Изучение спинальной мышечной атрофии 2 типа с позиции

ИЗУЧЕНИЕ СПИНАЛЬНОЙ МЫШЕЧНОЙ АТРОФИИ 2 ТИПА
С ПОЗИЦИИ ОСОБЕННОСТИ ОНТОГЕНЕЗА
Соколова Мария Георгиевна
доцент, канд. мед. наук, Северо-Западный государственный медицинский
университет им. И.И. Мечникова,
195067, Россия, г. Санкт-Петербург, пр. Пискаревский, д. 47
E-mail: sokolova.m08@mail.ru
EXAMINATION OF SPINAL MUSCULAR ATROPHY OF II TYPE
FROM THE PERSPECTIVE OF ONTOGENESIS PECULIARITIES
Maria Sokolova
Associate professor, Candidate of Medical Sciences,
North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov
195067, Russia, Saint-Petersburg, av. Piskarevsky, 47
АННОТАЦИЯ
В статье представлены результаты комплексного клинико-лабораторного
исследования 12 больных спинальной мышечной атрофией (СМА) 2 типа. СМА
2 типа
—
аутосомно-рецессивное
заболевание,
характеризующееся
дегенеративным изменением альфа-мотонейронов передних рогов спинного
мозга. Заболевание проявляется слабостью проксимальной мускулатуры,
парезами, дыхательной недостаточностью и ранней смертностью. Выявлено,
что сыворотка крови больных СМА 2 типа имеет статистически достоверно
повышенную концентрацию нейротрофинов — фактора роста головного мозга
(ФРГМ) и фактора роста нерва (ФРН). Данное заболевание относится к группе
системных атрофий, поражающих преимущественно центральную нервную
систему, и наблюдается у детей. В то же время у больных с боковым
амиотрофическим склерозом, заболевание также относящееся к данной группе,
____________________________
Соколова М.Г. Изучение спинальной мышечной атрофии 2 типа с позиции особенности
онтогенеза // Universum: Медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2015. № 10 (21) .
URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/2638
но диагностирующееся у взрослых, по данным литературы отмечают снижение
концентраций нейротрофинов (ФРГМ, ФРН) в процессе прогрессирования
заболевания. Выдвинуто предположение, что данные изменения концентрации
нейротрофинов связаны с онтогенетическими особенностями детского возраста
больных СМА 2 типа. Выявленные особенности нейротрофической регуляции
при СМА 2 типа должны учитываться при лечении больных этой патологией.
Терапия больных СМА 2 типа не должна быть направлена на излишнюю
стимуляцию тирозинкиназных рецепторов, через которые действуют ФРГМ
и ФРН.
ABSTRACT
Results of complex clinical laboratory research of 12 patients with spinal
muscular atrophy of II type are presented in the article. Spinal muscular atrophy
of II type is autosomal-recessive disease characterized by alfa-motor neuron
degenerative changes of anterior horns. The disease is manifested in weakness
of proximal muscles, paresis, respiratory distress and early death. It is identified that
blood serum of patients with spinal muscular atrophy of II type has statistically-valid
enhanced concentration of neurotrophins — brain growth promoting substance
and nerve growth factor. This disease refers to the group of system atrophy damaging
mainly central nervous system and occurs in children. At the same time in patients
with amyotrophic lateral sclerosis, the disease also refers to this group but is diagnosed
in adults; according to literature, impoverishment of neurotrophins (brain growth
promoting substance, nerve growth factor) is marked in the process of disease
progression. The assumption is made that data of neurotrophin concentration change
is connected with peculiarities of patients’ infancy with spinal muscular atrophy
of II type. Revealed characteristics of neurotrophic regulation in spinal muscular
atrophy of II type must be taken into account when curing patients with this
pathology. The therapy of patients with spinal muscular atrophy of II type must not
be focused on extra stimulation of tyrosine receptors through which brain growth
promoting substance and nerve growth factor act.
Ключевые слова: спинальная
мышечная
атрофия 2 типа (СМА),
онтогенез, сыворотка крови, фактор роста головного мозга (ФРГМ), фактор
роста нерва (ФРН), иммуноферментный метод.
Keywords: spinal muscular atrophy of II type; ontogeny; blood serum; brain
growth promoting substance; nerve growth factor; immunoenzyme method.
Введение. Изучение нейродегенеративных заболеваний у детей с позиции
особенностей онтогенеза может дать ценную информацию, которая будет
использована в терапевтических целях. Онтогенез — процесс развития
организма с момента зарождения до конца жизни, он характеризуется тесно
взаимосвязанными количественными и качественными преобразованиями,
строго
определёнными
для
каждого
периода
развития [1, с. 157].
Постэмбриональный онтогенез человека делится на возрастные периоды,
каждый
из
которых
характеризуется
различными
анатомическими
и физиологическими изменениями в организме. В настоящее время раскрыт
патогенез многих нейродегенеративных заболеваний, среди которых особое
место принадлежит системным атрофиям, поражающим преимущественно
центральную нервную систему (G10-G13) [2, с. 348]. Это связано с быстрой
инвалидизацией пациентов, отсутствием эффекта от симптоматической терапии
и сохраняющейся высокой летальностью больных. К этой группе заболеваний
относятся болезнь двигательного неврона (БДН) и спинальные мышечные
атрофии (СМА).
Хотя патогенез этих заболеваний и возраст больных различен, но они
имеют общий объект дегенерации (двигательные нейроны) и схожую
клиническую картину. Важно отметить, что СМА в основном болеют дети,
в зависимости от формы заболевания двигательный дефект может наблюдаться
с рождения, после 3—4 лет или после 8—9 лет. БДН диагностируют у взрослых
после 40—45 лет. Патологический процесс, возникающий в одной системе,
но в разные
возрастные
периоды,
должен
сопровождаться
разными
внутрисистемными условиями, которые необходимо учитывать при лечении
больных. Известно, что у взрослых с БДН отмечается снижение концентрации
нейротрофинов (фактора роста головного мозга — ФРГМ и фактора роста
нерва — ФРН) в ликворе и сыворотке крови, что, по мнению ученых,
способствует
быстрому
прогрессированию
этого
заболевания [10, с. 24].
Данные о роли нейротрофинов в развитии СМА 2 типа у детей отсутствуют.
Цель исследования: изучить СМА 2 типа с позиции особенностей
онтогенеза детского возраста, определяя в сыворотке крови нейротрофины:
фактора роста головного мозга — ФРГМ и фактора роста нерва — ФРН.
Материалы и методы: На базе стационарного отделения «Хоспис
(детский)» в г. Санкт-Петербурге было проведено клинико-неврологическое
и лабораторное обследование 12 больных СМА 2 типа в возрасте 4—15 лет.
Контрольную группу составляли 30 здоровых детей. Определение уровня
ФРГМ и ФРН проводили иммуноферментным методом в образцах сыворотки
крови с использованием коммерческих иммуноферментных наборов фирмы
RayBiotech, Inc в соответствии с инструкциями производителя. Пороговые
величины определения ФРГМ — 20 пг/мл, ФРН — 14 пг/мл. В ходе
исследования применяли следующие процедуры и методы статистического
анализа:
определение
соответствия
числовых
эмпирического
характеристик
закона
переменных;
распределения
оценку
количественных
переменных теоретическому закону нормального распределения по критерию
Шапиро—Уилка, оценку значимости различия средних арифметических
значений в независимых выборках с использованием Т-критерия Стьюдента.
Описание количественных признаков было выполнено с использованием
среднего арифметического значения и стандартного отклонения. Нулевая
статистическая
гипотеза
отвергалась
при
уровне
значимости
p<0,05.
Статистический анализ осуществлялся с использованием пакета STATISTICA
8.0 (StatSoft®, Inc., USA).
Результаты и обсуждения: Все больные СМА 2 типа наблюдались
в течение 3-х лет, за этот период времени заболевание прогрессировало.
Двигательный дефект проявлялся с рождения. Генетический дефект был
выявлен на длинном плече 5-ой хромосомы (в интервале между D5S629
и D5S557). Клинико-неврологическая картина представлена вялыми парезами
рук и ног, с преобладанием процесса в проксимальных отделах, активные
движения сохранялись лишь в дистальных отделах рук, мышцах шеи,
мимической и дыхательной мускулатуры. Наблюдались генерализованные
фибриляции и фасцикуляции мышц, выраженная диффузная мышечная
гипотония. У 85 % детей были выражены атрофии межреберных мышц
с дыхательной недостаточностью и негрубыми бульбарными расстройствами.
Изменения в костно-суставной системе были представлены выраженными
контрактурами крупных суставов конечностей и кифосколиозом. Функции
тазовых органов были сохранны. Нарушений чувствительности и интеллекта
не выявлено. Данные иммуноферментного анализа свидетельствуют о том,
что концентрация ФРН (3899±1058 пг/мл) в сыворотке крови больных СМА
2 типа статистически значимо (р<0,001) выше, чем в контрольной группе
(782±582 пг/мл). Концентрация ФРГМ (36653±3606 пг/мл) в сыворотке крови
больных СМА 2 типа статистически значимо (р<0,05) выше, чем в контрольной
группе (27313±7260 пг/мл). Проведенное исследование показало, что у детей
больных СМА 2 типа имеет место повышенный уровень нейротрофинов —
ФРГМ и ФРН. Скорее всего, определенную роль играет возрастной фактор,
ведь независимо от патологии организм ребенка растет. У детей наиболее
интенсивно работают процессы роста, дифференцировки нервной ткани
и синаптогенез [4, с. 171]. Это связано с активным синтезом нейроростовых
пептидов — нейротрофинов [7, с. 55].
Нейротрофины
синтезируются
клетками-мишенями,
активизируют
процессы в нейроне через общие рецепторы (тирозинкиназные рецепторы),
запускают внутриклеточные каскады, приводящие к транскрипции белков,
инициируя
процессы
дифференцировки
нейронов,
рост
и
ветвление
аксона [6, с. 424; 9, с. 677]. В 1968 году первооткрыватель этой группы
полипептидов
Ритта
нейродегенеративных
Леви-Монтальчини
заболеваний
предположила,
происходит
на
что
фоне
развитие
дефицита
нейротрофинов, которые усугубляют первичный дефект и способствуют
прогрессированию заболевания [11, с. 1154].
Активное изучение нейротрофинов у больных с различной патологией
ЦНС показало, что концентрация отдельных ростовых пептидов действительно
меняется в зависимости от стадии заболевания и нозологии [8, с. 83].
Так, при болезни Альцгеймера на ранней стадии отмечено увеличение
концентрации ФРГМ, а при дальнейшем прогрессировании заболевания имеет
место снижение концентрации ФРГМ в крови [12, с. 27]. Исследование уровня
ФРГМ у пациентов с болезнью Паркинсона выявило в 30 % случаев усиление
синтеза этого нейротрофина [13, с. 1605]. Повышенная концентрация ФРГМ,
по мнению авторов, считается прогностически благоприятным признаком
течения болезни Паркинсона [5, с. 231]. Результаты патологоанатомического
исследования указывают на снижение уровня ФРН в веществе головного
и спинного мозга у больных БДН [10, с. 24]. Проведенное исследование
показывает, что СМА 2 типа не относится к болезням, при которых имеет место
дефицит таких нейротрофинов, как ФРГМ и ФРН.
В
настоящее
время
нейродегенеративных
на рецепторы,
биологическую
через
активно
заболеваний
которые
предпринимаются
пептидами,
способными
нейротрофины
функцию [14, с. 128].
попытки
Возможно,
действовать
осуществляют
это
лечения
свою
терапевтическое
направление актуально для заболеваний, которые сопровождаются дефицитом
ростовых факторов. При СМА 2 типа у детей выявлена концентрация ФРН,
превышающая содержание ФРН в контрольной группе в 5 раз. Такой высокий
уровень нейротрофинов в сыворотке крови оказывает ингибирующее действие
на рост нейритов в органотипической культуре ткани и препятствует развитию
компенсаторной реиннервации [3, с. 45].
Вывод: Таким образом, выявлены онтогенетические особенности развития
СМА 2 типа у детей, которые проявляются повышенной концентрацией
нейротрофинов: ФРГМ и ФРН в сыворотке крови. Эти данные необходимо
учитывать при лечении больных СМА 2 типа.
Список литературы:
1.
Биология. Современная иллюстрированная энциклопедия / под. ред.
А.П. Горкина. — М.: Росмэн, 2006. — 546 с.
2.
Неврология: национальное руководство / под ред. акад. РАМН
Е.И. Гусева. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 936 с.
3.
Соколова М.Г.,
Пеннияйнен В.А.,
Резванцев М.В.
и
др.
Оценка
реиннервационного процесса у больных спинальной мышечной атрофией
2 типа в комплексном клинико-экспериментальном исследовании //
Вестник СЗГМУ. — 2014. — Т. 6, № 4.— С. 45—52.
4.
Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. — М.: Изд-во
БИНОМ, 2006. — 256 с.
5.
Angelucci F., Peppe A., Carlesimo G. A. et al. A pilot study on the effect
of cognitive training on BDNF serum levels in individuals with Parkinson's
disease // Front Hum Neurosci. — 2015. — Vol. 1. — P. 231—243.
6.
Bartkowska K. Neurotrophins and their receptors in early development
of the mammalian nervous system // Acta Neurobiol. Exp. — 2010. — № 4. —
Р. 424—426.
7.
Blais M. Nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, neurotrophin-3
and glial-derived neurotrophic factor enhance angiogenesis in a tissueengineered in vitro model // Tissue Eng Part. — 2013. — № 9. — Р. 55—64.
8.
He Y.Y., Zhang X.Y., Yung W.H. et al. Role of BDNF in central motor
structures and motor diseases // Mol Neurobiol.— 2013. — Vol. 48(3). —
P. 83—93.
9.
Huang E.J. Neurotrophins. Roles in neuronal development and function // Annu.
Rev. Neurosci. — 2001. — Vol. 24. — Р. 677—736.
10. Kim H.Y., Kim H., Baik W. et al. Biological markers of mesenchymal stromal
cells as predictors of response to autologous stem cell transplantation in patients
with amyotrophic lateral sclerosis: an investigator-initiated trial and in vivo
study // Stem Cells. — 2014. — № 32(10). — Р. 24—31.
11. Levi-Montalchini R. The nerve growth factor. 35 years later // Science. — 1987. —
Vol. 237. — P. 1154—1162.
12. Sopova K. Dysregulation of neurotrophic and haematopoietic growth factors
in Alzheimer's disease: from pathophysiology to novel treatment strategies //
Alzheimer Res. — 2013. — № 11. — Р. 27—29.
13. Van der Kolk N.M., Speelman A.D., van Nimwegen M. et al. BDNF
polymorphism associates with decline in set shifting in Parkinson's disease //
Neurobiol Aging. — 2015. — № 36(3). — P. 1605—1616.
14. Yurek D.M. Differential expression of GDNF, BDNF, and NT-3 in the aging
nigrostriatal system following a neurotoxic lesion // Brain Res. — 2001. —
№ 4. — P. 128—135.
References:
1.
Gorkin A.P. Biology. Modern Illustrated Encyclopedia. Moscow, Rosmen Publ.,
2006. 546 p. (In Russian).
2.
Gusev E.I. Neurology: national manual. Moscow, GEOTAR-Media Publ., 2009.
936 p. (In Russian).
3.
Sokolova M.G., Penniiainen V.A., Rezvantsev M.V. Evaluation of reinnervation
process in patients with spinal muscular atrophy of II type in the integrated
clinical and experimental study. Vestnik SZGMU. [Newsletter of North-Western
State Medical University], 2014, vol. 6, no. 4, pp. 45—52 (In Russian).
4.
Faller D.M., Shilds D. Molecular biology of the cell. Moscow, BINOM Publ.,
2006. 256 p. (In Russian).
5.
Angelucci F., Peppe A., Carlesimo G.A. A pilot study on the effect of cognitive
training on BDNF serum levels in individuals with Parkinson's disease. Front
Hum Neurosci, 2015, vol. 1, pp. 231—243.
6.
Bartkowska K. Neurotrophins and their receptors in early development
of the mammalian nervous system. Acta Neurobiol. Exp., 2010, no. 4,
pp. 424—426.
7.
Blais M. Nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, neurotrophin-3
and glial-derived neurotrophic factor enhance angiogenesis in a tissueengineered in vitro model. Tissue Eng Part., 2013, no. 9, pp. 55—64.
8.
He Y.Y., Zhang X.Y., Yung W.H. Role of BDNF in central motor structures and
motor diseases. Mol Neurobiol., 2013, vol. 48(3), pp. 83—93.
9.
Huang E.J. Neurotrophins. Roles in neuronal development and function. Annu.
Rev. Neurosci, 2001, vol. 24, pp. 677—736.
10. Kim H.Y., Kim H., Baik W. Biological markers of mesenchymal stromal cells
as predictors of response to autologous stem cell transplantation in patients with
amyotrophic lateral sclerosis: an investigator-initiated trial and in vivo study.
Stem Cells, 2014, no. 32(10), pp. 24—31.
11. Levi-Montalchini R. The nerve growth factor. 35 years later. Science, 1987,
vol. 237, pp. 1154—1162.
12. Sopova K. Dysregulation of neurotrophic and haematopoietic growth factors
in Alzheimer's disease: from pathophysiology to novel treatment strategies,
Alzheimer Res, 2013, no. 11, pp. 27—29.
13. Van der Kolk N.M., Speelman A.D., van Nimwegen M. BDNF polymorphism
associates with decline in set shifting in Parkinson's disease. Neurobiol Aging.,
2015, no. 36(3), pp. 1605—1616.
14. Yurek D.M. Differential expression of GDNF, BDNF, and NT-3 in the aging
nigrostriatal system following a neurotoxic lesion. Brain Res., 2001, no. 4,
pp. 128—135.