УТВЕРЖДЕНО Приказ Министерства здравоохранения Украины ____________ № _________

УТВЕРЖДЕНО
Приказ Министерства
здравоохранения Украины
____________ № _________
Регистрационное удостоверение
№ _________________________
ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения препарата
ЭТОПОЗИД
(ETOPOSIDE)
Состав:
действующее вещество: еtoposide;
1 мл раствора содержит этопозида в пересчете на 100 % вещество – 20 мг;
вспомогательные вещества: спирт бензиловый, этанол безводный, полиэтиленгликоль 300,
полисорбат 80, кислота лимонная моногидрат, натрия цитрат.
Лекарственная форма. Раствор для инъекций.
Фармакотерапевтическая
группа.
подофилотоксина. Код АТС L01С В01.
Антинеопластические
средства.
Производные
Клинические характеристики.
Показания. Мелкоклеточная карцинома легких. Несеминомная карцинома яичка. Острый
миеломоноцитарный и миелоцитарной лейкоз (ОМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации
FAB), в составе комбинированной терапии при неэффективности индукционной терапии.
Паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукционная терапия болезни
Ходжкина, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного
лейкоза, а также индукционная и реиндукционная терапия хориокарцином.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к этопозиду или к другим компонентам
препарата. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелые нарушения функции почек
(клиренс креатинина <15 мл/мин). Выраженная миелосупрессия. Этопозид нельзя вводить
внутриартериально или внутриполостно (в плевральную, брюшную или другие полости).
Острые инфекции.
Способ применения и дозы. Препарат вводить только путем медленной внутривенной
инфузии в течение 30-60 минут. Доза препарата Этопозид составляет 60-120 мг/м2 площади
поверхности тела в сутки в течение 5 дней, повторные курсы – с интервалом 10-20 дней. При
лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны
быть не менее 21 дня. Содержимое флакона необходимо растворить непосредственно перед
применением в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида до концентрации
этопозида 0,2-0,4 мг/мл (обычно не более 0,25 мг/мл). Всего проводить 3-4 курса лечения.
Необходимо принимать меры для предотвращения экстравазации.
Повторные курсы химиотерапии проводить только после нормализации гематологических
показателей. Дозы и количество циклов лечения следует устанавливать также с учетом
состояния костного мозга и соответсвенной реакции опухоли на лечение.
Коррекция дозы для больных с почечной недостаточностью.
Больные, у которых клиренс креатинина >50 мл/мин, не требуют коррекции дозировки.
Пациентам с клиренсом креатинина 15-50 мл/мин сначала применять 75 % рекомендованной
дозы препарата Этопозид. Пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин препарат не
применять.
Побочные реакции.
Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы препарата Этопозид и интервалов между
введениями. Дозолимитирующими реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения. При
комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.
Инфекции и инвазии: лихорадка, сепсис.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы):
вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся
Этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: угнетение функции костного мозга
(преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), снижение уровня гемоглобина (примерно
на 40 %). Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5-15 дней после
введения препарата (гранулоцитов – через 7-14 дней). Лейкопения (в том числе III или IV
степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация
гематологических показателей обычно происходит в течение 24-28 дней после введения
последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается.
Возможны инфекции и кровотечения в результате тяжелой миелосупрессии, анемия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит,
боль в животе, запор, эзофагит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ со
спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; внезапные
летальные реакции, связанные с бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм и цианоз;
интерстициальный пневмонит/легочный фиброз; насморк, пневмония.
Со стороны сердечной системы: инфаркт миокарда, сердечные аритмии, боль в области
сердца.
Со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия при очень быстром введении
препарата. При снижении скорости инфузии артериальное давление нормализуется.
Артериальная гипертензия и приливы (артериальное давление обычно нормализуется в
течение нескольких часов после окончания введения препарата); флебит; ангионевротический
отек.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, боли в пояснице, судороги,
спутывание сознания, гиперкинезия, акинезия, сонливость, головокружение, утомляемость,
изменение вкуса, транзиторная корковая слепота.
Со стороны органов зрения: неврит зрительного нерва, слезотечение.
Метаболические и алиментарные расстройства: гиперурикемия, метаболический ацидоз.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея, ановуляторные циклы,
снижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции (с такими проявлениями как
озноб, приливы, тахикардия, одышка, бронхоспазм, артериальная гипотензия).
Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий
с концентрацией Этопозида, выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций
от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена.
При развитии анафилактических реакций препарат следует отменить и назначить
симптоматическое лечение вазопрессорными агентами (например адреналином),
кортикостероидами,
антигистаминными
препаратами
и,
при
необходимости,
плазмозаменителями.
Реакции гиперчувствительности может вызывать бензиловый спирт, который входит в состав
препарата.
Со стороны кожи и подкожных тканей: обратимая алопеция (иногда полное выпадение
волос), отек лица и языка, усиленное потоотделение, сыпь, крапивница, изменения
пигментации кожи, зуд, дерматит. Сообщалось о возвращении симптомов лучевого дерматита,
токсическом эпидермальном некролизе и синдроме Стивенса-Джонсона, однако их
взаимосвязь с терапией этопозидом не доказана.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: поскольку в почках достигаются высокие
концентрации этопозида, он может нарушать функцию почек вследствие кумуляции.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов,
повышение уровня мочевины и креатинина, повышение уровня АЛТ.
Передозировка
Острая передозировка сопровождается тяжелыми проявлениями побочных реакций, особенно
лейкопенией и тромбоцитопенией.
Тяжелые мукозиты и повышенные уровни сывороточного билирубина, АСТ, щелочной
фосфатазы наблюдались после применения высоких доз этопозида. Метаболический ацидоз и
тяжелая гепатотоксичность развивались после превышения рекомендуемых доз.
Лечение миелосупресии – симптоматическое, включая переливание эритроцитарной и/или
тромбоцитарной массы и антибиотикотерапию. При гиперчувствительности к препарату
назначать антигистаминные препараты и внутривенное введение кортикостероидов.
Применение в период беременности или кормления грудью. Вследствие отсутствия
достаточных данных относительно применения препарата Этопозид в период беременности
рекомендуется применять препарат только по жизненным показаниям.
Во время лечения препаратом пациентам репродуктивного возраста необходимо пользоваться
эффективными контрацептивными средствами для предупреждения беременности. Если
беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения
терапии с учетом потенциальной пользы для матери и возможного риска для плода.
До сих пор неизвестно, экскретируется ли Этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя
исключить развитие нежелательных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время
лечения препаратом Этопозид кормление грудью необходимо прекратить.
Дети. Препарат не применять детям.
Особые меры безопасности. При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила
безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.
Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для
работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной
одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или
комбинезонами). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов
этопозида на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые
оболочки, пораженный участок немедленно промывать большим количеством воды или
изотонического раствора.
Беременным женщинам из медицинского персонала нельзя работать с препаратом.
Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые
использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать
согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.
Особенности применения.
Лечение препаратом Этопозид может осуществлять только опытный врач-онколог в условиях
специализированного стационара.
Этопозид нельзя вводить внутриартериально, внутриплеврально и внутриперитонеально.
Этопозид предназначен исключительно для внутривенного введения!
Следует соблюдать чрезвычайную осторожность, чтобы избежать транссудации. При
возникновении экстравазации введение препарата следует немедленно прекратить и остаток
раствора ввести в другую вену. При этом терапевтические меры могут включать
прикладывание холода, промывание изотоническим раствором натрия хлорида и местную
инфильтрацию кортикостероидами.
Этопозид вводить путем медленной внутривенной инфузии в течение 30-60 минут, быстрое
внутривенное введение может вызвать артериальную гипотонию. Выраженность гипотензии
снижается при удлинении продолжительности инфузии.
Следует учесть возможность развития анафилактических реакций с такими проявлениями как
приливы (гиперемия), тахикардия, бронхоспазм и гипотензия (см. раздел «Побочные
реакции»). При развитии анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить
инфузию препарата, назначить кортикостероиды, антигистаминные средства, осуществить
коррекцию объема циркулирующей крови.
Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом
миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатией,
нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением
слизистой оболочки ротовой полости, а также больным, ранее получавшим лучевую или
химиотерапию.
Поскольку Этопозид оказывает генотоксическое действие, во время и в течение последующих
6 месяцев после приема препарата как женщинам, так и мужчинам следует пользоваться
контрацептивными средствами. Учитывая возможность развития необратимого бесплодия,
пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала
терапии препаратом Этопозид.
У пациентов, которые лечатся препаратом Этопозид, необходимо тщательно контролировать
угнетение функции костного мозга во время и после лечения. Дозозависимое угнетение
функции костного мозга является наиболее распространенной формой токсического
воздействия этопозида. В начале терапии этопозидом, а также перед каждым последующим
введением следует проводить анализ состава периферической крови: количество тромбоцитов;
гемоглобин; количество лейкоцитов; дифференциальный подсчет клеток крови.
Если количество лейкоцитов менее 2000/мм3 или количество тромбоцитов составляет
150000/мм3 и меньше, лечение следует прекратить до полной нормализации гематологических
показателей (примерно через 10 дней).
В случае угнетения костного мозга, развивающегося в результате лучевой терапии или
химиотерапии, применение препарата следует приостановить. Рекомендуется не начинать
повторное лечение препаратом Этопозид до достижения количества тромбоцитов минимум
100000/мм3.
Бактериальные инфекции необходимо лечить до начала терапии препаратом Этопозид.
Если угнетение функции костного мозга развивается в результате лучевой терапии или
химиотерапии, необходимо сделать перерыв в применении препарата.
Необходимо контролировать показатели периферической крови и функции печени.
Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина могут подвергаться повышенному
риску токсичности этопозида. Сообщалось о случаях острого лейкоза с/без
миелодиспластического синдрома у пациентов, получавших химиотерапию препаратом
Этопозид.
Экспериментально выявлена перекрестная резистентность между антрациклинами и
этопозидом.
Сообщалось о случаях острого лейкоза с предлейкозной фазой или без нее у пациентов,
которым применяли Этопозид в комбинации с другими противоопухолевыми средствами,
например блеомицином, цисплатином, ифосфамидом, метотрексатом.
Мутные растворы, а также растворы, содержащие осадок, непригодны для применения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе
с другими механизмами. Поскольку Этопозид может вызывать утомляемость и транзиторную
корковую слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими
механизмами после введения препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Совместим с цисплатином (при этом следует учитывать, что у больных, ранее получавших
лечение цисплатином, выведение этопозида снижено).
При одновременном применении с цитостатиками или лучевой терапией возникает
аддитивное угнетение функции костного мозга (может потребоваться снижение дозы).
При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами действие последних
может усиливаться. Фенилбутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут подавлять
белковое связывание этопозида. Экспериментально выявлена перекрестная резистентность
между антрациклинами и этопозидом.
Этопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других
препаратов. Совместное применение с миелосупрессивными препаратами (такими как
циклофосфамид, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), 5-фторурацил, винбластин,
доксорубицин и цисплатин) может увеличивать эффект этопозида и/или препарата, который
используется в комбинации, на костный мозг.
Совместное применение этопозида и циклоспорина в больших дозах может значительно
увеличивать концентрацию этопозида в сыворотке крови, что приводит к повышению риска
побочных реакций. Вероятно, такой эффект вызывается уменьшением клиренса и
увеличением объема распределения этопозида, когда концентрации циклоспорина в сыворотке
крови превышают 2000 нг/мл. Дозу этопозида при параллельном применении инфузий
циклоспорина в высоких дозах необходимо уменьшить на 50 %.
Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии
может вызвать развитие тяжелых и летальных инфекций.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Этопозид является полусинтетической производной подофилотоксина. Препарат нарушает
синтез ДНК, подавляет митоз, блокирует клетки преимущественно в G2-фазе и поздней S-фазе
клеточного цикла. Цитотоксическое действие в отношении здоровых клеток отмечается
только при применении высоких доз препарата.
Фармакокинетика.
После внутривенного введения фармакокинетика препарата двухфазная с периодом
полувыведения в первой фазе примерно 1,5 часа, во второй – 4-11 часов. Общий клиренс
меняется в пределах 33-48 мл/мин. Этопозид в незначительном количестве проникает в
плевральную жидкость, определяется в слюне, печени, селезенке, почках, миометрии, в тканях
мозга. В желчь поступает минимальное количество препарата. Этопозид плохо проникает
через гематоэнцефалический барьер (концентрация этопозида в спинномозговой жидкости
обычно варьирует от количества, которое не поддается определению, до менее чем 5 % от
концентрации в плазме крови в течение первых 24 часов после внутривенного введения).
Этопозид в значительной мере (97 %) связывается с белками плазмы крови.
Препарат метаболизируется в печени с образованием неактивной оксикислоты, а также
глюкуронидов и сульфатов (5-22 %), которые имеют минимальную цитотоксичную
активность. Выделяется преимущественно с мочой, в меньшем количестве (примерно 6 %) – с
желчью. У детей примерно 55 % введенной дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде
в течение 24 часов. Средний почечный клиренс этопозида составляет 7-10 мл/мин или
примерно 35 % общего клиренса при назначении препарата в дозе 80-600 мг/м2.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойств: прозрачный, от почти бесцветного до слабо желтого
цвета раствор без видимых частиц.
Несовместимость. Раствор этопозида нельзя смешивать в одном объеме с другими
препаратами для парентерального введения, кроме растворителей, указанных в разделе
«Способ применения и дозы».
Этопозид фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.
Сообщалось о растрескивании деталей шприцов и инфузионных систем, изготовленных из
акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с
неразведенным концентратом для инфузий етопозида 20 мг/мл. С разбавленными растворами
для инфузий этот эффект не наблюдается.
Срок годности. 2 года с даты изготовления in bulk.
Не использовать после срока, указанного на упаковке.
Условия хранения. В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Избегать
замораживания. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 5 мл (100 мг) во флаконе. По 1 флакону в пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. ОАО «Киевмедпрепарат» (упаковано из in bulk фирмы-производителя
«Фрезениус Каби Онколоджи Лимитед», Индия).
Местонахождение. 01032, Украина, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.
Дата последнего пересмотра.