1 Современная терапия миелодиспластических синдромов у взрослых РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 2 История термина МДС 1976г. Создание классификации острых лейкозов 3 История термина МДС 1976г. Выделение в отдельную группу дисмиелопоэтических синдромов: - рефрактерная анемия с избытком бластов - хронический миеломоноцитарный лейкоз 4 История термина МДС 1982г. Создание термина МДС и создание классификации Прогностическое значение FABклассификации (n=1081) 5 FAB-вариант Ме ОВ, МДС мес Трасформация в ОЛ, % РА 50 12 РАКС 51 8 РАИБ 11 44 РАИБ-Т 5 60 ХММЛ 11 14 Third MIC Cooperative Study Group (1997). Cancer Genet. Cetogenetic. 1988. 12: 1-10 ШКАЛА IPSS, 1997 6 Число бластов в к.м. <5 0 5-10 0,5 11-20 1,5 21-30 2,0 Кариотип благоприятный (N, 5q-, 20q-, -Y) 0 неблагоприятный (3 аном. и >, аном. 7) 1,0 промежуточный (остальные аномалии) 0,5 Характер цитопении 0/1-ростковая или 2/3-ростковая 0 или 0,5 Greenberg., Cox C., LeBeau U.U., et al. Blood. 1997. 89: 2079-88. ШКАЛА IPSS, 1997 Группы риска Число баллов Ме ОВ, годы Сроки транс. в ОЛ у 25% б-х, годы Низкий 0 5,7 9,4 Промежуточный-1 0,5-1 3,5 3,3 Промежуточный-2 1,5-2 1,2 1,1 Высокий 2,5 и > 0,4 0,2 Greenberg., Cox C., LeBeau U.U., et al. Blood. 1997. 89: 2079-88. 7 8 Недостатки шкалы IPSS - Отсутствие связи с классификацией МДС - Ограничение по включению больных (только больные с МДС de novo, отсутствие предшествующего лечения и проч.) - Отсутствие учета выраженности цитопении, включая необходимость в трансфузиях эритроцитов 9 ОВ и безлейкемическая выживаемость больных при разных WHO-вариантах L.Malcovati, M. G. Della Porta, C. Pascutto, et al. 2005. J Clin Oncol 23:7594-7603. ОВ больных МДС в зависимости от частоты гемотрансузий эритроцитов и уровня ферритина 10 L.Malcovati, M.G.Della Porta, M.Cazzola. Haematologica / the hematology journal. 2006; 91(12): 1588-1590 11 Шкала WPSS Признак 0 1 WHO-вариант РА, РАКС, 5q- РЦМД, РЦМД-КС РАИБ-1 Кариотип Благоприятный Промежуточный Неблагоп риятный Трансфузии эритроцитов Нет Регулярные (> 1 - 2 3 РАИБ-2 - трасфузии каждые 8 нед. в течение 4 мес.) L. Malkovatti, Leuk. Res. 2007, 31 (suppl.1), Invited lectures, 23 Шкала WPSS Очень низкий риск 0 баллов Низкий риск 1 балл Промежуточный риск 2 балла Высокий 3-4 балла Очень высокий 5-6 баллов 12 L. Malkovatti, Leuk. Res. 2007, 31 (suppl.1), Invited lectures, 23 Шкала WPSS Группы риска WPSS 13 Ме ОВ, Вероятность мес трансформации в ОМЛ 2-летняя 5-летняя Очень низкий риск 141 0,03 0,03 Низкий риск 66 0,06 0,14 Промежуточный риск 48 0,21 0,33 Высокий 26 0,38 0,54 Очень высокий 9 0,8 0,84 L. Malcovati, U. Germing, A. Kuendgen, et al. J Clin Oncol. 2007. 25:3503-3510. Причины летальных исходов (кроме трансформации в ОЛ) • • • • 14 Сердечная недостаточность – 51% Инфекции – 31% Геморрагические осложнения – 8% Цирроз печени – 8% L.Malcovati, M. G. Della Porta, C. Pascutto, et al. 2005. J Clin Oncol 23:7594-7603. Недостатки шкалы WPSS 15 • Ограничение по включению больных (только больные с МДС de novo) • Отсутствие учета выраженности цитопении в других ростках кроветворения (см. причины летальных исходов) 16 Сопоставление IPPS и WPSS Шкала IPSS Ме ОВ, годы - Низкий риск - 5,7 - Промежуточный-1 - 3,5 риск - Промежуточный-2 -1,2 риск - Высокий риск -0,4 Шкала WPSS Ме ОВ, годы - Очень низкий риск - Низкий риск - Промежуточный риск - Высокий риск - Очень высокий риск -11,8 -5,5 -4,0 -2,2 -0,75 NCCN Version 2.2011 Обновленная версия IPSS ( шкала MDACC) n=1915 1.Включены больные с первичными и со вторичными МДС; 2.Включены больные ХММЛ с лейкоцитозом; 3.Включены больные, ранее получавшие лечение; 4. Стала учитываться выраженность цитопении и частота гемотрансфузий H. Kantarjian, S. O’Brien, F. Ravandi, et al. Cancer. 2008. 113(6):1351-61 17 Обновленная версия IPSS ( шкала MDACC), n=1915 Общее состояние >2 2 Возраст, годы 60-64 >65 1 2 Число тромбоциотов, x109 <30 30-49 50-199 3 2 1 Уровень гемоглобина < 12 г/дг 2 Число бластов в костном мозге, % 5-10% 11-29% 1 2 Число лейкоцитов >20x109 2 18 Кариотип: аномалии хромосомы 7 или комплексный 3 3 > аномалии Наличие предшествующих трансфузий эритроцитов 1 H. Kantarjian, S. O’Brien, F. Ravandi, et al. Cancer. 2008. 113(6):1351-61 Обновленная версия IPSS ( шкала MDACC), n=1915 Группа риска Число баллов Низкого 0-4 Ме ОВ, мес. 54 Промежуточного-1 5-6 25 Промежуточного-2 7-8 14 Высокого >9 6 19 H. Kantarjian, S. O’Brien, F. Ravandi, et al. Cancer. 2008. 113(6):1351-61 20 ЛЕЧЕНИЕ Благоприятный прогноз Первая линия терапии: Анемия 5q- +/- другие аномалии кариотипа - леналидомид ЭПО<500 mU/ml – ЭСП +/- Г-КСФ ЭПО>500 mU/ml, кандидаты на ИСТ – АТГ, ЦСА ЭПО>500 mU/ml, некандидаты на ИСТ – гипометилирующие препараты, леналидомид Тромбоцитопения, нейтропения - гипометилирующие препараты NCCN V.2.2011 21 Благоприятный прогноз 22 Вторая линия терапии: Анемия 5q- +/- другие аномалии кариотипа – другие виды лечения, указанные ниже ЭПО<500 mU/ml – гипометилирующие препараты, леналидомид ЭПО>500 mU/ml, кандидаты на ИСТ – другие виды лечения указанные ниже ЭПО>500 mU/ml, некандидаты на ИСТ – алло-ТГСК (при промежуточном-1 риске) при наличии сиблинга в сниженном или стандартном режиме кондиционирования, либо привлечение неродственного донора Тромбоцитопения, нейтропения – ИСТ или алло-ТГСК (см. выше) NCCN V.2.2011 23 Неблагоприятный прогноз - Алло-ТГСК возможна – азацитидин или децитабин могут использоваться для подготовки к трансплантации в ожидании поиска донора; - Больной не является кандидатом для алло-ТГСК - азацитидин или децитабин NCCN V.2.2011 Европейский подход к терапии МДС 24 Благоприятный прогноз по IPSS Анемия, первая и вторая линии: - уровень гемоглобина < 100 г/л - отсутствие 5q- ЭПО < 500 или трансфузии эритроцитов менее 2 раз в мес. ЭСП +/- Г-КСФ, вторая линия: талидомид, ленолидамид, гипометилирующие препараты, АТГ; - отсутствие 5q- ЭПО > 500 или трансфузии эритроцитов более 2 раз в мес. ЭСП +/- Г-КСФ, вторая линия: талидомид, ленолидамид, гипометилирующие препараты, АТГ; Изолированнаная 5qЭСП +/- Г-КСФ, вторая линия: ленолидамид; - тромбоцитопения < 20-30х109/л или геморрагический синдром – агонисты рецептора ТРО или андрогены? - АЧН < 0,5х109/л (сепсис) – Непродолжительная терапия Г-КСФ? Hematology education: the education program of the Eroupean Hematology Association, Barselona, June 10-13, 2010, p. 163-82 Европейский подход к терапии МДС 25 Неблагоприятный прогноз по IPSS - Больные в возрасте < 60-65 лет, ранее не получавшие интенсивную химиотерапию: a) Неблагоприятный кариотип – гипометилирующие препараты b) Другой кариотип – интенсивная химиотерапия Пожилые больные с неудовлетворительным клиническим состоянием – Сопроводительная терапия Больные в возрасте > 60-65 лет, ранее получавшие интенсивную химиотерапию: с) гипометилирующие препараты Hematology education: the education program of the Eroupean Hematology Association, Barselona, June 10-13, 2010, p. 163-82 Европейский подход к терапии МДС по IPSS 26 • Низкий риск – алло-ТГСК не проводится до момента угрожающей жизни цитопении, резистентной к другим видам терапии; • Промежуточный-1 риск – алло-ТГСК обсуждается в зависимости от числа бластов в костном мозге и выраженности цитопении; • При промежуточном-2 и неблагоприятном прогнозе обсуждается ТГСК В возрасте <40 -45 лет общепринятая ТГСК В возрасте >40 – 45 лет Сопутствующие заболевания Уменьшают интенсивность ТГСК Hematology education: the education program of the Eroupean Hematology Association, Barselona, June 10-13, 2010, p. 163-82 Сопроводительная терапия Использование хелатеров железа Показания для применения хелаторов железа Факторы благоприятного прогноза - Уровень ферритина сыворотки достигает 1000 мкг/л на фоне гемотрансфузий - Больной нуждается в транфузиях > 2 доз эритроцитов в месяц в течение 1 года и более - Больной не может получать лечение или лечится без эффекта в отношении увеличения Hb -Больной нуждается в транфузиях > 2 доз эритроцитов в месяц в течение 1 года и более -Уровень ферритина сыворотки достигает >1000 мкг/л -Больные с низким риском: IPSS: Low, Int-1 WHO: РА, РАКС, синдром 5q-Больные с ожидаемой продолжительностью жизни > 1 года -Больные без сопутствующих заболеваний, ухудшающих прогноз Bennett J.M., et al. Am. J. Hematol. 2008. 83: 858-61 27 Терапия хелаторами железа 28 170 больных МДС, 76 больных получали лечение не менее 6 мес. ОВ от начала лечения, мес. Параметр Терапия хелаторами Без терапии хелаторами IPSS 0-1 115 50 p <0,003 Медиана продолжительности терапии хелаторами железа - 35 мес. Rose. Blood 110:abst 249, 2007 Применение ЭСП (ESAs) 29 • 1) Эффект терапии наступал в течение 12 нед. лечения; • 2) Медиана продолжительности ответа – 2 года; • 3) Лечение не сопровождалось увеличением вероятности трансформации в ОЛ; • 4) Вероятно ЭСП увеличивали ОВ по сравнению с группой, получавшей только гемотрансфузии. Hematology education: the education program of the Eorupean Hematology Association, Barselona, June 10-13, 2010, p. 163-82 Применение ЭСП 30 Дозовый режим ЭСП Рекомендации NCCN V.2.2011 (США) Европейские рекомендации (EHA-2010) 40.000 – 60.000 МЕ 1-3 раза в нед. Или Дарбэпоэтин 150- 300 мкг/нед Обобщены результаты 162 исследований: ОВ к 2 годам наблюдения – 79 vs. 68% (p=0,005) Высокие дозы ЭСП (30.00060.000 МЕ /нед или Дарбэпоэтин 150- 300 мкг/нед) позволяют получить ГУ эритропоэза у 60% больных . NCCN V.2.2011 Hematology education: the education program of the Eorupean Hematology Association, Barselona, June 10-13, 2010, p. 163-82 Благодарю за внимание! Результаты иммуносупрессивной 31 (ИСТ) терапии больных МДС <60 лет ОО-31/129, ПР-12 б-х -129 б-х получали ЦСА или АТГ - 816 б-х составили контрольную группу (сопроводите льное лечение) АТГ-ОО-24% АТГ+ЦСА – ОО-48% ЦСА-ОО-8% Многофакторный анализ: -Молодой возраст -ИСТ -IPSS: Low, Int-1 E.V. Sloand, et al. JCO, 2008 vol 26 p.2505-2511 Леналидомид при МДС 32 • Леналидомид позволяет получить трансфузионную независимость у 67% больных МДС с низким риском (шкала IPSS) и del(5q-). • Медиана продолжительности эффекта - 2,2 года. • Цитогенетический ответ наблюдался у 73% больных. • Миелосупрессия 3-4 степени наблюдалась в течение первых 3мес. терапии. • Леналидомид одобрен FDA, но не ЕМЕА (The European Medicines Agency). EMEA полагает, что применение леналидомида может увеличить риск транформации в ОМЛ при лечении синдрома 5q-. • Len+AZA при Int-2 и High (n=49): OO=26% (ПР=5 б-х, кмПР=2 бх, ГУ эритропоэза =4 б-х, ЦГ ответ = 3ПР, 5ЧР. • 3/4 степени токсичности – тромбоцитопения у всех больных, 43% - нейтропения, госпитализировано 80% больных. Hematology education: the education program of the Eorupean Hematology Association, Barselona, June 10-13, 2010, p. 177-82 ASH 2007. Burcheri et al., abstr. 820. Термин «эпигенетический» 33 • Наследственный материал (ДНК), который передается при делении клеток • Наследственный материал не связан не связан с нарушением нуклеотидной последовательности ДНК • Изменения (не структурные) наследственного материала могут иметь обратимый характер Деацетилирование гистонов 34 35 Деацетилирование гистонов Т.е. удаление группы CH3OH опосредуется гистондеацетилазой (HDAC) Конденсация хроматина «молчание» (отсутствие экспрессии) генов Препараты – ингибиторы HDAC Вальпроевая к-та (VPA), SAHA, Trichostatin A, Depsipeptide и др. Роль гиперметилирования в патогенезе МДС 36 Здоровые клетки промотор Ген-онкосупрессор Активация гена подавление роста опухоли Опухолевые клетки Молчание гена неконтролируемый рост Для МДС характерно гиперметилирование промоторной области некоторых генов-онкосупрессоров, что приводит к «молчанию» этих генов и пролиферации опухолевых клеток Aggerholm A et al. Eur J Hematol 2006: 76:23-32 Метилирование ДНК 37 Присоединение группы CH3 к цитозину в составе CpG «островков» Опосредуется ДНК-метилтрасферазой Препятствие взаимодействия с РНК-полимеразой «молчание» генов опухолевой супрессии: p15ink4b, HIC1, SHP1, SOCS1, ID4, KLF1; Препараты – гипометилирующие агенты (ингибиторы ДНК-метилтрансферазы) Азацитидин, децитабин 38 Метилирование гена p15 Связь выживаемости пациентов и метилирования гена р15INK4B при МДС (продукт гена - Ингибитор циклин-зависимой киназы) 100 % выживаемость 80 60 неметилированный 40 метилированный 20 0 0 20 40 60 80 Время (месяцы) 100 120 140 Ингибиторы гистондеацетилазы 39 1)n=23,VPA(50-100 мкг/мл в сыворотке)+ATRA (80 мг/м2/день). ОО = 35%. 2)n=122,VPA – 90 б-х,VPA+ATRA – 32 б-х. ОО = 22% (ПР-1, ЧР-1, 22-ГУ). Hematology education: the education program of the European Hematology Association, Barselona, June 10-13, 2010, p. 163-82 Сравнительное исследование азацитидина с другими видами терапии 40 Азацитидин (75 мг/м2 в день х 7 дней, каждые 28 дней) vs. сопроводительная терапия, LD Ara-C, интенсивная терапия (на выбор исследователя) • 358 больных по 179 в каждой группе • ОВ – 24,5 мес. vs 15 мес. (P<0,05) P. Fenaux, et al. Lancet Oncol, 2009; 10(3): 223-32 Децитабин 41 • 20мг/м2 в/в 1-5 день, ПР-39% • 20мг/м2 п/к 1-5 день, ПР-21% • 10мг/м2 в/в 1-10 день, ПР-24% Всего 115 б-х. ОО-70% (ПР-35%, ЧР-2%, КМР23%, ГУ-10%). Ме ОВ – 22 мес. 20мг/м2 в/в 1-5 день (93 б-х). ОО-81% ПР 39%, OO IPSS Int-1- 71%, Int-2 -70%, High -62%. Ме ОВ -20 мес. ASH, Educating book,2007. Многоцентровое исследование Дакогена, назначаемого ежедневно в течение 5 дней у взрослых б-х МДС. ИССЛЕДОВАНИЕ ADOPT. • • • • Дакоген - 20 мг/м2х1х5 каждые 4 нед 99 б-х, IPSS 0,5, у 12%-вторичный МДС ОО-51% (17ПР, 15 кмР у 18%-ГУ) 33 больных оценены на предмет ЦГ ответа. У 52% был ответ ПО(11 б-х), ЧО (6 б-х) D.P. Steensma et al. JCO 2009 Vol27 p3842-3848. 42 Комбинация децитабина с вальпроевой кислотой 43 • Децитабин 20 мг/м2 в/в в течение 1 часа 5 дней каждые 4 недели vs. • Децитабин 20 мг/м2 в/в в течение 1 часа 5 дней каждые 4 недели + VPA 50 мг/кг внутрь с 1 по 7 день. • ХММЛ-8 больных, ОМЛ-23, 43-МДС. IPSS: Int-1-10, Int-219, Выс-14 • Частота ОО -46% (31 больной). ПР – 34% (23 больных), остальные виды ответа – 12% (8 больных) • Только децитабин – 43%, децитабин +VPA – 52%; различия недостоверны. • Медиана времени до получения ответа: только децитабин – 64 дня, Децитабин +VPA – 57 дней; различия недостоверны. Jean-Pierre Issa, ASH 2008, abstr. 228 Современные направления в терапии МДС 44 • Ингибиторы гистондеацетилазы: VPA, ATRA, SAHA, фенилбутират, депсипептид, трихостатин А и др. • Комбинация гипометилирующих препаратов и ингибиторов гистондеацетилазы • Агонисты рецепторов TPO: ромиплостин • Пуриновый аналог: клофарабин • Ингибитор глутатион-S-транферазы P1-1: эзатиостат • Ингибиторы гистондеацетилазы + Этанерцепт • Леналидомид + азацитидин ASH, Educating book, 2009, p. 656-63 ASH 2007, Sekeres., et al. abstr. 1458 ASH 2007, Holsinger., et al. abstr. 1452 45 Благодарю за внимание! Благодарности: Всем лечащим врачам РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Сотрудникам лаборатории иммунологии гемопоэза РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН Сотрудникам лаборатории кариологии ГНЦ МЗ и СР РФ Химическая структура азацитидина и децитабина 15 Valproic Acid at Therapeutic Plasma Levels May Increase 5-Azacytidine Efficacy in Higher Risk Myelodysplastic Syndromes • Фаза II многоцентрового исследования комбинации (5-AZA) и VPA у больных МДС высокого риска. • 65 больных МДС • VPA назначалась до достижения плазменной концентрации >50 μg/mL, • 5-AZA в дозе 75 mg/m2 п/к в течение 7 дней 1 раз в мес. • Медиана ОВ – 14,4 мес. • Достоверным позитивным фактором прогноза была концектрация VPA >50 μg/mL M. T. Voso, Clin. Cancer Res., 2009; 15: 5002 - 5007. Treatment of Poor Risk Myelodysplastic Syndromes and Acute Myeloid Leukemia with a Combination of 5-Azacytidine and Valproic Acid • VPA назначалась внутрь до достижения концентрации в сыворотке 80-110µg/ml. • Включено 25 больных, у всех б-х МДС был промежуточный-2 или высокий риск. • ОО- 33% (1 ПР) • Медиана ОВ от начала лечения 8 (1-17) мес. Andrea Kuendgen ASH 08 , abstr. 3939 5-Azacytidine in 82 Low/Intermediate-1 IPSS Risk Myelodysplastic Syndromes: Results from the Italian Patient Named Program • ОО 39% • ПР, ЧР, ГУ - 12.2%, 8.5% и 18.3% соответственно • Продолжительность ответа от 1 до 21+ мес. • ОВ к 2 наблюдения - 62%. Pellegrino Musto ASH 08, 2680 Clinical benefit and survival endpoints from a phase III trial comparing decitabine (DAC) vs supportive care (SC) in patients with advanced myelodysplastic syndromes (MDS) • Децитабин (n = 89) (3-часовая инфузия; 15 мг/м2/ч каждые 8 часов в течение 3 дней каждые 6 нед.). Только сопроводительная терапия (n = 81) • Децитабин ОО - 17% (9% ПР; 8%ЧР) vs 0% для сопр. терапии (p <0.001). • Медиана продолжительности ответа – 9 мес. • Медиана времени до смерти или трансформации в ОМЛ (Дакоген) - 340 дней vs 219 дней в группе сопр. Терапии (p = 0.043 H. I. Saba JCO 05,abstr. 6543 Results of a phase 2 study of valproic acid alone or in combination with all-trans retinoic acid in 75 patients with myelodysplastic syndrome and relapsed or refractory acute myeloid leukemia. • Медиана продолжительности лечения VPA - 4 мес. • ГУ - 18 больных (24%). • Медиана продолжительности ответа – 4 мес. A. Kuendgen, Ann Hematol, 2005; 84 Suppl 1: 61-6. Дакоген: профиль безопасности Тяжелые побочные эффекты Децитабин – 69% Поддерживающая терапия – 56% Самые частые побочные эффекты: Миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) Последствия миелосупрессии (лихорадка, инфекции) Частота миелосупрессии снижалась после 4 циклов терапии Общая смертность Децитабин (n=83) – 14% Поддерживающая терапия (n=81) – 22%