Разработка и проведение клинических исследований

Разработка и проведение клинических исследований радиофармацевтического
лекарственного препарата Золерен – комплекса золедроновой кислоты и рения-188 –
для радионуклидной терапии опухолевых поражений скелета
Обоснование заявки
Метастазы в кости – одно из наиболее распространенных проявлений
прогрессирования онкологического заболеваниях. Чаще всего метастатическое поражение
костей обнаруживается при раке молочной железы (от 47 до 85%), простаты (от 33 до
85%), легкого (от 30 до 66%), почки (от 33 до 40%), щитовидной железы (от 28 до 60%)
(Корытова Л.И. и др. 1997; Модников О.П. и др., 2004; Краснова Э.В. 2006; Coleman R.E.,
1997). Болевой синдром является самым распространенным и одним из ведущих
проявлений метастатического поражения костей. Он возникает у 60-80% пациентов с
метастазами в кости. Метастатические боли характеризуются интенсивностью,
неуклонным прогрессированием, устойчивостью к обезболивающей терапии. Боль может
быть единственным проявлением онкологического процесса в костях, нарастая по мере
прогрессирования процесса, боль резко снижает качество жизни, способствует развитию
тревоги и депрессии, приводит к вынужденному ограничению активности пациента и
инвалидности.
В последние годы в большинстве стран мира, включая Россию, наблюдается
существенное изменение возрастной структуры народонаселения в сторону преобладания
старших возрастных групп, что в значительной степени определяет устойчивый рост
числа онкологических заболеваний. С каждым годом растет число больных с
множественными метастазами в кости, что определяет увеличение затрат на их лечение.
Современные методы лечения больных с метастазами в кости, помимо химио-,
лучевого лечения и гормонотерапии, бисфосфонатов, включат в себя методы
радионуклидной терапии.
Радионуклидная терапия является эффективным и безопасным методом лечения
больных с множественными метастазами в кости и болевым синдром, в ряде
исследований показаны преимущества комбинированных схем лечения с использованием
радионуклидной терапии и многократного использования этого метода. В настоящее
время ведутся исследования по оценке влияния радионуклидной терапии не только на
качество жизни, но и на ее продолжительность. В то же время ряд факторов,
экономических и организационных, ограничивает распространенность метода. На
сегодняшний
день,
использование
современных
и
наиболее
безопасных
радифармпрепаратов ограничивается их высокой стоимостью, сложностями, связанными с
транспортировкой и хранением препаратов на основе радионуклидов с коротким
периодом полураспада. Таким образом, совершенствование лечения этой категории
пациентов, в том числе методом радионуклидной терапии, остается актуальной задачей.
Радионуклидная терапия (РНТ) для лечения больных с метастазами в кости
основана на использовании радиофармпрепаратов (РФП), содержащих в своем составе
радионуклиды, которые могут накапливаться в костной ткани в местах усиленного
минерального метаболизма. Локальное лучевое воздействие радионуклида позволяет
достичь стойкого подавления болевого синдрома. Имеются данные и о торможении
прогрессирования костных метастазов. В мировой практике для паллиативной терапии
костных метастазов используются радиофармпрепараты на основе 153Sm, 89Sr, 32P, 117mSn,
177
Lu, 90Y, 131I, 186Re, 188Re и др. (Модников О.П. 2004; Краснова Э.В., 2006; Рыжков А.Д. и
др.; 2006; Harbert J.C. et al., 1996; Turner J.H., 2002; Silberstein E.B., 2003; Balogh M. et al.,
2006; Botelho M.F. et al., 2006).
Препараты на основе 188Re занимают особое место в этом ряду. Важным его
отличием от всех остальных препаратов является то, что он получается генераторным
путем. Т.е. генератор 188Re может располагаться в клинике, и необходимое количество
готового радиофармпрепарата может быть получено по мере поступления пациентов.
Применение 188Re гидроксиэтилидендифосфоната за рубежом показало его эффективность
при метастатических поражениях костей, особенно, в случае бластических метастазов.
Помимо ядерно-физических свойств радионуклида в конечной эффективности
радиофармпрепарата очень важную роль играет его химический компонент, т.е.
соединение, осуществляющее транспорт радионуклида в патологический очаг. Одним из
ограничений радионуклидной терапии костных метастазов с дифосфонатами 1 и 2
поколения является их слабая аффинность к участкам с выраженными литическими
процессами. Поэтому максимальное число ответчиков на такую терапию отмечено у
больных раком предстательной железы (до 80%), у которых преобладают бластические и,
в меньшей степени, смешанные метастазы. В то же время у больных раком молочной
железы, лёгкого, почки количество ответчиков меньше (до 60%), а больные
множественной миеломой с костными поражениями литической природы вообще не
отвечают на данный вид терапии.
Золедроновая кислота известна своей выраженной аффинностью к костным
метастазам и к другим участкам костной ткани с патологически усиленным минеральным
метаболизмом. На сегодняшний день ЗК является самым активным из всех известных
бисфосфонатов. Она обладающим самым эффективным терапевтическим воздействием на
костную ткань при лечении метастатической болезни. Особое значение это имеет при
литических метастазах, наиболее сложных для терапии. Идея соединить химические
возможности ЗК и ядерно-физические свойства 188Re легла в основу создания нового РФП
- 188Re - Золедроновая кислота («Золерен»). Это первый в мире препарат для
радиометаболической терапии костных метастазов, обладающий «бинарным» действием.
В нем сочетаются собственная терапевтическая эффективность ЗК, как наиболее
сильнодействующего БФ и локальное адресное лучевое воздействие одного из самых
мощных β-излучателей - 188Re. Короткий период полураспада 188Re (17 часов) позволяет
избежать серьезных миелотоксических реакций при его использовании.
Еще один аспект РНТ при метастазах в кости - возможность визуализации, т.е.
важно не только ввести препарат, но и убедиться, что он достиг цели. Ряд РФП состоит из
радионуклидов, не имеющих в своем спектре гамма-излучения. По этой причине они не
могут быть визуализированы при сцинтиграфии на гамма-камере. У 188Re имеется гаммаизлучение, позволяющее получить хорошие изображения при сцинтиграфии всего тела
после терапевтического применения препарата.
Уникальность препаратов на основе 188Re состоит еще и в том, что 188Re химически
близок к 99mТс. А это значит, на основе этих радионуклидов могут быть созданы
«тераностические пары» (ТЕРАпия + диагНОСТИКА = ТЕРАНОСТИКА). Т.е. одно и
тоже транспортное соединение может получить радиоактивную метку 99mТс и в этом
случае оно станет диагностическим. А если это же транспортное соединение получит в
виде радиоактивной метки 188Re, то это превратит препарат в терапевтический.
Использование препаратов на основе 188Re дает ряд преимуществ, как
экономического, так и терапевтического характера.
Радионуклид 188Re имеет период полураспада 17,0 ч., излучая бета-частицы и гамма
кванты со следующими характеристиками: Еγ = 0,155 (15,2%) МэВ, Еβ= 1,96 (16,7%), 2,12
(80%) МэВ. Максимальный пробег 11,0 мм в ткани, Поскольку распад 188Re
сопровождается эмиссией гамма-фотонов с энергией излучения 0,155 МэВ, это делает
возможным сцинтиграфическое исследование с помощью гамма-камеры для оценки
распределения, поглощённых доз и кинетических параметров Золерена, 188Re.
Безопасность и эффективность этого изотопа для лечения больных с метастазами в кости
и болевым синдромом доказана многолетним (около 14 лет) мировым опытом применения
188
Re-гидроксиэтилидендифосфоната. Экономические и организационные преимущества
Re заключаются в возможности получения этого изотопа из генератора, сходного с
генератором технеция, непосредственно в клинике. Таким образом, решаются проблемы с
транспортировкой препарата, необходимостью детального планирования поставок,
снижается стоимость лечения, значительно увеличивается доступность метода «по
требованию» для пациентов с выраженным болевым синдромом.
В то же время, 188Re-гидрокиэтиледендифосфонат обладает недостатками,
свойственными всем радиофармпрепартам, которые используются для лечения больных с
метастазами в кости. До сих пор не было выявлено статистически значимых различий в
эффективности таких препаратов, как 89Sr хлорид, 153Sm-оксабифор, 186Reгидрокиэтилидендифосфонат, 188Re-гидроксиэтилидендифосфонат. Дозировка препаратов
лимитируется, главным образом, гематологической токсичностью, в связи с чем не всегда
удается достичь необходимой дозы облучения в патологических очагах. Эффективность и
безопасность препарата в данном случае зависит не только от используемого
радионуклида, но и от его носителя (фосфонатного соединения). Кроме того,
используемые в настоящее время радиофармпрепараты обладают низким сродством к
литическим и смешанным очагам в костях. Таким образом, подбор идеального носителя
является не менее актуальной задачей, чем выбор радионуклида.
Использование золедроновой кислоты в качестве носителя может иметь ряд
преимуществ. Золедроновая кислота известна как бисфосфонат, обладающий более
выраженным сродством к патологическим очагам в костях, чем все другие соединения из
этой группы. Это может позволить доставить большее количество радионуклида в очаги
поражения и снизить лучевую нагрузку на костный мозг, тем самым повысить
эффективность и безопасность лечения. Золедроновая кислота в течение многих лет
широко применяется как самостоятельный метод лечения больных с поражением костей.
В новом радиофармпрепарате возможно сочетанное лучевое, за счет радионуклида, и
метаболическое, за счет носителя, действие. Наличие зарегистрированного
диагностического препарата 99m Tc-золедроновая кислота (Резоскан) позволяет
предсказать фармакокинетику и эффективность терапевтического препарата.
На настоящий момент препарат 188Re-золедроновая кислота (Золерен) является
уникальной разработкой отечественных ученых и не имеет мировых аналогов.
188
Предпосылки исследования
Целью работы является повышение эффективности лечения больных с
метастатическими поражениями костей путем создания нового, наиболее эффективного и
безопасного радиофармпрепарата, а также разработка и апробация методики его
клинического применения.
В задачи входило:
Получение устойчивого химического соединения 188Re и золедроновой кислоты и
доклиничекая оценка его фармакокинетики и функциональной пригодности.
Клинические исследование фармакокинетики вновь созданного препарата 188Re золедроновой кислоты «Золерен», подбор его оптимальной терапевтической активности,
оценка переносимости и безопасности терапевтической активности препарата, выявление
побочных эффектов и нежелательных явлений.
Сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата «Золерен,
188
Re» и ранее известного РФП «89Sr хлорид» (сравнение влияния на степень
выраженности болевого синдрома и потребность в обезболивающих препаратах,
сравнение динамики наступления и продолжительности терапевтического эффекта
исследуемых препаратов, сравнительная оценка гематологических и негематологических
токсических и побочных эффектов исследуемых препаратов).
Научная новизна
Научная новизна работы состоит в создании, клинической апробации и внедрении
в практику нового отечественного лечебного остеотропного радиофармацевтического
препарата, в основе которого впервые в мировой практике использован комплекс 188Re и
золедроновой кислоты. Впервые изучена фармакокинетика «188Re Золерена» у больных с
метастазами в кости. Разработана методика клинического применения этого препарата и
определены клинические возможности радионуклидной терапии препаратом «Золерен,
188
Re» в лечении больных с костными метастазами рака молочной и предстательной
железы.
Практическая значимость
Использование материалов настоящего исследования позволит повысить
эффективность паллиативного лечения больных с метастазами в кости и болевым
синдромом.
Внедрение в практику
Материалы исследования будут доложены на научных и научно-практических
конференциях, симпозиумах, опубликованы в отечественной и зарубежной печати.
Основные положения работы будут изданы в виде методических рекомендаций.
Общая ценность исследовательской программы
Общая ценность исследовательской программы заключается в разработке
уникального и перспективного, не имеющего мировых аналогов, метода лечения больных
с метастазами в кости. Достижениями исследовательской группы можно считать подбор
терапевтической активности препарата, исследование фармакокинетики и проведение
дозиметрии в теле человека.
Первые результаты клинического исследования препарата доложены на
Международной конференции по радиофармацевтической терапии и получили очень
высокую оценку.
Будущий потенциал для биомедицинских открытий заключается в исследовании
влияния нового метода лечения на продолжительность жизни пациентов с
множественными метастазами в кости, в разработке методов комбинированного лечения в
сочетании с химиотерапией и другими методами, а также в оценке эффективности и
безопасности. Отдельной задачей будущих исследований является изучение возможности
увеличений продолжительности жизни и время до прогрессирования у больных с
метастазами в кости. Этого можно будет достичь путем дальнейшего совершенствования
технологии применения 188Re-золедроновой кислоты.
Влияние программы на подготовку молодых ученых стало очевидным с самого
начала проведения исследований. По материалам доклинических исследований успешно
защищена диссертационная работа Л.В. Волознева на соискание ученой степени
кандидата биологических наук. Запланированы диссертационные работы Т.Ю. Кочетовой
и А. Лунева. Имеются перспективы написания еще нескольких диссертационных работ.
Возможное воздействие исследования на здоровье человека
Внедрение в практику нового радиофармпрепарата на основе 188Re и золедроновой
кислоты позволит повысить доступность эффективного метода лечения больных с
метастазами в кости и болевым синдромом в различных регионах России (преимущества
генераторного получения препарата). Новый метод позволит быстрее оказывать помощь
тяжелой категории онкологических больных, снизит время ожидания и, возможно,
избавит таких пациентов от необходимости совершать длительные поездки для получения
лечения.
В настоящее время лечение болевого синдрома при множественных метастазах в
кости чаще всего ограничивается симптоматической терапией с использованием
нестероидных противовоспалительных средств и наркотических анальгетиков. Такой
подход к лечению обладает рядом недостатков. При постоянном использовании больших
дозировок анальгетиков возникают многочисленные побочные действия, такие как
изъязвление слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки с опасностью прободения
или желудочно-кишечного кровотечения. При использовании наркотических
анальгетиков возникают констипация, тошнота, физическая и психическая зависимость.
При недостаточной эффективности лечения с помощью анальгетиков боль ухудшает
психоэмоциональное состояние пациентов, способствует развитию депрессии и ухудшает
прогноз заболевания. Рефлекторно боль может приводить к спазму сосудов головного
мозга и коронарных сосудов, повышая смертность от инфаркта миокарда, инсульта.
Выраженный болевой синдром ограничивает мобильность пациентов, увеличивая риск
инфекционных осложнений, что в свою очередь может послужить причиной быстрого
наступления смерти.
Для лечения больных с болевым синдромом при метастазах в кости широко
используется паллиативная дистанционная лучевая терапия, однако, в случае
множественного поражения костей (что на практике наблюдается чаще всего) и
отсутствие четкой локализации боли возможности данного метода бывают
ограниченными. Многократное облучение одной и той же зоны чревато лучевыми
повреждениями, массивная лучевая терапия с включением нескольких широких полей
облучения опасна своими побочными эффектами и, в том числе, гематологической
токсичностью (Silberstein EB, Taylor AT Jr, EANM, 2003).
Применение радионуклидной терапии позволяет значимо улучшить качество
жизни больных с множественными метастазами в кости и болевым синдромом.
Эффективность обезболивания методом радионуклидной терапии при метастазах
различных опухолей в кости может достигать 80% (Li S. et al., 2001; Biersack H.J. et al.,
2011), а частота полного ответа с отсутствием болевого синдрома и отказом от
анальгетиков в течение нескольких месяцев может наблюдаться в 13-16% случаев (Liepe
K, Runge R, Kotzerke J., 2005). Создание методик сочетанного применения
радионуклидной терапии и дистанционного облучения, а также хирургического лечения и
терапии бисфосфонатами может повысить общую эффективность.
В последнее время повышенное внимание уделяется исследованию влияния
радионуклидной терапии не только на качество жизни, но и на ее продолжительность,
изучается влияние метода на выживаемость и время до прогрессирования. Во многих
публикациях показана эффективность и безопасность повторных курсов радионуклидной
терапии. Разрабатываются схемы многократных введений радиофармацевтических
препаратов для лечения больных с множественными метастазами в кости, направленные
на увеличение продолжительности жизни (Palmedo H. et al., 2003; Biersack H.J. et al., 2011).
Наиболее
пригодными
радиофармацевтическими
препаратами
для
комбинированных и повторных введений признаны препараты с коротким периодом
полураспады и низкой токсичностью, отсутствием или незначительно выраженным
повреждением костного мозга, быстрым и предсказуемым его восстановлением после
лечения (Silberstein EB, Taylor AT Jr, EANM, 2003).
В этом отношении, новый отечественный радиофармпрепарат 188Re-золедроновая
кислота (Золерен) представляется исключительно перспективным, так как он имеет
короткий период полураспада и высокую тропность к патологическим очагам в костях,
хорошо переносится и, на основании уже имеющихся предварительных данных, обладает
низкой гематологической токсичностью. Кроме того, этот препарат обладает бинарным
действием, так как содержит в себе терапевтическую дозировку наиболее эффективного
бисфосфоната – золедроновой кислоты и мощный β-излучающий радионуклид 188Re.
Таким образом, созданный препарат и разработанный метод его лечебного
применения могут принести ощутимую пользу отечественному здравоохранению и всей
мировой медицине в деле лечения пациентов с множественными метастазами в кости.
Клинический эффект можно будет ожидать даже в тех случаях, когда заболевание
прогрессировало на фоне проводимого лечения.