Оглавление Предисловие
реклама
Оглавление Предисловие .............................................................................................................................................................6 Введение.........................................................................................................................................................................7 Сокращения ..............................................................................................................................................................9 Глава 1. История проблемы нейроэндокринных опухолей легких........................................................11 Глава 2. Общие вопросы нейроэндокринных опухолей легких..... 16 2.1. Заболеваемость, эпидемиология ...................................................................................... 16 2.2. Факторы риска ................................................................................................................................ 19 2.3. Некоторые аспекты профилактики нейроэндокринного рака легкого ..................................................................................... 26 2.4. Пути активного выявления нейроэндокринных опухолей легких............................................................................ 28 Глава 3. Генетические особенности нейроэндокринных опухолей легких ................................................................................................................... 32 (Франк Г.А., Кекеева Т.В.) Глава 4. Основные классификации нейроэндокринных опухолей легких ................................................................................................................... 36 4.1. Клинико-анатомическая классификация ................................................................ 36 4.2. Морфологическая характеристика ................................................................................ 38 4.2.1. Карциноидные опухоли.................................................................................................. 40 4.2.2. Мелкоклеточный рак ....................................................................................................... 44 4.2.3. Крупноклеточный нейроэндокринный рак ....................................................... 46 4.3. Классификация нейроэндокринных опухолей легких по стадиям согласно Международной системе TNM ....................................... 49 НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ 3 4.3.1. Спорные вопросы Международной классификации по системе TNM и аспекты ее совершенствования ........................................ 52 (Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., Колбанов К.И.) Глава 5. Клиническое течение нейроэндокринных опухолей легких ................................................................................................................... 62 Глава 6. Методы диагностики нейроэндокринных опухолей легких ................................................................................................................... 65 6.1. 6.2. Лучевые методы (рентгенологическое исследование, КТ, МРТ, ПЭТ) диагностики ...................................................................................................................................... 65 Цитологическое исследование мокроты .................................................................... 77 (Волченко Н. Н.) 6.3. Трансторакальная (чрескожная) пункция и биопсия .................................... 78 6.4. Видеотрахеобронхологическое исследование и эндотрахеобронхиальная ультрасонография ....................................................... 80 (Соколов В.В., Казакевич В.И., Телегина Л.В.) 6.5. Ультразвуковое исследование ............................................................................................ 85 (Казакевич В.И.) 6.6. Хирургические методы диагностики ........................................................................... 97 6.6.1. 6.6.2. 6.6.3. 6.6.4. 6.6.5. 6.7. Прескаленная биопсия .................................................................................................... 97 Медиастиноскопия ............................................................................................................ 98 Парастернальная (передняя) медиастинотомия............................................. 99 Видеоторакоскопия........................................................................................................... 99 Диагностическая торакотомия ................................................................................102 Уточняющая диагностика ...................................................................................................104 6.7.1. Диагностика метастазов во внутригрудных лимфатических узлах ....................................................................................................104 6.7.2. Диагностика метастазов в отдаленных органах ............................................104 6.7.3. Алгоритмы методов исследования больных с нейроэндокринными опухолями легких ........................................................108 6.7.3.1. 6.7.3.2. 6.8. Обязательные методы первичной диагностики .....................................................108 Дополнительные методы уточняющей диагностики ...........................................109 Серологические опухоль-ассоциированные маркеры .................................. 111 Глава 7. Лечение больных с нейроэндокринными опухолями легких ............................................................................................................ 116 7.1. Онкологические принципы радикальных операций..................................... 116 (Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., Колбанов К.И.) 7.2. Карциноидные опухоли......................................................................................................... 133 7.2.1. Хирургическое и комбинированное лечение .................................................. 133 4 НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ Непосредственные результаты....................................................................................... 137 Отдаленные результаты .................................................................................................... 141 7.2.2. Эндоскопические методы лечения ........................................................................ 143 7.2.2.1. Видеоторакоскопическая хирургия ........................................................................... 143 7.2.1.1. 7.2.1.2. (Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., Пикин О.В.) 7.2.2.2. Эндотрахеобронхиальная хирургия ........................................................................... 150 (Соколов В.В., Телегина Л.В., Трахтенберг А.Х.) 7.2.3. Консервативная противоопухолевая терапия ............................................... 159 7.2.4. Лечение карциноидного синдрома ........................................................................ 159 7.2.5. Алгоритм методов лечения больных с карциноидными опухолями легкого ................................................................. 162 7.3. Мелкоклеточный рак легкого ...........................................................................................164 7.3.1. 7.3.2. 7.3.3. 7.3.4. Химиотерапия .................................................................................................................... 165 Химиолучевое лечение.................................................................................................. 169 Роль хирургического метода в комбинированном лечении ................... 174 Алгоритм методов лечения больных мелкоклеточным раком легкого ..................................................................................................................................... 179 7.4. Крупноклеточный нейроэндокринный рак легкого .......................................182 7.5. Сравнительная оценка результатов лечения больных с нейроэндокринными опухолями легких .............................................................184 Глава 8. Перспективы лечения больных с нерезектабельными формами нейроэндокринных опухолей легких .......................186 Заключение...........................................................................................................................................................189 Литература ............................................................................................................................................................ 191 НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ 5 Основные классификации нейроэндокринных опухолей легких Полноценность научной информации и сравнительного анализа результатов клинических наблюдений, получаемых в разных медицинских центрах, зависит от адекватного использования многочисленных классификаций, их сопоставимости и соизмеримости критериев, положенных в основу этих классификаций. Основные классификации злокачественных НЭОЛ — клинико-анатомическая, морфологическая, по стадиям и Международной системе TNM. По мере накопления опыта классификации постоянно совершенствуются. Систематизация злокачественных опухолей может основываться на разных показателях, включающих нозологическую принадлежность, степень злокачественности, распространенность процесса и другие критерии, которые учитывают при планировании адекватной лечебной тактики и прогнозировании течения заболевания. К сожалению, создание новых и модернизация старых классификаций без соблюдения обязательного условия использовать одну из них приводят к тому, что сравнительный анализ данных, полученных разными коллективами и отдельными авторами, становится невозможным. Следует добавить, что в настоящее время отсутствуют удовлетворяющие современным требованиям классификации некоторых опухолей, например карциноидов легкого, не освещены вопросы их клинико-морфологической сущности и степени злокачественности, что обусловливает 36 разноречивость терминологии и мнений относительно лечебной тактики и прогноза болезни. Многолетний опыт МНИОИ им. П. А. Герцена позволяет на основании результатов собственных наблюдений и данных литературы предложить концепцию относительно основных классификаций злокачественных НЭОЛ. 4.1. Клинико-анатомическая классификация Симптомы НЭОЛ и их правильная диагностика в значительной степени зависят от анатомической локализации первичной опухоли (в том или ином отделе бронхиального дерева, в паренхиме) и характера ее роста относительно просвета бронха. Различают центральную форму НЭОЛ, возникающую в бронхах (главный, долевой, промежуточный, сегментарный), и периферическую, исходящую из ветвей субсегментарных бронхов или локализующуюся в паренхиме легкого. В отечественной литературе обычно применяют клинико-анатомическую классификацию, предложенную А.И. Савицким (1957) и применимую для НЭО. Центральная форма: zэндобронхиальная; zперибронхиальная узловая; zразветвленная. Периферическая форма: zкруглая опухоль; zрак верхушки легкого (Панкоста). Атипичные формы, обусловленные особенностями метастазирования: zмедиастинальная; zмилиарный карциноматоз. Приведенная классификация не теряет практического значения и в настоящее время, хотя многие международные классификации не предусматривают подобное деление опухолей. Накопленный коллективный клинический опыт подтверждает целесообразность применения клинико-анатомической классификации. При этом прежде всего следует еще раз определить содержание понятий «центральная» и «периферическая» опухоль легкого. Мы убеждены, что эти понятия должны отражать не столько топографию опухоли в той или иной зоне легкого, сколько ее клинико-анатомическую характеристику. Например, вопреки сложившимся стереотипам относительно исходного развития саркомы только из паренхимы легкого, а карциноида — преимущественно из стенки крупных бронхов, в 19,2 % наших наблюдений саркомы легкого были центральными, а 20 % карциноидов — периферическими опухолями. Разработка проблемы рентгенонегативного рака показала несостоятельность ограничения центральной формы опухоли сегментарным бронхом. Среди больных с рентгенонегативным начальным раком, т. е. прединвазивным и микроинвазивным, у 13,3 % опухоль локализовалась в пределах субсегментарного бронха, но по всем характеристикам соответствовала центральной форме, что позволило провести больным этой группы радикальное эндоскопическое лечение с хорошими отдаленными результатами. Принимая во внимание сложность дооперационной дифференциальной диагностики периферической и центральной перибронхиальной опухоли, долевого или сегментарного бронха, т. е. опухолей, обусловливающих появление на рентгенограммах узлового образования в средней зоне легкого, считаем оправданным выделение и строгое отнесение рентгенонегативных опухолей бронхов этого порядка к центральной форме, поскольку по характеру лечения они являются таковыми. Таким образом, с современных позиций можно предложить следующий вариант клинико-анатомической классификации, используемый при всех морфологических типах злокачественных НЭОЛ. zЦентральная форма — опухоль субсегментарного, сегментарного, долевого, главного бронхов. zПериферическая форма — опухоль паренхимы легкого. zМедиастинальная форма — множественное метастатическое поражение внутригрудных ЛУ без установленной локализации первичной опухоли в легком. zДиссеминированная форма — множественное поражение легких без установленной локализации первичной опухоли (карциноматоз легких) в других органах. Многочисленные классификации других авторов включают варианты заболевания, связанные с прорастанием органов или с отдаленными метастазами, что не позволяет выработать правильную диагностическую и лечебную тактику. Однако большинство исследователей признают целесообразность выделения центральной и периферической формы опухоли, поскольку клинико-рентгенологическая и эндоскопическая картина при этих формах значительно различается. В клинике часто приходится наблюдать типичную рентгенологическую картину периферической опухоли одновременно со своеобразными эндоскопическими признаками поражения сегментарного, долевого и даже главного бронха. В подобных случаях употребляют термин «периферический рак легкого с централизацией». В последние годы отмечают более высокую частоту выявления периферического рака легкого, особенно у оперированных больных по сравнению с неоперированными или общим числом обследованных. По материалам ОНЦ РАМН, центральный рак диагностирован у 67 % впервые обратившихся больных раком легкого, периферический — у 33 %, а после операции центральная Основные классификации нейроэндокринных опухолей легких 37 форма рака установлена у 53 %, периферическая — у 47 % больных. По данным МНИОИ им.П.А. Герцена, центральная форма злокачественной опухоли легкого наблюдали у 62,5 %, периферический — у 37,5 % больных. Среди оперированных с 1975 по 2009 г. частота выявления периферической формы достигла 50,9 %. Большое значение в характеристике центральной формы опухоли легкого отводят особенностям роста: zэкзофитный (эндобронхиальный) характеризуется ростом опухоли в просвет бронха. При этом опухоль чаще всего имеет вид полипа, при раке поверхность ее бугристая и полностью лишена нормального эпителия, а при карциноидах слизистая сохранена; zэндофитный (экзобронхиальный) характеризуется преимущественным ростом опухоли в толщу легочной паренхимы. При этой форме роста проходимость бронха в течение длительного периода времени сохранена; zразветвленный с перибронхиальным ростом опухоли характеризуется муфтообразным расположением опухоли вокруг бронха. Опухоль как бы повторяет его очертания и распространяется по направлению бронха, равномерно суживая его просвет. В практике чаще наблюдают смешанный характер роста опухоли с преобладанием того или иного компонента. Точно установить характер роста опухоли только на основании клинико-рентгенологических и бронхологических данных, без изучения материала, полученного во время операции или патологоанатомического исследования, чрезвычайно трудно. В связи с этим характер роста опухоли, установленный морфологом при изучении макропрепарата, должен найти отражение в окончательном патологоанатомическом диагнозе. Важную роль в его установлении играет указание на клинико-анатомическую форму опухоли (центральная или периферическая). Медиастинальная форма рака характеризуется метастазами в ЛУ средостения при невыявленном первичном очаге рака. 38 Обычно рак поражает верхние и нижние (бифуркационные) трахеобронхиальные, паратрахеальные ЛУ. Поражение может быть одно- или двусторонним. Первичный очаг иногда не удается обнаружить даже на аутопсии. Первичный карциноматоз — двусторонний рак легких в виде множественных узелков разного размера. 4.2. Морфологическая характеристика Морфологическая диагностика НЭОЛ основывается на классификации ВОЗ (2004) и критериях оценки прогноза. Кроме того, учитываются предложения Европейского общества по определению степени злокачественности этих новообразований (G). Только в последние десятилетия ВОЗ разработаны классификации, основанные на комплексе наиболее значимых прогностических факторов, к которым относятся глубина инвазии, наличие некроза, метастазов, размер первичной опухоли, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, митотическая активность, индекс пролиферативной активности опухолевых клеток Ki-67 (табл. 4.1). В настоящее время термин «карциноид» заменен определением «нейроэндокринная опухоль» и «эндокринная карцинома» (только для НЭО легких и бронхов термин «карциноид» сохранен как исключение). Как видно из таблицы, основными морфологическими критериями указанных типов НЭОЛ являются: а) показатели митотической активности; б) наличие участков некроза; в) степень злокачественности и г) уровень экспрессии Ki-67. Этапы морфологической диагностики НЭО включают цитологическую, гистологическую, иммуногистохимическую и молекулярно-биологическую оценку новообразования, которую проводят обязательно с учетом клинической информации. Основными ИГХ-маркерами для практического применения при первичной опухоли являются ассоциированные с секреторными гранулами хромогранин А (ХгА) и синаптофизин (рис. 4.1) НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ Таблица 4.1. Морфологические критерии нейроэндокринных опухолей легких (ВОЗ, 2004) Степень злокачественности Тип НЭО Типичный карциноид Атипичный карциноид Нейроэндокринный крупноклеточный рак Мелкоклеточный рак Количество митозов/10 РПЗ Наличие некроза G1 G2 d2 >2–10 Нет Единичные G3 11–70 Обширные G3 >70 Обширные Ki-67 * <10 % <10 % 10–25 % >25 % * Уровень пролиферативной активности опухолевых клеток. Рис. 4.1. Микрофото. Иммуногистохимическое исследование. Положительная экспрессия хромогранина А (а), синаптофизина (б ) при нейроэндокринной опухоли легкого По данным литературы, специфичными маркерами при МРЛ являются синаптофизин и TTF-1, а при АК и крупноклеточном нейроэндокринном раке — ХгА. Для дифференциальной диагностики некоторые авторы в качестве важных дополнительных критериев предлагают кроме индекса пролиферативной активности учитывать степень снижения мембранной экспрессии кадгерин-катенинового комплекса в опухолевых Основные классификации нейроэндокринных опухолей легких 39 Методы диагностики нейроэндокринных опухолей легких НЭОЛ в последние годы рассматривают как собирательное понятие, объединяющее совокупность четырех по-разному протекающих заболеваний: ТК, АК, мелко- и крупноклеточный нейроэндокринный рак. Оптимальное планирование диагностики для установления точного диагноза, стадии согласно Международной классификации по системе TNM, определения факторов прогноза после лечения должно основываться на следующих основных принципах: zПервичная диагностика опухоли легкого с установлением локализации и клинико-анатомической формы. zУточняющая диагностика, направленная на определение точных границ распространения опухолевого процесса (истинные размеры первичной опухоли, степень поражения внутригрудных ЛУ, прорастание прилежащих органов и структур, отдаленные метастазы), т. е. установление стадии заболевания по Международной системе TNM. zМорфологическая верификация опухоли с уточнением ее гистологической структуры и степени анаплазии (дифференцировки). zОпределение исходного статуса больного, функциональных возможностей жизненно важных органов и систем организма (иммунные механизмы, генетические отклонения, серологические и другие маркеры, электрокардиография, функция внешнего дыхания, сердечно-сосудистой системы и др.). Важно подчеркнуть необходимость единого подхода к планированию диагностических процедур. Применение всего арсенала методов диагностики у одного больного нецелесообразно. В задачу клинициста входит составление индивидуального плана обследования, который включал бы минимальное число диагностических процедур и одновременно обеспечивал получение информации, необходимой для выработки лечебной тактики. Для решения этой задачи необходимо знать возможности постоянно совершенствующихся методов диагностики. 6.1. Лучевые методы (рентгенологическое исследование, КТ, МРТ, ПЭТ) диагностики Рентгенологическое исследование — один из основных методов диагностики опухолей легких; оно позволяет у 80 % больных своевременно диагностировать заболевание и предположить характер опухоли. Рентгенологическую диагностику, особенно периферических опухолей, как правило, начинают с флюорографического исследования, которое осуществляют во время профилактических осмотров или при первичном обращении больного в поликлинику. Так было принято в прошлом, XX в. 65 и применяют, к сожалению, в настоящее время. Наш клинический опыт показал, что флюорографическое исследование не является методом ранней диагностики периферической формы злокачественной опухоли легкого и тем более — центральной. При профилактических осмотрах результативным методом сегодня является КТ, при ее отсутствии — цифровая рентгеноскопия. Основными лучевыми методами диагностики НЭОЛ служат: рентгенологическое исследование, КТ и магнитно-резонансная томография (МРТ). Принципиальных отличий от других злокачественных опухолей легких в общепринятом диагностическом ряду для определения локализации и стадии опухолевого процесса нет. Исключением является своеобразная семиотика центральных карциноидных опухолей (Б.Х. Бебезов, 1998; А.Х. Трахтенберг, В.И. Чиссов, 2000, 2009; М.Д. Тер-Ованесов., Б.Е. Полоцкий, 2005; F. Davini и соавт., 2009; F.C. Detterbeck, 2010). По аналогии с раком легкого карциноид может локализоваться в легочной паренхиме и бронхах, что предопределяет выделять центральную и периферическую клиникоанатомические формы. По отношению к стенке бронха карциноид может обладать экзофитным, эндофитным и смешанным типом роста. В отличие от рака, карциноиды чаще (до 80 %) имеют центральную клинико-анатомическую форму, чем периферическую, в соотношении 4:1. При карциноидных опухолях легких рентгенологическая картина зависит от клинико-анатомической формы, типа и степени дифференцировки опухоли. При центральном карциноиде выявляют разную степень нарушения бронхиальной проходимости (гиповентиляция, ателектаз) в соответствующих пораженному бронху отделах легкого. Изучение состояния бронхиального дерева на основании результатов томографии позволяет отметить, что у 40 % больных на томограммах определяют типичную картину (рис. 6.1) «аденомы» бронха — экзофитное образование на широком основании с гладкой, четко очерченной поверхностью на 66 Рис. 6.1. Компьютерная томография органов грудной клетки. Центральный карциноид правого главного бронха фоне воздушного столба или полуокружный дефект заполнения с четкими контурами. Вдаваясь в просвет бронха, экзофитный компонент опухоли почти полностью перекрывает просвет бронха, оставляя узкую щель вдоль противоположной стенки. У 1/3 больных видно сужение бронха, с вогнутой линией обрыва, с выпуклостью в сторону главного бронха, остроконечной или пикообразной (см. рис. 6.1). Картину «аденомы» бронха, тупую культю, плоский дефект наполнения на одной стенке чаще наблюдают при ТК, а симптом концентрического сужения бронха — при низкодифференцированном. Если опухолевый узел, вызывающий сужение бронха, НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ Рис. 6.2. Компьютерная томограмма органов грудной клетки. Высокодифференцированный карциноид дистальной трети левого главного бронха. Уменьшение объема левого легкого, смещение средостения влево сливается с ателектазированной долей и при этом обнаруживают увеличенные ЛУ корня, рентгенологические проявления практически соответствуют картине центрального рака легкого. Анализ рентгенологической семиотики показал, что в таких случаях нет признаков, позволяющих дифференцировать данные заболевания и однозначно установить диагноз центрального карциноида (рис. 6.2). При периферическом карциноиде в рентгенологической картине находит отражение гистологический вариант карциноида и фазы его роста. Высокодифференцированный (типичный) карциноид проявляется в виде четко очерченной, чаще округлой тени размером 3,6 см (в среднем), однородной структуры, расположенной на фоне неизмененной легочной ткани, и напоминает доброкачественную опухоль легкого (рис. 6.3, 6.4). При КТ карциноидные опухоли легкого имеют высокую интенсивность сигнала (рис. 6.5). Рентгенологические проявления умеренно дифференцированного (атипичного) периферического карциноида разнообразны и зависят от фазы развития опухоли. Характерно отсутствие четкости очертаний узла по всему периметру или по одной полуокружности. У 1/3 больных опухоль имеет вид нечетко очерченного узла округлой или вытянутой формы, его длинник Рис. 6.3. (а) Компьютерная томография органов грудной клетки. Периферический типичный карциноид верхней доли правого легкого. (б) Иммуногистохимическое исследование: положительная экспрессия адренокортикотропного гормона в клетках опухоли располагается вдоль бронхов и сосудов. Реже определяется дольчатость, при этом тень как бы состоит из нескольких узлов, что обусловливает грушевидную форму и бугристость очертаний (см. рис. 6.5). Размер опухолевого узла варьирует от 3,5 до 12 см, составляя в среднем 5,8 см, полость распада в опухоли — казуистика. При расположении карциноида в плащевой зоне легкого близко к плевре (с вовлечением ее в процесс) видны грубые тяжи между тенью опухоли и грудной стенкой. Рентгенологическая картина низкодифференцированного карциноида не отличается от таковой при периферическом раке. Часто выявляют увеличенные внутригрудные ЛУ, что бывает и при мелкоклеточном раке. Методы диагностики нейроэндокринных опухолей легких 67 Рис. 6.4. Периферический высокодифференцированный карциноид верхушечного сегмента нижней доли левого легкого: а — рентгенограмма в прямой проекции; б — томограмма в боковой проекции Рис. 6.5. Периферический карциноид верхней доли правого легкого: а, б — рентгенограммы; в, г — компьютерные томограммы 68 НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ Таким образом, на основании результатов КТ с достаточной степенью уверенности можно диагностировать центральный ТК, а выявление симптомов центрального рака не исключает низкодифференцированный карциноид. Рентгенологические признаки периферического ТК также соответствуют проявлениям доброкачественной опухоли (аденомы) и саркомы, а симптомы низкодифференцированного карциноида мало отличаются от таковых при раке. КТ — более информативный метод диагностики НЭОЛ, чем традиционные рентгенологические методы. В последние годы в специализированных клиниках это обязательный метод исследования. Преимущества метода — возможность получить изображения поперечных срезов анатомических структур грудной полости и контрастность снимков благодаря высокой структурной и пространственной разрешающей способности (Б.И. Ищенко и соавт., 2001; И.Е. Тюрин, 2003; С.Е. Седых, Е.И. Кашутина, 2004; G.A. Silvestri и соавт., 2003). Дополнительные дифференциально-диагностические признаки могут быть установлены при контрастировании (болюсном усилении) и изучении характера степени васкуляризации шаровидных теней (С.А. Седых, 1999; S.J. Swensen и соавт., 1992). При периферическом раке выявляют накопление контрастирующего вещества и хаотичное распределение его внутри узла (рис. 6.6), а для доброкачественного образования характерны концентрация препарата на периферии в виде кольца или его отсутствие (рис. 6.7, табл. 6.1). Рис. 6.6. Компьютерная томограмма (компьютерная томография с контрастированием). Периферический рак верхней доли левого легкого (а). Накопление контрастного вещества (б ) и хаотичное распределение его внутри узла (в) Методы диагностики нейроэндокринных опухолей легких 69 Лечение больных с нейроэндокринными опухолями легких 7.1. Онкологические принципы радикальных операций Хирургическое лечение больных c НЭОЛ должно базироваться на следующих основных принципах: радикализм операции, соблюдение принципов абластики и антибластики. Следует также проводить рациональную профилактику рецидивов и метастазов. Радикализм операции Еще в начале XX в. была сформулирована цель оперативного вмешательства при злокачественных опухолях: удаление первичной опухоли единым блоком с клетчаткой и ЛУ, содержащими раковые эмболы, проникшие в них через лимфатические пути. В 1960 г. А.И. Раков расширил это понятие и сформулировал основные принципы удаления органа, пораженного злокачественной опухолью: вмешательство должно включать удаление органа и регионарного лимфатического коллектора в пределах анатомической зоны и фасциальных футляров. В настоящее время под радикализмом операции подразумевают онкологически обоснованное удаление пораженного органа или его резекцию в пределах здоровых тканей с клетчаткой и ЛУ зон регионарного метастазирования. Радикальность вмешательства подтверждают макроскопически и результатами срочного морфологического исследования ткани, расположенной по краю разреза. 116 Основные условия радикализма операции при мелко- и крупноклеточном НРЛ: zобязательное удаление единым блоком пораженной доли или всего легкого и регионарно зависимых ЛУ с окружающей клетчаткой в пределах здоровых тканей, т. е. с соблюдением принципов анатомической футлярности и физиологического пути метастазирования; zотстояние линии пересечения бронха при центральной форме рака на 1,5–2 см от видимого края опухоли, а при карциноидах — 0,5–1,0 см; отсутствие микроскопически определяемых опухолевых клеток в крае пересеченных бронха и сосудов. Регионарные ЛУ легкого в зависимости от этапа оттока лимфы согласно систематизации IASLC (2009) разделяют на 15 групп: субсегментарные (#14), сегментарные (#13), долевые (#12), междолевые (#11), корня легкого (#10), легочной связки (левые и правые) (#9), параэзофагеальные (правые и левые) (#8 L/R), субкаринальные (# 7), парааортальные (#6), субаортальные (#5), нижние паратрахеальные (#4 L/R), преваскулярные (a), ретротрахеальные (P) (#3), верхние паратрахеальные (# 2 L/R), нижние шейные, надключичные (L/R#1). Обязательные регионарные лимфатические коллекторы — трахеобронхиальные узлы. Через коммуникантные лимфатические сосуды они широко анастомозируют с разными группами ЛУ: с узлами переднего и заднего средостения, шеи (надключичные, глубокие шейные), забрюшинного пространства (чревные). При резекциях долю следует удалять единым блоком с клетчаткой и ЛУ не только первого регионарного коллектора (легочные, междолевые или бронхопульмональные, корневые), но и второго (парааортальные и субаортальные слева, верхние и нижние трахеобронхиальные). Такие операции при карциноидах не противоречат принципам онкологического радикализма. При обнаружении в трахеобронхиальных узлах метастазов выполняют расширенную медиастинальную лимфаденэктомию, включающую удаление наивысших средостенных ЛУ. При этом крайне важно знать пути оттока лимфы от долей легкого в регионарные ЛУ (см. табл. 7.2. и рис. 7.14). Абластика Абластика — хирургический принцип профилактики рецидива и метастазирования злокачественной опухоли, заключающийся в ее удалении единым блоком с путями лимфооттока в пределах здоровых тканей. Она предусматривает также профилактику рассеивания раковых клеток в ране и за ее пределами. При нейроэндокринном раке и низкодифференцированном карциноиде легкого в это понятие входит удаление органа с клетчаткой и ЛУ регионарных зон, первоначальная обработка вен, промывание плевральной полости в конце операции, эвакуация жидкости из плевральной полости в послеоперационном периоде. Эффективность хирургического лечения больных НРЛ в значительной степени снижается вследствие развития рецидива, метастазов в регионарных ЛУ и отдаленных органах в течение первых 2–3 лет после операции. После многих оперативных вмешательств рецидив заболевания может быть не только результатом сохранения части опухолевой ткани в культе бронха (так называемый рестрецидив) или пораженных метастазами ЛУ в корне легкого и средостении, но и проявлением роста имплантированных тем или иным путем опухолевых клеток или их комплексов. Изучение причин смерти больных в отдаленные сроки после радикальных операций показало, что у 30–42 % она наступает в результате рецидива и(или) метастазирования во внутригрудные ЛУ без отдаленных метастазов, у половины — вследствие метастазирования в отдаленные органы без рецидива в грудной полости. Основная причина развития локального рецидива — оставление опухолевых клеток в культе бронха как следствие пересечения бронха в границах опухолевого поражения (С.Р. Добровольский и соавт., 1982; A. Hiroyoshi и соавт., 1989). По данным разных авторов, границы протяженности опухолевой инвазии по бронху находятся на расстоянии от 1,0 до 2 см от видимых пределов роста опухоли. Л.Н. Бисенков и соавт. (1998) изучили особенности и закономерности выявления опухолевых клеток в стенке бронха проксимальнее видимой границы опухоли при центральном раке. Совпадение макро- и микроскопических границ опухолевого роста было установлено у 46,3 % больных. На расстоянии 5 мм возможная частота обнаружения опухолевых клеток равна 25,9 %, 10 мм — 13 %, 15 мм — 5 % и 20 мм — всего 1,9 %. Существует тенденция к увеличению протяженности опухолевой инвазии при недифференцированных формах рака (мелкои крупноклеточный нейроэндокринный), а также при метастазах в средостенных ЛУ. Распространение опухолевых клеток происходит в подслизистой (44,8 %) и адвентициальной оболочке (24,1 %), в обеих оболочках одновременно (27,6 %). Опухолевую инвазию наблюдают и в других внелегочных органах и структурах, резецируемых при комбинированных операциях. В перикарде опухолевые клетки определяют на расстоянии 1,5 см от видимых границ врастания опухоли в 2,5 % случаев, в грудной стенке на расстоянии 2 см — в 7,4 %, в диафрагме на расстоянии 1,5 см — в 16 %. Это обусловливает необходимость обязательного проведения срочного морфологического исследования ткани по краю разреза не только резецируемых трахеи и бронхов, но и других органов и тканей. Установлены многие причины быстрого развития рецидива опухоли после хирургического лечения. Известно, что при операци- Лечение больных с нейроэндокринными опухолями легких 117 ях, выполненных по поводу рака легкого с тщательным соблюдением принципа абластики, в смывах из плевральной полости в 40–60 % обнаруживают элементы опухоли, которые могут быть причиной развития ранних рецидивов и имплантационных метастазов. Так, А.С. Барчук (1967) исследовал содержимое плевральной полости во время торакотомии у больных раком легкого. До ревизии легкого опухолевые клетки выявлены у 14,7 % больных, а после операции — у 41 %. Элементы опухоли значительно чаще обнаруживали при удалении ЛУ, содержавших метастазы недифференцированного рака (60 %), и при поражении висцеральной плевры периферическим раком (62 %). В течение 2,5 года среди больных, у которых были выявлены раковые клетки в плевральной полости, вследствие рецидива и метастазов умерли 61 %, а среди больных, у которых такие клетки отсутствовали, — только 18 %. В последнее время у больных с небольшим плевритом, выявленным при торакотомии, периферической форме рака, прорастающего в висцеральную, особенно париетальную плевру, после операции и резекции костальной плевры или грудной стенки, мы осуществляем флюоресцентную диагностику всей плевральной полости. Подозрительные участки плевры удаляем для срочного интраоперационного морфологического исследования. Это дало возможность выявить микрометастазы в плевре, что служило показанием для фотодинамической терапии с лазерной обработкой всей париетальной плевры. Накоплен значительный клинический материал, но сделать однозначный вывод об эффективности такой методики преждевременно. Набор клинических наблюдений продолжается. Особого внимания заслуживают наши данные (1961–1976 гг.) о выявлении метастазов в отдаленных органах у умерших вследствие послеоперационных осложнений. Частота подобных метастазов варьирует от 14 до 31 %. Таким образом, приблизительно у каждого четвертого больного операция, рассматриваемая как радикальная, в действительности является паллиативной. Частота выявления отдаленных метастазов 118 увеличивается при обнаружении во время операции метастатического поражения внутригрудных (средостенных) ЛУ, а также при недифференцированной форме рака легкого (мелко- и крупноклеточном нейроэндокринном). Факт, что значительная часть больных раком легкого умирает в первые 2 года после операции, позволяет предположить нерадикальный характер хирургического лечения. В настоящее время нет критериев, на основании которых можно установить, была операция радикальной или имеются нераспознанные явные либо латентные отдаленные метастазы, микроскопические опухолевые комплексы, сохраняющие способность к пролиферации и дающие рост очагам опухоли. Существованием этих клеток и метастазов рака в доклинической или ранней клинической, но нераспознаваемой фазе его развития и объясняют неудовлетворительные результаты многих, казалось бы, безусловно радикальных операций. В этих случаях, несмотря на удаление первичной опухоли и метастазов в регионарных ЛУ, больного нельзя считать полностью излеченным. В связи с этим любые лечебные и профилактические воздействия, предотвращающие возможность диссеминации опухолевых клеток во время операции, а также нарушающие и подавляющие впоследствии их жизнедеятельность, служат залогом эффективности оперативного вмешательства и стойкого выздоровления (А.Х. Трахтенберг, 1992; М.И. Давыдов, Б.Е. Полоцкий, 1994; R.J. Ginsberg, 1995, и др.). Таким образом, понятие «радикализм операции» следует рассматривать с биологических и клинических позиций. Тезис о том, что в биологическом смысле операция никогда не может быть радикальной, трудно оспаривать в теоретическом плане. Однако как объяснить факт, что при нейроэндокринном раке и АК легкого в стадии T1N0M0 благодаря выполнению операции излечивают лишь около 70 % больных? Биологически оценить степень истинной радикальности операции на современном этапе невозможно. Контрольные сроки жизни после лечения 5 и 10 лет условны. С клинических позиций радикализм операции пока можно оценивать НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ только на основании ближайших и отдаленных 5-летних результатов. Антибластика Антибластика предусматривает воздействие (повреждение или разрушение) до, во время и/или после операции на опухолевые элементы, которые остаются или могут остаться в организме больного и приводят к рецидиву заболевания. Антибластической активностью обладают лучевое лечение и противоопухолевая химиотерапия, проводимые в предоперационном и/или послеоперационном периоде. Такое лечение всегда осуществляют при метастатическом поражении внутригрудных ЛУ, когда трудно обеспечить абластичность оперативного вмешательства. По-видимому, в дальнейшем будет иметь значение иммунотерапия, направленная на активизацию защитных функций организма, и некоторые методы воздействия, которые будут применять в дополнение к операции. Большие надежды связаны с интраоперационной фотодинамической терапией. Профилактика рецидива и метастазов Профилактика рецидива и метастазов — наиболее сложная задача в хирургии НЭОЛ. Залог предотвращения рецидива заболевания — радикализм операции, соблюдение принципов абластики и антибластики, применение по показаниям пред- и/или послеоперационной лучевой терапии, химиотерапии и других методов. Однако до сих пор нет конкретных предложений по обеспечению полного уничтожения опухолевых клеток и их комплексов в организме после операции при поздних стадиях (IIIA–IIIВ). Прогресс в хирургическом лечении больных во многом обусловлен ранней диагностикой, точным определением истинной распространенности процесса, т. е. установлением более четких показаний к операции, улучшением техники оперативного вмешательства и выбора оптимального его объема. Асептика и антисептика Операции по поводу НЭОЛ обширны, травматичны, продолжительны, сопровождаются пересечением бронхов, легочной ткани и множества лимфатических путей. Их выполняют в основном у больных средне- го и пожилого возраста, у многих есть заболевания сердечно-сосудистой системы или они ослаблены в результате раковой и гнойной интоксикации. Радикализм операции, абластика и антибластика предполагают скрупулезное выполнение правил асептики и антисептики — комплекса воздействий, способствующих благоприятному непосредственному исходу вмешательства. Соблюдение принципов общей хирургии особенно важно при бронхопластических операциях, требующих аккуратности и последовательности в выполнении всех этапов. Санация бронхиального дерева до операции, промывание бронхов во время пластической операции и плевральной полости по окончании основного этапа оперативного вмешательства, замена инфицированных инструментов и перчаток в процессе операции, правильное дренирование плевральной полости обычно способствуют уменьшению возможностей развития гнойных осложнений и обеспечивают гладкое течение послеоперационного периода. Во время и после операции целесообразно провести антибиотикотерапию, учитывая чувствительность микробной флоры. В последние годы все чаще осуществляют активную и пассивную антимикробную иммунопрофилактику. Операции при нейроэндокринных опухолях легкого До настоящего времени во многих публикациях приводят такие термины, как «экономная резекция», «частичная резекция», «радикальная резекция», «сверхминимальная резекция» и др., не всегда верно градируют расширенные и комбинированные вмешательства. Назрела необходимость учета эндоскопических операций при ранних формах центральных злокачественных опухолей бронхов (электро- или лазерная коагуляция, фотодинамическая терапия) как альтернативных торакотомии, особенно при карциноидах. Мы представляем, не бесспорно, следующую систематизацию оперативных вмешательств при НЭОЛ. Объем оперативного вмешательства. I. Пневмонэктомия и ее варианты. II. Резекция легкого: Лечение больных с нейроэндокринными опухолями легких 119 zлобэктомия и ее варианты; zлобэктомия с резекцией и пластикой бронхов и сосудов; zбилобэктомия; zклассическая сегментэктомия. III. Резекция крупных бронхов с опухолью (без удаления легочной ткани) с формированием межбронхиального(ых) анастомоза(ов). IV. Эндоскопическая операция и фотодинамическая терапия: zудаление опухоли (электро-, лазерное), фотодинамическая терапия; zреканализация трахеи или крупных бронхов — первый этап последующего радикального хирургического лечения. Частные аспекты основных радикальных операций При выполнении операций по поводу НЭОЛ требуется высокая оперативная техника, безукоризненное знание хирургической анатомии легких и средостения и слаженная работа операционной бригады. Общие требования для операций — оптимальный хирургический доступ, уточнение характера поражения, определение распространенности его в пределах легкого и на соседние анатомические структуры и органы, а также степени вовлечения в процесс внутригрудных ЛУ. Типичная операция при НЭОЛ заключается в полном удалении пораженного легкого или его доли и всех ЛУ с окружающей клетчаткой. Принципиально важный момент операции — обработка элементов корня легкого или его доли. Цель — не только предупреждение кровотечения и послеоперационных осложнений, но и более полное удаление всех тканей, которые могут быть вовлечены в опухолевый процесс. Сосуды корня легкого после выделения перевязывают двумя лигатурами (одна с прошиванием) и пересекают. Надежный метод — прошивание сосудов корня легкого двурядным танталовым швом с помощью аппаратов. После пересечения сосуда проксимальнее браншей аппарата накладывают лигатуру, которую затягивают при снятии аппарата. Это позволяет полностью исключить возникновение 120 кровотечения в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде. Важнейший этап операции на легком — обработка культи бронха. Для этого используют аппараты — ушиватели органов (УО-40), ушиватели культи бронхов, а также многочисленные способы ручной обработки. Широкое применение отечественных аппаратов для ушивания культи бронха, включая дополнительное наложение восьмиобразных швов на атравматичной игле, укрытие культи бронха лоскутом париетальной плевры, перикардом, междуреберным плевро-мышечным лоскутом, включая большой сальник, не позволяют полностью исключить возникновение бронхоплевральных осложнений и развитие ее несостоятельности, поскольку отечественный механический способ ушивания имеет некоторые недостатки. Основные из них — раздавливание тканей браншами аппарата с нарушением васкуляризации, оставление длинной культи, а также скрытые неисправности аппарата. Самые значительные нарушения кровоснабжения культи бронха отмечают при использовании аппаратов УКЛ и УО-40, скрепки которых расположены в шахматном порядке. В связи с перечисленными недостатками механического способа обработки культи бронха в настоящее время вновь широкое распространение получили ручные способы. Мировой коллективный опыт позволил сформулировать основные принципы операций на легком, в наибольшей степени обеспечивающие успех вмешательства при их соблюдении. Наиболее полно их изложил И. Литтман (1981): zпересечение бронха должно происходить в пределах здоровых тканей; zкультя бронха должна быть максимально короткой и не иметь карманов; zстенки бронха не должны быть полностью освобождены от перибронхиальной ткани, так как в противном случае нарушается васкуляризация. По нашему мнению, оптимален бескультевой метод обработки бронха, разработанный в отделении легочной онкологии МНИОИ им. П.А. Герцена (А.Х. Трахтенберг и соавт., 1983, авторское свидетельство № 1197178). Метод имеет особенности при НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ Рис. 7.1. Бескультевой метод ручной обработки культи главного бронха при пневмонэктомии, разработанный в МНИОИ им. П.А. Герцена (А.Х. Трахтенберг и соавт., 1983) Рис. 7.2. Пересечение главного бронха с оставлением одного хрящевого полукольца. В рамках: прошивание бронха двухрядным танталовым швом с помощью аппарата УО-40 с дополнительными узловыми швами Рис. 7.3. Ушивание культи главного бронха узловыми швами на атравматичных иглах (бескультевой метод). В рамках: вверху — момент ушивания культи бронха, внизу — культя бронха ушита Рис. 7.4. Бескультевой метод ручной обработки бронха при лобэктомии. Клиновидное иссечение устья долевого бронха (МНИОИ им. П.А. Герцена) Лечение больных с нейроэндокринными опухолями легких 121
