Первичный антифосфолипидный синдром, имитирующий
реклама
На правах рукописи Джамантаева Ботагоз Даукимовна Первичный антифосфолипидный синдром, имитирующий рассеянный склероз (клиническое, иммунологическое, нейрофизиологическое и нейровизуализационное исследование) 14.00.13 – Нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2007 2 Работа выполнена в Государственном учреждении Научном центре неврологии Российской Академии Медицинских Наук Научный руководитель: доктор медицинских наук Людмила Андреевна Калашникова Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Марина Юрьевна Максимова доктор медицинских наук, профессор Алексей Николаевич Бойко Ведущая организация: Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет Защита диссертации состоится « » октября 2007 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 001.006.01 при Государственном Учреждении Научном центре неврологии Российской Академии Медицинских Наук по адресу 125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, д. 80. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НЦН РАМН. Автореферат разослан «____» сентября 2007 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Сергей Николаевич Иллариошкин 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы Первичный антифосфолипидный синдром (АФС) представляет собой невоспалительное аутоиммунное заболевание, достоверными критериями диагностики которого являются наличие антифосфолипидных антител (аФЛ) в сочетании с артериальными и венозными тромбозами различной локализации и/или невынашиванием беременности [Miyakis S., 2006]. Тромбозы артерий мозга, приводящие к ишемическим нарушениям мозгового кровообращения, являются основным неврологическим проявлением АФС [Калашникова Л.А., 2003, 2005; Brey R., 2000]. К дополнительным клиническим проявлениям АФС относятся ливедо, поражение клапанов сердца, почечный синдром, гемолитическая анемия, и некоторые другие проявления, включая различные неврологические нарушения (эпилепсия, периферическая и зрительная невропатия, хорея, головные боли, синдром, имитирующий рассеянный склероз) [Алекберова З.С., 1988; Калашникова Л.А., 1997, 2003; Насонов Е.Л., 1989; Hughes G.R.V., 1986; Piette J-C., 1996]. Неврологические проявления АФС, имитирующие рассеянный склероз (АФС-ИРС), впервые описанные в 1994 году T.F Scott и соавторами, нередко ошибочно расцениваются как рассеянный склероз (РС). Сходство АФС-ИРС и РС обусловлено молодым возрастом больных, преобладанием среди них женщин, рецидивирующим течением заболевания, «рассеянной» неврологической симптоматикой, а также изменениями в белом веществе полушарий головного мозга, мозолистом теле, мозжечке и стволе мозга, которые выявляются при нейровизуализационном исследовании [Калашникова Л.А., 2001, 2003, 2004, 2005; Chapman J, 2004; Heinzlef O., 2002; Karussis D, 1998]. Природа очагового поражения белого вещества полушарий головного мозга при АФС-ИРС неясна: обсуждаются 2 возможных патогенетических механизма: первичное иммунное повреждение мозга и его ишемия [Калашникова Л.А., 2004; Chapman J, 2004]. Сложность дифференциального диагноза АФС с истинным РС определяется также тем, что при последнем могут выявляются аФЛ, являющиеся основным иммунологическим критерием АФС. Частота их обнаружения по данным 4 некоторых авторов достигает 32% [Chapman J., 2004; Sugiyama Y., 1996; Tourbach A., 1998]. Чаще всего эти антитела принадлежат к изотипу M и являются кофакторнезависимыми. Специальные работы по сравнительному клинико-лабораторно- инструментальному исследованию больных с АФС-ИРС и больных истинным РС отсутствуют, в связи с чем дифференциально-диагностические критерии не разработаны. Недостаточная изученность синдрома, имитирующего рассеянный склероз при первичном АФС, дифференциально-диагностические трудности с истинным РС определили цель и задачи настоящего исследования. Цель работы - изучить клинические, иммунологические, нейровизуализационные, нейрофизиологические особенности АФС-ИРС. Задачи работы: 1. Изучить клинические особенности АФС-ИРС и их отличия от истинного рассеянного склероза. 2. Исследовать антитела к различным фосфолипидам (кардиолипину – аКЛ, фосфатидилэтаноламину – аФЭ, фосфатидилхолину – аФХ) и кофакторному белку β2-гликопротеинуI (аβ2ГПI) при АФС-ИРС и РС. 3. Исследовать антитела к некоторым нейроспецифическим антигенам: основному белку миелина (ОБМ), нейроспецифичной энолазе (НСЕ), глиофибриллярному кислому белку (ГФКБ) при АФС-ИРС и РС. 4. Исследовать клеточный иммунитет (СД3, СД4, СД8) и общие показатели гуморального иммунитета (IgG, IgA, IgM, циркулирующие иммунные комплексы) при АФС-ИРС и РС. 5. Исследовать состояние вещества головного мозга с помощью МРТ при АФС-ИРС и РС. 6. Исследовать состояние зрительных нервов и пирамидного пути с помощью электрофизиологических методов (зрительные вызванные потенциалы – ЗВП, соматосенсорные вызванные потенциалы – ССВП, транскраниальная магнитная стимуляция – ТМС) при АФС-ИРС и РС. 5 Научная новизна Впервые лабораторных отличительные на основе и комплексной инструментальных черты АФС-ИРС и оценки результатов исследований РС, на клинических, показаны которых общие и основывается дифференциальная диагностика этих двух заболеваний. Впервые проведено исследование антител к нейтральным фосфолипидам – аФЭ, аФХ, антител к нейроспецифическим белкам, общих показателей клеточного и гуморального иммунитета, изучено состояние пирамидных путей с помощью транскраниальной магнитной стимуляции, что имеет значение для понимания патогенеза АФС-ИРС. Впервые на основе сравнительного исследования АФС-ИРС и АФС, проявляющегося цереброваскулярными нарушениями (ЦВН), показаны их различия. Они касаются не только клинических и нейровизуализационных проявлений, но и особенностей профиля аФЭ, частоты обнаружения антител к нейроспецифическим белкам, состояния зрительных и пирамидных путей. Это косвенно позволяет предположить различный генез повреждения нервной ткани при АФС-ИРС и АФС-ЦВН, а именно роль первичного, а не ишемического повреждения нервной ткани при АФС-ИРС. Практическая значимость Впервые на основе сопоставительного анализа результатов клиниколабораторно-инструментального исследования АФС-ИРС и РС разработаны дифференциально-диагностические критерии этих двух заболеваний. Основное дифференциально-диагностическое значение имеет наличие при АФС-ИРС системных проявлений АФС (тромбозы, невынашивание беременности) и обнаружение аФЛ в диагностически значимом титре, что нехарактерно для рассеянного склероза. Дополнительное значение имеет присутствие у больных АФС-ИРС неврологических расстройств, характерных для АФС (эпилептические припадки, хорея, головные боли), наличие у них «ревматических» проявлений (артралгии, боли в позвоночнике), некоторые особенности локализации очагов поражения в головном мозге по данным нейровизуализации и отличия фенотипического состава лимфоцитов. 6 Впервые показано, что изменение параметров ЗВП и ТМС, характерные для РС, наблюдаются и при АФС-ИРС, в связи с чем они не могут служить дифференциально-диагностическим критерием между этими заболеваниями. Показано, что у небольшого процента больных РС выявляются аФЛ. Однако низкие титры аКЛ, их кофакторная независимость (аКЛ изотипа G), слабая активность волчаночного антикоагулянта (ВА) указывают на их патогенетическую незначимость и не позволяют расценивать их как иммунологические маркеры АФС. Основные положения, выносимые на защиту 1. Антифосфолипидный синдром, имитирующий рассеянный склероз (АФСИРС), является одним из заболеваний, с которым необходимо проводить дифференциальный диагноз рассеянного склероза. 2. Дифференциальный диагноз основывается на наличии у больных с АФСИРС системных и неврологических проявлений АФС, а также антител к фосфолипидам, что нехарактерно Дополнительное значение имеют нарушений, отличительные лимфоцитов и для рассеянного склероза. некоторые отличия неврологических особенности фенотипического состава некоторые особенности локализации очагов поражения в головном мозге при АФС-ИРС и РС. 3. Исследование вызванных потенциалов, в первую очередь зрительных, определение антител к нейроспецифическим белкам, а также транскраниальная магнитная стимуляция не имеют дифференциальнодиагностического значения, поскольку изменение их параметров при АФСИРС и РС носит сходный характер. 4. АФС-ИРС является одним из неврологических проявлений АФС, который отличается от ишемического основного инсульта неврологического – не только проявления клинически, но АФС – и по иммунологическому профилю, состоянию пирамидных путей и зрительных нервов. Патогенез АФС-ИРС, по-видимому, не связан с ишемией головного мозга. 7 Апробация работы Материалы диссертации доложены на Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2004, 2006 годы), 11-th International Congress on Antiphospholipid antibodies (Сидней, Австралия, 2004 год), X Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Греция, Афины, 2005 год), на клинической конференции ГУ НИИ неврологии РАМН (26 января 2006 года) «Антифосфолипидный синдром и рассеянный склероз: вопросы дифференциальной диагностики», IV Российской Конференции «Нейроиммунопатология» (Москва, 2006 год), Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006 год), 11-ом Конгрессе Федерации Неврологических Обществ (Брюссель, Бельгия, 2007 год), Научно-практической конференции c международным участием «Транскраниальная магнитная стимуляция и вызванные потенциалы мозга в диагностике и лечении неврологических больных» (Москва, 2007 год). Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников II, III и VI отделений, лабораторий нейрофизиологии и гемореологии и гемостаза ГУ НИИ Неврологии РАМН 7 мая 2007 года. Публикации По теме диссертации опубликованы 11 научных работ, 1 сдана в печать. Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы (36 отечественных и 191 зарубежных работ). Работа содержит 18 таблиц и 5 рисунков. Автор выражает искреннюю благодарность руководителю лаборатории клинического анализа ГУ НИИ Ревматологии РАМН, к.м.н. Александровой Елене Николаевне и к.м.н. Александру Александровичу Новикову, руководителю лаборатории стандартизации Гематологического Научного методов Центра контроля РАМН, к.б.н. препаратов Берковскому плазмы Арону Леонидовичу, руководителю лаборатории Государственного Научного Центра Социальной и Судебной Психиатрии им. В.П. Сербского, д.м.н., членкорреспонденту РАМН, профессору Владимиру Павловичу Чехонину и к.м.н. Ольге Ивановне Гуриной за научно-консультативную помощь, оказанную на всех этапах исследования. 8 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Пациенты. Среди 142 больных с АФС, имевших различные неврологические нарушения, которые обследовались и наблюдались в 3 сосудистом отделении ГУ НИИ неврологии РАМН, у 16 больных (11%) неврологические нарушения имитировали рассеянный склероз (АФС-ИРС) (1 группа). Общая характеристика больных представлена в Таблице 1. Среди 16 больных АФС-ИРС было 14 женщин и 2 мужчин, в возрасте от 22 до 50 лет, (ср. возраст 30,1±9,4 лет). Длительность заболевания, считая от начала неврологических проявлений, колебалась от 2 до 20 лет (в среднем, 8,7±4,9 лет). Основную группу сравнения составили 30 выборочных больных с достоверным по критериям MCDonald (2001) рассеянным склерозом (2 группа). Никто из больных на момент обследования не получал гормональную терапию. Кроме того, дополнительную группу сравнения (3 группа) составили 47 больных АФС с цереброваскулярными нарушениями (АФС-ЦВН). Среди них было 39 женщин и 8 мужчин, в возрасте от 34 до 68 лет, (ср. возраст 52,8±9,5 лет). Больным проводилось иммунологическое исследование (аКЛ, аβ2ГПI, аФЭ, аФХ, ВА, НСБ, общее иммунологическое исследование), целью которого была оценка особенностей иммунологических расстройств при различных неврологических проявлениях АФС: цереброваскулярных нарушениях и АФС-ИРС. Еще одну дополнительную группу сравнения (4 группа), составили 20 больных (8 мужчин, 12 женщин, средний возраст 69,80±5,64 лет) с артериальной гипертонией и атеросклерозом, имевших лакунарные инсульты и признаки лейкоареоза. Больным данной группы проводилась МРТ головного мозга, целью которой явилось сравнение выявленных изменений с таковыми при АФС-ИРС (один из подходов к пониманию генеза повреждения мозга при АФС-ИРС). 9 Таблица 1. Общая характеристика больных АФС-ИРС РС АФС-ЦВН ДЭ 16 30 47 20 Число больных Пол - женщины 14 87% 22 73% 39 82% 12 60% - мужчины Возраст больных при начале заболевания Возраст больных на момент осмотра Длительность заболевания Критерии Макдональда, 2001г. 2 12% 8 26% 8 17% 8 40% 30,1±9,4 29±7,8 32,6±9,4 60,6±7,6 34,8±7,2 34±9,6 52,8±9,5 69,8±5,6 8,6±4,9 6,7±4,6 12,4±6,7 17,2±9,4 16 100% 30 100% 0 0% 0 0% Методы. Всем больным проводили клиническое обследование (сбор анамнеза, исследование неврологического статуса), определяли антитела к фософолипидам (аКЛ, аФЭ, аФХ, аβ2ГП1, ВА), антитела к НСБ (ОБМ, НСЕ, ГФКБ), проводили общее иммунологическое и нейрофизиологические исследования (ЗВП, ССВП, ТМС), МРТ головного мозга. При неврологическом обследовании были использованы критерии McDonald (2001) для диагностики РС, шкала оценки состояния функциональных систем J.F. Kurtzke [Neurological assessment Kurtzke functional systems, 1983] и расширенная шкала инвалидизации ]Neurological assessment Kurtzke expanses disability status scale, EDSS, 1983], позволяющая оценить в баллах выраженность объективных неврологических симптомов. Исследование аФЛ проводилось в лаборатории клинической иммунологии НИИ Ревматологии РАМН, (зав.лаб., к.м.н Е.Н. Александрова) с помощью иммуноферментного метода. Исследовались антитела к отрицательно заряженному фосфолипиду – кардиолипину (аКЛ), антитела к нейтральным фосфолипидам – фосфатидилэтаноламину (аФЭ) и фосфатидилхолину (ФХ), а также основному кофакторному белку аКЛ – β2ГПI. 10 АКЛ были исследованы у 16 больных АФС-ИРС, 37 больных с РС и 30 больных АФС-ЦВН. Уровень аКЛ (изотипы IgG, IgM), превышающий 23 GPL и 26 MPL (международные единицы), считался положительным. АФЭ были исследованы у 12 больных АФС-ИРС, 10 больных РС и 17 больных с АФС с цереброваскулярными заболеваниями. Верхняя граница нормы для аФЭ (изотипы G и M), предложенная в коммерческом наборе фирмойпроизводителем «BCM diagnostic», cоставила <15,0 Ед/мл. АФХ (изотипы G и M) исследовались у 13 больных АФС-ИРС, 30 больных РС, 47 больных АФС-ЦВН. Верхняя граница нормы, рассчитанная как среднее +3SD при обследовании 50 здоровых доноров, составила <1,05 Ед/опт.пл. для изотипа G и 3,2 Ед/опт.пл. для изотипа М. Антитела к β2ГПI исследовались у 15 больных с АФС-ИРС, 18 больных РС и у 36 больных АФС. ВА определялся по удлинению времени свертывания бестромбоцитарной плазмы в ряде фосфолипид-зависимых коагуляционных тестов, которое не коррегировалось смешиванием с равным количеством плазмы здорового донора (лаборатория стандартизации методов контроля препаратов плазмы, Гематологический научный центр РАМН, руководитель к.б.н. А.Л.Берковский). Антитела к нейроспецифическим белкам (ОБМ, НСЕ, ГФКБ) исследовались с помощью иммуноферментного анализа в лаборатории иммунохимии Государственного Научного Центра социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского (руководитель лаборатории - д.м.н., проф. В.П. Чехонин) совместно с к.м.н. О.И. Гуриной. Обследовано 13 больных АФС-ИРС, 47 больных АФС-ЦВН и 38 больных с РС. Общее иммунологическое исследование проводилось всем больным в лаборатории экспериментальной иммунологии ГУ НИИ неврологии РАМН, совместно с к.м.н. И.Г. Жирновой и к.м.н. Л.В. Комельковой. Использовались моноклональные антитела и метод непрямой иммунофлюоресценции, в части случаев с помощью проточной цитометрии (цитометр EPICS XL фирмы Beckman Coulter). Определялись основные субпопуляции лимфоцитов, и содержание основных классов иммуноглобулинов и иммунных комплексов. 11 Исследование зрительных и соматосенсорных вызванных потенциалов и ТМС выполнялись в лаборатории электрофизиологии ГУ НИИ неврологии РАМН (д.б.н., профессор Гнездицкий В.В., к.б.н. Корепина О.С.) Обследованы 16 больных АФС-ИРС, 17 больных РС, 16 больных АФС-ЦВН и 17 здоровых доноров. Исследования выполнялись на приборе «Нейро МВП и Нейро МС» фирмы Нейрософт (Иваново) по методикам, ранее описанным в литературе [Гнездицкий В.В, 2003, 2004; Никитин С.С., 2003]. Статистическая обработка. Статистический анализ данных проводился с использованием коммерческого пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., USA). Достоверность полученных данных оценивалась по непараметрическому критерию Mann-Witney и точному критерию Фишера. Нормальные распределения признаков описывались средними значениями и средне-квадратическими отклонениями (M±SD). Во всех видах статистического анализа различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика больных Неврологические проявления. Неврологические проявления АФС-ИРС были представлены зрения, редко парезами, – характеризовалось вестибуломозжечковыми тазовыми нарушениями рецидивирующим нарушениями, (Табл.2). развитием Течение указанных снижением АФС-ИРС неврологических расстройств, что у некоторых больных сочеталось с вторичным постепенным нарастанием отдельных проявлений. Сравнение неврологических проявлений при АФС-ИРС и РС показало, что двигательные нарушения при АФС-ИРС чаще всего были представлены легкими или умеренными гемипарезами (63%), редко – легким нижним парапарезом (6%), тогда как при РС – наоборот (7% и 50%, соответственно, р<0,0002 и р<0,0033). Частота зрительных нарушений при АФС-ИРС (53%) и РС (50%) статистически значимо не отличалась, однако качественно они различались: для АФС было характерно рецидивирующее, одностороннее кратковременное снижение зрения, тогда как при РС зрение на один или оба глаза снижалось в течение нескольких 12 дней/недель с последующим полным или частичным восстановлением, нередко только после ретробульбарного введения стероидов. Значительно реже (12%) зрение у больных АФС-ИРС снижалось постепенно, в одном случае – до слепоты, что не наблюдалось у обследованных нами больных РС. Вестибуломозжечковые и тазовые нарушения чаще наблюдались при РС (93% и 40%, соответственно), чем АФС-ИРС (44% и 6%, р<0,0004 и р<0,01). Таблица 2. Неврологические проявления АФС-ИРС Симптомы Парезы АФС-ИРС n=16 n % 12 75% РС n=30 n 7 р % 70% нз 10 63% 2 7% 0,0002 • гемипарез 1 6% 15 50% 0,0033 • нижний парапарез # 1 6% 4 13% нз • монопарезы 7 44% 28 93% Вестибуломозжечковые 0,0004 нарушения 9 53% 15 50% нз Снижение зрения 7 41% 0 0 0,0001 • преходящее, кратковременное • остро развившееся, продолжительное 0 0 13 43% 0,001 (дни/ недели) с полным/частичным восстановлением • постепенно 2 12% 0 0 нз прогрессирующее снижение зрения 1 6% 12 40% Тазовые нарушения 0,01 Степень 1.0 ± 0,24 3,0 ± 1,02 0,01 инвалидизации** # - Чаще всего легкие или умеренные гемипарезы ** Шкала функциональных систем J.F.Kutrzke и расширенная шкала инвалидности. Общая характеристика неврологических симптомов, обнаруживаемых при осмотре, представлены в Табл.3. При неврологическом осмотре у больных с АФСИРС по сравнению с больными РС реже выявлялся нистагм (37% против 70%, р<0,05), координаторные нарушения (25% против 77%, р<0,001), двустороннее повышение сухожильных рефлексов (31% против 60%, р>0,05), патологические стопные рефлексы (25% против 53%, р>0,05), тазовые нарушения (6% против 40%, р<0,01), проводниковое нарушение чувствительности – 6%, против 47% (р<0,001). 13 В отличие от этого, при АФС-ИРС чаще, чем при РС (25% против 3%, р<0,04) определялись симптомы периферической невропатии, чаще всего чувствительной. Характерной чертой очаговых неврологических симптомов при АФС-ИРС являлся их хороший регресс с течением времени, в связи с чем при неврологическом осмотре обычно выявлялась негрубая неврологическая симптоматика, а степень инвалидизации больных, рассчитанная по шкале Kutrzke (1983), была небольшой и составляла 1,0±0,24 баллов. В отличие от этого, при РС степень инвалидизации была больше (3,0±1,02 балла), хотя длительность заболевания была меньше (6,70±4,61 лет), чем при АФС-ИРС (8,6±4,9 лет). Таблица 3. Объективная неврологическая симптоматика Симптомы Нистагм Двигательные нарушения - нижний парапарез - нет пареза Патологические стопные рефлексы (р. Бабинского) Периферический тип нарушения чувствительности Спинальный тип нарушения чувствительности Вестибуломозжечковые нарушения - динамическая атаксия - статическая атаксия - атаксия при ходьбе Тазовые нарушения Степень инвалидизации АФС-ИРС n=16 n % 6 37% РС n=30 р n 21 % 70% 0,05 3* 18% 21** 70% 0,001 0 13 0% 81% 15 9 50% 30% 0,0006 0,001 4 25% 19 63% 0,02 4 25% 1 3% 0,04 1 6% 14 47% 0,001 8 50% 28 93% 0,001 4 3 2 1 25% 18% 12% 6% 1.0 ± 0,24 23 25 16 12 77% 83% 53% 40% 3,0±1,02 0,001 0,00001 0,01 0,01 0,01 * - легкие парезы, ** - парезы разной степени тяжести Типы течения АФС-ИРС и РС отображены в Табл.4. Из таблицы видно, что статистически значимых отличий между больными АФС-ИРС и РС обнаружено не было. Наиболее часто встречался ремиттирующий тип течения (68% и 70%, соответственно, р>0,05), реже – вторично прогрессирующий (31% и 13%, р>0,05). 14 Таблица 4. Течение заболевания АФС-ИРС n=16 Типы течения Ремиттирующее Вторичнопрогрессирующее Первичнопрогрессирующее РС n=30 р 11 68% 21 70% нз 5 31% 4 13% нз 0 0% 5 17% нз Системные проявления АФС и неврологические проявления АФС, не связанные с тромбозами, при АФС-ИРС Системные проявления АФС и неврологические проявления АФС, не связанные с тромбозами, представлены в Табл.5. Табл. 5. Системные и неврологические проявления АФС у больных АФС-ИРС и РС Наличие системных проявлений Венозные или артериальные тромбозы • Венозный тромбоз (периферический или церебральный) • ИБС • ТЭЛА Невынашивание беременности Тромбоцитопения (менее 100 тыс.) Анемия Ливедо (локальное или распространенное) Поражение клапанов сердца (утолщение, фиброз, вегетации) Артериальная гипертония Головная боль Эпилептические припадки Хорея в анамнезе Периферическая невропатия У 94% больных АФС-ИРС n=16 n % 15 94% n 1 % 3% 0,00001 8 50% 1 3% 0,0004 5 31% 1 3% 0,01 4 2 11/13 3/15 5/15 25% 13% 85% 20% 33% 0 0 0 0 2 0% 0% 0% 0% 7% 0,01 нз 0,00001 0,03 0,03 5 31% 0 0% 0,003 8/13 62% 1 3% 0,0001 5 13 3 3 4 31% 81% 19% 19% 25% 2 12 0 0 0 6% 40% 0% 0% 0% нз 0,01 0,03 0,03 0,01 АФС-ИРС имелись РС n=30 системные р проявления АФС, относящиеся к разряду достоверных: венозные или артериальные тромбозы, (50%) и невынашивание беременности (85%). При РС они встречались очень редко или отсутствовали (3%, 0%). Различия были статистически значимы (р<0,00001). Системные и неврологические проявления, не связанные с тромбозами, наблюдались у больных АФС, также отмечались только или чаще при АФС-ИРС, 15 чем при РС: тромбоцитопения менее 100 тысяч (20% против 0%, р<0,05), анемия (33% против 7%, р<0,03), головная боль (81% против 40%, р<0,006), эпилептические припадки (19% против 0%, р<0,05), хорея в анамнезе (19% против 0%, р<0,05). Кроме того, при АФС-ИРС чаще, чем при РС отмечались артралгии и боль в позвоночнике: 38% и 68% по сравнению с 3% и 10%, соответственно (р<0,004 и р<0,0001). Таким образом, наличие системных и неврологических проявлений, характерных для АФС, а также «ревматических» проявлений имеет большое значение при дифференциальном диагнозе между АФС-ИРС и истинным РС, что отмечают и другие исследователи [T.F Scott e.a.,1994; E.N. Harris, 1998, I I.J.W.jdo, 1999]. Исследование антител к фосфолипидам Антитела к кардиолипину. Результаты исследования аКЛ представлены в Табл.6. АКЛ (изотип G и/или M) чаще выявлялись при АФС-ИРС, чем при РС (75% против 14%, p<0,00001). Статистически значимые отличия касались аКЛ изотипа G: при АФС-ИРС они обнаруживались у 69% больных, средний титр – 90,2±43,9 GPL, при РС – у 3% больных, причем в низком титре (28,45 GPL) (p<0.00001). АКЛ изотипа М также чаще (31%) и в более высоком титре (58,1±12,8 MPL) выявлялись при АФС-ИРС, чем при РС (11%, 34,85±12,2 MPL), однако отличия были статистически незначимы. Таким образом, наличие аКЛ изотипа G в диагностически значимых титрах служит надежным дифференциально- диагностическим критерием АФС-ИРС и РС. Это согласуется с данными литературы: обнаружение аКЛ у больных в первоначальным диагнозом РС, имеющих нетипичные для него, но характерные для АФС проявления, ставит диагноз РС под сомнение [Scott T.F., 1994; Karussis D.,1998; Ijdo I.J.W., 1999]. Результаты исследования аКЛ у больных АФС-ИРС и больных АФС-ЦВЗ, как видно из Табл/6, статистически значимо не отличались. 16 Таблица 6. Результаты исследования аКЛ аКЛ Ig G и/или аКЛ Ig M аКЛ Ig G Титры аКЛ Ig G (N – до 23GPL) аКЛ Ig M Титры аКЛ Ig M (N – до 26МPL) 1 АФС-ИРС n=16 n % 2 РС n=37 n % 12 75% 5 14% 19 11* 69% 1 3% 19 90,2±43,9 5 3 АФС - ЦВН n=30 n % 28,45 31% 4 58,1±12,8 р 1-2 р 1-3 р 2-3 63% 0,00003 нз 0,00003 63% 0,0006 нз 0,00003 0,00003 нз 0,0003 нз нз нз 0,00003 нз нз 71,07±63,22 11% 5 34,85±12,2 17% 46,53±35,64 * - у 5 больных (31%) – титры при 2-х последовательных исследованиях колебались от позитивных до негативных значений Антитела к β2-гликопротеину I. Результаты исследования антител к β2ГПI (изотип G и М), являющихся основным кофактором аКЛ, представлены в Табл.7. Из Табл.7 видно, что аβ2-ГПI изотипa G обнаруживались у 46% больных АФСИРС, тогда как при РС они не выявлялись, что необходимо принимать во внимание при дифференциальном диагнозе. Это также свидетельствует о том, что аКЛ изотипа G, изредка выявляемые при РС, являются кофактор-независимыми и, следовательно, патогенетически незначимыми. Антитела к β2ГПI изотипа М выявлялись при АФС-ИРС и РС редко (6% и 11%, соответственно) и в невысоком титре (18,35ЕД/мл и 20,07±0,90, соответственно), в связи с чем не имели дифференциально-диагностического значения. Таблица 7. Антитела к β2-гликопротеинуI Частота выявления и титры антител Частота выявления: - аβ2-ГП1 Ig G/Ig M - аβ2-ГП1 Ig G - аβ2-ГП1 Ig M Титры аβ2-ГП1 IgG (N < 17ЕД/мл ) Титры аβ2-ГП1 IgM (N < 17ЕД/мл) 1 2 3 АФС-ИРС n=15 РС n=10 АФС - ЦВН n=36 n % n % n % 8 7 1 52% 46,5% 6,5% 2 0 2 20% 0% 20% 13 9 5 36% 25% 28% 67,64±37,19 - 18,35 20,07±0,90 р р р 1-2 1-3 2-3 нз нз нз нз нз нз нз нз нз нз 0,0003 0,00006 0,0006 117,35±87,30 0,00003 47,23±20,77 0,0006 17 Антитела к фосфатидилэтаноламину. Результаты исследования аФЭ представлены в Табл.8. АФЭ чаще выявлялись при АФС-ИРС, чем при РС и АФСЦВН. Достоверные отличия касались более частого обнаружения аФЭ изотипа G при АФС-ИРС (69%) чем при РС (20%), а также более частого выявления аФЭ изотипа M при АФС-ИРС (62%) по сравнению с АФС-ЦВН (18%) (р<0,02). Титры аФЭ изотипа М были статистически значимо выше при АФС-ИРС (51,59±12,87), чем при РС (22,25±6,87) и АФС-ЦВН (19,98±2,74). Полученные данные, с одной стороны, свидетельствуют о том, что исследование аФЭ можно использовать для дифференциального диагноза АФС-ИРС и РС; с другой стороны, различие профиля аФЭ при АФС-ИРС и АФС-ЦВН, возможно, отражает разный генез повреждения мозга при АФС-ИРС и АФС-ЦВН. Таблица 8. Результаты исследования аФЭ Частота выявления и титры аТ: 1 2 3 АФС-ИРС n=13 РС n=10 АФС - ЦВН n=17 р р р 1-2 1-3 2-3 n % n % n % Частота выявления: - аФЭ Ig G/Ig M 11 84% 5 50% 6 35% нз 0,03 нз - ФЭ Ig G 9 69% 2 20% 5 29% 0,03 нз нз - аФЭ Ig M 8 62% 4 40% 3 18% нз 0,02 нз Средние титры аФЭ Ig G 31,0±17,63 17,59±3,52 22,30±10,99 нз нз нз 51,59±21,87 22,25±6,87 19,98±2,74 0,001 0,00003 нз (норма < 15,0 Ед/мл) Средние титры аФЭ Ig M (норма <15,0 Ед/мл) Антитела к фосфатидилхолину. Антитела к ФХ не были обнаружены ни в одной из трех групп больных, в норме они выявлялись редко – в 6% случаев. Полученные результаты об отсутствии аФХ при АФС и РС согласуются с литературными данными об их защитной роли аФХ [Shoenfeld Y., 2005; Frostegard J., 2005; Schwartz М. 2005]. 18 Волчаночный антикоагулянт (ВА). ВА был обнаружен у 11 из 16 больных АФС-ИРС (68%): у 6 больных (37%) он был стойко положительным при повторных исследованиях, у 5 больных (31%) результаты повторных исследований ВА колебались от позитивных до негативных значений. При РС ВА исследовался однократно и был обнаружен у 9 из 39 больных (23%) (слабая активность). У больных АФС-ЦВН положительный ВА отмечен у 17 из 30 больных (56%). Антитела к нейроспецифическим белкам мозга (аНСБ) Результаты исследования представлены в Табл.9. Таблица 9. Результаты исследования а-НСБ а-ОБМ 1 АФС-ИРС n=13 n % 4 30% 2 РС n=39 n 10 % 25% 3 АФС-ЦВН n=47 n % 9 19% р нз а-НСЕ 3 23% 3 7% 5 10% нз а-ГФКБ 5 38% 6 15% 6 12% нз Наличие хотя бы одного вида нейроспецифических антител 8 61% 16 41% 12 25% нз Из Табл.9 видно, что антитела к НСБ несколько чаще обнаруживались при АФС-ИРС, чем при РС и АФС-ЦВН, однако статистически значимых различий обнаружено не было. Тенденция к более частому обнаружению антител хотя бы к одному виду НСБ при АФС-ИРС (61%), чем при АФС-ЦВН (25%), предполагает, что они, возможно, могут иметь патогенетическое значение в повреждении вещества мозга при АФС-ИРС. Общее иммунологическое исследование Результаты исследования представлены в Табл.10-11. Из Табл.10 видны различия фенотипического состава лимфоцитов у исследованных больных. При АФС уровень Т-клеток, Т-хелперов, Т-супрессоров и В-клеток существенно не отличался от контроля, тогда как при РС Т-клетки и Т-хелперы были снижены, а Вклетки повышены (р<0,005). Кроме того, при АФС-ИРС обнаружено достоверное снижение ЕК-клеток. Полученные результаты свидетельствуют о том, что для 19 больных АФС, в отличие от больных РС, не характерен дисбаланс фенотипического состава лимфоцитов и указанные показатели соответствуют показателям «нормы». Снижение ЕК-клеток субпопуляции лимфоцитов, обладающих цитотоксическими и иммунорегуляторными свойствами, может быть патогенетически значимо для развития АФС-ИРС. Возможно, оно связано с цитотоксическим действием ЕК-клеток, в отношении разных вирусных и инфицированных агентов, которым придается значение в развитии АФС [Gharavi A.E., 2000]. Снижение ЕК-клеток может быть патогенетически значимо для развития очагового поражения белого вещества полушарий головного мозга и невынашивания беременности при АФС-ИРС, так как имеются данные об их трофическом действии в отношении миелина и миелинпродуцирующих клеток и трофобластов плаценты [Сепиашвили Р.И. и соавт., 2005]. Исследование гуморального иммунитета показало, что содержание Ig классов G, A, M при АФС и РС отличается от нормы (Табл.11). Содержание ЦИК средне- и низкомолекулярной фракции было повышено у больных всех обследованных групп, причем в большей степени при АФС-ИРС. Таблица 10. Результаты исследования клеточного иммунитета Т клетки (73±12%) Т хелперы (45±10%) Т супрессоры (30±10%) Тх\Тс (1,5-2,6) ЕК- клетки (15±3%) В клетки (12±5%) 1 АФС-ИРС n=13 2 РС n=20 3 АФС-ЦВН n=10 М±σ М±σ М±σ 4 Здоровые испытуемые n=20 М±σ 75,77±9,16 53,82±14,14 73,17±13,00 71,00±2,44 52,10±16,87 31,43±13,61 45,65±11,15 45,01±9,00 25,03±7,68 20,05±4,87 22,89±6,13 21,00±4,97 нз 2,16±1,02 1,62±0,80 2,13±0,76 2,05±0,68 нз 8,69±4,61 11,65±7,58 10,49±8,05 14,25±1,66 <0,05 1-4 10,26±3,56 22,81±9,26 14,82±10,39 12,7±2,83 <0,05 1-2, 2-4 р <0,05 1-2, 2-3, 2-4 <0,05 1-2, 2-3, 2-4 20 Таблица 11. Результаты исследования гуморального иммунитета IgG 12,15±0,18 г/л IgA 2,1±0,07г/л IgM 1,2±0,03г/л ЦИК большие 20,1±1,6у.е. ЦИК средние 39,3±1,9у.е. ЦИК мелкие 80,1± 5,0 1 АФС-ИРС n=13 2 РС n=20 3 АФС-ЦВН n=10 р М±σ 4 Здоровые испытуемые n=20 М±σ М±σ М±σ 12,31±5,12 14,74±6,74 12,21±4,66 12,23±1,13 нз 2,23±0,78 2,67±1,51 2,12±1,06 2,21±0,45 нз 1,96±0,93 2,06±0,83 2,15±1,27 1,23±0,18 нз 18,30±13,03 17,25±8,25 29,10±21,12 19,46±6,14 нз 65,84±33,35 54,65±23,49 65,00±51,09 39,63±7,43 216,38±145,87 190,60±143,95 166,80±104,02 79,03±16,41 <0,05 1-4, 2-4 <0,05 1-4, 2-4, 3-4 Таким образом, разнонаправленные изменения фенотипического состава лимфоцитов при АФС-ИРС и РС имеет дифференциально-диагностическое значение, тогда как анализ общих показателей гуморального иммунитета не помогает при дифференциальном диагнозе между АФС-ИРС и РС. Нейрофизиологические исследования Зрительные вызванные потенциалы. Результаты исследования ЗВП представлены в Табл.12. Изменение латентности и/или амплитуды пиков ЗВП почти с одинаковой частотой обнаруживалось при АФС-РС (63%) и РС (81%), также как и наличие признаков демиелинизации (63% и 75%, соответственно, p<0.05). Удлинение латентности коркового пика Р100 было найдено у 63% больных АФС-ИРС и 69% РС, степень удлинения латентности при АФС-ИРС была немного меньше, чем при РС (122,8±14,7 мсек против 135,3±25,0 мсек, p>0.05). Частота и степень снижения амплитуды пика N75/Р100, а также частота и выраженность удлинения латентности пика N75 при АФС-ИРС и РС также статистически значимо не различались. Полученные данные свидетельствуют о том, что исследование ЗВП не помогает при дифференциальном диагнозе АФСИРС и РС. 21 В отличие от этого, были найдены четкие различия между больными РС и АФС-ЦВН: у первых чаще (69% против 25%, p<0,05) и в большей степени (135,3±25,0 мсек против 112,85±3,8 мсек, p=0.007) удлинялась латентность пика Р100, а также чаще обнаруживались признаки демиелинизации (75% против 6%, p=0.006). Полученные данные косвенно указывают на отличие АФС-ИРС от основного неврологического проявления АФС – цереброваскулярных нарушений. Таблица 12. Результаты исследования зрительных вызванных потенциалов Удлинение латентности пика N75, мс (n,%) Удлинение латентности пика N75 (патология > 81мс) Удлинение латентности пика Р100, мс (n,%) более 105 Удлинение латентности пика Р100 (норма- 1 АФС-ИРС n=16 2 РС n=17 3 АФС-ЦВН n=16 4 Норма n=17 р 4 (25%) 10 (63%) 5 (31%) 0% <0,05 2-4 95,85±10,51 96,13±22,35 82,43±1,25 70,64±4,27 <0,05 1-3, 1-4, 2-4, 3-4 10 (63%) 11 (69%) 4 (25%) 0% 122,8±14,7 135,3±25,0 112,85±3,80 97,17±5,79 <0,05 1-4, 2-4 0,007 1-4 2-3, 2-4, 3-4 100мс) Снижение амплитуды пика N75/Р100, мс (при асимметрии амплитуды >50% или отсутствии ответа) (n,%) Снижение амплитуды пика N75/Р100, мкВ (норма – 10мкВ) (патология – менее 2 мкВ) Межокулярная асимметрия (ЛП Р100 > 6 мс) Признаки демиелинизации Частота измененных ЗВП (по латентности и/или амплитуде) 2 (13%) 4 (25%) 1 (6%) 0% 7,05±2,30 5,65±2,72 5,99±2,14 10,27±3,68 8 (50%) 7 (44%) 1 (6%) 0% 10(63%) 12(75%) 2(6%) 0% 10(63%) 13 (81%) 5(31%) 0% нз <0,05 1-4, 2-4, 3-4 <0,05 1-3, 1-4 0,006 1-3, 1-4, 2-3, 2-4 <0,05 1-4, 2-3, 2-4 22 Результаты нашего исследования отличаются от таковых, полученных Paran D. и соавт. (2003, 2006): изменение ЗВП обнаружено у 58% больных РС и у 10% больных АФС. Отмеченное несовпадение, по-видимому, связано с тем, что авторы обследовали не только пациентов с АФС-ИРС, но и больных АФС с инсультами, у которых, согласно нашим данным, изменение ЗВП обнаруживается редко. Соматосенсорные вызванные потенциалы. При исследовании ССВП с рук достоверных различий между АФС-ИРС и РС найдено не было: изменения имелись соответственно у 26% и 52% больных. Это также отличается от данных Paran D. и Chapman J. (2006), согласно которым изменения чаще обнаруживаются при РС (33%), чем при АФС-ИРС (6%). В основе отличия, как уже отмечалось, предположительно лежит обследование разного контингента больных АФС. Транскраниальная магнитная стимуляция. Основные параметры транскраниальной магнитной стимуляции (время моторного ответа, время центрального моторного проведения) у больных АФС-ИРС и у больных РС не отличались, что свидетельствует об отсутствии дифференциально-диагностической значимости этого исследования. В отличие от этого, были обнаружены статистически значимые отличия между больными АФС-ЦВН и больными РС: удлинение времени центрального моторного проведения часто обнаруживалось при РС (72%) и редко при АФС-ЦВЗ (10%). Степень удлинения ВЦМП была статистически значимо больше при РС (11,52±4,60 мсек), чем при АФС-ЦВЗ (8,40±1,67 мсек, р=0,03). На Рис.1 представлены суммарные данные частоты патологических изменений ВП и ТМС у исследованных больных. Из Рисунка видно, что статистически значимые отличия между больными АФС-ИРС и больными РС отсутствовали, тогда, как больные АФС-ЦВЗ отличались от них статистически значимо. 23 Рисунок 1. Частота изменения ВП и ТМС при АФС-ИРС, РС и АФС-ЦВН 81% 90% 80% 70% 72%* 66%# 63% 52% 60% 31% 40% АФС-ИРС 40% 50% РС 26%* 30% АФС-ЦВН 10%# 20% 10% 0% ЗВП ССВП р=0,04* ТМС р=0,03# Магнитно-резонансная томография головного мозга. Сходство МРТкартины при АФС-ИРС и РС заключается в наличии при обоих заболеваниях очагового поражения белого вещества полушарий головного мозга (Рис.2). В Табл.13 представлена сравнительная характеристика очагового поражения головного мозга (по данным МРТ) при АФС-ИРС, РС и ДЭ. Выявленные отличия касались локализации очагов поражения. Так, очаги в продолговатом мозге, мосту, мозолистом теле статистически значимо реже обнаруживались при АФС-ИРС (12%, 12%, 31%, соответственно), чем при РС (53%, 56%, 76%) (р<0,05). Очаги в мозжечке при АФС-ИРС чаще располагаются по периферии (56%), тогда как при РС – вблизи IV желудочка (63%) (р<0,01). Кроме того, при АФС-ИРС значительно чаще, чем при РС, обнаруживались очаги в базальных ганглиях (50% против 3%, р=0,001). Указанные отличия необходимо иметь в виду при дифференциальном диагнозе АФС-ИРС и РС. С целью уточнения причины повреждения белого вещества головного мозга, при АФС-ИРС (иммунное воспаление? ишемия?) было проведено сопоставление МРТ картины при АФС-ИРС и ДЭ. Было обнаружено, что в режиме Т1 очаги в белом веществе полушарий реже обнаруживаются при АФС-ИРС, чем при ДЭ (47% против 90%, р=0,00003). Это указывает на то, что очаговое повреждение белого вещества при АФС-ИРС значительно реже сопровождается 24 кистообразованием, характерным для ишемических очагов при ДЭ. Полученные данные косвенно могут предполагать, что генез очагового поражения белого вещества головного мозга при АФС, связан не с ишемией, а другим механизмом. Рисунок 2. МРТ головного мозга у больного АФС-ИРС (А) и РС (Б) А). Режим Т2 Б). Режим Т2 А). Режим Т2 dark-fluid Б). Режим Т2 dark-fluid А). Режим Т1 Б). Режим Т1 25 Таблица 15. Результаты МРТ исследования головного мозга Локализация очагов • Полушария - перивентрикулярно - глуб.отделы - субкортикально • Продолговатый мозг 1 АФС-ИРС n=16 n % 2 РС n=30 n % 3 ДЭ n=20 n % р 1-2 р 2-3 р 1-3 9 14 13 2 56% 87% 81% 12% 27 21 18 16 90% 70% 60% 53% 10 18 15 0 50% 90% 75% 0% нз нз нз 0,03 0,008 нз нз 0,00003 нз нз нз нз • • • • Мост Средний мозг Таламус Подкорковые ганглии 2 2 6 8 12% 12% 37% 50% 17 13 11 1 56% 43% 36% 3% 6 4 10 17 30% 20% 50% 85% 0,01 нз нз 0,001 нз нз нз 0,00003 нз нз нз нз • Внутренняя капсула 4 25% 9 30% 10 50% нз нз нз Мозолистое тело • Мозжечок - центр - периферия МРТ-признаки • «Ожерелье Венеры» 5 31% 23 76% 0 0% 0,001 0,00003 0,03 3 9 18% 56% 19 4 63% 13% 1 5 5% 25% 0,01 0,01 0,00003 нз нз нз 2 12% 5 16% 1 5% нз нз нз 5 31% 15 50% 0 0% нз 0,0003 0,03 0,98±0,52 нз 0,02 нз 7 43% 18 60% 10 50% 10 62% 14 46% 10 50% 46,87±34,74 56,90±29,77 90,00±8,00 7 41% 10 33% 13 65% нз нз нз нз • • «Пальцы Доусона» Размер очагов Границы • четкие • нечеткие % очагов в Т1 Лейкоареоз Частота кистообразования 0,59±0,52 4 25% 0,66±0,39 14 46% 12 60% нз нз нз нз нз 0,00003 0,00003 нз нз нз нз 26 ВЫВОДЫ 1. АФС-ИРС – одно из неврологических проявлений АФС, с которым необходимо проводить дифференциальный диагноз рассеянного склероза. Сходство этих двух заболеваний определяется молодым возрастом больных, рецидивирующим возникновением неврологических нарушений, наличием очагового поражения белого вещества головного мозга по данным МРТ. 2. Клинически дифференциальный диагноз между АФС-ИРС и РС в первую очередь основывается на наличии при первом из них системных проявлений АФС (тромбозы, невынашивание беременности, цитопении, ливедо) и неврологических проявлений АФС, не связанных с тромбозами (эпилептические припадки, головные боли, хорея, периферическая невропатия), а также наличии «ревматических проявлений» (артралгии, боли в позвоночнике). 3. Лабораторная дифференциальная диагностика основывается на обнаружении у больных АФС-ИРС аФЛ: аКЛ (IgG), aβ2ГПI (IgG), аФЭ и волчаночного антикоагулянта в диагностически значимых титрах. При РС они отсутствуют или выявляются в низком титре. Антитела к фосфатидилхолину не были выявлены ни при АФС, ни при РС, в связи с чем их исследование не имеет дифференциально-диагностического значения. 4. Неврологические нарушения при АФС-ИРС по сравнению с РС имеют ряд отличительных особенностей: редкость развития симптомов поражения спинного мозга, менее выраженные и реже возникающие вестибуло-мозжечковые расстройства, кратковременность зрительных расстройств, наличие симптомов периферической чувствительной невропатии, а также более доброкачественное течение заболевания с хорошим регрессом большинства очаговых неврологических симптомов. 5. Дисбаланс фенотипического состава лимфоцитов (снижение Т-клеток, Тхелперов, повышение В-клеток), обнаруженный при РС, не был выявлен при АФСИРС, что может приниматься во внимание при дифференциальном диагнозе. Состояние общих показателей гуморального иммунитета при АФС-ИРС и РС не отличаются. 6. Локализация очагов поражения в головном мозге при АФС-ИРС и РС имеет некоторые отличия. При сходстве очагового поражения белого вещества 27 полушарий головного мозга при АФС-ИРС и РС, в первом случае редко обнаруживаются очаги в стволе головного мозга, центральных отделах мозжечка, реже – в мозолистом теле. С другой стороны, при АФС-ИРС очаги чаще, чем при РС, обнаруживаются в подкорковых ганглиях и периферических отделах полушарий мозжечка. 7. Изменение параметров ЗВП, ССВП и ТМС при АФС-ИРС и РС сходно, в связи с чем результаты этих исследований не могут служить основой для дифференциального диагноза. 8. АФС-ИРС отличается от основного неврологического проявления АФС – цереброваскулярных нарушений, не только клинически, но и по иммунологическому профилю (более частое обнаружение аФЭ, аНСБ) и по состоянию пирамидных путей и зрительных нервов. Это косвенно позволяет предполагать роль первичного повреждения нервной ткани, а не ее ишемию в генезе АФС-ИРС. 28 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. АФС-ИРС – одно из заболеваний, с которым необходимо проводить дифференциальный диагноз с РС. 2. Сходство АФС-ИРС и РС определяется: • • • • Молодым возрастом Преобладанием женщин Рецидивирующим течением заболевания Неврологическими проявлениями (пирамидные, глазодвигательные, зрительные нарушения) • Изменениями в белом веществе полушарий мозга 3. Дифференциально-диагностическое значение имеет: мозжечковые, • Наличие аКЛ (IgG), аβ2ГП1 (IgG), аФЭ и волчаночного антикоагулянта • Наличие системных проявлений АФС у больных АФС-ИРС • Низкие титры аФЛ или слабоположительный ВА, могут иногда выявляться выявляются при РС, но являются диагностически не значимыми. Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Л.А.Калашникова, О.И.Гурина, В.П.Чехонин, Б. Д. Джамантаева, Л.А.Добрынина, Е.Н.Александрова, А.А.Новиков. Антитела к нейроспецифическим белкам при первичном антифосфолипидном синдроме с неврологическими проявлениями // Нейроиммунология (Материалы Всероссийской конференции «Нейроиммунология» май 2004, Санкт-Петербург). – 2004. – №2. – С. 106-107. Калашникова Л.А., Джамантаева Б.Д., Кротенкова М.В., Коновалов Р.Н. 2. Магнитно-резонансная томография головного мозга при синдроме, имитирующем рассеянный склероз, у больных с первичным антифосфолипидным синдромом // Всероссийская конференция «Нейроиммунопатология» Санкт-Петербург, 25 – 29 мая 2004 года // Тез. докл. – М.: Изд-во РАМН, 2004. 3. Б.Д.Джамантаева, И.Г.Жирнова, Л.А.Калашникова, И.В.Ганнушкина. Клеточный и гуморальный иммунитет при антифосфолипидном синдроме с синдромом, имитирующим рассеянный склероз. Аллергология и иммунология (Материалы X Международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, октябрь 2005 г., Афины, Греция). 4. Джамантаева Б.Д., Жирнова И.Г., Комелькова Л.В., Калашникова Л.А., Ганнушкина И.В. Новые подходы к терапии больных первичным антифосфолипидным синдромом с клиническими проявлениями рассеянного склероза // Материалы Конгресса «Человек и лекарство» 3-7 апреля 2006, Москва. 5. Калашникова Л.А., Джамантаева Б.Д., Александрова Е.Н., Новиков А.А. Антитела к фосфатидилэтаноламину, фосфатидилхолину при первичном антифосфолипидном синдроме с неврологическими проявлениями. 4 Российская конференция по нейроиммунопатологии. Санкт-Петербург, 2006. Патогенез. Научнопрактический журнал 2006, 4 (1): 55. 6. Калашникова Л.А., Джамантаева Б.Д., Александрова Е.Н., Новиков А.А. Антитела к фосфатидилэтаноламину и фосфатидилхолину у больных с первичным антифосфолипидным синдромом и неврологическими проявлениями и у больных с рассеянным склерозом // Патогенез. – 2006. - №1. – С.49-50. 29 7. Калашникова Л.А., Джамантаева Б.Д., Переседова А.В., Александрова Е.Н., Новиков А.А. Антифосфолипидный синдром и рассеянный склероз // Сборник тезисов, посвященный Вcероссийскому научному конгрессу с международным участием «В.М.Бехтерев – основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность», посвященный 150-летию со дня рождения В.М.Бехтерева, С. 136. 8. Л.А.Калашникова, Б.Д.Джамантаева, О.С.Корепина, В.В.Гнездицкий, А.В.Переседова, Е.Н.Александрова, А.А.Новиков, И.А.Завалишин, М.В.Кротенкова. Антифосфолипидный синдром с неврологическими проявлениями, имитирующими рассеянный склероз // Приложение к журналу неврологии и психиатрии С.С. Корсакова «Рассеянный склероз», спец. выпуск 2007. - №4 – С.57-63. 9. В.В.Гнездицкий, Л.А.Калашникова, Б.Д.Джамантаева, О.С.Корепина. Нейрофизиологический анализ антифосфолипидного синдрома, имитирующего рассеянный склероз // Неврологический вестник.- 2007. – (в печати) 10. L.Kalashnikova, V.Chehonin, O.Gurina, B.Dzhamantaeva, L.Dobrynina, E.Aleksandrova, A.Novikov. Antibodies to myelin basic protein, glial fibrillary acidic protein and neurospecific enolase in patients with primary antiphospholipid syndrome and nervous system involvement. Thrombosis Research. Special issue 11th International Congress on Antiphospholipid antibodies 14-18 November 2004. Sydney, Australia. 2004; 114:644. 11. L.A.Kalashnikova, B.D.Dzhamantaeva, E.N.Alexandrova, A.A.Novikov, A.V.Peresedova, M.V.Krotenkova, O.S.Korepina. Antiphospholipid syndrome mimic multiple sclerosis (APS-MS) and multiple sclerosis (MS). 11th Congress of the European Federation of Neurological Societies. 25-28 August 2007. Brussels, Belgium. Список сокращений аКЛ аФЛ АФС аФХ аФЭ аβ2ГП ВА ГФКБ ЗВП МРТ НСБ НСЕ ЕК ОБМ ПАФС ССВП ТМС ЦВН ЦВП ЦИК ЦНС антитела к кардиолипину антитела к фосфолипидам антифосфолипидный синдром антитела к фосфатидилхолину антитела к фосфатидилэтаноламину 1 – антитела к бета-2-гликопротеину 1 волчаночный антикоагулянт глиофибриллярный кислый белок зрительные вызванные потенциалы магнитно-резонансная томография нейронспецифические белки нейроспецифическая енолаза естественные киллеры основной белок миелина первичный антифосфолипидный синдром соматосенсорные вызванные потенциалы транскраниальная магнитная стимуляция цереброваскулярные нарушения центральное время проведения циркулирующие иммунные комплексы центральная нервная система
