ХИМИОТЕРАПИЯ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ THYROID CANCER CHEMOTHERAPY

ХИМИОТЕРАПИЯ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Шашев Ю.З., Темников А.А., Чебыкин В.А.
Майкопский Государственный Технологический Университет,
медицинский институт
Майкоп, Адыгея
THYROID CANCER CHEMOTHERAPY
Shashev Yu.Z., Temnikov A.A., Chebykin V.A.
Maykop State Technological University, medical university
Maykop, Adygea
Рак щитовидной железы (РЩЖ) является наиболее частой карциномой
органов эндокринной системы и составляет около 1,5% всех случаев
злокачественных новообразований в детской возрастной группе (до 15 лет).
Заболеваемость РЩЖ в данной возрастной группе составляет 2 случая на 1
млн населения в год. В подростковой возрастной группе от 15 до 18 лет этот
показатель составляет 17,6 случаев на 1 млн населения. Как и во взрослой
популяции, подавляющее большинство (90–95%) случаев составляют
высокодифференцированные гистологические типы: папиллярный и
фолликулярный рак. Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ)
встречается в детской и подростковой группе довольно редко — менее 0,5
случаев на 1 млн населения.
В сравнении с химиотерапией, применяемой в борьбе с другими
злокачественными образованиями, её применение в лечение
дифференцированной тиреоидной карциноме незначительно на сегодняшний
день. Большинство тиреоидных карцином успешно лечатся методами
хирургии, радиации и L-тироксин-супрессивной терапией. К химиотерапии
прибегают реже при I) местно-распространенном или неметастазирующем
раке щитовидной железы, II) анапластическом раке щитовидной железы III)
прогрессивном метастатическом медуллярном раке щитовидной железы.
Химиотерапевтические агенты используются как в качестве монотерапии,
так и в комбинации с другими лекарственными препаратами. В целях
повышения эффективности и снижения токсичности препаратов, они также
используются вместе с другими методами лечения, в частности в сочетании с
лучевой терапией. Сочетание химиотерапии с хирургией и лучевой терапией,
как известно, повышает выживаемость при медуллярном тиреоидном раке.
К химиотерапии при дифференцированном тиреоидном раке прибегают
редко, и поэтому её роль и эффективность недостаточно изучены. Лишь
относительно небольшое количество пациентов за всё время получили
химиотерапию при местно-распространенном и метастатическом раке, и
большинство исследований по этому вопросу опубликовано в ряде
небольших тематических докладах. Таким образом, значение химиотерапии
трудно установить. Первым химиотерапевтическим средством,
использованным для лечения дифференцированного рака щитовидной
железы был блеомицин. Согласно данным в одном из ранних исследований,
скорость отклика от монотерапии блеомицином варьировалось в пределах 050%, однако серьезные побочные эффекты, такие как интоксикация легких,
вынудили прекратить применение блеомицина для более широкого
использования. Другой препарат, использующийся более широко и с той же
эффективностью, который, вероятно, являлся наиболее эффективным монохимиотерапевтическим средством, и используемый до сих пор, был
доксорубицин.
Общий ответ, в восьми проведенных исследованиях, у 83 пациентов с
дифференцированным раком щитовидной железы составил 38,5% (21-80%).
Тем не менее, ответ был частичным и кратковременным. Кроме того, терапия
доксорубицином при дозах 550 мг / м2 и выше оказывалась
кардиотоксичной.
Также использовались и другие химиотерапевтические агенты, как метилхлорэтил-циклогексил-нитрозо-мочевина, рубидазон, акларубицин,
митоксантрон, эндоксан и пеплиомицин. Эти препараты были либо
неэффективными или имели очень ограниченный, недлительный эффект
супрессии на опухоли.
Поскольку один агент не был эффективным и часто вызывал побочные
эффекты, были протестированы мульти-лекарственные терапии с
использованием различных комбинаций лекарственных средств и дозировок.
Были использованы соксорубицин (60 мг / м2) с цисплатином, или 5фторурацилом 500 мг / м2 / день, циклофосфомидином 300 мг / м2 / день,
этопозид 16 мг / м2 / день. Результаты оказались неутешительными, и
средняя скорость отклика от химиотерапии несколькими агентами, как
выяснилось, лишь немного эффективнее, чем при монотерапии
доксорубицином.
Медуллярный рак щитовидной железы - это новообразование
парафолликулярных С-клеток щитовидной железы, секретирующие
кальцитонин. Чаще он возникает в спорадических формах примерно в 80%
случаев, а в 20% может быть семейным медуллярным раком щитовидной
железы. Медуллярная карцинома щитовидной железы способна иметь вялую
симптоматику. Тем не менее, болезнь может быть агрессивной и требовать
оперативного лечения. Поскольку данный вид рака не накапливает
радиоактивный йод, то пациенты вынуждены лечится только химиотерапией,
в сочетании или без лучевой терапии.
Отчеты по использованию химиотерапии в лечении медуллярного рака
щитовидной железы ограничены небольшим числом случаев и порой
изложены в единичных случаях. Такая скудность делает интерпретацию
результатов затруднительной. Более ранние исследования, в которых
применялись отдельные агенты, показали противоречивые результаты.
Заявленный уровень отклика от доксорубицина варьировался между 0-66%,
цисплатина 0% и этопозида 50%. Другие химиотерапевтические агенты,
такие как метотрексат, 5-фторурацил и кармустин не доказали свою
эффективность.
Сочетание доксорубицина и цисплатина показало скорость отклика,
колеблющегося в пределах 0-33%. В одном отчете наблюдался частичный
ответ в этой связке комбинации. В другом случае, назначение дакарбазина
250 (мг / м2/ день в течение 5 дней) и 5-фторурацила (450 мг / м2 в течение 5
дней), был выявлен полный ответ. Используя ту же комбинацию, Орланди, и
др. рассматривал пять случаев прогрессирующего метастатического
медуллярного рака щитовидной железы. Хоть и не было ни одного полного
ответа, последовало три частичных ответа, длящиеся 9, 10 и 18 месяцев. Это
сочетание кажется, перспективным, так как во время эксперимента
наблюдалось меньше токсичности. Шерубл и др. использовали доксорубицин
(50 мг / м2), цисплатин (60 мг / м2) и виндезин (3 мг / м2) у 10 пациентов, и
выявили только 1 случай (10%) с неполноценным ответом.
В одном из исследований 7 больных с прогрессирующим
метастатическим медуллярным раком щитовидной железы лечились
циклофосфамидом (750 мг / м2), винкристином (1,4 мг / м2) и дакарбазином
(600 мг / м2) в течение 2 дней каждые 3 недели. При этом не было ни одного
полного ответа ни в плане уменьшения размера опухоли, ни в снижении
уровней онко-маркеров. Два пациента имели частичный биохимический
ответ и уменьшение размера опухоли; у одного больного произошел
частичный биохимический ответ с неизмененным размером опухоли, в то
время как у троих заболевание прогрессировало.Данная комбинация
переносилась с низкой токсичностью.
Еще одной вариацией в комбинации препаратов, запротоколированной у
20 пациентов, стала терапия дакарбазином (200 мг / м2) и 5-фторурацилом
(400 мг / м2 ежедневно в течение 5 дней), и спустя 3 недели, стрептозоцином
(500 мг / м2 в течение 5 дней) и 5-фторурацилом (400 мг / м2 в день в течение
5 дней). В результате , состоялся частичный регресс опухоли у трех
пациентов (в 11, 9 и 3 месяца), а у 11 больных заболевание приобрело
стабильное течение.Токсичность препаратов была умеренной, и качество
жизни улучшилось. Была опробована и иная одна комбинация, включающая
доксорубицин (45-70 мг / м2), имидазо-карбоксамид (дакарбазин) (600-800 мг
/ м2), винкристин (2 мг) и циклофосфамид (600-750 мг / м2). Курсы приема
препаратов отделялись 3 недельными интервалами. Четыре пациента,
которые среагировали на лечение, находились на терапии в течение 2, 2, 8, 10
месяцев. Постепенное улучшение было установлено у трех пациентов, у
одного больного заболевание прогрессировало.
Полного ответа не наблюдалось ни в одном из упомянутых выше схем.
Следовательно, хоть и нет никакой надежды на полное излечение, но
имеются факты указывающие на то, что монотерапия или сочетание
лекарственных препаратов способны у небольшого количества пациентов
вызывать частичный ответ или, хотя бы, стабилизацию болезни в течение
нескольких месяцев лечения. На сегодняшний день имеется недостаточно
данных, чтобы точно заключить, является ли частичный ответ преходящим
или длительным.
14.5. Вывод
Ответ на химиотерапию у больных с дифференцированным раком
щитовидной железы не обнадеживает. Доксорубицин, цисплатин, этопозид в
отдельности или в комбинации, считаются в настоящее время эффективными
препаратами. Тем не менее, побочные эффекты могут быть серьезными, и
потому пациенты пока не могут быть рекомендованы к регулярной
химиотерапии. Химиотерапию в сочетании с лучевой терапией следует
использовать в случаях анапластического рака щитовидной железы, и она
остается единственной альтернативой, хотя и не очень эффективной, в случае
агрессивных и широко-распространенных формах медуллярного тиреоидного
рака.
Литература:
1) Вопросы эпидемиологии, этиологии, классификации и морфогенеза
заболеваний щитовидной железы. Под ред. Павловой Т.В. – Белгород. –
2004.
2)
Дифференциальная диагностика и лечение узловых поражений
щитовидной железы: зоб и рак : пособие для врачей / В. М. Седов [и
др.]. – СПб. : Изд-во СПбГМУ, 2001.
3)
Павлова, Т.В. Ультраструктурные и иммуногистохимические
особенности рака щи- товидной железы. / Т.В. Павлова, Е.А.
Смирнова.// Архив патологии. – 2008. – №3.
4)
Астапьева, О. Н. Место лучевых методов в скрининге и диагностике
рака щитовидной железы / О. Н. Астапьева, С. И. Роздильский // Рак
щитовидной железы: профилактика, забо- леваемость и лечение : тез.
межгос. симпоз., Псков, 8-9 июня 1994 г / НИИ онкологии им. Н. Н.
Петрова, Псков. обл. онкол. диспансер ; отв. ред. Р. И. Вагнер. – СПб.,
1994. – С. 15.
5)
Бомаш, Н. Ю. Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной
железы / Н. Ю. Бомаш. – М. : Медицина, 1981. – 176 с.
6)
Разумовский В. И. Повреждения и заболевания щитовид- ной железы. –
СПб, 1903.
7)
Фридман, М. В. Рак щитовидной железы как актуальная клиникоморфологическая проблема / М. В. Фридман // Медицинская панорама.
– 2007. – № 7.
8)
Романчишен, А. Ф. Рак щитовидной железы / А. Ф. Романчишен, В. А.
Колосюк, Г. О. Багату- рия // Вопросы эпидемиологии, этиопатогенеза
и лечения. – СПб. : Welcom, 2003.
9) Bonadonna, G., Beretta, G., Tancini, G., et al., “Adriamycin (NSC- 123127)
studies at the Instituto Nazionale Tumouri, Italy”, Cancer Chemother Rep 6
(1975).
10)
Burgess, M.A., Hill, C.S., “Chemotherapy in the management of
thyroid cancer”, Thyroid Cancer (GREENFIELD L.D., Ed.), CRC Press,
West Palm Beach (1978).
11)
Haasc, D., Coltman, C.A., Jr., Gottlieb, J.A., et al., Phase II evaluation
of bleomycin: A Southwest Oncology Group Study, Cancer 38 (1976).
12)
Halnan, K.E., Bleehan, N.N., Brewin, T.B., et al., Early clinical
experience with bleomycin in the United Kingdom in series of 105 patients,
Br Med J 4 (1972).
13)
Harada, T., Nishikawa, Y., Suzuki, T., et al., Bleomycin treatment for
cancer of the thyroid, Am J Surg 122 (1971).
14)
Shimaoka, K., Reyes, J., “Chemotherapy of thyroid carcinoma”,
(Robbins J., Braverman L.E., Eds), Thyroid Research, Excerpta Medica,
Amsterdam (1976).
15)
Burgess, M.A., Hill, C.S., “Chemotherapy in the management of
thyroid cancer”, Thyroid Cancer (GREENFIELD L.D., Ed.), CRC Press,
West Palm Beach (1978).
16)
Benker, G., Hackenberg, K., Hoff, H.G., et al., Results of
chemotherapy in thyroid cancer, Dtsch Med Wochenschr 108 (1983).
17)
Droz, J., Schlumberger, M., Rougier, P., et al. Chemotherapy in
metastatic non-anaplastic thyroid cancer: Experience at the Institut GustaveRoussy, Tumouri 76 (1990).
18)
Frei, E., Luce, J.K., Middleman, E., “Clinical trials of Adriamycin”
International Symposium on Adriamycin, Milan 1971, Springer, BerlinHeidelbergNew York (1972).
19)
O' Bryan, R.M., Baker, L.H., Gottlieb, J.A., et al., Dose response
evaluation of adriamycin in human neoplasia, Cancer 39 (1977).
20)
Waguespack S.G. et al. Management of medullary thyroid carcinoma
and MEN2 syndromes in childhood. Nat Rev Endocrinol. 2011; 7 (10): 596–
607.
21)
Pacini, F., Vitti, P., Martino, E., et al., Treatment of refractory thyroid
cancer with adriamycin, Drugs Exptl Clin Res 10 (1984).
22)
Shimaoka, K., Adjunctive management of thyroid cancer:
Chemotherapy, J Surg Oncol 15 (1980).
23)
Shimaoka, K., Schoenfeld, D.A., De Wys, W.D., et al., A randomised
trial of doxorubicin versus doxorubicin plus cisplatin in patients with
advanced thyroid cancer, Cancer 56 (1985).