клиническая значимость местного ингибитора карбоангидразы

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
И.А. Лоскутов
Центр микрохирургии глаза
НУЗ ДКБ им Н.А Семашко, Москва
ем препарата через роговицу. Карбоангидраза, являясь самым активным из всех известных ферментов,
ускоряет процесс перехода угольной кислоты в воду и двуокись углерода в 10000 раз даже в том
случае, когда большая часть фермента блокирована. По примерным
расчетам, для снижения офтальмотонуса необходимо блокировать
более 99,9% фермента. Если ИК
ло 3-месячное рандомизированное,
двойное маскированное многоцентровое исследование, в котором использовали дорзоламид 2% и тимолола малеат 0,5% раствор и плацебо
контроль. Через 12 недель наблюдения было выявлено, что уровень
ВГД при использовании дорзоламида достигал 7,3 мм рт. ст. (-20,6%).
Эти исследования показали хорошую переносимость и эффектив-
КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МЕСТНОГО ИНГИБИТОРА
КАРБОАНГИДРАЗЫ ТРУСОПТА
В
С
огласно современным представлениям, один из самых
распространенных ферментов человеческого организма — карбоангидраза — катализирует превращение СО2 в НСО3 и, наоборот,
НСО3 в СО2. Вследствие этого метаболический СО2 может переноситься с кровью в виде НСО3 и выделяться с выдыхаемым воздухом
вновь как СО2. Известно, что ингибиторы карбоангидразы (ИК), такие
как ацетазоламид, являются весьма
мощными средствами, снижающими внутриглазное давление (ВГД).
Они являются препаратами выбора
у больных глаукомой, если есть необходимость в быстром и надежном
снижении офтальмотонуса. Еще до
того, как было установлено, что принимаемый системно ацетазоламид
снижает ВГД при глаукоме, проводились экспериментальные исследования с целью определить, снижают ли сульфамидные ИК офтальмотонус у кроликов. Результаты
этих исследований показали, что
ВГД снижается только в случае внутривенного введения ацетазоламида, и не изменяется при местном его
применении [3, 13].
В исследованиях, начавшихся с
1980 годов, было показано, что неудачи местного применения ацетазоламида для снижения ВГД связаны с недостаточным проникновени36
проникает внутрь глазного яблока
медленно, то он не может накопиться в количестве, необходимом для
снижения продукции влаги передней камеры [3, 8].
Особый интерес представляли
соединения производных группы
тиенотиопиран-2-сульфонамидов.
Наибольшей активностью из тиенотиопиранов обладал дорзоламид.
В сравнительном исследовании дорзоламида и сезоламида, проведенного у 82 больных с двухсторонней
первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) или глазной гипертензией по схеме двойного маскированного рандомизированного теста с
плацебо контролем, было выявлено
снижение ВГД на 26 и 22% для дорзоламида гидрохлорида и сезоламида соответственно. Хотя различия
не были статистически достоверными, тем не менее, несколько большая длительность действия дорзоламида гидрохлорида и определила
дальнейшую судьбу препарата. Относительная безопасность дорзоламида подчеркивается в системном
обзоре, подготовленном W. Hodge с
соавт. (2008) [8].
Для оценки возможности использования дорзоламида в детской
офтальмологической практике E. Ott
с соавторами (2005) выполнили
исследование у пациентов младше
6 лет с повышенным ВГД. Это бы-
ность препарата в сроки до 3-х месяцев у пациентов моложе 6 лет [4].
Целью терапии при глаукоме является предотвращение развития
функциональных зрительных расстройств, что достигается путем снижения уровня ВГД. Тем не менее, известно, что даже при адекватном
снижении офтальмотонуса у некоторых пациентов продолжается падение зрительных функций. Легко
представить такую ситуацию, когда
контроль ВГД не сохраняется в течение 24 часов, а только лишь в дневное время. Очевидно, что однократная тонометрия — плохой предсказатель максимального уровня ВГД.
Тем более важно, чтобы назначаемая терапия предполагала компенсацию ВГД в течение 24 часов.
К сожалению, использование
24-часового мониторирования в
качестве рутинного исследования
невозможно, хотя известно, что такое наблюдение способно выявить
колебания офтальмотонуса, выходящие за рамки данных стандартной
тонометрии, проводимой в течение
рабочего дня. Более того, предполагается, что при наличии достоверных сведений об истинном колебании ВГД в течение суток коррекция
лечения потребовалась бы почти
для 80% глаукомных пациентов.
В связи с этим, предлагают исследования гипотензивной терапии с
1/2009 ГЛАУКОМА
проведением контроля ВГД в течение 24 часов [17].
Добавление дорзоламида к инстилляциям бримонидина или тимолола обеспечивает статистически значимое снижение уровня
ВГД в течение года у пациентов с
ПОУГ, в тех случаях, когда адекватного контроля ВГД на фоне монотерапии указанными препаратами
(тимололом или бримонидином) получить не удавалось. Было показано, что выраженность гипотензивного эффекта комбинации тимололдорзоламид в течение года наблюдения была большей, по сравнению
с комбинацией бримонидин-дорзоламид. В обеих комбинациях препараты хорошо переносились пациентами [5].
Фиксированная комбинация дорзоламида и тимолола обеспечивает
значительное снижение офтальмотонуса в течение 24-часового периода наблюдения. Было показано,
что эффект фиксированной комбинации более выражен в ночное время [6].
Эффективность дорзоламида в
качестве дополнительного препарата с хорошей переносимостью подтверждают работы L. Katz с соавт.
[7]. Об аддитивной способности
дорзоламида в комбинации с инстилляциями тимолола 0,5% сообщает в своем исследовании Z. Kovacic с соавт. (2007). В данное перспективное исследование, длившееся 2 года, было вовлечено 110
пациентов, у которых было достигнуто статистически значимое дополнительное снижение офтальмотонуса в ответ на использование
местных ИК [11] .
Сравнение результатов суточного мониторирования снижения ВГД
после 2-х и 6-ти месяцев терапии
латанопростом и фиксированной
комбинацией дорзоламид-тимолол
(ФКДТ), проведенное Konstas А. с
соавт., не выявили значимой разницы в эффективности режимов [17].
Так, по результатам 2-месячного
лечения 53 пациентов с ПОУГ и офтальмогипертензией уровень ВГД
снизился в среднем на 3,9±1,4 мм
рт.ст. при монотерапии латанопроГЛАУКОМА 1/2009
стом и на 3,9±1,7 мм рт.ст. — при терапии ФКДТ. После 6 месяцев лечения результаты составили соответственно 3,5±1,5 и 3,7± 1,7 мм рт.ст.
В качестве альтернативной терапии, также способной повысить эффективность гипотензивного лечения с применением тимолола, была
предложена фиксированная комбинация 2% дорзоламида и 0,5% тимолола малеата. Так, Fechtner с соавт. оценили суточное колебание
ВГД у пациентов, получавших каждый вечер инстилляции латанопроста, по сравнению с теми, кто в качестве терапии получал ФКДТ, и установили, что ежедневный контроль
ВГД был практически равнозначен
в обоих случаях [16].
В дальнейшем Orzalesi с соавт.
отметили равнозначность гипотензивного контроля обоих препаратов, исключая временной промежуток 9:00, когда ФКДТ оказалась более эффективной [18].
Исследование темпов прогрессирования глаукомы на фоне инстилляций дорзоламида в сравнении с другими гипотензивными препаратами было проведено Dafas S.
c соавт. (2007). Проводили наблюдение за пациентами, получавшими
дорзоламид в течение 5 лет. Сравниваемые группы были сопоставимы по возрасту, степени компенсации ВГД и состоянию сердечно-сосудистой системы. Признаки прогрессии в группе пациентов, получавших дорзоламид, обнаружили
через 38,9 месяцев, при этом в
контрольной группе первые признаки прогрессии глаукомной нейропатии подтвердились уже через
26,4 мес. Авторы этого пилотного
исследования рассуждают о тенденции к замедлению прогрессирования глаукомы при использовании препарата с известным действием на скорость кровотока. Именно с этим эффектом дорзоламида и
связывают снижение скорости прогрессирования глаукомы Dafas c
соавт., хотя и подчеркивают необходимость перспективных длительных исследований [9].
Martinez с соавт. (2008) сообщили о результатах 4-летнего изучения
влияния 2% дорзоламида на ВГД,
ретробульбарный кровоток и на
прогрессирование нарушений зрительных функций у 40 пациентов
(80 глаз), страдающих ПОУГ [15].
Комбинация дорзоламид-тимолол
оказала существенное влияние на
увеличение скорости диастолического кровотока в глазничной артерии и коротких задних цилиарных
артериях и на снижение их сосудистого сопротивления. В 28,8%
случаев имело место прогрессирование дефектов в полях зрения.
Анализ по методике Каплан-Мейера свидетельствует о существенно
меньшем риске дальнейших нарушений зрительных функций при терапии дорзоламидом и тимололом
по сравнению с монотерапией тимололом. Таким образом, аддитивное
действие дорзоламида в комбинации с тимололом может быть эффективно использовано в качестве
профилактики глаукоматозных нарушений в полях зрения. Результаты, полученные Мартинесом, отличны от таковых в European Glaucoma
Prevention Study (EGPS), где не выявлено протективного действия 2%
дорзоламида. Авторы склонны объяснять этот факт тем, что EGPS проходили среди пациентов с офтальмогипертензией, а не с ПОУГ, а также указывают на полученную ими
существенную разницу в снижении
ВГД при применении дорзоламида и
плацебо — 1,8 и 1,4 мм рт.ст. соответственно, по сравнению с таковыми
EGPS (а именно — 1,3 и 1,1 мм рт.ст.).
Это исследование подтвердило
и ранее полученные авторами результаты: повышение резистентности глазничной артерии является
независимым фактором прогрессирования глаукомы. Не было обнаружено значимой связи между колебаниями показателей ВГД и прогрессированием нарушений в полях
зрения, в то время как результаты
других исследований свидетельствуют о том, что колебание ВГД является важнейшим фактором прогрессирования глаукомой нейропатии.
Cвязи между нарушением зрительных функций и возрастом пациентов выявлено не было.
37
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Рис.1. Макулярный отек до лечения
Рис. 2. Изменение состояния сетчатки в ходе лечения
Рис. 3. Полное купирование отека
Примером исследования дорзоламида как препарата, который
можно использовать не только при
глаукоме, является работа Noergaard M. с соавт. (2008) [10]. Эта группа
авторов изучала эффект дорзоламида на преретинальное содержание кислорода при экспериментальной окклюзии ветви центральной артерии сетчатки (ЦВС). Оказалось, что ретинальная гипоксия,
вызванная экспериментальной окклюзией ветви ЦВС, оставалась
значительной даже спустя неделю
после окклюзии. Использование
дорзоламида позволило повысить
содержание кислорода в зонах
перфузии окклюзированной ветви
ЦВС через 4 часа и даже через неделю после окклюзии.
Центральная серозная хориоретинопатия характеризуется нарушением наружного гемато-ретинального барьера на уровне пигментного
эпителия, вследствие чего в макулярной области накапливается субретинальная жидкость и формируется серозная отслойка сетчатки.
Одной из возможностей воздействовать на транспорт жидкости через пигментный эпителий является
применение ингибиторов карбоангидразы, которые блокируют мембран-связанную карбоангидразу пигментного эпителия, и за счет этого
усиливают абсорбцию субретинальной жидкости и способствуют адгезии сетчатки к пигментному эпителию. В клинической практике хорошо известен эффект ацетазоламида
при хроническом кистозном маку-
лярном отеке. Изолированно или
в сочетании с применяемыми местно нестероидными противовоспалительными средствами он эффективен, в частности, при послеоперационном макулярном отеке. Имеются
также указания на действие ингибиторов карбоангидразы при серозной отслойке нейросенсорной сетчатки. Есть сведения о положительном влиянии системного применения ацетазоламида при серозных
отслойках в макулярной области
различной этиологии. Эффективность системного применения ацетазоламида при центральной серозной хориоретинопатии (ЦСХР) в
смысле ускорения резорбции субретинальной жидкости и уменьшения длительности зрительных симптомов была показана на клиническом материале Sugrue M. с соавт.
(2000) [13]. Однако системное применение ацетазоламида не лишено
побочных эффектов, в первую очередь электролитных нарушений. В
этом смысле представляется интересным использование ингибиторов карбоангидразы местно, в форме капель, для ускорения резорбции субретинальной жидкости при
ЦСХР, поскольку, клинические исходы ЦСХР определяются не только
высокой остротой зрения, но и восстановлением отслойки пигментного эпителия, прогрессированием атрофии пигментного эпителия сетчатки и развитием хориоидальной
неоваскуляризации.
Известен ретроспективный анализ ряда клинических случаев (Лос-
кутов И.А. с соавт. 2008), в котором
была оценена эффективность лечения ЦСХР у пациентов с односторонней ЦСХР [2]. Курс лечения основывался на назначении дорзоламида по одной капле три раза в
день. Наблюдение заключалось в
контроле остроты зрения и состояния сетчатки, причем величина отека оценивалась с помощью сканирующего лазерного офтальмоскопа.
В ходе лечения ни в одном из случаев не наблюдалось непереносимости препарата или побочных действий. Гипотензивный эффект препарата выражался в снижении уровня
офтальмотонуса в среднем на 4,2 мм
рт. ст. от исходных значений, но ни у
одного из пациентов первичная глаукома выявлена не была.
Серия снимков собственного наблюдения, полученных с помощью
сканирующей лазерной офтальмоскопии, иллюстрирует динамику
обратного развития отека сетчатки
на фоне курса лечения инстилляциями дорзоламида (рис. 1-3).
Считается, что исчезновение отека и улучшение зрительных функций не зависит напрямую от гипотензивного действия дорзоламида и
может быть связано с прямым эффектом на циркуляторные процессы в
сетчатке. Дорзоламид может выступать как локальный вазодилятатор,
улучшающий кровоток в глазу и последовательно удаляющий продукты
метаболизма и друзы. Острота зрения в результате такого лечения, начатого на ранних стадиях заболевания, возрастает [12].
38
1/2009 ГЛАУКОМА
Таким образом, подавление активности карбоангидразы специфическим агентом может иметь особое
значение в лечении макулярного
отека не только при центральной
серозной хориоретинопатии [14].
Способность дорзоламида оказывать сосудорасширяющее действие связывают с развитием метаболического ацидоза. Было показано, что препарат при местном
применении способен оказывать
воздействие на уровень сосудистого сопротивления. Так, ультразвуковым допплеровским картированием был обнаружен сосудорасширяющий эффект в центральной
артерии сетчатки [1]. Некоторое
улучшение ретробульбарной гемодинамики при закапываниях дорзоламида отметил Harris A. [19].
Так, на глазах пациентов с глаукомой с нормальным офтальмотонусом ускорялся артерио-венозный
пасcаж флюоресцеина в нижне-височном квадранте сетчатки.
Заключение
Дорзоламид является высокоэффективным гипотензивным препаратом, способным снижать офтальмотонус самостоятельно и в комбинации с другими препаратами. В
результате использования дорзоламида гидрохлорида при первичной глаукоме можно ожидать улучшений гемоциркуляции в области
диска зрительного нерва. Возможность использования инстилляций
дорзоламида при макулярном отеке повышает терапевтическую ценность препарата.
Литература
1. Лоскутов И.А. Петрухин А.Н. Сравнительные характеристики двух ингибиторов карбоангидразы по их воздействию на гемоциркуляцию глаза
// Глаукома.– 2002.– № 2.– С. 35-38.
2. Лоскутов И.А., Сургуч В.К., Ибатулин Р. Использование препарата трусопт в лечении центральной серозной хориоретинопатии // Глаукома
Ньюс.– 2008.– С. 12.
ГЛАУКОМА 1/2009
3. Mincnone F., Scozzafava A., Supuran C.
The development of topically acting carbonic anhydrase inhibitors as anti-glaucoma agents // Current Topics in Med
Chem .– 2007.– Vol. 7.– P. 849-854.
4. Ott E., Mills M., Arango S. et al. A randomized trial assessing dorzolamide in
patients with glaucoma who are younger than 6 years // Arch. Ophthalmol.–
2005.– Vol. 123.– P. 1177-1186.
5. Ozturk F., Ermis S., Inan U. et al. Comparison of the efficacy and safety of dorzolamid 2% when added to brimonidin
0,2% or timolol maleat 0,5% in patients
with primary open-angle glaucoma //
J. Ocul. Pharm. Ther.– 2005.– Vol. 21.–
No. 1.- Р. 68-74.
6. Feldman R., Stewart R., Stewart W. et al.
24-hour control of intraocular pressure
with 2% dorzolamide/0,5% timolol
fixed combination ophthalmic solution
in open-angle glaucoma // Curr. Med.
Res. Opin.– 2008.– Vol. 24.– No. 8.–
P. 2403-412.
7. Katz L., Simmons S., Craven E. Efficacy
and safety of brimonidine and dorzolamide for intraocular pressure lowering
in glaucoma and ocular hypertension //
Curr. Med. Res. Opin.– 2007.– Vol. 23.–
P. 2971-2983.
8. Hodge W., Lachaine J., Steffensen I. et al.
The efficacy and harm of prostaglandin
analogues for IOP reduction in glaucoma patients compared to dorzolamide
and brimonidine: a systematic review
// Br. J. Ophthalmol.– 2008.– Vol. 92.–
P. 7-12.
9. Dafas S., Day D., Stewart J et al. The use
of dorzolamide versus other hypotensive agents to prevent glaucomatous
progression // Therapeutics and Clinical Risk Management.– 2007.– Vol. 3.–
P. 725-732.
10. Noergaard M., Bach-Holm D., Sherfig E.
et al. Dorzolamide increases retinal oxygen tension after branch retinal vein
occlusion // Invest. Ophthalmo.l Vis.
Sci.– 2008.– Vol. 49.– P. 1136-1141.
11. Kovacic Z., Ivanisevic M., Stanic et al.
Aditive therapy with carboanhydrase
inhibitors for open-angle glaucoma
previously treated with timolol 0.5%
drops // Acta Medica Croatica.– 2007.–
Vol. 61.– P. 417-419.
12. Cox S.N. et al. Treatment of chronic
macular edema with acetazolamide //
Arch. Ophthalmol.– 1988.– Vol. 106.–
P. 1190-1195.
13. Sugrue M.F. Pharmacological and ocular
hypotensive properties of topical carbonic anhydrase inhibitors // Prog.
Retin. Eye Res.– 2000.– Vol. 19.– P. 87112.
14. Gao B.B. et al. Extracellular carbonic
anhydrase mediates hemorrhagic retinal and cerebral vascular permeability
through prekallikrein activation. //
Nature Med.– 2007.– Vol. 13.– P. 181188 .
15. Martinez A., Sanchez M. Effect of Dorzolamide 2% added to timolol maleate
0,5% on intraocular pressure, retrobulbar blood flow and progression of visual
field damage // Clinical Therapeutics.–
2008.– Vol. 30.– No. 6.– P. 1120-1134.
16. Fechtner R., Airaksinen P., Getson A. et al.
Efficacy and tolerability of the dorzolamide 2%/timolol 0.5% combination
(COSOPT) versus 0.005% (XALATAN)
in the treatment of ocular hypertension
or glaucoma: results from two randomized clinical trials //Acta. Ophthalmol.
Scand.– 2004.– Vol. 82.– P. 42-48.
17. Konstas A.G., Papapanos P., Tersis I. et al.
Twenty-four–hour diurnal curve comparison of commercially available latanoprost 0.005% versus the timolol and
dorzolamide fixed combination // Ophthalmology.– 2003.– Vol. 110.– P. 13571360.
18. Orzalesi N., Rossetti L., Bottoli A. et al.
The effect of latanoprost, brimonidine,
and a fixed combination of timolol and
dorzolamide on circadian intraocular
pressure in patients with glaucoma or
ocular hypertension // Arch. Ophthalmol.– 2003.– Vol. 121.– P. 453–457.
19. Harris A., Arend O., Chang H.S. et al.
A comparative study of betaxolol and
dorzolamide effect on ocular circulation in normal tension glaucoma patients
// Ophthalmology.– 2000.– Vol. 107.–
No. 3.– P. 430-434.
Abstract
I.A. Loskutov
The clinical value of topical
carbonic anhydrase inhibitor
Trusopt
The most important clinical features of Trusopt are rewiewed, including the novel data on blood flow
improvements. The possibility of the
eye drops to be used separately as
well as complimentary drug are underlined. Some new aspects of possible
use are described.
Поступила в печать 15.10.2008
39