых пациентов, и этот шаблон использовался для оценки параметров фракционной анизотропии на ипсилатеральной стороне для каждого пациента в исследовании (рис. 7). Результаты показали, что в обеих исследуемых группах первоначальная ипсилатеральная фракционная анизотропия (ФА-ипси) была значительно ниже, чем в здоровом головном мозге. На 90-й день между группами, принимавшими Церебролизин и плацебо, наблюдалось возрастающее различие, указывающее на то, что в группе пациентов, принимавших Церебролизин, тенденция к изменению параметров ФА-ипси была выше. При ипсилатеральном анализе радиальной диффузии группа, принимавшая плацебо, продемонстрировала устойчивый рост на протяжении всего периода наблюдения. В отличие от этого в группе, принимавшей Церебролизин, данный параметр не увеличивался между конечными точками с 29-го по 90-й день наблюдения (рис. 8). Для параметра ипсилатеральной аксиальной диффузии различие между терапевтическими группами, принимавшими Церебролизин и плацебо, также является очевидным. В то время как в группе, принимавшей плацебо, аксиальная диффузия с течением времени неуклонно усиливается, в группе, принимавшей Церебролизин, это увеличение прекращается с 29-го дня (сразу после периода активной терапии) вплоть до последней точки наблюдения — к 90-му дню (рис. 9). Подводя итоги в разделе лекции, связанной с ДТТ, доктор Kim сказала, что само по себе ограничение нарастания радиальной диффузии в исследуемой группе может быть связано с нейропротекторным эффектом Церебролизина, предотвращающим дальнейшую демиелинизацию в подострой стадии инсульта. С другой стороны, более выраженное увеличение аксиальной диффузии в группе плацебо, возможно, отражает комбинацию дегенерации и последующей структурной компенсации, что не обязательно порождает функционально значимые связи (Lindenberg и соавт., 2012) [7]. Это, в свою очередь, предполагает, что терапия Церебролизином www.mif-ua.com 47 Рисунок 4. Структурная схема и характеристики всех рандомизированных пациентов в исследовании ECOMPASS 48 ̳æíàðîäíèé íåâðîëîã³÷íèé æóðíàë, ISSN 2224-0713 N¹ 6(76), 2015 Рисунок 5. Более выраженное улучшение общей оценки FMA в баллах у пациентов с тяжелыми нарушениями двигательной функции наблюдалось в группе, получавшей Церебролизин Рисунок 6. Более выраженное улучшение оценки моторной функции верхних конечностей FMA в баллах у пациентов с тяжелыми нарушениями двигательных функций наблюдалось в группе, получавшей Церебролизин Рисунок 7. Целостность кортикоспинального тракта может оцениваться по ДТТ с помощью шаблона КСТ, созданного на основе данных здоровых лиц [6] Рисунок 8. Ипсилатеральная радиальная диффузия в терапевтической группе, принимавшей Церебролизин, между конечными точками 29-й и 90-й день наблюдения остается стабильной, предполагая ускорение ремиелинизации в пределах кортикоспинального тракта Рисунок 9. Ипсилатеральная аксиальная диффузия в терапевтической группе, принимавшей Церебролизин, между конечными точками 29-й и 90-й день наблюдения остается стабильной, предполагая улучшение целостности аксональных волокон в кортикоспинальном тракте N¹ 6(76), 2015 www.mif-ua.com 49 действует на уровне эндогенных нейрорепаративных процессов, которые приводят к более изощренным и функционально соответствующим показаниям АДипси. «Профилактика демиелинизации/стимуляция ремиелинизации, а также содействие прорастанию нервных волокон посредством влияния Церебролизина (которое было обнаружено в моделях на животных, кото- Рисунок 10. Обоснование и методология функциональной магнитно-резонансной томографии, выполненной в состоянии покоя, применяемой в исследовании ECOMPASS Рисунок 11. Анализ ИЛ в группе, получавшей Церебролизин, указывает на восстановление связности между полушариями в первичной сенсомоторной зоне коры 50 рым проводилась терапия Церебролизином), вероятно, подтверждается этими данными анализа ДТТ, но для подтверждения этого мы должны провести дальнейшие исследования», — сказала доктор Ким. Анализируя функциональную МРТ, выполненную в состоянии покоя, исследователи оценили индекс латерализации (ИЛ) между билатеральными первичными сенсомоторными зонами коры (ПСМЗК) (рис. 10). Индекс латерализации у здоровых лиц близок к 0, что указывает на симметричную связь между обоими полушариями. Анализ ИЛ показал, что в группе пациентов, принимавших Церебролизин, в зоне повреждения имеет место изначально меньшая активация в первичной сенсомоторной коре по сравнению с контралатеральной зоной (рис. 11). Тем не менее с 29-го дня и далее индекс латерализации в группе Церебролизина восстанавливался (приближался к нулю), что указывало на симметричную активацию между полушариями. В группе плацебо двусторонние связи к 90-му дню наблюдения не восстанавливались. Доктор Kim заключила, что лечение Церебролизином является безопасной дополнительной терапией к стандартной нейрореабилитации пациентов в подостром периоде инсульта. Церебролизин обеспечивает более выраженное улучшение моторной функции через 3 месяца после инсульта в сравнении с плацебо (пока без статистической значимости анализа всех рандомизированных пациентов). К концу 3-го месяца в подгруппе пациентов с тяжелым поражением двигательной функции (с оценкой FMA < 50 баллов) в группе Церебролизина отмечалось статистически значимое (р < 0,05) более выраженное улучшение двигательной функции, чем в группе плацебо. Анализ ДТТ показал, что увеличение коэффициента диффузии с течением времени было менее выраженным или ограниченным для исследуемой группы (Церебролизин). В анализе ФМРТ-СП в группе Церебролизина симметричная функциональная связь двусторонних сенсомоторных зон коры была более выраженной, что указывает на лучшее восстановление двигательной корковой функциональной целостности. Эти функциональные данные нейровизуализации позволяют предположить, что Церебролизин влияет на пластичность двигательной сети как в корковых, так и в подкорковых уровнях. Интересен тот факт, что изменения в нейропластичности, обусловленные Церебролизином, были отмечены у всех пациентов, независимо от степени тяжести нарушения двигательной функции, а также в группе пациентов с умеренным (направленным) улучшением оценки FMA в баллах. Это, вероятно, согласуется с мнением, которое разделял один специалист в ходе обсуждения, что пациентов с оценкой FMA в районе 50 баллов можно относить к средней степени тяжести, поскольку им можно достаточно успешно проводить реабилитационные программы. Терапия Церебролизином в подострой стадии инсульта в дополнение к стандартной нейрореабилитации может рас- ̳æíàðîäíèé íåâðîëîã³÷íèé æóðíàë, ISSN 2224-0713 N¹ 6(76), 2015 сматриваться как перспективный метод оптимизации восстановления двигательных функций и пластичности нейрональной сети у пациентов с тяжелыми нарушениями двигательной функции после ишемического инсульта. Д-р Kim также предположила, что эти данные положат начало проведению дальнейших исследований на большем количестве пациентов для усиления этих положительных результатов. Значимость Фармакологическая поддержка Церебролизином раннего подострого периода реабилитации увеличивает шансы на восстановление двигательной функции. Этот эффект наиболее выражен у пациентов, перенесших инсульт средней и тяжелой степени, и подтвержден с помощью анализа самых современных томографических методов исследования. DAFIN MURESANU Óíèâåðñèòåò ìåäèöèíû è ôàðìàöèè Iuliu Hatieganu, Êëóæ-Íàïîêà, Ðóìûíèÿ ÝÔÔÅÊÒ ÖÅÐÅÁÐÎËÈÇÈÍÀ Ó ÏÀÖÈÅÍÒΠ ÏÅÐÈÎÄÅ ÐÅÀÁÈËÈÒÀÖÈÈ ÏÎÑËÅ ÈÍÑÓËÜÒÀ: ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß CARS О лекторе. Dafin F. Muresanu — доктор медицинских наук, магистр, профессор неврологии, ведущий невролог, председатель департамента нейронаук медицинского факультета университета медицины и фармации Iuliu Hatieganu, Клуж-Напока, президент Румынского общества неврологов, президент Общества по изучению нейропротекции и нейропластичности (SSNN), член Румынской академии медицинских наук и секретарь ее филиала в г. Клуж-Напока. Также является членом 13 международных научных ассоциаций (член Американской неврологической ассоциации (ANA) с 2012 года) и семи национальных ассоциаций, а также входит в состав исполнительного совета в большинстве из них. Профессор Dafin F. Muresanu является специалистом в руководстве и управлении исследованиями в системе здравоохранения (специализация в области управления и руководства, институт им. Артура Андерсона, штат Иллинойс, США, 1998 год; наличие нескольких международных курсов и учебных программ по неврологии, научных исследований, управления и руководства). Профессор Muresanu является координатором международных программ европейских специалистов (европейский специалист в области медицины инсульта Кремского университета), а также организатором и соорганизатором многих образовательных проектов: европейских и международных курсов (Международного курса по неврологии, летних курсов профессионального усовершенствования Европейской организации по проблемам инсульта, обучающих курсов Дунайского неврологического общества, семинаров — Департамента нейронаук, Европейских курсов по обучению нейрореабилитации) и научных мероприятий: конгрессов, конференций и симпозиумов (международных конгрессов Общества по изучению нейропротекции и нейропластичности (SSNN), Международной ассоциации нейрореставратологии (IANR) и конференций Международного колледжа нейропротекции и нейрорегенерации (GCNN), конгрессов по вопросам сосудистой деменции (VAD), всемирных конгрессов по спорным вопросам в неврологии (CONy), конгрессов Дунайского общества неврологии, конгрессов Всемирной академии многопрофильной нейротравматологии (АНМ), конгрессов Европейского общества по клинической нейрофармакологии и Европейских конгрессов нейрореабилитации). Его деятельность включает участие во многих национальных и международных клинических исследованиях и научно-исследовательских проектах, более 200 участий в научных исследованиях в последние 7 лет в качестве «приглашенного докладчика» в национальных и международных научных мероприятиях. Имеет значительное портфолио научных статей (107 статей, индексированных по системе Web of Science на платформе ISI; Н-индекс: 13), а также вклад в монографии и книги, издаваемые престижными международными издательствами. В настоящее время трудно найти правильный терапевтический подход к защите и восстановлению головного мозга после инсульта, поскольку нам по-прежнему недостаточно понятны все эндогенные процессы и механизмы, взаимосвязи между нейробиологическими и патофизиологическими явлениями. Эндогенные нейробиологические процессы, такие как нейротрофичность, нейропротекция, нейропластичность и нейрогенез, играют центральную роль в нейрональной защите и восстановлении, реализуемых посредством N¹ 6(76), 2015 эндогенной защитной активности (ЭЗА). Патологические каскады при инсульте характеризуются в основном эксайтотоксичностью, окислительным стрессом, а также воспалением, апоптозом и метаболическими нарушениями. Механизмы повреждения напрямую влияют на старт защитно-восстановительных процессов ЭЗА (например, эксайтотоксичность и нейротрофичность с нейропластичностью взаимосвязаны с активностью NMDA-рецепторов; воспаление стимулирует начало нейрорегенерации и стимуляции нейропластичности www.mif-ua.com 51 посредством нейротрофических факторов). Посттравматическая регуляция головного мозга в настоящее время изучена более глубоко. Любое повреждение в нервной системе в течение первой минуты вызывает эндогенную нейропротективную реакцию — первичный ответ. Далее активируется естественный процесс регенерации (нейрогенез и нейропластичность) — вторичный ответ. Оба ответа инициируются и регулируются эндогенными сигнальными молекулами. Таким образом, существует комплексный эндогенный процесс нейропротекции и нейрорегенерации, к которому с терапевтической точки зрения следует также подходить комплексно. В самом начале профессор Muresanu указал, что представленный им обзор результатов клинических исследований, проведенных в периоде реабилитации, будет краток, поскольку данные являются предварительными и отчет еще не опубликован. В то же время насущные потребности неврологии требуют учитывать современные открытия в стратегиях защиты и восстановления функций головного мозга. В последнее десятилетие мы наблюдали значительную переоценку наших терапевтических стратегий, эволюцию нейрофизиологических и клинических представлений (рис. 1). Эта эволюция терапевтических концепций поддерживается прогрессом в видении физиологии восстановления головного мозга после повреждения. В частности, понимание эндогенной защитной активности головного мозга (как и всего организма в целом) позволило нам лучше интерпретировать досадную безрезультатность клинических исследований нейропротекторов последних трех десятилетий. Причины неуспеха состоят в недостатках фундаментальных нейробиологических концепций, ведущих к неправильным фармакологическим стратегиям (стратегии подавления/стимуляции), использовавшим несовершенные молекулы (мономодальные молекулы, обладающие единичным механизмом действия). Также следует принять во внимание и многочисленные недостатки дизайна рандомизированных контролируемых исследований. После острого церебрального повреждения всегда развивается пролонгированная эндогенная защитная реакция, состоящая из двух основных последовательных ответов: немедленного, содействующего уменьшению нейронального повреждения (нейропротекция = защита нервной ткани от повреждения), и отсроченного, направленного на восстановление функциональной структуры поврежденного участка головного мозга (нейрорегенерация = Концепции, стратегии и молекулы, отвечающие за механизмы протекции и репарации в головном мозге Классический подход — химические препараты Новый подход — биологические препараты Теоретические основы Метаболическая теория Механизм повреждения (МП) МП является линейной суммой независимых МП (патофизиологические механизмы) предсобытий (эксайтотоксичности, воспаления ставляют нелинейные дисбалансы в нори т.д.), которые порождают пути патологиче- мальных нейробиологических процессах ского каскада Эндогенная защитная деятельность (ЭЗД) Фармакологическая стратегия нейропротекции Фармакологическая стратегия нейрорегенерации Фармакологические препараты/молекулы Продолжительность назначения терапии Основные биологические процессы ЭЗД считаются независимыми и линейными, поэтому нейропротекция терапевтически отделена от нейрорегенерации Теория динамической сети ЭЗД представляет собой непрерывный процесс, в котором нейропротекция и нейрорегенерация не отделяются друг от друга, поэтому они должны быть терапевтически связаны между собой Стратегия подавления, ориентированная на Модулирующие стратегии, комбинирующие каждый отдельный патофизиологический про- нейропротекцию с нейрорегенерацией цесс МП (применение мономодальных препаратов, обладающих каким-то определенным механизмом действия) или на комбинацию нескольких таких процессов (применение плейотропных молекул) Стратегия стимулирования, ориентированная Интеграция нейропротекции с нейрорегенетолько на нейрорегенерацию рацией Мономодальные молекулы с одним опреде- Мультимодальные молекулы, сочетающие в ленным или плейотропным подавляющим себе плейотропные нейропротекторные эфмеханизмом нейропротекции для мономо- фекты со стимуляцией нейрорегенерации дальных молекул (обычно плейотропных), стимулирующих только нейропластичность Краткосрочная терапия как для стратегии подавления, так и для стратегии стимулирования Раннее назначение в комбинации с повторяющимися периодами терапии, стимулирующими долгосрочные эндогенные нейрорегенеративные свойства (длительная непрерывная терапия) Muresanu D.F. Рисунок 1. Эволюция нейропротекторных и нейрорепаративных концепций, касающихся биологических, комплексных методов терапии головного мозга [1] 52 ̳æíàðîäíèé íåâðîëîã³÷íèé æóðíàë, ISSN 2224-0713 N¹ 6(76), 2015 нейротрофичность + нейропластичность + нейрогенез = восстановление поврежденной нервной ткани). Другими словами, клинически нейропротекция взаимосвязана с нейрорегенерацией. Если эти два ответа отделить друг от друга (как и в дизайне вышеупомянутых клинических исследований), такая лечебная стратегия будет обречена на провал. В своей лекции профессор Muresanu особо подчеркнул значение работ д-ра Michael Chopp, очень важных для правильного понимания патофизиологии головного мозга при повреждении; мы всегда должны акцентировать внимание на всем головном мозге и его функции в целом, а не только на очаге его поражения. В этом контексте нейрорепаративная терапия имеет массу преимуществ, включая ее более длительный период назначения, благоприятность для всех пациентов, перенесших инсульт, и комбинацию с реабилитацией. Доктор Muresanu также отметил важную работу, опубликованную в 2006 году в журнале «Инсульт» (с доктором Фишером, председателем симпозиума, выступившим в качестве редактора) [2], в которой оценена мультимодальная терапия при инсульте. Церебролизин является мультимодальным нейротрофическим препаратом, который можно применять для усиления эффекта нейрореабилитации после инсульта, как это уже было продемонстрировано доктором Kim. Профессор Muresanu представил результаты плацебо-контролируемого, двойного слепого, многоцентрового, рандомизированного клинического исследования CARS. Данное исследование имело целью сравнить клинические эффекты Церебролизина в суточной дозе 30 мл и плацебо в периоде ранней реабилитации у больных, перенесших супратенториальный ишемический инсульт. В исследование были включены 208 пациентов, рандомизированных в 2 терапевтические группы, в течение 21 дня принимавшие исследуемые препараты (11 центров в Румынии, Украине и Польше; регистрационный номер исследования EudraCT-2007-000870-21). Пациентам исследуемой группы внутривенно вводили 30 мл Церебролизина, пациентам контрольной группы — плацебо (0,9% NaCl) в виде той же инфузии. Первичная цель исследования состояла в проверке гипотезы о том, что пациенты, получавшие Церебролизин, имели лучшую динамику в тесте функции верхней конечности (ARAT — action research arm test) в баллах по сравнению с пациентами из группы плацебо. Вторичная оценка выполнялась по следующим параметрам: результаты теста скорости походки, точности движений, глобальный неврологический статус, наличие и степень инвалидности, качество внимания, качество жизни, депрессия; проводилась оценка безопасности Церебролизина у пациентов с недавно перенесенным инсультом, а также степень влияния демографических, клинических и радиологических показателей на эффект терапии Церебролизином. Оценка первичных и вторичных конечных точек выполнялась на 23-й день, т.е. на последний день введения Церебролизина, и на N¹ 6(76), 2015 90-й день наблюдения. Программа реабилитации была начата в неврологическом отделении не позднее 72 часов после инсульта. Терапевтическая помощь пациентам оказывалась специализированным персоналом 5 дней в неделю (с понедельника по пятницу) на протяжении 2 часов в день. Активные процедуры проводились 3 дня в неделю (в понедельник, среду и пятницу), в два сеанса по 15 минут каждый. Продолжительность исследования составила 90 дней. Для клинической оценки были запланированы семь визитов в следующие промежутки времени: на этапе скрининга (< 3 дней), на этапе включения в исследование (1–3 дня), на 8–9, 15–16, 22–23, 42 и 90-й дни. После чего было представлено резюме дизайна исследования (рис. 2). Критерии включения: 1. Возраст пациентов от 18 до 80 лет включительно. 2. Супратенториальный ишемический инсульт, подтвержденный радиологически (КТ или МРТ), объемом > 4 cc. 3. Время возникновения инсульта 24–72 часа до рандомизации и лечения. 4. Отсутствие выраженных признаков нетрудоспособности до возникновения инсульта (оценка по модифицированной шкале Рэнкина до инсульта 0 или 1 балл). 5. Отсутствие инсульта в течение 3 месяцев, предшествующих настоящему инсульту. 6. Оценка функции верхней конечности < 50 баллов (соответственно, той половины тела, на которой развился гемипарез). 7. Оценка по коммуникативной шкале Goodglass и Kaplan > 2 баллов. Данное исследование хорошо сбалансировано в плане исходных характеристик (рис. 3). Профессор Muresanu представил результаты исследования CARS, начиная с первичных критериев эффективности в восстановлении двигательной функции с помощью ARAT. Первичной конечной точкой было изменение ARAT в баллах (на парализованной стороне) между исходным значением и значением, полученным на 90-й день (рис. 4). Значения ARAT в терапевтической группе, принимавшей Церебролизин, увеличились с 10,1 ± 15,9 (0,0) балла на этапе включения (среднее арифметическое ± стандартное отклонение, медиана) до 40,7 ± 20,2 (51,0) балла на 90-й день, а в группе, принимавшей плацебо, с 10,7 ± 16,5 (2,0) балла до 26,5 ± 21,0 (27,0) балла. Среднее абсолютное изменение ARAT на 90-й день после инсульта по сравнению с исходным составило 30,7 ± 19,9 (32,0) балла для терапевтической группы, принимавшей Церебролизин, и 15,9 ± 16,8 (11,0) балла для группы, принимавшей плацебо. Динамика ARAT в баллах наблюдалась у 96 из 104 (92,3 %) пациентов, получавших Церебролизин, по сравнению с 85 из 101 (84,2 %) пациента, получавших плацебо. Восстановление двигательной функции, оцененное по шкале ARAT, у пациентов в периоде реабилитации значительно улучшилось благодаря действию Церебролизина в www.mif-ua.com 53 Сегмент исследования Отбор Визит в рамках исследования День после инсульта Информированное согласие Критерии отбора Демографические характеристики/ анамнез Клиническое обследование Лабораторные методы обследования* Исследование мочи на наличие беременности** Оценка по шкале Рэнкина перед возникновением инсульта Рандомизация Инициированная терапия Терапия исследуемым препаратом в течение 21 дня Томография головного мозга (КТ/МРТ) Выполнение физической реабилитационной терапии Ведение дневника реабилитации Регистрация сопутствующей лекарственной терапии Отслеживание побочных эффектов 1 <3 x x Этап включения 2 1–3 Этап терапии Группа 1: Церебролизин Группа 2: плацебо 3 4 5 8–9 15–16 22–23 Период последующего наблюдения 6*** 7*** 42 90 x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x Рисунок 2. Краткое описание дизайна исследования CARS и структурная схема исследования 54 ̳æíàðîäíèé íåâðîëîã³÷íèé æóðíàë, ISSN 2224-0713 N¹ 6(76), 2015 Сравнение исходных демографических характеристик Всего, n = 208 Терапевтическая группа, получавшая Церебролизин, n = 104 Терапевтическая группа, получавшая плацебо, n = 104 Пациенты мужского пола: n (%) 133 (63,9) 70 (67,3) 63 (60,6) Пациенты с поражениями правой верхней конечности: n (%) 199 (95,7) 99 (95,2) 100 (96,2) Средний возраст: лет (СО) 64,0 (10,2) 64,9 (9,8) 63,0 (10,6) Средний ИМТ: кг/м (СО) 27,4 (4,2) 27,2 (4,1) 27,6 (4,3) Среднее время до начала терапии*: часы (СО) 53,2 (12,3) 51,9 (12,7) 54,6 (11,7) 4 (1,9) 2 (1,9) 2 (1,9) Демографический параметр 2 Тромболитическая терапия: n (%) Распространенность факторов риска: n (%) Гипертония 173 (83,2) 86 (82,7) 87 (83,7) Гиперлипидемия 105 (50,5) 55 (52,9) 50 (48,1) Сахарный диабет 39 (18,8) 19 (18,3) 20 (19,2) Аритмия 54 (26,0) 26 (25,0) 28 (26,9) Ишемическая болезнь сердца 83 (39,9) 38 (36,5) 45 (43,3) Курильщики (бросившие/продолжающие курить) 67 (32,2) 33 (31,8) 34 (32,7) Сравнение исходных характеристик Исходные критерии эффективности (все рандомизированные пациенты): среднее значение ± СО Всего, n = 208 ARAT (парализованной стороны) NIHSS Индекс Бартел Модифицированная шкала Рэнкина Терапевтическая группа, принимавшая Церебролизин, n = 104 10,1 ± 15,9 9,1 ± 3,2 35,5 ± 24,9 3,9 ± 0,8 Терапевтическая группа, принимавшая плацебо, n = 104 10,7 ± 16,5 9,2 ± 3,2 35,4 ± 24,6 3,9 ± 0,8 Рисунок 3. Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование Рисунок 5. Диаграмма вторичных критериев эффективности в исследовании CARS Рисунок 4. Первичный анализ эффективности в исследовании CARS: ARAT в терапевтических группах, принимавших Церебролизин и плацебо N¹ 6(76), 2015 www.mif-ua.com 55 сравнении с плацебо, и этот же результат был подтвержден основными статистическими инструментами и непараметрическим анализом (критерием Mann-Whitney), включая как ARAT, так и оценку данных вторичных параметров. Профессор Muresnau представил краткий отчет о результатах вторичных критериев эффективности (рис. 5). Аналогично результатам одномерного анализа шкалы ARAT между терапевтическими группами, принимавшими Церебролизин и плацебо, были найдены статистически значимые различия. Среднее преимущество (критерий MW = 0,64) Церебролизина наблюдалось в шести из 12 критериев эффективности, в том числе по шкале ARAT, NIHSS, индексу Бартел, МШР и вопроснику SF-36 по качеству жизни и депрессии (гериатрическая шкала депрессии). Небольшое преимущество Церебролизина было продемонстрировано с помощью теста оценки скорости походки, теста с девятью отверстиями и стержнями, оценки по коммуникативной шкале Goodglass и Kaplan и вопроснику SF-36, определяющему индекс психологического и физического здоровья, а также по шкале депрессии (критерий MW = 0,56). Церебролизин не влияет на тест отсутствия внимания (тест вычеркивания линий и тест на определение расстояния), возможно, потому, что доля пациентов, у которых определялось отсутствие внимания, изначально была очень низкой в обеих терапевтических группах. Совокупный результат (Wei-Lachin) показал небольшое преимущество Церебролизина по сравнению с плацебо, эффект которого по критерию MW составлял 0,62 (95% ДИ 0,58–0,65). Анализ OC поддерживает результаты с ИПДЗ и критерием MW = 0,61 (95% ДИ 0,58–0,65; данные не представлены). Анализ безопасности подтвердил признанный сильный профиль безопасности Церебролизина при его применении в качестве дополнительной терапии к общепринятой схеме реабилитации. В завершение доклада профессор Muresanu подчеркнул, что Церебролизин оказывает благоприятный эффект на функциональное восстановление и общие исходы лечения пациентов в раннем реабилитационном периоде после инсульта. Таким образом, Церебролизин способен оказывать положительное влияние на восстановление пациента после инсульта, выраженное в лучшей реабилитации двигательной функции парализованной стороны, комплексно связанной с неврологическим дефицитом, повседневной деятельностью, общей инвалидностью и качеством жизни. Эти и другие подобные данные дают нам важный сигнал к дизайну будущих исследований, посвященных клиническому изучению защиты и восстановления головного мозга. Вполне понятно, что не следует отделять нейропротекцию от нейрорегенерации, а вместо этого мы должны использовать потенциал эндогенных репаративных процессов, применяя мультимодальные препараты, способные усиливать эти процессы. Интегративный терапевтический подход такого рода уже дает положительные результаты в нашей повседневной клинической практике. Значимость Результаты исследования CARS в раннем периоде реабилитации после инсульта указывают на улучшение восстановления двигательной функции в группе пациентов, получавших комбинированную терапию — Церебролизин плюс стандартная программа реабилитации, что является независимым подтверждением результатов исследования ECOMPASS. Церебролизин, как комплексный нейротрофический препарат, эффективно поддерживает естественные репаративные процессы и является безопасным средством, широко применяемым в группе пациентов, перенесших инсульт. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ESO — Европейская организация по проблемам инсульта; DZNE — немецкий центр нейродегенеративных заболеваний; CADASIL — церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией; SVD — однососудистое поражение; SIFT — сканирование для интенсивно флуоресцирующих целей; GWAS — общегеномные исследования; МНО — международное нормализованное отношение; МШР — модифицированная шкала Рэнкина; РТАП — рекомбинантный тканевый активатор плазминогена; STTCG — совместная группа исследователей тромболизисной терапии при инсультах; FMA — оценка Fugl-Meyer; ДТТ — диффузионно-тензорная томография; 56 ФМРТ-СП — функциональная магнитно-резонансная томография, выполненная в состоянии покоя; NIHSS — шкала тяжести инсульта Национального института здравоохранения США; MMSE — краткая шкала оценки психического статуса; KMBI — корейская версия модифицированного индекса Бартел; MI — индекс двигательной активности; ФА-ипси — ипсилатеральная фракционная анизотропия; ИЛ — индекс латерализации; ПСМЗК — первичные сенсомоторные зоны коры; ДАПИ — дисперсионный анализ повторных измерений; SSNN — Общество по изучению нейропротекции и нейропластичности; ЭЗД — эндогенная защитная деятельность; ARAT — оценка функции верхней конечности; ИПДЗ — использование последнего документированного значения. ̳æíàðîäíèé íåâðîëîã³÷íèé æóðíàë, ISSN 2224-0713 N¹ 6(76), 2015
