Атеросклероз, дислипидемии».

Аннотация темы: «Атеросклероз, дислипидемии».
Атеросклероз (А) – это прогрессирующее поражение крупных артерий эластического и мышечно-эластического типа, которое возникает в результате воздействий
многих факторов и характеризуется накоплением в определенных участках стенки артерии липидов, пролиферацией гладкомышечных клеток, появлением макрофагов, образованием большого матрикса соединительной ткани.
Распространенность заболевания. А. широко распространен среди населения экономически развитых стран Европы и Северной Америки. Во второй половине 20 века
он приобрел характер эпидемии – стал быстро распространяться в географические зоны, в которых раньше не наблюдался – Японию, Китай, некоторые африканские страны. Заболеваемость атеросклерозом выше среди людей "стрессовых профессий" (врачи, учителя, преподаватели, работники управленческого аппарата, летчики и др.). В
целом заболеваемость атеросклерозом выше среди городского населения по сравнению с сельским. Бессимптомные проявления атеросклероза в виде атеросклеротических полосок можно заметить уже у детей первого года жизни. Среди пожилых людей
распространенность атеросклеротического поражения сосудов достигает 100%.
Этиология атеросклероза. Причина атеросклероза на сегодняшний день до конца
неизвестна. В литературе описано до 24 теорий А.
1. Теория «инкрустации» Rokitansky (1884 г.) - основное место отводилось процессу тромбообразования.
2. Липидная теоря Вирхова (1865 г.)
3. Липидно-инфильтративная теория Н.Н, Аничкова (1913), согласно которой атеросклероз развивается вследствие инфильтрации в стенку артерий экзогенного (пищевого) холестерина.
4. Инфильтративно-комбинационная теория Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова
(1946) - в развитии заболевания большую роль играет не только (и не столько) пищевой, но и эндогенный холестерин, а также белково-липидные взаимоотношения и
нарушения регулирующего влияния нейроэндокринных механизмов. Эта теория на
сегодняшний день получила наибольшее признание.
5. Макрофагальная Leary - липиды в стенке сосуда избирательно накапливают
клетки рыхлой соединительной ткани. Моноциты захватывают денатурированные липопротеиды (ЛП), проникают в стенку сосуда и дают начало липидным пятнам, а позже атеросклеротическим бляшкам. Возможно, клетки ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) поглощают денатурированные ЛП непосредственно в интиме сосудов,
куда ЛП поступают путем диффузии.
6. О ведущем значении в развитии А. нарушения свёртывающей системы крови
высказывал Duguif (1948), развивший тромбогенную теорию Rokitansky. При нарушении функции фибринолитической системы наступает образование пристеночного
тромба с последующим формированием атеросклеротической бляшки, с появлением в
ней липидов за счёт распада элементов тромба и повторных кровоизлияний.
7. С тромбогенной теорией тесно связана теория "response-to-injury" ("ответ на повреждение", 1970 г.). Согласно этой теории, атеросклероз возникает вследствие локальных повреждений клеток внутренней поверхности сосуда, причина которых неизвестна. К поврежденной сосудистой стенке начинают прилипать тромбоциты. Это, в
свою очередь, может вызывать местный тромбоз. Кроме того, при формировании
1
тромба тромбоциты выбрасывают в плазму крови вещества, вызывающие развитие
всего комплекса изменений стенки сосуда, характерных для атеросклероза.
8. И.В. Давыдовский (1966) рассматривал А. не как болезнь, а как «природновидовое возрастное явление, и относил его к проблеме геронтологии.
9. В 1976 г. K. Ross и L. Harker предложили модификацию оригинальной теории
Вирхова – «реакцию на повреждение». В ответ на разнообразные метаболические,
механические, химические или инфекционные повреждения возникает местное воспаление и нарушение проницаемости эндотелия. Такое же воспаление могут инициировать высокие гемодинамические нагрузки (которые вызывают износ и разрушение интимы), токсины, иммунные комплексы, вирусы. Нарушение целостности эндотелия приводит к секреции факторов роста, миграции моноцитов и образованию жировых прожилок.
Косвенным подтверждением теории воспаления является выделение в плазме
крови больных ИБС маркёров этого процесса – С-реактивного белка, интерлейкина-6, интерлейкина-8 и пр.
10. Иммунологическая концепция, согласно которой повреждение эндотелия сосудов и развитие атеросклеротического процесса обусловлено взаимодействием компонентов липидного обмена и иммунных факторов. Первично нарушение функции макрофагов и лейкоцитов, инфильтрация ими сосудистой стенки.
11. Перекисная теория рассматривает развитие атеросклероза как результат резко выраженной активации процессов перекисного окислении липидов в стенке артерий и
агрессивного воздействия продуктов свободно-радикального окисления, т.е. первичны
нарушения антиоксидантной системы.
12. Моноклональная гипотеза: первично возникновение патологического клона
гладкомышечных клеток. Предполагает, что А. – это своеобразный процесс неоплазии,
развивающийся под воздействием митогенов, а атерома – это доброкачественная опухоль.
13. Лизосомная теория: нарушается функция лизосомного аппарата, что приводит к
преждевременному накоплению липофусцина, или "пигмента старения".
14. Простациклиновая – предполагающая, что атеросклероз развивается вследствие
нарушения механизма синтеза простагландина I2 (простациклина), обеспечивающего
расширение кровеносных сосудов и снижение проницаемости клеток, выстилающих
их внутреннюю стенку.
15. Инфекционная теория. Сегодня многочисленные возбудители инфекций, так
называемые инфекционные коалиции (стрептококки, стафилококки, лёгочные и
урогенитальные хламидии, хеликобактер-пилори, вирусы простого герпеса
(ВПГ) 1 и 2, РС вирус, вирусы гриппа А и В, цитомегаловирус), рассматриваются в
качестве возможных этиологических факторов развития А. различных локализаций.
16. Генетическая теория. Наследственная предрасположенность к атеросклерозу,
обусловлена:
– наличием первичного наследственного дефекта сосудистой стенки,
– мутацией генов, кодирующих рецептор липопротеидов низкой плотности.
В случаях наличия одного мутантного гена возникает так называемая гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии, если мутантных генов два, - гомозиготная.
17. Эмоционально-стрессовая, по которой причина нарушений заключается в
стрессорных воздействиях. Адреналин, выделяемый при стрессе, активирует образо2
вание свободных форм кислорода, что также увеличивает количество окисляемых ЛП.
Но данная теория еще пока не до конца доказана и изучена.
18. Нервно-метаболическая. Рассматривает атеросклероз как следствие нарушения
нервно-эндокринного контроля состояния кровеносных сосудов. А. развивается на
фоне болезней обмена веществ (при подагре, ожирении, ксантоматозе, наследственных формах гиперлипопротеидемии и гиперхолестеринемии).
19. Теория дисфункции эндотелия - первично нарушение защитных свойств эндотелия и его медиаторов. Нарушенная проницаемость эндотелиального слоя при гиперлипидемии ведет к увеличенному притоку вазоактивных субстанций из циркуляции в
сосудистую стенку, к ускоренному внутрисосудистому свертыванию крови. Очевидно, что эндотелий играет центральную роль во многих ранних патофизиологических
процессах, участвующих в атеросклерозе.
20. Дисгормональная. В некоторых случаях атеросклероз возникает на фоне предшествующих гормональных нарушений (сахарный диабет, микседема, понижение функции половых желез). Об этиологической роли гормональных нарушений в развитии
атеросклероза свидетельствуют опыты по экспериментальному воспроизведению этой
патологии у животных путем влияния на эндокринные железы.
21. Токсическая. Токсико-дегенеративные процессы в сосудистой стенке, вызванные
воздействием различных химических веществ (фторидов, СO, H2S, свинца, бензола,
соединений ртути, радиации) способствуют развитию атеросклероза.
22. Теория нарушения функции рецепторного аппарата. В местах формирования
атеросклероза в сосудистой стенке, особенно в атеросклеротической бляшке, уменьшается число бета-рецепторов и увеличивается число альфа-рецепторов. В результате
такой трансформации создаются условия для вазоконстрикции. При развитии атеросклероза повышается активность рецепторов ростового фактора, который активно
влияет на состояние клеток сосудистой стенки и нарушение его функции. С учетом
роли клеточных изменений в развитии атеросклероза это не может не отразиться на
активности атерогенеза.
Из всех перечисленных теорий наибольшее внимание заслуживают теория реакции на повреждение и метаболический синдром Х.
Различают факторы, вызывающие атеросклероз, и факторы, способствующие
его развитию.
Факторы риска (ФР) атеросклероза
Немодифицируемые (необратимые):
– возраст, пол (мужчины > 45 лет, женщины > 55 лет или с ранней менопаузой),
– генетическая предрасположенность – (раннее начало ИБС у ближайших родственников: ИМ или ВС у мужчин < 55лет, у женщин < 65 лет),
– особенности личности (тип А) со склонностью к депрессиям, страхам, враждебности, непомерному тщеславию.
Модифицируемые (обратимые):
– табакокурение (вне зависимости от количества),
– артериальная гипертензия (АД > 140/90 мм рт. ст. или постоянный прием антигипотензивных препаратов),
3
– абдоминальное ожирение (окружность талии (ОТ): у мужчин > 94 см, у женщин >
80 см),
– метаболический синдром,
– гиподинамия,
– гиперкоагулянтная активность крови (не обусловленная генетически).
Потенциально или частично модифицируемые:
– гиперлипидемия (гиперхолестеринемия (ГХС) или триглицеридемия),
– низкие уровни липопротеидов высокой плотности,
– гипергликемия и сахарный диабет (глюкоза натощак > 6,0 ммоль/л или 110
мг/дл),
– хроническое злоупотребление алкоголем,
– эмоциональный стресс,
– мягкость питьевой воды,
– повышение уровня гомоцистеина,
– интоксикации различными химическими веществами (фториды, СO, H2S, свинец,
бензол, соединения ртути, радиация),
– интоксикация бактериального происхождения.
К липидным ФР развития атеросклероза относятся следующие:
– ГХС (ОХС 5 ммоль/л): Высокий уровень ХС ЛНП (ХС ЛНП > 3,0 ммоль/л):
– Низкий уровень ХС ЛВП (ХС ЛВП < 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у
женщин):
– ГТГ (ТГ в плазме крови > 1,7 ммоль/л);
– Отношение ОХС/ХС ЛВП > 5 следует расценивать как ДЛП.
Этот показатель дает представление о соотношении про- и антиатерогенных ЛП в
плазме крови и в отечественной литературе определяется как индекс атерогенности
(ИА).
Наряду с «традиционными» ФР все больше внимания уделяется «нетрадиционным» или дополнительным ФР, среди которых особое значение придают повышению содержания:
– высокочувствительного СРБ (hs СРБ) > 2 г/л;
– Лп (а) > 30 мг/дл;
– гомоцистеина (повышение его уровня в крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у
мужчин; референсные значения: мужчины: 6,26–15,01 мкмоль/л, женщины: 4,6–
12,44 мкмоль/л). Гипергомоцистеинемия всегда сопряжена с формированием эндотелиоза.
– Фибриногена;
– Мочевой кислоты (может рассматриваться в качестве маркера и раннего
показателя атерогенных нарушений) (Малявская С.И., Лебедев А.В., Терновская
В.А., 2007). Бессимптомная гиперурикемия может являться частью комплекса нарушений в рамках метаболического синдрома, включающего атерогенные состояния,
факторы риска их развития, гиперинсулинемию и инсулинорезистентность.
4
К дополнительным ФР можно отнести клинические признаки атеросклероза,
которые определяют с помощью лодыжечно-плечевого индекса – это отношение систолического АД (САД) на предплечье к САД на лодыжке (норма – от 1,0 до 1,5). Этот
индекс оценивает жесткость артериальной стенки, обусловленную ее морфологическими изменениями и, в меньшей степени, сосудистым тонусом.
Тестов на ишемию миокарда: ЭКГ с нагрузкой, стресс-ЭхоКГ, толщина интима-медиа (ТИМ) сонных артерий (N 0,6-0,8 мм), измеряемой методом высокоразрешающего УЗИ, кальциноза коронарных артерий (КА), выявляемого методом МРКТ.
Наиболее мощными факторами развития атеросклероза, согласно эпидемиологическим данным, является «большая тройка»:
– гиперхолестеринемия,
– артериальная гипертензия,
– табакокурение.
Они же лучше всех подвергаются обратному развитию, т. е. возможна профилактика.
Характеристика и функции липидов.
Липиды в крови циркулируют в виде белково-липидных комплексов, состоящих из холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), фосфолипидов (ФЛ) и белков. Эти
частицы в соответствии с размерами и плотностью подразделяются на пять основных
классов.
1) Хиломикроны (ХМ) – (75-1200 нм) самые крупные из них. Они слишком велики, чтобы проникнуть в артерии и, поэтому не считаются атерогенными. ХМ
переносят ТГ и небольшое количество ХС из стенки кишечника в кровь.
2) Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) – (размер около 50 нм) достаточно малы, чтобы проникнуть в стенку артерий и не считаются атерогенными. Синтезированный в печени ХС поступает в кровь в составе ЛПОНП.
3) Липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП) – (25-35 нм). В крови под
влиянием преимущественно эндотелиальной липопротеидлипазы (ЛПЛ) ЛПОНП расщепляются на ЛППП.
4) Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) – (18-25 нм). Под влиянием печеночной ЛПЛ ЛППП превращаются в ЛПНП.
5) Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) – наименьшие по размеру (5-12 нм)
содержат максимально количество ХС, легко проникают в стенку артерий и также
легко ее покидают, т. о. не участвуют в атерогенезе. ЛПВП оказывают антиатерогенное действие путем обратного транспорта холестерина из клеток, в том числе
из сосудов, к печени с последующим выведением из организма в форме желчных
кислот.
ТГ содержатся преимущественно в ХМ (80-90%), синтезируются в слизистой оболочке тонкой кишки из жиров, поступающих с пищей, и в ЛПОНП (55-80%).
ЛПНП, ЛППП, и небольшая часть ЛПОНП достаточно малы, чтобы проникнуть в
стенку артерий. После окисления эти ЛП могут задерживаться в ней.
5
Белковая часть липидов представлена аполипопротеидами (апо-ЛП), которые
играют важную роль в стабилизации комплексов липопротеидов. Известно 9 апо-ЛП,
однако подробно изучен состав и роль в атерогенезе лишь половины.
Так, аполипопротеин А-1 (апо-А-1) называют «активным альтернатором». Он
участвует в транспорте ТГ и ХС, активирует лецитин-холестерин-ацетилтрансферазу,
способствуя обратному транспорту ХС с периферии (в том числе из стенки сосудов) в
печень. Апо-А-1 назван «альтернатором» потому, что после поступления в циркуляцию в составе хиломикронов он быстро переключается на ЛПВП и встраивается в состав этих частиц. При нарушении отсоединения апо-А-1 от хиломикронов снижается
содержание ЛПВП и повышается уровень ТГ, что способствует развитию атеросклероза и ИБС.
Альфа-липопротеины способствуют выведению холестерина из сосудистой
стенки, препятствуя тем самым развитию атеросклероза.
Определение только апо-А-1 дает мало информации для оценки нарушения
обмена ЛП, поэтому целесообразно одновременно с апо-А-1 определять апо-В-1 и
рассчитывать отношение апо-В-1 к апо-А-1. В норме это отношение меньше 1.
Аполипопротеин В (апо-В) – главный транспортер ТГ из кишечника в жировые клетки, поэтому он получил название «большой грузчик». Повышение содержания апо-В в крови обычно сочетается с высокой концентрацией ЛПНП и свойственно семейным ГЛП (СГЛП), которые часто осложняются инфарктом миокарда. В
основе повышенного уровня апо-В в крови во многих случаях лежит модификация
апо-белка, что нарушает взаимодействие ЛПНП с рецепторами.
В настоящее время определение уровня апо-В рассматривается как один из
наиболее надежных маркеров уже имеющегося или развивающегося атеросклероза.
Апо-А-1 и апо-В уточняют степень риска развития ИБС у пациента.
Бета-липопротеины способствуют проникновению холестерина в сосудистую
стенку. Если отношение концентрации апопротеина-В к концентрации апопротеина-А-1 больше 1, то риск развития ИБС очень высок. У половины больных коронарным атеросклерозом с отсутствием ГЛП обнаружено увеличение отношения апо-В
к апо-А-1; в этих случаях обычно оно выше 1 и служит одним из надежных показателей атерогенного сдвига.
Содержание апо-А-1 - протеина в сыворотке в норме составляет: мужчины –
1,04 - 2,02 г/л; женщины – 1,08 - 2,25 г/л.
Содержание апо-В-протеина в сыворотке в норме составляет: мужчины 0,66 1,33 г/л; женщины – 0,60 - 1,17 г/л.
Выделяют липопротеин а-малое, с которым связывают наиболее агрессивное
течение атеросклероза, причем изменения в содержании этого липопротеина, указывающие на активность атеросклеротического процесса, могут появляться на фоне
нормального уровня холестерина и триглицеридов.
Появились сообщения о содержании в липопротеинах апо-белка Е, имеющего изоформы - 1, 2, 3 и 4, при этом с изоформой Е 2 связывают нормальный путь проникновения в клетку холестерина, а с появлением изоформы Е 4 - повышение риска развития атеросклероза.
Клетки организма человека, как известно, нуждаются в холестерине. Доставку синтезированных и полученных с пищей холестерина и триглицеридов к местам их ис6
пользования и депонирования осуществляют ЛПНП. Проникнуть внутрь клетки холестерин может, лишь взаимодействуя с ЛПНП-рецепторами, располагающимися на поверхности клетки и способными доставить холестерин внутрь нее. Основной орган,
удаляющий холестерин и липопротеиды низкой плотности из плазмы, – печень, поэтому, чем больше число ЛПНП-рецепторов, тем ниже уровень атерогенного холестерина в
плазме.
Гиперлипопротеидемии делятся на первичные (генетически обусловленные:
первичная обычная ("полигенная") гиперхолестеринемия, первичные моногенные, семейная комбинированная гиперлипидемия, семейная дисбеталипопротеинемия (ремнантная гиперлипидемия), семейная гиперхолестеринемия, семейная гиперхолестеринемия, обусловленная структурным дефектом апо В-100, семейная гипертриглицеридемия, семейная гиперхиломикронемия, семейная гиперальфа-липопротеинемия и др.)
и вторичные (осложняют заболевания (синдромы) или индуцируются некоторыми медикаментами).
Таблица 1.
Основные причины вторичных нарушений обмена липидов
Причина
Ожирение
Малоподвижный образ жизни
Сахарный диабет
Употребление алкоголя
Гипотиреоз
Гипертиреоз
Нефротический синдром
Хроническая почечная недостаточность
Цирроз печени
Обструктивные заболевания печени
Злокачественные новообразования
Синдром Кушинга
Пероральные контрацептивы
Диуретики (тиазидные)
Бета-блокаторы
Сопутствующие нарушения липидного обмена
Повышение уровня триглицеридов, снижение холестерина ЛПВП
Снижение уровня холестерина ЛПВП
Повышение уровня триглицеридов, общего холестерина
Повышение уровня триглицеридов, холестерина
ЛПВП
Повышение уровня общего холестерина
Снижение уровня общего холестерина
Повышение уровня общего холестерина
Повышение уровня общего холестерина, триглицеридов, снижение ЛПВП
Снижение уровня общего холестерина
Повышение уровня общего холестерина
Снижение уровня общего холестерина
Повышение уровня общего холестерина
Повышение уровня триглицеридов, общего холестерина
Повышение уровня общего холестерина, триглицеридов
Повышение уровня общего холестерина, снижение
ЛПВП
Залогом успешной коррекции вторичных гиперлипопротеинемий является обнаружение и терапия основного заболевания. Так, рациональное заместительное лечение
гормонами часто нормализует содержание липидов у больных сахарным диабетом и
гипотиреозом; подобного результата можно достичь при отказе от алкоголя при индуцированной этанолом гипертриглицеридемии. При необратимой органической патологии – хронические заболевания почек, билиарный цирроз печени – гиполипидемическая терапия считается облигатной.
Современная классификация дислипопротеидемий (ДЛП)
Таблица 2.
7
Классификация ГЛП, ВОЗ (Д. Фредриксона)
Тип
ГЛП
Тип I
Тип
IIа
Тип
IIв
Тип III
Тип IV
Повышенные липопротеиды
ХМ
ЛПНП
Тип V
ЛПОНП и ХМ
ЛПНП и ЛПОНП
ЛППП
ЛПОНП
ОХС
ТГ
Повышен
++
++++
Норма
++
++
40%
Высокая
++
Норма
+++
++ или
+
++++
<1%
45%
Высокая
Умеренная*
5%
Низкая
++
Распространенность Степень атерогенности
<1%
Не атерогенен
10%
Высокая
Примечание: * - IV тип ГЛП является атерогенным, если ему сопутствует низкая концентрация ХС ЛВП, а также другие метаболические нарушения: гипергликемия, ИР
(инсулинорезистентность), НТГ (нарушенная толерантность к глюкозе).
Атерогенный потенциал крови формируется на основании взаимоотношения ЛПВП
с другими классами ЛП. Наиболее часто используется формула А.Н. Климова для расчета коэффициента атерогенности (КА) или индекса атерогенности (ИА).
КА (ИА) =
ОХ – ХС ЛПВП
ХС ЛПВП
N ≤ 3,5
Существуют еще другие формулы для расчета КА:
КА (ИА) = ХС ЛПНП + ХС ЛПОНП или КА (ИА) = ХСЛПНП N ≤ 4
ХС ЛПВП
ХСЛПВП
КА менее 3,0 - вероятность развития атеросклероза относительно невелика.
КА в пределах 3,0 - 4,0 - ассоциируется с умеренным риском развития атеросклероза.
КА больше 4,0 - ассоциируется с высоким риском развития атеросклероза.
Таблица 3.
Оптимальные значения липидных параметров плазмы крови у практически здоровых
людей
Липидные параметры
ОХС
ХС ЛПНП
ХС ЛПВП
ммоль/л
< 5,0
< 3,0
> 1,0 (муж), 1,2
(жен.)
мг/дл
< 190
< 115
> 40 (муж), 46 (жен)
Таблица 4.
Классификация ГХС
Характеристика уровня
Оптимальный
Умеренно повышенный
Высокий
ОХС
< 5,0 ммоль/л
> 5,0-5,9 ммоль/л;
> 6,0 ммоль/л
ХСЛНП
< 3,0 ммоль/ л
> 3,0-3,9 ммоль/л
> 4,0 ммоль/л
У больных ИБС, облитерирующими заболеваниями периферических и сонных
артерий, аневризмой брюшного отдела aopты, сахарным диабетом (СД) опти8
мальными уровнями ОХС, ХС ЛНП являются значения: ОХС < 4.5 ммоль/л
(175мг/дл) и_2,5 ммоль/л (100 мг/дл) соответственно.
Патогенез А.
В патогенезе атеросклероза выделяют несколько стадий.
В долипидную стадию нет клинических проявлений атеросклероза. Прогрессирующая гипер- и дислипидемия, другие нарушения метаболизма довольно быстро приводят к морфологическим изменениям интимы артерий, выявляющимся на молекулярном и субклеточном уровнях. Происходит повышение проницаемости эндотелия, пролиферация гладкомышечных клеток, продуцирующих протеогликаны. Развивается
субэндотелиальный мукоидный отек интимы, дистрофия и слущивание клеток эндотелия.
Дисфункция эндотелия и его повреждение способствуют накоплению липопротеидов в субэндотелиальном пространстве с последующей их окислительной модификацией под действием свободных радикалов и активных форм кислорода. Секретируется
большое количество цитокинов, способствующих пролиферации гладкомышечных
клеток. Окисленные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) считаются хемоаттрактантами для моноцитов, привлекающихся в сосудистую стенку. Нарушается нормальный захват органами циркулирующих ЛПНП из-за развивающегося дефицита рецепторов ЛПНП. Постепенно уменьшается работа систем, обеспечивающих выведение из
интимы артерий липопротеидов и других метаболитов. Наступает следующая стадия
атерогенеза – стадия липоидоза или жировых пятен и полосок. Большое количество
модифицированных ЛПНП поглощается макрофагами, что ведет к возникновению
«пенистых клеток» в жировых полосках. Происходит очаговая инфильтрация интимы
холестерином, липопротеинами, белками, моноцитами, макрофагами, гладкомышечными клетками.
В атерогенезе значима роль тромбоцитов, лейкоцитов, Т-лимфоцитов – основных
медиаторов клеточного иммунитета. В привлечении моноцитов в сосудистую стенку
участвуют цитокины, продуцируемые Т-лимфоцитами, и молекулы адгезии.
Следующий этап – трансформация жировой полоски в фиброзную бляшку – стадия
липосклероза. Происходит миграция гладкомышечных клеток из медии в поврежденную интиму и разрастание соединительной ткани. В течение длительного периода
формируется атероматозная бляшка, в краях которой происходит формирование новых сосудов, через которые также поступают липопротеиды и белки, что способствует
росту бляшки. Фиброзные бляшки – основная форма атеросклеротического поражения
сосудов, они чаще образуются в участках артерий, испытывающих повышенное гемодинамическое воздействие. Характерно образование бляшек в области дуги и в брюшном отделе аорты, в коронарных артериях, сонных артериях, артериях головного мозга, почек, нижних конечностей.
Стадия осложненных поражений включает в себя атероматоз, изъязвление и атерокальциноз. Частое сочетание различных стадий атеросклероза в одном и том же сосуде
свидетельствует о волнообразном и прогрессирующем течении заболевания.
Большое значение придается инфекционным факторам патогенеза атеросклероза:
так, например, в стенках пораженных атеросклерозом сосудов находят Chlamydia
pneumoniae.
Таким образом, атеросклероз можно рассматривать как хронический воспалительный процесс в стенке артерий, развивающийся в ответ на пусковые факторы, приво9
дящие к дисфункции эндотелия, накоплению атерогенных липидов, привлечению клеток крови и гладкомышечных клеток к интиме сосуда с избыточным образованием соединительной ткани.
Морфология атеросклеротической бляшки.
Неосложненная атеросклеротическая бляшка имеет плотную капсулу или покрышку, состоящую из клеток эндотелия, элементов соединительной ткани, гладкомышечных клеток, Т-лимфоцитов, пенистых клеток (макрофагов). Мягкое ядро бляшки содержит эфиры и кристаллы холестерина. Постепенно в бляшках откладывается кальций. Состояние бляшки не является стабильным. Со временем толщина капсулы фиброзной бляшки уменьшается, возможны трещины, надрывы и изъязвления покрышки,
кровоизлияния в бляшку. Эти изменения обычно приводят к обострению заболеваний,
обусловленных атеросклерозом.
Рис.1. Схема атеросклеротической бляшки (по G.R. Thompson)
В 1995 году Стэри (Stery) предложил классификацию типов атеросклеротических
поражений, которые можно рассматривать, как стадии развития атеромы. Эта классификация признана большинством кардиологов мира (табл. 5).
Таблицы 5.
Классификация типов атеросклеротических поражений
Типы (стадии)
Морфологическая характеристика
Тип 1 – начальные поражения
Тип II – липидные полоски
Изменения в эндотелии, наличие отдельных пенистых клеток
Скопление пенистых клеток макрофагального и миоцитарного (из
гладкомышечных клеток) происхождения, перегруженных липидами и образующих липидные пятна и липидные полоски
Тип III – переходные пораже- Сходен со II-м типом, но в отличие от него, появляются внеклеточния
ные липидные депозиты
Тип IV – атерома
Атерома со сформировавшимся липидным ядром
Тип V – фиброатерома
Фиброатерома имеет липидное ядро и фиброзную «покрышку»
Тип VI – осложненная фибро- Разрывы бляшки, кровоизлияния в бляшку, интрамуральные троматерома
бозы
Классификация атеросклероза А. Л. Мясникова (1965)
I. Формы атеросклероза
1. Атеросклероз
2. Кальциноз артерий
10
3. Артериолосклероз
4. Возрастные уплотнения артерий
5. Хронические артерииты с переходом в склероз
II. Формы атеросклероза по происхождению
A. Гемодинамические
а) при гипертонической болезни
б) при ангиоспазмах
в) при других вазомоторных нарушениях
Б. Метаболические
а) при конституционально-наследственных нарушениях липидного обмена
б) при алиментарных нарушениях
в) при эндокринных заболеваниях (сахарном диабете, гипотиреозе, недостаточности
половых желез)
B. Смешанные
•
•
•
•
•
•
•
III. Локализация
атеросклероз коронарных артерий
атеросклероз аорты
мозговая форма
почечная форма
мезентериальная форма
атеросклероз периферических артерий
атеросклероз легочной артерии
IV. Стадия и степень поражения
• начальный (доклинический) период: а) вазомоторных нарушений; б) комплекс
лабораторных нарушений,
• период клинических проявлений: стадии: I – ишемическая, II – тромбонекротическая, III– фиброзная или склеротическая
V.
Фаза течения:
1. Прогрессирование атеросклероза.
2. Стабилизация процесса.
3. Регрессирование атеросклероза.
Клинико-морфологические формы атеросклероза.
Клинические проявления часто не соответствуют морфологии. При патологоанатомическом вскрытии обширное и выраженное атеросклеротическое поражение сосудов
может оказаться находкой. И наоборот, клиника ишемии органа может появляться при
умеренной облитерации просвета сосуда. Характерно преимущественное поражение
определенных артериальных бассейнов. От этого зависит и клиническая картина заболевания.
Внешние маркеры атеросклероза: сенильные (липидные) дуги или кольца (желтоватые полоски по краю роговицы), ксантомы (бугристые образования в области разгибательных поверхностей локтевых, коленных суставов и ахилловых сухожилий, обусловленные отложением холестерина), ксантелазмы (различной формы пятна желтоватого цвета, возвышающиеся над поверхностью кожи верхнего или нижнего века),
11
симптом Габриели (патологическое оволосение ушных раковин), симптом «червячка»
(извитость височных артерий), симптом Фрака (горизонтальная или косая борозда на
ушной раковине), раннее поседение (25-30 лет), 2-х сторонние контрактуры
Дюпюитрена, желтизна ладоней.
В зависимости от преимущественной локализации атеросклеротических изменений в сосудах, осложнений и исходов, к которым он ведет, выделяют следующие клинико-анатомические его формы:
- атеросклероз аорты и отходящих от нее крупных сосудов: плечеголовной ствол,
левая общая сонная и подключичная артерия (боли за грудиной, иногда обмороки,
ослабление мышечной силы, парестезии и боли в руках – аорталгия – состояние, сходное со стенокардией);
- атеросклероз венечных артерий сердца (ишемическая болезнь сердца: стенокардия, ОИМ, безболевая ишемия, ХСН);
- атеросклероз артерий головного мозга (цереброваскулярные заболевания: мозговой инсульт, деменция (слабоумие), сосудистый паркинсонизм);
- атеросклероз артерий почек (с формированием почки Голдблатта, почечной формы
АГ);
- атеросклероз артерий кишечника (ишемия и инфаркт кишечника (мезентериальный тромбоз);
- атеросклероз артерий нижних конечностей может проявляться синдромом Лериша
(отсутствие пульса на бедренной артерии, боли в ягодицах, импотенция), болями в ногах, синдромом «перемежающейся хромоты», трофическими нарушениями, гангреной.
Даже в пределах отдельных артериальных бассейнов характерны очаговые поражения – с вовлечением типичных участков и сохранностью соседних. Так, в сосудах
сердца окклюзия наиболее часто возникает в проксимальном отделе передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии. Другая типичная локализация – проксимальный отдел почечной артерии и бифуркация сонной артерии. Некоторые артерии,
например внутренняя грудная, поражаются редко, несмотря на близость к коронарным
артериям и по расположению, и по строению. Атеросклеротические бляшки часто
возникают в бифуркации артерий - там, где кровоток неравномерен; иными словами, в
расположении бляшек играет роль локальная гемодинамика (см. патогенез).
Атеросклероз аорты – это самая частая форма атеросклероза. Наиболее резко
атеросклеротические изменения выражены в брюшном отделе и характеризуются
обычно атероматозом, изъязвлениями, атерокальцинозом. В результате тромбоза,
тромбоэмболии и эмболии атероматозными массами при атеросклерозе аорты часто
наблюдаются инфаркты (например, почек) и гангрены (например, кишечника, нижней
конечности). При атеросклерозе в аорте часто развиваются аневризмы. Различают:
–цилиндрическую,
– мешковидную,
– грыжевидную аневризм аорты.
Образование аневризмы опасно ее разрывом и кровотечением. Длительно существующая аневризма аорты приводит к атрофии окружающих тканей (например, грудины, тел позвонков).
Сужение аорты у устья межреберных артерий приводит к появлению болей в
грудной клетке, напоминающих межреберную невралгию.
12
Атеросклероз венечных артерий сердца лежит в основе ишемической его болезни (см. Ишемическая болезнь сердца).
Атеросклероз артерий головного мозга является основой цереброваскулярных
заболеваний (см. Цереброваскулярные заболевания). Длительная ишемия головного
мозга на почве стенозирующего атеросклероза мозговых артерий приводит к дистрофии и атрофии коры мозга, развитию атеросклеротического слабоумия.
При атеросклерозе почечных артерий сужение просвета бляшкой обычно
наблюдается у места ответвления основного ствола или деления его на ветви первого
и второго порядка. Чаще процесс односторонний, реже – двусторонний. В почках развиваются либо клиновидные участки атрофии паренхимы с коллапсом стромы и замещением этих участков соединительной тканью, либо инфаркты с последующей организацией их и формированием втянутых рубцов. Возникает крупнобугристая атеросклеротическая сморщенная почка (атеросклеротический нефросклероз), функция которой страдает мало, так как большая часть паренхимы остается сохранной. В результате ишемии почечной ткани при стенозирующем атеросклерозе почечных артерий в
ряде случаев развивается симптоматическая (почечная) гипертония.
Атеросклероз артерий кишечника, осложненный тромбозом, ведет к гангрене
кишки с последующим развитием перитонита. Чаще страдает верхняя брыжеечная артерия.
При атеросклерозе артерий конечностей чаще поражаются бедренные артерии.
Процесс длительное время протекает бессимптомно благодаря развитию коллатералей. Однако при нарастающей недостаточности коллатералей развиваются атрофические изменения мышц, похолодание конечности, появляются характерные боли при
ходьбе – перемежающаяся хромота. Если атеросклероз осложняется тромбозом, развивается гангрена конечности – атеросклеротическая гангрена.
13
Оценка индивидуального фатального риска ССЗ. Таблица SCORE.
Индивидуальная оценка фатального риска, т.е. возможность умереть от ИБС, периферического атеросклероза и атеросклероза мозговых артерий у лиц без клинических проявлений перечисленных заболеваний в ближайшие 10 лет, проводится по
таблице SCORE (Systemic Coronari Risk Evaluation).
Эта таблица была разработана на основании результатов 12 эпидемиологических
исследований, произведенных в Европе и Россию, с участием 2015178 человек.
По шкале SCORE оценка риска производится в зависимости от пола, возраста, статуса курения, САД и концентрации ОХС (рисунок 15).
При проекции данных пациента на карту SCORE риск считается:
– очень высоким, если он > 10%,
– высоким – если располагается в пределах 5-10%,
– низким – если < 5%.
Естественно, что в случае высокого и очень высокого риска пациент нуждается в
проведении профилактических и лечебных мероприятий, направленных на коррекцию
ФР.
Категории 10-летнего риска смерти от ССЗ.
Категория очень высокого риска
– Больные с ОКС.
– Больные, перенесшие реконструктивные операции на сосудах сердца, церебральных и периферических сосудах и брюшной аорте.
– Больные с наличием нескольких ФР, у которых при оценке по таблице SCOR суммарный риск смерти от ССЗ > 10%.
Категория высокого риска
– Больные с любыми (не острыми) клиническими проявлениями ИБС или ее эквивалентами по риску: клинически выраженный атеросклероз сонных и/или периферических артерий, аневризма брюшного отдела аорты, СД 2 типа, СД 1 типа с МАУ.
– Лица без ИБС и ее эквивалентов, но имеющие несколько ФР, при оценке которых
по таблице SC01 10-летний риск смерти от ССЗ находится в пределах 5-9%.
Категория умеренного риска
– Лица, у которых отсутствуют клинические проявления ССЗ, но у которых существует риск развития атеросклероза вследствие наличия нескольких ФР и у которых
10-летний риск смерти от ССЗ по таблице SCORE составляет 1-4 %.
– Лица без клинических проявлений ССЗ, но с отягощенным семейным анамнезом
(начало ИБС или другого сосудистого заболевания у ближайших родственников больного по мужской линии < 55 лет, женской < 65 лет).
Категория низкого риска
– Лица без клинических проявлений ССЗ с одним ФР и с 10-летним риском смерти
от ССЗ по таблице SCORE < 1%.
14
Рис. 2. Таблица оценки 10-летнего фатального риска ССЗ в Европейских регионах с
высоким риском ССЗ на основании пола, возраста, САД, ОХС и статуса курения
(SCORE)
15
Программа обследования больного с атеросклерозом.
Опрос больного и выяснение симптомов болезни: симптомы ишемической болезни
сердца, симптомы нарушения мозгового кровообращения, перемежающаяся хромота,
симптомы брюшной жабы и пр. Общий осмотр больного: признаки старения организма, выявление внешних маркеров атеросклероза, выслушивание систолического шума
на аорте.
1. Общий анализ крови, мочи.
2. Биохимические анализы крови: липидограмма (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП и ХС
ЛПОНП, ХС ЛПВП), трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза, общий белок и
белковые фракции, СРП, мочевина, глюкоза крови, гомоцистеин, мочевая кислота, Са,
Mg.
3. Исследование коагулограммы, подсчет количества тромбоцитов в периферической крови, определение агрегации тромбоцитов.
4. Определение индекса Кетле Определение индекса Кетле – отношение веса (в кг)
к росту (в метрах), возведенное в квадрат. Нормой считается значение индекса
Кетле не выходящее за диапазон 20 – 23,8.
5. Определение окружности талии. При наличии избыточной массы тела – тест на
толерантность к глюкозе.
6. ЭКГ, измерение артериального давления.
7. Определение плече-лодыжечного индекса.
8. Исследование сосудов глазного дна (офтальмоскопия).
9. Эхо-КГ, в том числе чреспищеводная.
10. УЗИ органов брюшной полости.
11. РЭГ и РВГ сосудов конечностей.
12. Допплерография сосудов шеи (определение толщины интима-медиа сонных артерий)
13. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки.
14. Ангиография (коронароангиография, ангиография сосудов почек и т. д.).
15. КТ с усовершенствованными приемами.
16. МРТ сверхскоростного и сверхвысокого разрешения.
Программа обследования модифицируется в зависимости от преобладания в клинической картине симптомов атеросклероза артерии определенной локализации.
Формулировка диагноза, принципы и примеры.
Обычно атеросклероз не выносится в диагноз. Формулировка диагноза начинается с
его основного проявления. Исключение составляет атеросклероз аорты и крупных артерий при наличии серьезных осложнений.
Примеры формулировки диагноза:
1. Атеросклероз аорты. Хроническая аневризма брюшного отдела аорты.
2. Атеросклероз аорты. Расслаивающаяся аневризма восходящего отдела аорты.
Острая недостаточность аортального клапана.
3. Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, ХАН II ст.
4. ИБС, стенокардия напряжения, ФК III, ХСН II A, ФК II (NYHA).
16
5. ИБС, острый Q позитивный инфаркт миокарда задне-диафрагмальной области
левого желудочка, развивающийся, частая желудочковая экстрасистолия, ХСН II Б,
ФК III (NYHA).
Дифференциальный диагноз
Дифференциальная диагностика атеросклероза с другими поражениями сосудов
не атеросклеротического генеза: системными васкулитами, бактериальными септическими артериитами, врожденными аномалиями сосудов, гранулематозными поражениями (на фоне сифилиса, туберкулеза, саркоидоза и т.д.).
Лечение.
Цель лечения:
1) замедлить прогрессирование уже имеющейся атеросклеротической бляшки, предупредить или замедлить появление новых атеросклеротических бляшек;
2) предупредить или уменьшить частоту осложнений и смерти;
3) увеличить продолжительность и качество жизни.
Задачи:
1) воздействовать на факторы риска;
2) воздействовать на сосудистую стенку.
В схеме лечения атеросклероза рассматриваются как немедикаментозные, так и
медикаментозные методы.
Немедикаментозные методы коррекции гиперлипидемии (влияние на факторы
риска):
– отказ от курения;
– антиатеросклеротическая диета - первое требование к диете - ограничение калорийности. Прежде всего, необходимо ограничение животных жиров.
Общий энергетический расклад принимаемой пищи: белки - 15%, жиры - 30%,
сложные углеводы - 55% общей калорийности.
Имеет важное значение уменьшение количества сахара, мучных и макаронных
изделий, яичных желтков (не более 2-3 в неделю). Рекомендуется включать в диету
овсяные и кукурузные хлопья, продукты из сои, овощи, йогурт (без джема). Не
рекомендуется виноград и виноградные соки, а практически все остальные фрукты
вполне допустимы. Очень рекомендуется распределять рацион на большее количество приемов пищи (до 5-6 раз в день). Это называется нибблинг. Последний прием
пищи должен быть не позднее 18-19 часов. Рекомендуется ежедневно съедать 2-4 кисло-сладких яблока (можно и после 18).
Запрещается: крем, сдоба, пирожные с кремом, острые, соленые, жирные закуски,
какао, шоколад, сливочное мороженое, алкогольные напитки.
Диета назначается на 3-4 месяца. Если по анализам и самочувствию отмечается улучшение, то наблюдение за пациентом продолжается, но диета не снимается.
Если же эффекта не получено, то диету ужесточают. Если же еще через 3 месяца
эффекта не наблюдается, тогда подключают медикаментозные препараты.
Следует помнить, что даже строгое соблюдение диеты позволяет снизить уровень ХС не более чем на 10%.
17
– активный образ жизни – регулярные дозированные физические нагрузки (в любых формах), соразмерно возрасту и физическим возможностям больного. Дозировку
упражнений, особенно при целенаправленной тренировке наиболее пораженного органа (артериального бассейна), рекомендует врач. Заниматься следует 4-5 раз в неделю
не менее 30-45 минут с достижением ЧСС = 65-70% от максимальной для данного
возраста. Максимальная ЧСС рассчитывается по формуле: 220 – возраст (лет).
– поддержание психологического и физического комфорта;
– снижение массы тела (МТ);
Снижение МТ достигается назначением диеты с низким содержанием жира и регулярным выполнением физических упражнений.
Больному рекомендуется:
– снизить МТ до оптимальной; для оценки следует использовать показатель ИМТ =
вес в кг/рост м2. Нормальный ИМТ находится в пределах 18,5-25 кг/м2.
У многих лиц трудно достичь оптимального ИМТ; в таких случаях рекомендуется
снизить общий вес на 10% от исходного или до ИМТ = 27 кг/м 2 и поддерживать его на
достигнутом уровне.
– контроль за регулярностью стула: возможны периодические приемы солевого
слабительного (отчасти с целью эвакуации холестерина, выводимого в кишечник с
желчью).
– употребление алкоголя - Механизмы защитного действия алкоголя связаны
главным образом с его возможностью повышать уровень ХС ЛВП, снижать прокоагулянтный потенциал плазмы крови и рядом других эффектов. Безопасное для здоровья
потребление алкоголя предполагает употребление не более 210 мл чистого алкоголя в неделю для мужчин и 140 мл для женщин при условии суточного употребления не более 30 г для мужчин и 20 г для женщин.
Потребление алкоголя не рекомендовано больным АГ, подагрой, с ожирением.
Злоупотребление алкоголем можем спровоцировать миопатию или рабдомиолиз у
пациентов, принимающих статины.
По мнению экспертов ВНОК, рекомендовать употребление даже умеренных доз
алкоголя с целью профилактики атеросклероза в России нецелесообразно, т. к.
риск возможных осложнений (алкогольная зависимость) значительно превышает весьма сомнительную пользу.
Медикаментозная терапия
Препараты, применяемые с этой целью, разделяются на четыре основные
группы:
I – препятствующие всасыванию холестерина – энтеросорбенты или анионообменные смолы, или секвестранты желчных кислот (СЖК) – соединения нерастворимые и не всасывающиеся в кишечнике (холестирамин, колестипол, колесевелам,
гуарем, гемфиброзил). СЖК в настоящее время назначают в качестве дополнительных средств к основной терапии статинами больным с семейной гиперхолестеринемией (СГХС). СЖК не всасываются в кровь и лишены системного действия, поэтому
они могут быть препаратами выбора, например, у беременных или детей с СГХС.
18
СЖК назначают больным с Па типом ГЛП. Они противопоказаны при III и IV
типах ГЛП, в виду того, что повышают уровень ТГ.
Механизм действия: связывают желчные кислоты, содержащие ХС, в просвете
тонкого кишечника и усиливают их экскрецию с фекалиями.
Различают: I A – (холестирамин, колестипол и колесевелам).
Назначение и дозировка. Холестирамин (полимер, который в просвете кишечника
обменивает ионы хлора на ионы желчной кислоты) назначают в дозе 8-24 г/сут., разделяя на 2-3 раза, колестипол – в дозе 5-30 г/сут. в виде порошка, который растворяют
в жидкости (чай, кисель), колесевелам – в дозе 3,750 мг/сут. в виде таблеток (в одной
таблетке содержится 625 мг). Пик эффективности достигается через месяц применения. Эффект сохраняется 2-4 недели после отмены.
I B – растительные сорбенты (гуарем, β-ситостерин).
Гуарем - по механизму действия похож на секвестранты желчных кислот: он содержит гуаровые гелеобразующие волокна. Они набухают при контакте с водой и не
всасываются в кишечнике. Образовавшаяся желеобразная масса тормозит всасывание
углеводов, желчных кислот, холестерина и т.д. Таким образом, снижается уровень холестерина и улучшается холестериновый индекс атерогенности. Понижается уровень
триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, а уровень липопротеидов высокой
плотности (ЛПВП) остается неизменным.
I C –блокатор Ац-КоА-трансферазы (эзетимиб (Эзетрол®) зарегистрирован в
РФ в 2008 г. под названием Инеджи). Это новый класс гиполипидемических
средств. Блокирует абсорбцию ХС в эпителии тонкого кишечника, что вызывает снижение содержания ХС в гепатоцитах, усиливает процесс внутриклеточного
синтеза ХС, повышает число рецепторов к ХС ЛНП на поверхности мембран печеночных клеток. Монотерапия используется редко ввиду низкой эффективности
в снижении ХС и ТГ. Эзетимиб назначается в таблетках в дозе 10 мг/сут. один раз
вне зависимости от приема пищи и времени суток. Основная сфера применения эзетимиба – комбинированная терапия с невысокими дозами различных статинов у больных
с ГЛП II, IIb, III типов. Комбинация эзетимиба с фенофибратом позволяет добиться более эффективного снижения уровней ХС ЛНП и ТГ.
Эзетимиб нельзя назначать и комбинировать со статинами у больных с уровнем активности печеночных ферментов в 3 раза, превышающим ВГН и при острых заболеваниях печени. Одновременный прием циклоспорина может существенно повысить концентрацию эзетимиба в плазме, поэтому такое сочетание не рекомендуется.
К препаратам, препятствующим всасыванию холестерина, относится неомицин
- это не смола, а плохо всасываемый антибиотик. Он препятствует всасыванию холестерина за счет образования с ним нерастворимых комплексов в просвете кишечника.
Эффективно снижает холестерин в дозировке 0,5 - 1,0 г два раза в день. Это эквивалентно суточной дозе холестирамина в 16 г. Правда, происходит снижение холестерина, как низкой, так и высокой плотности. Побочные эффекты: тошнота и расстройство
кишечника, при длительном применении - поражения слизистой оболочки желудка и
ототоксичность (поражение органа слуха).
II – снижающие синтез холестерина и триглицеридов в печени и уменьшающие
их концентрацию в плазме крови
19
Различают:
II A – ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглуратил кофермент А-редуктазы
(ГМГ-КоА редуктаза) – статины. Используют в лечении ГЛП IIa, IIb, III типов.
У людей пожилого и старческого возраста (70 лет и старше) статины не следует назначать, если исходно уровни ХС ЛВП составляют ≥ 1,16 ммол/л (45
мг/дл), у мужчин и ≥ 1,452 ммоль/л (55 мг/дл) у женщин.
Механизм действия статинов опосредован вмешательством в холестериновый
каскад, протекающий в печени: ацетат → ГМГ-КоА → мевалоновая кислота →
холестерин → желчные кислоты. Конкурентное блокирование ГМГ-Ко-Аредуктазы ведет к уменьшению синтеза холестерина. А уменьшение его синтеза
вызывает по механизму обратной связи увеличение количества рецепторов
ЛПНП в гепатоцитах, что приводит к захвату холестерина ЛПНП из плазмы
крови и к снижению его уровня. Они также увеличивают синтез аполипопротеина А1.
Наряду с гиполипидемическим действием, статины обладают плейотропными
(нелипидными) эффектами, которые реализуются в улучшении функции эндотелия
(восстанавливают вазодилатирующую функцию артерий), подавлении воспаления в
сосудистой стенке (уменьшении числа цитотоксичных Т-лимфоцитов, снижении и выработки фактора некроза опухоли, подавлении выработки и активности тромбоксана
А), снижении агрегации тромбоцитов и пролиферативной активности ГМК, иммуномодулирующем действии и ряде других свойств, механизм которых недостаточно изучен. Существует мнение, что плейотропные эффекты статинов наступают при
снижении уровня ХС ЛПНП на 25% (M. Devidson, 2002).
В настоящее время на фармацевтическом рынке России имеются все препараты
группы статинов: ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин. В России зарегистрированы более 30 статинов-генериков (воспроизведенные копии оригинальных препаратов).
Международное название – ловастин (торговое назание: Мевакор®).
Международное название – симвастатин (торговое назание: Зокор®, Актолипид,
Медостат, Атеростат, Липтонорм, Вазилип, Торвакард, Веро-синвастатин, Тулип, Зоватин, Зорстат, Левомир, Симвагексал, Симвакард, Симвакол, Симвастатин-Верте,
Симвалимит, Симвастол, Симвор, Симгал, Симло).
Международное название – правастатин (торговое назание: Липостат®, Лескол
XL®).
Международное название – флувастатин (торговое назание: Лескол®, Холетар).
Международное название – аторвастатин (торговое назание: Липримар®, Аторис).
Международное название – розувастатин (торговое назание: Крестор®).
Дозировка всех статинов 10 - 20 - 40 - 60 - 80 мг в сутки (дозировка в 80 мг - максимальная!). Рекомендуется начинать лечение с 10 - 20 мг 1 раз в день, лучше вечером
(максимальный синтез холестерина в ночное время). Аторвастатин, розувастатин
можно применять в любое время суток. Однако при назначении высокой дозы ее можно разбить на два приема (утро и вечер).
C возрастанием основного эффекта отчасти увеличивается и риск побочных:
миалгия и миопатия (в 0,1 –3% случаев) – проявляется болями в мышцах или мышечной слабостью и повышением активности КФК в 5 раз превышающим верхнюю
20
границу нормы (ВГН); рабдомиолиз (распад поперечнополосатой мышечной ткани,
сопровождающийся повышением активности КФК более 10 ВГН (верхняя граница нормы), повышением креатинина и миоглобинурией) вплоть до развития почечной недостаточности, особенно в сочетании с фибратами и никотиновой кислотой,
гепатотоксичность, импотенция, аллопеция, диспепсия (боли в животе, метеоризм,
запоры). Повышение активности печеночных ферментов АЛТ, ACT наблюдается у
1-5% больных.
Прием статинов нельзя сочетать с алкоголем, применять у детей, беременных (холестерин необходим для нормального развития у плода клеточных стенок и гормональной системы) и кормящих, больных с острым поражением печени. Осторожно пациентам после аортокоронарного шунтирования.
Статины снижают ХС ЛНП на 20-60%, ТГ на 10-20% и повышают уровень ХС ЛВП
на 5-15%. Длительное применение статинов (не менее 5 лет), уменьшает частоту
осложнений от ИБС и других ССЗ на 25-40%. Максимальный гиполипидемический
эффект при назначении статинов наступает через 2-3 недели от начала лечения. Однако результаты терапии по снижению ССО начинают проявляться не ранее 6-9 месяцев
от начала приема статинов.
Высокие дозы статинов (80 мг/сут.), в частности аторвастатина, значительно
снижая частоту сердечно-сосудистых осложнений повышают риск развития геморрагического инсульта, предрасполагают к развитию рака и фатальных инфекций (Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I. Et al., 2006).
На фоне приема статинов необходимо проводить биохимический контроль за
уровнем АЛТ, АСТ, КФК, билирубином, щелочной фосфатазой до назначения препарата, затем первые 2-3 месяца - ежемесячно, затем - 1 раз в квартал. При повышении
АЛТ и АСТ в 3 раза ВГН дозу необходимо уменьшить, а если не помогает - отменить, при повышении КФК более чем в 2 раза ВГН - дозу необходимо уменьшить,
а если не помогает - отменить. При своевременной отмене статинов гепатопатия и
миопатия являются обратимыми (Д.А. Затейщиков, О.С. Королева, 2008).
II B – производные фиброевой кислоты (фибраты): клофибрат (атромид, атромидин, мисклерон), безафибрат (безамидин, безалип), ципрофибрат (липанор),
гемфиброзил (лопид, гевилон, нормолит) и фенофибрат (липантил, трайкор).
В основном сейчас широко применятся новое поколение фибратов: фенофибрат, у
которого более высокий профиль безопасности и очень низкая частота побочных эффектов. В отличие от других фибратов снижает уровень мочевой кислоты в крови.
Наиболее эффективно применять фенофибрат при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа, который характеризуется повышением триглицеридов, снижением
ЛПВП и умеренным повышением ЛПНП. Также фенофибрат позволяет снизить количество мелких плотных ЛПНП, наиболее атерогенных Лп(а). У больных с метаболическим синдромом - может значительно смягчить дисфункцию эндотелия, снизить
воспаление сосудов (что проявляется в снижении уровня С-реактивного белка и фибриногена) и повысить адипонектин и чувствительность к инсулину.
Механизм действия. Фибраты являются агонистами подкласса ядерных рецепторов – PPARs-a, внутриклеточных компонентов, содержащих набор ферментов, активация которых интенсифицирует процессы в ядре клетки, регулирующие синтез апобелков, окисление ЖК. Реализация этих механизмов активизирует постге21
париновую и печеночные липопротеидлипазы, ферменты, регулирующие гидролиз ХМ, ЛОНП, ЛПП. Терапия фибратами сопровождается достоверным повышением концентрации ХС ЛВП вследствие усиления синтеза апо А-1. Существуют данные, что фибраты обладают плейотропными эффектами, как и статины. Потенциально неблагоприятный их плейотропный эффект – повышение уровня гомоцистеина
(для фенофибрата и безафибрата).
Фибраты снижают содержание ТГ на 30-50%, ХС ЛНП на 10-15% и повышают
уровень ХС ЛВП на 10-20%. Основные показания - изолированная ГТГ (ГЛП IV типа) в сочетании с низким уровнем ХС ЛВП. Если у больного уровень ТГ > 5,6 ммоль/л
(500 мг/дл), то у него существует реальная опасность развития острого панкреатита, и
первоочередная задача врача заключается в его предупреждении. Фибраты в такой ситуации, наряду с НК, являются препаратами выбора.
Назначение и дозировка. Гемфиброзил - 600 мг 2 раза в сутки (в настоящее время
срок регистрации гемфиброзила в РФ истек), безафибрат - 200 мг 2-3 раза в сутки (в
РФ отсутствует), ципрофибрат (Липанор®) – 100 мг 1-2 раза в сутки, фенофибрат
(Трайкор 145, Липантил® 200 М) - 145, 200 мг 1 раз в сутки, соответственно. Фибраты
лучше принимать с утренним приемом пищи, т. к. синтез липопротеидов, богатых
ТГ, происходит более интенсивно в утренние часы.
В случаях комбинированной ГЛП (типы IIb, III) возможна комбинация фибратов со
статинами. Сочетанная терапия обеспечивает эффективное снижение ХС ЛНП, ТГ и
более выраженное повышение ХСЛВП (синергический эффект фибратов и статинов).
При сочетании фибратов со статинами возрастает риск развития миопатии. При необходимости такого сочетания нужно контролировать показатели печеночных ферментов и КФК не реже 1 раза в месяц.
Побочные эффекты. Фибраты хорошо переносятся, однако у 5-10% больных возможны побочные эффекты в виде болей в животе, запоров, диареи, метеоризма, а также сыпи, зуда, головных болей, бессонницы; возможно повышение активности ферментов печени, гомоцистеина и креатинина. Как правило, эти симптомы не тяжелые и
не требуют прекращения лечения. Фибраты первой и второй генерации (клофибрат,
безафибрат и гемфиброзил) при длительном приеме могут повышать литогенность
желчи, поэтому их не рекомендуют назначать больным с желчекаменной болезнью.
Фенофибрат и ципрофибрат не оказывают выраженного влияния на литогенность
желчи. Есть сообщения о редких случаях повышения уровня креатинина, развития
панкреатита, тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии у больных СД, находящихся на длительном лечении фенофибратом. Нельзя назначать фибраты при тяжелых
поражениях печени и почек, беременным.
II C – никотиновая кислота (НК) (эндурацин, аципимокс, ниацин, ниаспан);
адвикор (комбинация НК и ловастатина, США).
Механизм действия. НК снижает синтез ЛОНП в печени и частично блокирует высвобождение ЖК из жировой ткани.
Основное показание для применения НК - комбинированная ГЛП (тип IIb), а
также ГТГ в сочетании с низким содержанием ХСЛВП.
НК (ниацин) в высоких дозах (2-4 г/сут.) обладает гиполипидемическим действием,
снижая в большей степени уровень ТГ, в меньшей - ОХС и ХС ЛНП, но существенно
повышает содержание ХС ЛВП и является единственным препаратом, уменьшающим концентрацию Лп (а).
22
Назначение и дозировка. НК назначают в дозе 2-4 г/сут. (в 2-3 приема), что ведет к
снижению уровня ХС ЛНП на 10-20%, ТГ на 20-30%, повышению концентрации
ХС ЛВП на 15-20%. В Pоссии зарегистрирована пролонгированная форма НК - эндурацин. Эндурацин назначают в дозе по 0,5 г 3 раза в сутки. Однако необходимо отметить, что эндурацин не оказывает такого выраженного действия на липиды крови, как
кристаллическая форма НК.
Аципимокс - препарат на основе никотиновой кислоты. Быстро выводится из организма, снижает содержание триглицеридов и, больше чем никотиновая кислота,
повышает холестерин высокой плотности. Побочные эффекты в целом не отличаются от аналогичных при применении эндурацина и никотиновой кислоты.
Побочные эффекты НК: гиперемия лица и верхней половины туловища с чувством
жара и приливов (реакция обусловлена активным высвобождением простагландинов,
ее можно ослабить постепенным титрованием дозы и назначением 250 мг аспирина за
полчаса до ее приема), кожная сыпь, желудочно-кишечные расстройства, повышение
сахара в крови, дисфункция печени (частый и серьезный недостаток), печеночная недостаточность (очень редко, проявляется внезапным падением уровня ОХС, выраженным повышением печеночных ферментов и клиникой печеночной комы), преходящие
нарушения зрения (за счет временного отека сетчатки), возможно учащение аритмий,
боли в животе (у 5% больных, могут быть связаны с обострением гастрита),
Однако по некоторым показателям НК превосходит фибраты и даже статины. Способна вызывать регрессию атеросклеротических бляшек. Но при ее применения длительно и в больших дозах необходимо помнить две вещи: 1) никотиновая кислота
может вызывать так называемое "метильное голодание" (это, кстати, основная
причина поражения печени при приеме никотинки), поэтому необходимо дополнительное назначение метионина или прием достаточного количества полноценного
белка и 2) никотиновая кислота способна "вытеснять" аскорбиновую кислоту из
организма, поэтому целесообразно дополнительное введение аскорбиновой кислоты в
виде таблеток или инъекций.
Принимать НК рекомендуется одновременно с приемом пищи. При приеме эндурацина побочные реакции возникают реже.
Особую осторожность следует соблюдать при комбинировании НК со статинами
или фибратами. У 5-10% больных подагрой возможно обострение основного заболевания, у них следует избегать применения любых форм НК. Назначение НК не рекомендуется больным СД и с МС из-за возможного развития гипергликемии или
повышения толерантности к глюкозе.
II D – снижающие синтез стерола – пробукол (фенбутол, липомал, листерол, суперлипид)
Пробукол – препарат умеренной гипохолестеринемической активности, антиоксидант. Его механизм окончательно не выяснен. Он хорошо действует при некоторых формах наследственной гиперхолестеринемии, но может применяться при
всех формах ГХС самостоятельно или в сочетании с другими средствами (кроме статинов). Хорошо растворяется в жирах, накапливается в жировой ткани и действует
медленно и долго. Эффект проявляется в течение 2-х месяцев и сохраняется в течение
6 месяцев после отмены препарата. Назначается он по 250-500 мг не более чем 2 раза
в день во время еды, желательно с продуктами, содержащими растительное масло.
Побочные эффекты: способен провоцировать достаточно опасные нарушения сердеч23
ного ритма в связи с чем необходим ЭКГ - контроль в первые 2-3 месяца лечения, может вызывать метеоризм, боли в животе, тошноту, понижает уровень холестерина высокой плотности, иногда вызывает головокружение, аллергические реакции.
III – повышающие катаболизм и выведение атерогенных липидов и липопротеидов
Ненасыщенные жирные кислоты: линетол, липостабил, трибуспамин, полиспамин, тиоктовая кислота (тиогамма, тиоктацид), омакор, эйконол. Внимание:
могут усиливать действие сахароснижающих препаратов.
ώ-3 ПНЖК в дозе 3-4 г/сут. используют для лечения ГТГ (IV-V типы ГЛП).
Основное показание для препаратов ώ-3 ПНЖК - вторичная профилактика
сердечно-сосудистой смерти и внезапной смерти (ВС) у пациентов, перенесших
ИМ, в дополнение к стандартной терапии: статинами, ИАПФ, аспирином, β-АБ.
Для коррекции ГТГ ώ-3 ПНЖК необходимо назначать в дозе 2-4 г/сут. Монотерапия ГТГ препаратами ώ-3 ПНЖК с точки зрения соотношения стоимость/эффективность лечения не является оптимальной; длительная терапия чревата повышенным риском диареи и желудочных кровотечений.
Омакор рекомендуется принимать по 1 капсуле – 1 г в сутки для профилактики острых осложнений у больных хронической ИБС и постинфарктным кардиосклерозом в
сочетании с комбинированной гиперлипидемией, артериальной гипертонией и повышенной агрегацией тромбоцитов.
Эйконол – назначается во время еды по 3-4 капсулы в день. Может применяться
длительно, до 4-6 месяцев. Хорошо переносится, имеет мало противопоказаний и побочных действий.
IV – дополнительные
Эндотелиотропные препараты - питающие эндотелий (перикарбат (пармидин,
ангинин), синтетические аналоги простациклина (мизопростол, вазопростан),
витамины А, Е (Аевит), С, микроэлементы селен, цинк, а также биофлавоноиды
(витамин Р, рутин, кверцитин и т.д.) улучшают функцию эндотелия, а также
уменьшают агрегацию тромбоцитов и улучшают реологию. Сами по себе они не влияют на уровень холестерина, но в какой-то степени стабилизируя сосудистую стенку и
снижая тромбогенность крови, способствуют улучшению прогноза и профилактике
осложнений атеросклероза. Снижают уровень холестерина в интиме.
Гипохолестеринемические препараты второго ряда.
Алликор (и другие препараты на основе чесночного порошка). Чесноку вообще в
последнее время придается очень большое значение в профилактике и лечении атеросклероза (и не только его). Пока официального признания эффективности этих препаратов нет, но препараты в практике применяются довольно широко. Надеяться на существенный эффект подобного лечения, видимо, все-таки не следует, хотя как дополнение к основной, базисной терапии эти препараты могут быть очень полезны.
Липостабил (эссенциале) - комплексный препарат, содержащий фосфолипиды,
а также несколько витаминов, получаемый из бобов сои. Препарат стимулируется ряд
ферментов, оказывающих благоприятное воздействие на обмен холестерина, а также
способствует мобилизация (или "вымывание") холестерина из сосудистых стенок.
24
Применение липостабила должно быть в адекватных дозировках и достаточно длительное время - не менее 3-4 месяцев (до 9 мес.). Выпускается он в ампулах и капсулах, обычно начинают лечение с сочетанного применения препарата внутривенно и
внутрь, с последующим переходом только на пероральное применение. Средняя дозировка 3-6 капсул в день в 3-4 приема. Препарат снижает общий холестерин, холестерин ЛПНП и триглицеридов, повышает ЛПВП. Кроме того, он улучшает свойства крови, снижая тромбогенность крови, уменьшая возможность образования тромбов и закупорок сосудов.
Бензафлавин – производное рибофлавина (вит. В6). Препарат снижает уровень
общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, хотя и существенно меньше, чем препараты первого ряда, оказывает благотворное действие на
свертывание крови, положительно влияет на энергетические внутриклеточные процессы, несколько снижает уровень сахара в крови при его повышении. Оказывает положительное действие при атеросклерозе, инфаркте миокарда, заболеваниях печени, сахарном диабете, хроническом панкреатите, ожирении. Выпускается в таблетках. Рекомендуется принимать 1-2 раза в день в течение месяца и более.
Мексикор - антиоксидант. Гиполипидемическое действие препарата заключается не только в ингибировании (блокировке) процессов ПОЛ, но и в снижении общего
количества липидов в крови больных с ИБС. Он оказывает умеренное липидокоррегирующее действие, основным проявлением которого является снижение уровня общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов в крови. (Ю.Б. Белоусов, 2011 г.). Рекомендуется принимать у больных с ИБС по 1 капсуле (100 мг) 3 раза в день на фоне
адекватной антиангинальной терапии. Курс лечения 2 месяца.
Комбинированная терапия
Комбинированная терапия нарушений липидного обмена позволяет решить задачи,
которые не под силу монотерапии. Каждое из гиполипидемических средств влияет преимущественно на определенное звено метаболизма липидов и липопротеидов. Статины
и комбинация статинов с эзетимибом преимущественно снижают ХС ЛНП, мало влияют на концентрацию ТГ и умеренно повышают содержание ХС ЛВП. Фибраты снижают уровень ТГ и повышают ХС ЛВП, почти не оказывая влияния на ХС ЛНП. НК действует умеренно на все звенья метаболизма липидов, однако ее применение ограничено
из-за высокой частоты побочных эффектов.
Существуют фиксированные комбинации различных препаратов. Например,
«Инеджи» - содержит симвастатин (10, 20, 40, 80 мг) и эзетимиб (10 мг).
К комбинации статинов с фибратами все чаще прибегают у больных СД 2 типа и с
МС при выраженной ГТГ. Статины более эффективно предупреждают развитие макрососудистых осложнений – ИМ, стенокардия, мозговой инсульт (МИ), а фибраты –
диабетической микроангиопатии: диабетическая ретинопатия, диабетическая стопа.
Таблица 6.
Выбор гиполипидемических препаратов и комбинированная терапия в зависимости от типа ГЛП
ГЛП
ЛНП (IIa тип)
Комбинированная ГЛП
Препараты первого
ряда
статины
статины
Препараты второго ряда
эзетимиб, НК, СЖК
НК
Комбинации препаратов
статин + эзетимиб
статин + фибрат*
25
(ХС t, ТГ) (IIb, III, V типы)
ГТГ (I, IV типы)
фибраты
фибраты, НК
ώ-3 ПНЖК
статины ώ-3 ПНЖК
фибрат + эзетимиб
фибрат + статин НК +
статин
Примечание: * – помнить, что комбинация статинов с фибратами повышает риск миопатии.
Комбинированная терапия требует более тщательного наблюдения за больными и
более частого анализа активности печеночных ферментов и КФК.
Длительность медикаментозного лечения больных атеросклерозом зависит от
состояния липидного обмена, степени и особенностей его нарушений, а также от
клинического течения ИБС. Лечение должно быть длительным, многолетним, но
бывают и исключения.
Например, если ставится задача стабилизировать течение атеросклероза, перевести фазу прогрессирования в фазу стабилизации, чаще всего бывает достаточно одно - двухмесячного, реже трехмесячного курса лечения. В дальнейшем,
вновь переходят на терапию диетой и неспецифическую терапию антиоксидантами, липотропными и другими аналогичными препаратами.
Экстракорпоральные методы лечения
К инвазивной терапии ДЛП относятся методы терапевтического афереза - плазмаферез и ЛНП аферез. ЛНП аферез – это совокупность экстракорпоральных методов
лечения, таких как каскадная плазмофильтрация, плазма и гемосорбция на ионообменных или иммунных сорбентах. ЛНП аферез показан больным гомозиготной и тяжелой формой гетерозиготной наследственной ГХС, больным резистентным к лекарственной гиполипидемической терапии, а также пациентам с тяжелой ГЛП, перенесшим операцию реваскуляризации миокарда или ангиопластику с целью предотвращения образования рестенозов, связанных с повторным образованием липидных
бляшек. В РФ в ряде клиник осуществляется процедура иммуносорбции Лп (а) при его
выраженной концентрации и высокого риска смерти от ССЗ.
Обнадеживающим в лечении атеросклероза может быть применение генной
инженерии, но, несмотря на первые успехи в этой области, для нас это пока совершенно нереальная перспектива.
Хирургическая коррекция
Операции на артериях могут быть открытыми (эндартеректомия), когда удаление
бляшки или выпрямление извитости производится с помощью открытой операции,
или эндоваскулярными – дилатация артерии с помощью баллонных катетеров с размещением на месте сужения артерии стентов, препятствующих реокклюзии сосуда
(транслюминальная балонная ангиопластика и стентирование артерии). Выбор метода
зависит от места и распространенности сужения или закрытия просвета артерии.
Профилактика.
Существует первичная и вторичная профилактика. Первичная - включает мероприятия, замедляющие или препятствующие формированию атеросклероза (идентификация лиц, относящихся к группе высокого риска и проведение консервативных мероприятий, направленные на уменьшении выраженности факторов риска). Вторичная включает мероприятия, направленные на предотвращение повторного развития инфаркта миокарда или фатальных нарушений ритма сердца.
26
Прогноз - неопределенный. Трудоспособность определяется функциональной сохранностью органов и систем, магистральные артерии которых поражены атеросклерозом.
27