Современные подходы к нейропротективной терапии при

53
Современные подходы
к нейропротективной терапии при ишемическом инсульте
В статье обсуждаются принципы нейропротекции у пациентов c острым ишемическим инсультом. Цитиколин
является одним из «старейших» нейропротективных препаратов. Рассматриваются вопросы клинической фармакологии цитиколина, в том числе его фармакокинетики/биотрансформации и фармакодинамики/механизма
действия. Экспериментальные данные, а также результаты многочисленных клинических испытаний продемонстрировали эффективность, безопасность и хорошую переносимость цитиколина (Цераксона) у пациентов
с острым ишемическим инсультом. Следует отметить, что комбинированный прием Цераксона и Актовегина
повышает эффективность лечения у больных, перенесших инсульт. Подобная терапия стимулирует процессы
нейропластичности, в том числе восстановление синаптической трансмиссии.
Ключевые слова: Цераксон, Актовегин, инсульт, нейропротективная терапия
Modern approaches to neuroprotective therapy in ischemic stroke
Е.V. Еkusheva
Ekusheva Eugenia Viktorovna, neurologist, M.D. Scientific-Research Centre, neurological Department
Principles of neuroprotection are discussed in patients with acute ischemic stroke in the article. One of the «oldest» neuroprotective drugs is
Citicoline. The questions of clinical pharmacology of citicoline, including its pharmacokinetics/biotransformation and pharmacodynamics/mode
of action are reviewed. Experimental data as well as the results of a lot of clinical trials demonstrated the efficacy, safety and tolerability of citicoline
(Ceraxon) in patients with acute ischemic stroke. It should be noted, that combined therapy with Ceraxon and Actovegin reinforce efficacy of
rehabilitation in stroke patients. The combination therapy stimulates neuroplasticity mechanisms including recovery of synaptic transmission.
Key words: Ceraxon, Actovegin, stroke, neuroprotective therapy
И
нсульт продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной медицины, являясь
основной причиной глубокой и длительной
инвалидизации населения в экономически развитых
странах [1, 2], причем остаточные явления перенесенного
инсульта различной степени выраженности выявляются
примерно у 75% больных [3] В экономически развитых
странах инсульт занимает третье место в структуре заболеваемости и смертности, и около трети больных умирают
в течение года от начала заболевания [4]. В связи с этим
поиск оптимальных и высокоэффективных методов лечения инсульта с целью снижения риска возникновения
и степени постинсультной инвалидизации является одной
из приоритетных задач современной ангионеврологии
и системы здравоохранения в целом.
В настоящее время определены основные принципы
комплексного лечения ишемического инсульта, составляющего около 80% всех видов острого нарушения
мозгового кровообращения. Это базисная терапия
(коррекция основных жизненно важных функций), реперфузионная терапия (применение антикоагулянтов,
антиагрегантов и тканевых активаторов плазминоге-
Поликлиника 3/2015
на), нейропротекция (предупреждение, прерывание
и уменьшение повреждающего воздействия на мозг),
нейрореабилитация и вторичная профилактика [5].
Патогенетическими направлениями терапии ишемичес­
кого инсульта являются улучшение перфузии ткани мозга
(ранняя реканализация сосуда и реперфузия, характер
которой определяется патогенетическим вариантом развития инсульта) и нейропротекция, которая направлена на
различные этапы ишемического каскада и является стратегически важным звеном в лечении пациентов с острым
нарушением мозгового кровообращения. К достоинствам
нейропротективной терапии постинсультных больных можно отнести: возможность применения на догоспитальном
этапе в пределах терапевтического окна, до проведения
методов нейровизуализации; уменьшение размеров церебральных инфарктов; увеличение терапевтического окна
с расширением возможностей для проведения тромболизиса и защита мозга от реперфузионного повреждения [6].
Условно выделяют первичную нейропротекцию,
предусматривающую прерывание быстрых механизмов
некротической смерти клеток (реакций глутамат-каль-
Неврология
Е.В.Екушева, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник,
Научно-исследовательский отдел неврологии НИЦ ГБОУ ВПО Первый Московский
государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России
54
Неврология
циевого каскада, свободно–радикальных механизмов),
которая применяется с первых минут ишемии и продолжается на протяжении 3 суток после возникновения
инсульта, и вторичную нейропротекцию. Второй вариант
терапевтического воздействия направлен на прерывание
отсроченных молекулярно–генетических механизмов
смерти клеток (апоптоза), в частности, избыточного
синтеза оксида азота и оксидантного стресса; активации
микроглии и связанных с ней дисбаланса цитокинов;
нарушений микроциркуляции и гематоэнцефалического
барьера; иммунных сдвигов, локального воспаления
и трофической дисфункции [6, 7]. Эти процессы способствуют прогрессированию атерогенеза и диффузного
повреждения ткани головного мозга на протяжении
многих месяцев после перенесенного инсульта.
Вторичная нейропротекция входит в комплекс неотложной терапии мозгового инфаркта, может быть начата
через 3–6–12 часов часов после сосудистого инцидента
и должна быть наиболее интенсивной на протяжении
первых 7 суток заболевания. Данное терапевтическое
направление приобретает особое значение в связи с современными представлениями о возможности выживания
клеток мозга в зоне пенумбры или полутени в течение
48–72 ч после инсульта [6]. Адекватное и своевременное проведение вторичного цитопротективного лечения
позволяет сохранить как морфологическую целостность,
так и функциональную активность церебральных клеток,
уменьшая в итоге степень инвалидизации при тяжелых
ишемических поражениях [6], что имеет таким образом
не только терапевтическую, но и профилактическую значимость у больных после инсульта.
В ходе многочисленных клинических исследований,
проводившихся с целью оптимизации вторичной нейропротекции, были разработаны и изучены препараты
различных фармакологических групп с потенциальными
цитопротективными свойствами. К ним относятся: антагонисты глутаматных рецепторов, регуляторы нейротрансмиттерных систем, антиоксиданты, нейропептиды
с нейромодуляторными свойствами и препараты с мембранстабилизирующим действием, к которым относится
цитиколин (препарат Цераксон).
Использование лекарственных средств, способных восстановливать мембрану церебральной клетки
и ее компоненты, является одним из самых актуальных направлений цитопротекции при ишемическом
инсульте. Нейропротективное действие цитиколина
хорошо известно и многократно описывалось в литературе [7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15]. Одними из
первых эффективность цитиколина при церебральной ишемии продемонстрировали ученые из Японии
в конце 60х годов; в этой же стране в 1988 году было
проведено первое многоцентровое двойное слепое
плацебо-контролируемое исследование для изучения
действия препарата при инфаркте мозга [16]. На сегодняшний день цитиколин (Цераксон) является одним из нейропротективных препаратов, в отношении
которого накоплена наиболее полная доказательная
база на основе больших плацебо-контролируемых
исследований в США, европейских странах и Японии.
Цитиколин является природным эндогенным мононуклеотидом (цитидин-5-дифосфохолин), предшественником фосфатидилхолина (лецитина), основного
структурного компонента всех клеточных мембран [7].
Цитиколин увеличивает синтез структурных фосфолипидов, препятствуя распаду мембран церебральных клеток
и восстанавливая их функцию при ишемическом повреждении. Известно, что мембраны нейронов головного
мозга богаты фосфолипидами (фосфатидилхолин, сфингомиелин, фосфатидилэтаноламин и другие), которые
в первую очередь подвергаются разрушению при многих
патологических состояниях, что в дальнейшем приводит
к развитию целого каскада патофизиологических реакций
[11, 17]. В частности, снижение пула фосфолипидов и повреждение клеточных мембран лежат в основе возникновения эксайтотоксического каскада и запуска механизмов
«программируемой» гибели клеток (апоптоза), а также
способствуют развитию отека, ишемии и гипоксии головного мозга [18]. Поэтому неудивительно, что нарушение
метаболизма липидов играет важную роль в гибели нейронов при церебральной ишемии [11, 17].
Большое количество экспериментальных и клинических работ последних лет продемонстрировало как
многообразие фармакологических свойств цитиколина,
так и гораздо более широкий спектр его действия, в том
числе на различные звенья ишемического каскада после
инсульта. В частности, цитиколин участвует в реакциях
синтеза ацетилхолина (улучшение холинергической передачи); угнетает выработку свободных жирных кислот
и свободных радикалов в ишемизированных тканях (антиоксидантный эффект); уменьшает выброс глутамата во
внеклеточное пространство, подавляя глутамат-индуцированный путь апоптоза (модуляция глутаматергической
системы); усиливает синтез и освобождение дофамина
и норадреналина (модуляция дофаминергической и норадреналинергической систем). Кроме того, цитиколин
способствует увеличению синтеза глутатиона и активности
глутатионредуктазы и восстановлению функции Na+/K+АТФазы; снижает образование арахидоновой кислоты,
предотвращая прогрессирование локального воспаления;
уменьшает цитотоксический и вазогенный отек головного
мозга; улучшает ионный транспорт в условиях ишемии
и повышает устойчивость церебральных тканей к гипоксии
[6, 7, 13, 19].
Особый интерес представляет нейрорепаративный
эффект цитиколина и его способность модулировать механизмы нейрональной пластичности, имеющие важное
значение для восстановительного процесса после инсульта
[7, 13, 15, 17, 19]. В экспериментальных работах при церебральной ишемии при использовании специальных режимов магнитно-резонансной томографии или аппаратов
с высокой разрешающей способностью на фоне приема
цитиколина показано уменьшение объема инфаркта и от-
Поликлиника 3/2015
55
Цитиколин (Цераксон) применяется в клинической
практике более четырех десятилетий и показал свою эффективность, безопасность и хорошую переносимость при
ишемическом инсульте, о чем свидетельствует мета-анализ
многочисленных исследований (включая рандомизированные двойные слепые плацебо–контролируемые)
с участием более 11 тысяч человек, в том числе старшего
и пожилого возраста, а также с наличием умеренного
и тяжелого неврологического дефицита [7, 12, 13, 14,
17, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28]. Важно отметить, у пациентов, получавших цитиколин, уровень смертности
и степень инвалидизации были достоверно меньшими
по сравнению с больными, принимающими плацебо, что
оказывало, в том числе, благоприятный экономический
эффект [14, 22].
Крупнейшее многоцентровое рандомизированное
двойное слепое плацебо–контролируемое исследование ICTUS (англ. International Citicoline Trial on Acute
Stroke – международное клиническое испытание цитиколина при остром инсульте) подтвердило безопасность лекарственного средства, в том числе в условиях
проведения системного тромболизиса [13]. Результаты
мета-анализа эффективности цитиколина при остром
ишемическом инсульте на основе данных ICTUS подтвердили общий благоприятный эффект препарата. Была
показана важная роль цитиколина в лечении больных,
не получающих тромболитическую терапию в остром
периоде заболевания, при наличии пенумбры, нейроны
которой можно сохранить [13]. Эти пациенты составляют
большинство в повседневной клинической практике во
всем мире. Результаты ICTUS обнаружили наибольший
эффект нейропротективного препарата у больных в возрасте старше 70 лет (p=0,001); при инсульте умеренной
тяжести с оценкой по NIHSS<14 баллов (англ. National
Institutes of Health Stroke Scale – шкала инсульта Национального Института здоровья) (p=0,021) и у пациентов,
которым не проводился тромболизис (p<0,041). Важно
отметить отсутствие риска развития геморрагической
трансформации при тромболизисе на фоне приема
цитиколина [13].
Сходные данные были получены в крупном постмаркетинговом исследовании с участием более 4 тысяч человек:
продемонстрированы эффективность и безопасность
цитиколина при лечении пациентов с острым ишемическим инсультом [23]. Подавляющему количеству больных
препарат назначался в дозе от 500 до 4000 мг в сутки
перорально в первые 24 часа от начала заболевания.
Через полтора месяца приема цитиколина наблюдалось
достоверное уменьшение неврологического дефицита,
согласно шкале NIHSS, модифицированной шкале степени
Поликлиника 3/2015
инвалидизации Ренкина и индексу повседневной активности Бартела. Также отмечались высокая безопасность
препарата и низкий процент побочных действий (0,73%
случаев) на фоне его приема [23].
Аналогичные результаты эффективности применения
(в том числе пероральной формы препарата) и профиля безопасности цитиколина (Цераксона) у пациентов
с острым ишемическим инсультом были неоднократно
показаны во многих других клинических испытаниях
препарата [7, 12, 15, 20, 22, 26, 29]. Также были продемонстрированы высокая биодоступность пероральной
формы цитиколина (Цераксона), составляющая до 98%,
и его хорошая переносимость даже в больших дозах [7, 12,
26]. Существенное и более быстрое уменьшение объема
инфаркта мозга наблюдалось при раннем применении
лекарственного средства, как и ускорение процессов
постинсультного восстановления и, что очень важно, снижение частоты летальных исходов [12]. Следует отметить,
что во многих клинических исследованиях был обнаружен
дозозависимый эффект цитиколина (Цераксона) с наибольшим результатом терапии у пациентов, принимающих
препарат в дозе 2000 мг в сутки не менее 6 недель [7, 9,
12, 23, 26].
Важно заметить, что цитиколин является единственным нейропротектором, рекомендованным Европейской
организацией по инсульту ESO (англ. European Stroke Organisation) для пациентов с острым нарушением мозгового
кровообращения.
Ряд отечественных исследований эффективности
и безопасности нейропротективной терапии цитиколином
(Цераксоном) показал схожие положительные результаты у больных с ишемическим инсультом [8, 9, 10, 19].
В частности, было получено нейровизуализационное
подтверждение цитопротективного эффекта Цераксона
в отношении потенциально жизнеспособной ткани головного мозга в условиях ишемии на основании проведенной
перфузионной компьютерной томографии [9]. Это свидетельствуют о том, что Цераксон способствует эффективной
и безопасной спонтанной реперфузии за пределами «терапевтического окна» и улучшению клинического исхода
болезни. Именно поэтому лечение Цераксоном у больных
после инсульта необходимо начинать как можно раньше,
включая догоспитальный этап при отсутствии данных
нейровизуализации.
Одним из несомненных преимуществ цитиколина
(Цераксона) при лечении ишемического инсульта является возможность использования препарата на всех
этапах заболевания благодаря существованию различных
форм лекарственного средства (для внутривенного, внут­
римышечного и перорального способов применения).
В частности, наличие формы препарата для приема внутрь
(пероральный раствор) позволяет использовать Цераксона
в самые ранние сроки с момента развития сосудистого
инцидента – на догоспитальном этапе. В острой фазе инсульта предпочтительно парентеральное введение лекар-
Неврология
ека головного мозга, достоверно коррелировавшее с клиническим улучшением [20, 21]. В основе благоприятного
эффекта препарата в отношении неврологического дефицита, лежит увеличение числа эндотелиальных стволовых
клеток в результате влияния препарата на репаративные
процессы [15, 17].
56
Неврология
ственного средства (1000 мг или 10 мл Цераксон каждые
12 ч не менее 6 недель). В восстановительном периоде
после нарушения мозгового кровообращения конкретная
дозировка препарата и длительность его приема определяются тяжестью заболевания и особенностями его течения
(чаще – это 5–10 мл 1–2 раза в день). При меньшей выраженности неврологического дефицита возможен переход
на пероральную форму Цераксона с 3–7-го дня лечения
(раствор для приема внутрь). Следует отметить, что терапию цитиколином возможно продолжить после выписки
пациента из стационара, что имеет важное значение при
ведение больных с ишемическими повреждениями головного мозга.
Недостаточный клинический эффект при применении
препаратов с нейропротективными свойствами или его
отсутствие у больных после инсульта могут быть обусловлены рядом факторов: поздним назначением лекарственного средства, неадекватными дозами его приема
и отсутствием эффективной базисной и реперфузионной
терапии [29]. Кроме того, обширность и тяжесть очагового
поражения вещества мозга вследствие ишемии диктует
в ряде случаев необходимость комплексного подхода при
ведении данной категории пациентов с использованием
нескольких препаратов, имеющих различные механизмы
нейропротекторного действия и влияющих на многие патогенетические звенья церебральной ишемии.
Безусловно, одним из основных критериев выбора
лекарственных средств при проведении восстановительного лечения у постинсультных больных
является их благоприятное воздействие на процессы нейропластичности тканей головного мозга
[10, 19]. Наиболее удачным с этой точки зрения
можно назвать совместное применение цитиколина (Цераксона) и Актовегина, широко и с успехом
используемых в неврологической практике [10].
Безопасность и эффективность указанной комбинированной терапии у больных в остром периоде
ишемического инсульта были подтверждены в отечественных исследованиях [10, 19].
Актовегин — депротеинизированный гемодериват
высокой степени очистки, получаемый из крови телят
путем ультрафильтрации, — применяется в клинической
практике с 70х годов прошлого века. В состав препарата
входят лишь низкомолекулярные соединения, в частности,
аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, гликолипиды,
ферменты, электролиты и олигосахариды, а также хорошо
сбалансированный комплекс макро- и микроэлементов,
обладающих высокой биологической активностью – более
200 биологических компонентов [30].
Следует заметить, что составляющие Актовегин инозитол-фосфоолигосахариды активируют транспорт глюкозы
внутрь клетки, не влияя непосредственно на инсулиновые
рецепторы, и стимулируют активность определенных ферментов, включая пируватдегидрогеназу – ключевой фер-
мент цикла Кребса. Причем, улучшение транспорта глюкозы сохраняется даже в условиях инсулинорезистентности,
и на фоне приема Актовегина уровень глюкозы в крови не
изменяется [31]. Препарат содержит макроэлементы —
натрий, кальций, фосфор и магний, последний является
основой нейропептидных ферментов и каталитическим
центром всех известных нейропептидов. Кроме того, магний, входящий в состав глутатионпероксидазы, участвует
в дальнейшем метаболизме Н2О2, приводя к образованию
глутатиона [32]. Нейроактивные микроэлементы Актовегина — кремний и медь – имеют большое значение для
активизации супероксиддисмутазы. Этот фермент является
одним из ключевых звеньев антиоксидантной защиты,
способствуя превращению супероксидного радикала в его
электронейтральную форму Н2О2 [32].
Эффективность и целесообразность комплексного
применения Актовегина и Цераксона обусловлены тем,
что осуществляющиеся на клеточном уровне эффекты
Актовегина и, прежде всего, дополнительное поступление высокоэнергетических фосфатов [19], обеспечивают
необходимое количество внутриклеточной энергии
для полноценной реализации механизмов Цераксона.
В частности, использование Актовегина, активизирующего супероксиддисмутазу, усиливает антиоксидантный
эффект Цераксона, ингибирующего процесс перекисного окисления липидов. Эти процессы способствуют
защите и сохранению нейронов в условиях ишемии,
кроме того церебральные клетки получают дополнительный ресурс для восстановления своей функциональной
активности.
Таким образом, комбинированное использование
Цераксона и Актовегина способствует инициации,
стимулированию и потенцированию механизмов
нейропластичности головного мозга – реорганизационного процесса, крайне важного для восстановления нарушенных функций после церебральной ишемии [33, 34]. На фоне приема указанных
препаратов наблюдаются различные пластические
изменения на церебральном уровне, например,
синаптическое ремоделирование; реорганизация
нейрональных цепей; формирование новых синапсов и функционирование ранее неактивных связей;
т.е. процессы структурной и функциональной нейропластичности головного мозга [19, 33, 34].
Нейропротекция в остром периоде нарушения мозгового кровообращения является стратегически важным и патогенетически обоснованным терапевтическим направлением
для больных после инсульта. Современный ангионевролог
должен не просто хорошо знать показания и противопоказания к назначению различных лекарственных средств, но
и их фармакокинетику, фармакодинамику, и особенности
взаимодействия разных препаратов между собой. Именно
тогда можно достичь наибольшего эффекта лечения, индивидуально подобранного для каждого пациента.
Список литературы находится в редакции
Поликлиника 3/2015