Прогестагенная контрацепция в профилактике формирования и
реклама
На правах рукописи Абышова Вусала Гюльага кызы Прогестагенная контрацепция в профилактике формирования и роста миомы матки 14. 01. 01 – «Акушерство и гинекология» Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России) Научный руководитель: Заслуженный врач Российской Федерации доктор медицинских наук, профессор Манухин Игорь Борисович Официальные оппоненты: Дамиров Михаил Михайлович - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ДПО «Российская академия после дипломного образования» Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии) Жаров Евгений Валерьевич - доктор медицинских наук, профессор (Центральная клиническая больницы Российской академии наук, ведущий научный сотрудник) Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологииМинистерства здравоохранения Московской области Защита состоится «……»…………….2012 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д.208.041.06 при ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России (Москва, ул. Делегатская 20, стр. 1) почтовый адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20, стр. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета. (127006, Москва, ул. Вучетича, д.10а). Автореферат разослан «____»________________2012г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор в М.М. Умаханова Миома ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы матки является доброкачественным пролифератом, который выявляется при бимануальном исследовании у каждой четвертой женщины репродуктивного возраста. Если дополнительно учесть все, не пальпируемые, узлы, то распространённость этого заболевания окажется гораздо выше. При проведении поперечных секционных срезов матки с интервалом в 2мм Cramer S. и Pttel A. (1990) выявляли миому в 74% препаратов, полученных после гистерэктомии у женщин пременопаузального возраста. В последние годы отмечается тенденция к омолаживанию заболевания. Несмотря на значительный прогресс в исследовании миомы матки, приходится констатировать, что хирургический метод лечения у большей части этого контингента больных остаётся ведущим, при этом в большинстве случаев производится гистерэктомия. В последнее время появляется всё больше и больше публикаций, подчёркивающих соматические, нейроэндокринные и психические последствия гистерэктомии (Доброхотова Ю.Э.,2002). Радикальная операция устраняет симптомы, связанные с миомой матки, но не решает репродуктивные проблемы, а наоборот делает женщину необратимо бесплодной и способствует развитию преждевременных менопаузальных нарушений (Тихомиров А.Л.,2006). В настоящее время чётко определилась возможность использования различных методов консервативно-медикаментозного лечения миомы матки. Тактика лечения зависит от размеров узлов, локализации, возраста, симптомов, репродуктивных планов, благосостояния пациентки и предпочтение к выбору такого или иного вида лечения (Тихомиров А.Л.,2005). В литературе можно встретить лишь отрывочные сведения о влиянии только прогестин-содержащих контрацептивов (ПСК) на риск развития миомы матки, хотя эта тема чрезвычайно актуальна с точки зрения общественного здоровья и профилактической медицины. В то же время предполагается, что вид и количество гестагенного компонента гормонального контрацептива (ГК) имеет значение и в профилактике роста появившихся и зарегистрированных УЗИ 3 узелков миомы матки. Иммуногистохимические исследования одного из представителей третьего поколения гестагенов - дезогестрела выявили его способность оказывать блокирующее действие на рецепторы прогестерона (Ugosay,1999), что вероятно и объясняет механизм, посредством которого гормональные контрацептивы оказывают тормозящий эффект на рост маленьких миом, поскольку эндогенный прогестерон с определенного этапа становится основным гормоном, стимулирующим рост миомы матки (Тихомиров А.Л., 1998). Однако, вряд ли один и тот же механизм протективного действия современных гормональных профилактических эффекта контрацептивов в отношении может миомы обусловливать матки – и оба процесс возникновения узлов, и процесс их роста. До настоящего времени не проведено дифференциации в протективном действии гормональных контрацептивов в отношении формирования или роста миомы матки в зависимости от вида гормонального контрацептива – комбинированных эстроген-гестагенных или содержащих только прогестаген, подавляющих овуляцию или только сгущающих цервикальную слизь и вызывающих атрофию эндометрия; не изучен метаболизм эстрогенов у больных миомой матки. Цель настоящего профилактики использованием и исследования органосохраняющего только - расширить лечения прогестин-содержащими возможности миомы матки с контрацептивами, дополнить современные алгоритмы лечения. Задачи исследования: 1. Патогенетически обосновать профилактические механизмы гормональной контрацепции в формировании и росте миомы матки 2. Установить значение только прогестин-содержащих контрацептивов в профилактике возникновения и роста миомы матки 3. Обосновать отказ от пассивности в ведении больных миомой матки на ранних этапах заболевания. 4 Научная новизна исследования Впервые на основании анализа выполненных исследований обоснованы показания к рациональному использованию только прогестинсодержащих контрацептивов в предотвращении роста миомы матки и профилактике возникновения заболевания. Проведен анализ эффективности только прогестин-содержащих контрацептивов после консервативной миомэктомии и курса аблационной гормональной терапии. Впервые изучен уровень неактивных метаболитов эстрадиола у больных миомой матки. Практическая значимостьисследования Дифференцированное использование гормональных контрацептивов с раннего репродуктивного возраста, в интергенеративных интервалах и при раннем УЗ выявлении миомы матки позволяет снизить частоту объемных и радикальных гинекологических операций и повысить эффективность комплексного органосохраняющего лечения миомы матки. Основные положения, выносимые на защиту 1. При лечении миомы матки целесообразно использовать принцип поэтапного лечения, с применением алгоритмов комплексного органосохраняющего лечения. 2. Только прогестин-содержащий гормональный контрацептив обладает высоким контрацептивным и лечебным эффектом у пациенток с миомой матки малых размеров и в противорецидивной профилактике. 3. Отсутствие системных побочных эффектов на фоне применения только прогестин-содержащих протекторное гормональных действие дезогестрела контрацептивов на эндометрий , а также обусловливает целесообразность применения данного средства и в категории пациенток старше 45 лет. 4. Введение только прогестин-содержащих гормональных контрацептивов в арсенал современных методов комплексного консервативного лечения миомы матки позволяет повысить заболевания. 5 эффективность лечения данного Личное участие Автором проведен сбор материала для диссертационной работы; разработано дифференцированное поэтапное лечение больных миомой матки с использованием только прогестин-содержащего контрацептива наряду с участием в различных операциях по органосохраняющему лечению больных миомой матки и использованием агонистов гонадотропных рилизинг гормонов. Внедрение результатов исследования Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ № 68,ГКБ № 36 г. Москвы, а также включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России и используются преподавателями кафедры на теоретических и практических занятиях с клиническими ординаторами, интернами, врачами. Апробация материалов диссертации Материалы диссертации были доложены на форумах «Мать и дитя» 2010 и 2011, форуме «Дитя и мама» - Самара 2011, форуме «Здоровая женщиназдоровый ребенок» -Ташкент 2011. Обсуждение диссертации состоялось на заседании кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 08 декабря 2011. Публикации Основные положения диссертации отражены в 5 публикациях, 2 из которых в рецензированных журналах, рекомендованных ВАК Миобрнауки РФ. Структура и объем диссертации Работа построена по традиционному плану и состоит из оглавления, списка сокращений, введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация изложена на 120 страницах компьютерного текста, состоит из 4 глав, иллюстрирована 18 рисунками, содержит 19 таблиц. Список литературы состоит из 199 источников, из которых 28 отечественных и 171 иностранных. 6 ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования В исследование были включены 150 женщин с миомой матки, имеющих от 1 до 20 миоматозных узлов интерстициальной и субсерозноинтерстициальной локализации, диаметр которых варьировал от 0,5 до 18,2 см. В процессе обследования эти пациентки были разделены на 3 группы. В первую группу были включены 50 больных с размерами миоматозных узлов от 1,5 до 3 см в диаметре, получивших на первом этапе лечения курс аблационной гормональной терапии в течение 6 месяцев с использованием агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов (а Гн-РГ). По окончании терапии в данной группе пациенток максимальные размеры матки соответствовали 6 - 7 неделям беременности, а размеры миоматозных узлов не превышали 1,5 см в диаметре. Вторую группу составили 50 пациенток, которым первоначально была выполнена консервативная миомэктомия в сочетании с последующим проведением курса гормональной аблационной терапии агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов , в течение 3 - 6 месяцев. В данной группе больных узловых образований в миометрии при ультразвуковом и клиническом исследовании не обнаруживалось. К третьей группе были отнесены 50 пациенток с миомой матки, размеры которой изначально не превышали 6 - 7 недель беременности, а размеры миоматозных узлов варьировали от 0,5 до 1,5 см. Всем пациенткам после исключения противопоказаний проводилось назначение только прогестин-содержащего гормонального контрацептива Чарозетта до планируемой беременности или не менее, чем на 3 года.. К основным критериям включения женщин в исследование были отнесены локализация миоматозных узлов, особенности клинической картины заболевания, сопутствующие гинекологические заболевания, соматический статус и репродуктивные планы пациенток. К критериям исключения были отнесены противопоказания к гестаген содержащим средствам: беременность или подозрение на нее; подозрение или наличие онкологических заболеваний репродуктивной системы; острые и хронические (в фазе обострения) воспалительные заболевания, в том числе инфекции передаваемые половым путем; маточные кровотечения неясной этиологии; деформация полости матки; острые заболевания печени и тромбоэмболические заболевания. Пациенткам первой и второй группы данное средство было применено в 7 структуре комплексной терапии миомы матки, в качестве II этапа лечения, направленного на предупреждение рецидивов данного заболевания. Пациенткам третьей группы, в соответствии с размерами миоматозных узлов, только прогестин-содержащий гормональный контрацептив применялся в качестве основной терапии, без предварительного использования I этапа лечения. Оценка эффективности только прогестин-содержащих гормональных контрацептивов при лечении миомы матки определялась на основании анализа данных об изменении размеров матки и миоматозных узлов, полученных при динамическом ультразвуковом наблюдении, а также с учетом динамики клинических симптомов данного заболевания. Переносимость только прогестин-содержащих гормональных контрацептивов оценивали по общему состоянию и жалобам пациенток, частоте побочных реакций, а также на основании индивидуального анализа менограмм. Для решения поставленных задач были применены общеклинические и специальные методы исследования. Основу клинического обследования пациенток составляло изучение характера жалоб и анамнестических данных. При изучении развития настоящего заболевания были проанализированы данные о времени возникновения, характере течения и прогрессировании миомы матки, а также ранее применяемых методах лечения данного заболевания. Кроме этого, фиксировалось время появления характерных для миомы матки патологических признаков, и была проведена оценка степени выраженности симптомов данного заболевания. Особое внимание было уделено менструальной функции, а именно, изучению периода становления менструаций и изменений характера менструаций на протяжении жизни обследуемых пациенток. Кроме этого, нами проводилось детальное изучение половой и генеративной функции, с уточнением данных о количестве, течении и исходов беременностей и их осложнений. Фиксировались сведения о ранее применяемых методах контрацепции и причин отказа от них, наличии побочных реакций и осложнений. Особое внимание было уделено изучению гинекологических заболеваний, в первую очередь, воспалительных заболеваний органов малого таза, а также гинекологических операций. Был проведен анализ преморбидного фона, сопутствующих экстрагенитальных заболеваний и оперативных вмешательств. 8 В начале исследования всем пациенткам было проведено комплексное обследование, включающее оценку гинекологического статуса, а также клинико-лабораторные исследования (определение группы крови и резус фактора, клинического анализа крови и мочи, биохимического анализа крови). С целью определения размеров матки и миоматозных узлов с уточнением их локализации и особенностей эхографической структуры всем пациенткам было проведено динамическое ультразвуковое сканирование органов малого таза. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось на ультразвуковом аппарате «Acuson 128 XP», относящегося к системам контактного сканирования с конвексными и линейными датчиками с частотой 3,5 МГц при трансабдоминальном сканировании и 5,0 МГц при вагинальном сканировании. Трансабдоминальное ультразвуковое сканирование осуществлялось серией продольных, поперечных и косых сканирований, позволяющих измерить длину, ширину, переднезадний размер миомы матки и миоматозных узлов, определить их количество, локализацию и структуру, оценить состояние эндометрия, яичников, а также наличие деформации полости матки. Для более четкой оценки состояния миометрия и эндометрия проводилось трансвагинальное ультразвуковое сканирование. Проводился инфекционный скрининг, включающий микроскопическое исследование отделяемого влагалища и цервикального канала, а также метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), проводившийся с целью исключения инфекции передаваемые половым путем. При необходимости проводилась этиотропная антибактериальная терапия, с последующим контрольным исследованием. Состояние шейки матки оценивали с помощью расширенной кольпоскопии и цитологического исследования материала, собранного из цервикального канала, переходной зоны и эктоцервикса. При выявлении у пациенток патологии эндометрия была проведена жидкостная гистероскопия и раздельное лечебно - диагностическое выскабливание слизистой матки с последующим гистологическим исследованием полученного материала. Жидкостную гистероскопию проводили с помощью гистероскопа фирмы «Karl Storz», с использованием в качестве оптической среды стерильного изотонического раствора хлорида натрия. Гистологические и цитологические исследования проводились в лаборатории патоморфологии. 9 На данном этапе исследования мы также изучали уровень 2гидроксиэстрогенов в утренней моче 44 больных миомой матки в возрасте от 24 до 44 лет с размерами узлов от клинически незначимых до соответствующих 11 нед. беременности и у 5 здоровых женщин среднего репродуктивного возраста (хотя стандартизированные нормы и известны). За период наблюдения всем пациенткам, вошедшим в исследование, контрольные осмотры проводились вначале через 3, 6, 9 и 12месяцев, а по истечении первого года наблюдения 1 раз в 6 месяцев. При каждом посещении оценивались динамика клинических симптомов, характер и продолжительность менструаций, межменструальных кровянистых выделений, а также гинекологический статус, состояние молочных желез и данные динамического ультразвукового сканирования органов малого таза. осуществлялась Статистическая обработка полученных данных общепринятыми методами вариационной статистики с определением средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (m) и критерия Стьюдента (t), коэффициента достоверности (P) и показателя корреляции Пирсона с использованием пакета программ « Statgrafic». РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Несмотря на результаты многочисленных исследований, до сих пор не существует общепринятого мнения в отношении этиологии и патогенеза миомы матки, а, следовательно, и мер ее профилактики. Согласно современным представлениям, миома матки это моноклональный [11, 13, 14] гормончувствительный пролиферат, состоящий из фенотипически измененных гладкомышечных клеток миометрия. Моноклональная характеристика миомы матки позволила опровергнуть теорию о том, что миома матки развивается вследствие системных гормональных изменений, обозначив это образование, как преимущественно локальную патологию миометрия. В частности известно, что миома матки, как правило, развивается при овуляторном менструальном цикле, что доказано целым рядом исследований функциональных тестов гормональной активности яичников, исследованием половых гормонов в крови и гистологическими данными при резекциях или удалениях яичников во время операций по поводу миомы матки, свидетельствующих о регистрации в них 10 желтых тел и множественных белых тел [1,2]. Существуют две теории происхождения клетки-предшественника миомы матки; одна подразумевает появление дефекта клетки во время онтогенетического развития матки, вследствие длительного нестабильного периода эмбриональных гладкомышечных клеток [6], вторая – предполагает возможность повреждения клетки в зрелой матке [2]. Тот факт, что согласно патологоанатомическим исследованиям распространенность миомы матки может достигать 72% [13], позволяет считать вторую теорию происхождения клетки-предшественника более очевидной. Формирование зачатка роста миоматозного узла вероятнее всего происходит следующим образом. Во время каждого овуляторного менструального цикла в первую фазу на поверхности клеток миометрия накапливаются рецепторы к прогестерону и различным факторам роста (EGF, TGF бета, bFGF и др.)[3, 5, 7]. После овуляции под воздействием прогестерона, вырабатываемого желтым телом, происходит физиологический процесс гиперплазии миометрия, потенциально готовящий матку к беременности. Прогестерон оказывает как прямое воздействие на клетки миометрия, связываясь со своими специфическими рецепторами, так и опосредованное, за счет экспрессии различных факторов роста [8, 9, 10, 15, 16]. Гиперплазия миометрия происходит равномерно, это в частности реализуется счет за сбалансированной экспрессии двух типов восприимчивых белков рецепторов прогестерона ( альфа-А и бета-В). А-тип рецепторных белков является блокирующим, а В-тип - эффекторным. Равномерное распределение этих рецепторов обеспечивает равномерное увеличение ткани миометрия. В случае не наступления беременности концентрация прогестерона в крови падает и в ткани миометрия активизируется процесс апоптоза, за счет которого происходит элиминация избыточных гладкомышечных клеток. Именно благодаря этому механизму матка не увеличивается в размере от цикла к циклу. 11 Можно предполагать, что в ходе многократно повторяющихся циклов гиперплазии миометрия, сменяющихся апоптозом, происходит накопление гладкомышечных клеток, в которых нарушается процесс апоптоза, и эти пролиферирующие клетки подвергаются воздействию различных повреждающих факторов. Повреждающим фактором может выступать ишемия, обусловленная спазмом спиральных артерий во время менструации, воспалительный процесс, травматическое воздействие вследствие медицинских манипуляций или очаг эндометриоза. С каждым менструальным циклом количество поврежденных клеток накапливается, но судьба их может быть различной. Часть клеток рано или поздно элиминируется из миометрия, из других начинают формироваться зачатки миоматозных узлов с различным потенциалом к росту. Активный зачаток роста на первых стадиях развивается за счет физиологического колебания гормонов во время менструального цикла (эстрогены стимулируют накопление рецепторов прогестерона и эпидермального фактора роста - EGF, а прогестерон повышает экспрессию самого EGF – основного митогена миомы матки) и активизирует антиапоптический фактор BCL-2. При этом количество рецепторов прогестерона в миоме больше, чем в окружающем миометрии с преобладанием типа рецепторов В и их преимущественной локализацией по периферии узлов, то есть в наиболее кровоснабжаемых зонах [15]. Нами также оценена роль эндогенного прогестерона, не реализованного в беременность, в патогенезе миомы матки: анамнестический анализ 1400 больных миомой матки свидетельствовал о том, что миома матки – болезнь женщин, практически никогда не использовавших плановую, сколько-нибудь продолжительную гормональную контрацепцию (только coitus interruptus, презервативы иммуногистохимические свидетельствовали об исследования их и редко пролиферирующих преимущественно эстрогенном рецепторном статусе (рис. 1). 12 спермициды); прогестероновом, миом а не Рис. 1. Иммуногистохимическое окрашивание среза клеточной миомы матки с антителами к рецепторам эстрогенов/прогестерона. Ув. х 200. Препарат №18959-72 Реакция средней степени интенсивности. Более 90% клеток пролиферирующей лейомиомы матки содержат рецепторы прогестерона. В связи с вышеизложенным сформулирована цель исследования, которая заключается в повышении эффективности современных методов лечения миомы матки с использованием только прогестин-содержащего контрацептива. Одним из возможных путей решения поставленных задач, по нашему мнению, является определение схемы комплексной консервативной терапии миомы матки с включением безэстрогенного безопасного препарата, угнетающего патогенетические механизмы и обеспечивающего стойкий стабилизационный эффект. Рассматривая контрацептивы только прогестин-содержащие гормональные в качестве варианта лечения миомы матки, на основании возможного влияния дезогестрела на ведущие звенья патогенеза данного 13 заболевания, мы принимали во внимание ряд данных представленных ниже. Существует взаимосвязь между уровнем эндогенных и экзогенных половых гормонов и изменением концентрации стероидных рецепторов (20). Известно, что эстрогены стимулируют синтез собственных рецепторов и рецепторов к прогестерону. Последний, в свою очередь, снижает концентрацию как эстрогеновых, так и прогестероновых рецепторов. Основные исследования по влиянию дезогестрела на рецепторы к половым стероидам были проведены на эндометрии. Наряду с выраженными изменениями эндометрия вплоть до полной атрофии и отсутствия митозов (49,147) было выявлено значительное, до 50% уменьшение количества эстрогеновых и прогестероновых рецепторов (105,152,160,197). Таким образом, на гормонозависимой ткани достоверно доказана возможность экзогенно вводимого гестагена снижать количество рецепторов к половым стероидам до 50%, на фоне физиологического уровня половых гормонов, тем самым, оказывая ингибирующее воздействие на пролиферативное влияние половых стероидов на орган-мишень. 1. Наряду с этим наибольшее значение, на наш взгляд, представляют работы по выявлению ингибирующего влияния дезогестрела на экспрессию ИПФР-I, которые были получены при исследовании ткани эндометрия у женщин, применявших только прогестин-содержащие гормональные контрацептивы и культуры клеток миомы матки, обработанной прогестероном (137,149). Кроме этого, при изучении ткани эндометрия одновременно наблюдался стимулирующий эффект на продукцию ИПФРСП-I (149). Под воздействием дезогестрела, входящего в только прогестин-содержащие гормональные контрацептивны, происходит подавление продукции простагландинов и эстрогенов эндометриальной тканью (147). Одновременно с этим происходит индуцирование дезогестрелом образования рецепторов к пролактину и циклооксигеназы - 2, а так же наблюдается повышение выработки стероидсвязывающего глобулина (134,147). 14 Кроме этого, существует гипотеза, что в результате выраженной супресии эндометрия, вызванной дезогестрелом, происходит подавление локальной выработки некоторых факторов роста, оказывающих митогенное действие на клеточную культуру миомы матки (61,86). Несмотря на многолетнюю историю применения гестагенов для лечения миомы матки, вопрос эффективности данной группы препаратов остается предметом дискуссий. Результаты применения гестагенсодержащих средств имеют довольно противоречивый характер (22,72,73,86,106). Необходимо отметить, что литературные данные, относительно применения только прогестин-содержащих гормональных контрацептивов при лечении данного заболевания встречаются крайне редко (116,161,164). Однако существует ряд исследований, в результате которых было продемонстрировано отсутствие роста или уменьшение размеров миомы матки на фоне применения только прогестин-содержащих гормональных контрацептивов (46,68,162). Эти данные в совокупности с современными представлениями об особенностях патогенеза миомы матки, а также механизмов действия дезогестрела послужили для нас основанием для проведения клинического исследования по изучению возможности применения только прогестинсодержащих гормональных контрацептивов в алгоритме комплексного органосохраняющего лечения миомы матки. При анализе преморбидного фона получены данные, свидетельствующие о высокой частоте инфекционной заболеваемости, составляющей 93% на все исследуемые случаи. На основании анамнестических данных отмечался высокий процент сопутствующей патологии, не имевший во всех исследуемых случаях тяжелого течения. Среди сопутствующей экстрагенитальной патологии наиболее часто встречались заболевания желудочно кишечного тракта, которые были 15 выявлены у 55 пациенток , в том числе заболевания гепато – биллиарной системы. Наряду с этим, у 23 больных наблюдались заболевания сердечнососудистой системы, которые в большинстве случаев были представлены артериальной гипертензией и вегето – сосудистыми нарушениями. Кроме этого, у 11 женщин была выявлена варикозная болезнь нижних конечностей. Наличие данных заболеваний, как правило, ограничивает применение наиболее эффективных гормональных гинекологических препаратов, за исключением только прогестин-содержащих контрацептивов . Этот факт нашел отражение при анализе анамнестических данных по поводу ранее применяемой контрацепции. От приема комбинированных оральных контрацептивов были вынуждены отказаться 11 женщин из 39 пациенток, ранее использующих оральную контрацепцию. Поводом для отказа от данного вида контрацепции послужило прогрессирование мигрени, гипертонической болезни и варикозной болезни нижних конечностей. Кроме этого, у данной категории больных отмечались изменения липидного спектра крови и показателей коагулограммы. В соответствии с результатами проведенного исследования, обращал на себя внимание довольно высокий процент заболеваемости фибрознокистозной мастопатией, который был выявлен у 42 пациенток из всех представленных случаев. В исследованных группах продолжительность менструального цикла варьировала от 21 до 35 дней. У большинства пациенток 146 наблюдался регулярный менструальный цикл, овуляторного характера и лишь у 4 женщин были отмечены нерегулярные менструации в анамнезе. Полученные данные согласуются с результатами ранее опубликованных исследований, которые свидетельствуют о том, что патологическая трансформация миометрия происходит при неизмененном уровне половых гормонов, соответствующем овуляторному менструальному циклу (23). При анализе анамнестических данных по исходу беременностей была 16 выявлена высокая частота медицинских абортов, которая составила 53% случаев. Наряду с этим самопроизвольные аборты были отмечены у 30 больных . Медицинский аборт в 28,8 % и самопроизвольный аборт в 33,3% случаев осложнились эндометритом. Послеродовые осложнения были зарегистрированы у 13 пациенток, при этом у 5 женщин наблюдался послеродовый эндометрит. На основании анализа ранее перенесенных и сопутствующих гинекологических заболеваний, наиболее часто встречались воспалительные заболевания женской репродуктивной системы. Данные заболевания были отмечены у 89 пациенток из всех представленных групп. Наряду с этим при сборе анамнеза патология шейки матки была выявлена у 65 женщин. Кроме этого, в ходе исследования у 34 больных был выявлен генитальный эндометриоз. Таким образом, результаты анализа анамнестических данных исходов беременностей и процентов осложнений, а также частоты перенесенных и сопутствующих гинекологических заболеваний согласуются с современными представлениями об этиологии миомы матки. Согласно данной точке зрения, определяющая роль в возникновении миомы матки принадлежит триггерным факторам. К наиболее значимым повреждающим факторам относят инфекции передаваемые половым путем, а также эндометриоз и различные инвазивные медицинские вмешательства (27,28). В нашем исследовании прямую взаимосвязь между воздействием триггерных факторов и развитием миомы матки отмечали 40 пациенток. Время возникновения миомы матки больные непосредственно связывали с воздействием какого-либо из повреждающих факторов, основываясь, прежде всего на появлении с этого времени клинической симптоматики. Как правило, наиболее показательной жалобой, предъявляемой данными пациентками, было нарушение менструальной функции, заключающейся в появлении обильных и длительных менструаций, а также в изменении характера менструаций по типу меноррагии. В последующем диагноз миомы матки был 17 подтвержден при гинекологическом и ультразвуковом исследовании. На основании анализа представленных наблюдений, по нашему мнению, к наиболее значимым триггерным факторам относятся все осложненные инвазивные вмешательства, особенно при присоединении инфекции и возникновении эндомиометрита. В результате обследования были получены данные о частоте сочетания миомы матки с патологией эндометрия. Выявление данных заболеваний было зарегистрировано у 28 обследованных больных. Результаты, полученные в ходе нашего исследования, согласуются с точкой зрения некоторых исследователей относительно участия эндометрия в развитии пролиферативных процессов в миометрии. Указанное влияние реализуется посредством продукции эндометрием некоторых факторов роста, оказывающих митогенное действие на культуру клеток лейомиомы (61,68). Длительность наблюдения по поводу миомы матки варьировала от 1 месяца до 15 лет и в среднем составила 3,5 года. В нашем исследовании, у пациенток I и II группы указания на наличие выраженной клинической симптоматики были выявлены, в основном, до проведения I этапа комплексного лечения миомы матки. Болевой синдром был представлен периодическими тянущими болями внизу живота и поясничной области, средней и чаще слабой степени интенсивности. Тем не менее, наиболее характерной жалобой было нарушение менструального цикла по типу меноррагии, что соответствует данным других авторов (29,32,151,169). В литературе относительно последних высокой лет широко эффективности только распространены данные прогестин-содержащих контрацептивов при лечении идиопатических меноррагий. Этот эффект связан с выраженным антипролиферативным действием высокой концентрации левоноргестрела и дезогестрела на эндометрий (32,50,111). Более того, авторами 18 отмечается, что применение только прогестин-содержащих контрацептивов при лечении идиопатической меноррагии является альтернативой проведению гистрэктомии (85,169). В нашем исследовании объем менструальной кровопотери сокращался уже с первого месяца и, контрацептивов в применения большинстве только случаев, прогестин-содержащих менструально-подобное кровотечение было представлено скудными или мажущими кровянистыми выделениями. Сходные данные были зарегистрированы при оценке средней продолжительности менструаций, которая прогрессивно снижалась на фоне применения только прогестин-содержащих контрацептивов и, к концу исследования составила 1,9±1,9 дня. Рисунок 2. Количественный состав пациенток с миомой матки и меноррагией до применения и в ходе использования прогестинсодержащих контрацептивов. Полученные нами данные согласуются с выводами ряда авторов, сделанных на основании исследований, посвященных применению только прогестин-содержащих контрацептивов в категории пациенток с меноррагией, ассоциированной с миомой матки (122). Полученные нами результаты, 19 а также прогнозирование эффективности применения только прогестин-содержащих контрацептивов в категории пациенток с меноррагией, обусловленной миомой матки, находятся в прямой зависимости от исходных размеров матки, миоматозных узлов и, соответственно от отсутствия выраженных изменений кровоснабжения данных образований. Однако при контрацептивов применении пациентки только предъявляли прогестин-содержащих жалобы на появление периодических межменструальных кровянистых выделений. В начале применения только прогестин-содержащих контрацептивов , указанные жалобы были зарегистрированы к 3 месяцу наблюдения у 40% женщин. В свою очередь к 6 месяцу применения межменструальные кровянистые выделения отмечали только 20% пациенток и до 9 месяца данный побочный эффект сохранялся лишь у 2% больных. В большинстве случаев наблюдались мажущие и скудные кровянистые выделения. Тем не менее, даже при появлении межменструальных кровянистых выделений, тенденция к значительному уменьшению суммарной кровопотери была очевидна. Кроме этого, у большинства женщин за период применения только прогестин-содержащих контрацептивов наблюдалась аменорея, которая к концу наблюдения была зарегистрирована у 28 обследованных женщин. Согласно литературным данным, описанная динамика менструальной функции связана с уменьшением степени васкуляризации эндометрия, снижением активности, уровня наряду простагландинов с торможением и факторов фибринолитической пролиферативных процессов в эндометрии и последующим развитием обратимой атрофии данной ткани (49,135,147,160). Таким образом, посредством вышеописанного влияния дезогестрела на эндометрий реализуется терапевтический эффект только прогестин-содержащих контрацептивов менструальную функцию. 20 на эндометрий и, соответственно, Наряду с этим, в процессе настоящего исследования был выявлен терапевтический эффект только прогестин-содержащих контрацептивов на дисменорею, которая изначально была выявлена у 24% пациенток. На фоне применения только прогестин-содержащих контрацептивов наблюдалось прогрессивное уменьшение соответствующего 2%, процента данных зарегистрированного больных на до момент уровня, окончания исследования. Рисунок 3. Процентный состав пациенток с миомой матки и первичной дисменореей на фоне применения только прогестин-содержащих контрацептивов . Кроме этого, на фоне применения только прогестин-содержащих контрацептивов было выявлено значительное улучшение общего состояния пациентов с предменструальным синдромом (ПМС), который ранее был выявлен у 40% пациенток. На фоне применения только прогестин-содержащих контрацептивов наблюдалось значительное улучшение состояния данной категории больных. В ходе настоящего исследования было отмечено прогрессивное уменьшение степени тяжести или исчезновение основных симптомов, характерных для нервно-психической, цефалгической и, в меньшей степени отечной формы предменструального синдрома. Так, 21 к концу исследования предменструальный синдром сохранился лишь в 3% наблюдений. Полученные в процессе настоящей работы данные находят свое подтверждение в ранее опубликованных результатах исследований, отражающих высокую эффективность применения только прогестинсодержащих контрацептивов у пациенток с предменструальным синдромом (31). При этом нагрубание молочных желез в структуре предменструального синдрома ранее отмечали 32% женщин. В процессе наблюдения было выявлено прогрессивное уменьшение процента указанной категории больных до 12%.. На основании анализа среднего значения размера максимального узла миомы матки, а также его диаметра, достоверно выявлено прогрессивное уменьшение данных параметров, отражающих уменьшение размеров миомы матки на фоне применения только прогестин-содержащих контрацептивов в представленных группах. Однако наиболее важным аспектом для выделения критериев, определяющих контрацептивов эффективность только прогестин-содержащих при лечении миомы матки, является, по нашему мнению, изучение порядка уменьшения узлов в зависимости от их исходных размеров. В этой связи нами было проведено изучение зависимости степени уменьшения среднего значения размера максимального узла миомы матки от первоначального диаметра. Анализ результатов проводился у больных I и III группы. В данном случае, сравнение этих двух групп мы считаем оправданным, в связи со сходностью полученных данных, по количественной оценке миоматозных узлов, а также по распределению пациенток в зависимости от диаметра максимального узла миомы матки и его представленной выше динамики на фоне применения только прогестин-содержащих контрацептивов . Обращало на себя внимание, различие в I и III группе, процента уменьшения среднего значения размера миоматозных узлов. Этот факт по 22 нашему мнению определяется расчетом указанного параметра с учетом данных, полученных при рецидивировании заболевания, наблюдающихся исключительно в I группе. Тем не менее, наибольший процент уменьшения размеров миоматозных узлов был пропорционален их наименьшему диаметру и прогрессивно уменьшался по мере увеличения размеров узлов миомы матки. Таким образом, достоверно показано, что на фоне применения только прогестин-содержащих контрацептивов для лечения миомы матки, наиболее эффективное уменьшение максимальных миоматозных узлов наблюдается в категории больных с диаметром узлов миомы матки, находящимся в пределах до 1,5 см. Эффективность лечения миомы матки, которую удалось достичь в настоящем исследовании, складывалась из целого ряда аспектов. К наиболее важному, из которых, с нашей точки зрения, относится выбор метода лечения миомы матки, применяемого на первом этапе. На основании многолетних исследований, проведенных на нашей кафедре к определяющим критериям для выбора метода лечения данного заболевания, относятся исходный размер узлов миомы матки, а также репродуктивные планы пациенток. Наряду с этим, большое значение принадлежит комплексному подходу 23 к лечению миомы матки. В этой связи, в нашей работе, были разработаны алгоритмы комплексного лечения миомы матки с применением этапа, направленного на предупреждения повторного роста миомы матки. Для решения вопроса о целесообразности перехода к поддерживающему этапу основополагающими принципами, по нашему мнению, являются исходный размер и эхографическая картина структуры миоматозных узлов. В процессе нашего исследования, достоверно был выявлен оптимальный размер миоматозных узлов, при котором назначение только прогестин-содержащих контрацептивов будет наиболее эффективным. При решении вопроса о применении гестагенсодержащих средств, ведущее значение, по-нашему мнению, имеет однородность эхографической структуры и отсутствие признаков венозного застоя в миоме матки. Как правило, развитие и прогрессирование данных изменений нарастает по мере увеличения размеров миомы матки и соответственно миоматозных узлов. Основными критериями, определяющими эффективность применения только прогестин-содержащих контрацептивов при лечении миомы матки, а также меноррагии, обусловленной данным заболеванием, являются исходные размеры матки и миоматозных узлов, а так же их локализация и структура. Наряду с этим, отсутствие рецидивов, а также лечебный эффект на предменструальный синдром и первичную дисменорею, расширяют круг возможностей данного средства, одновременно сочетающего в себе высокий контрацептивный эффект и целый ряд терапевтических возможностей. Таким образом, в связи с отсутствием необходимости использования эстрогенного компонента в составе гормональных контрацептивов для стабилизации размеров клинически не значимых миоматозных узлов и профилактики миомы матки, а также практическим отсутствием серьезных побочных эффектов, использование потенциально способно сокращать заболеваемость миомой матки за счет: 24 - предотвращения ежемесячных не реализованных в беременность циклических процессов - обеспечения стабильной монотонности стероидогенеза в отсроченном репродуктивном потенциале современных молодых женщин - подавления овуляции как главного триггера наиболее распространенных опухолевидных поражений репродуктивной системы - замены эндогенного прогестерона на аналог без пролиферативного воздействия на клетки миометрия - обеспечения надежнейшей контрацепции и исключения абортов как одних из главных триггеров распространенных гинекологических заболеваний, подрывающих репродуктивный потенциал нации. ВЫВОДЫ 1. При лечении миомы матки целесообразно использовать принцип поэтапного лечения, с применением алгоритмов комплексной терапии, содержащих в своей структуре этап, направленный на Применение только прогестин-содержащих контрацептивов у предупреждение рецидивирования заболевания. 2. больных миомой матки приводит к уменьшению суммарной менструальной кровопотери. Данное средство обладает высоким контрацептивным и лечебным эффектом у пациенток с миомой матки малых размеров, гиперпластическими процессами эндометрия, дисменореей, а также предменструальный синдром. 3. Отсутствие системных побочных эффектов на фоне применения только прогестин-содержащих контрацептивов , а также протекторное действие дезогестрела на эндометрий обусловливает целесообразность применения данного средства и в категории пациенток старше 45 лет. 4. Введение только прогестин-содержащих контрацептивов в арсенал современных методов комплексного консервативного лечения миомы матки позволяет повысить эффективность лечения данного заболевания. 25 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Выбор метода лечения миомы матки непосредственно зависит от возраста, репродуктивных планов, размеров матки, а также размеров, структуры и локализации миоматозных узлов. 2. По окончании курса аблационной гормональной терапии или проведения консервартивной миомэктомии целесообразно перейти к этапу комплексной терапии миомы матки с возможным использованием только прогестинсодержащих контрацептивов . 3. Использование только прогестин-содержащих контрацептивов обеспечивает длительное угнетение роста миомы матки на фоне сохранения репродуктивного потенциала. В возрастной группе больных старше 45 лет целесообразность применения только прогестин-содержащих контрацептивов обусловлена отсутствием системных побочных эффектов, а также протекторным действием дезогестрела на эндометрий. 4. Основополагающими критериями, определяющими эффективностьтолько прогестин-содержащих контрацептиво в качестве второго этапа комплексной терапии миомы матки, являются: – рекомендованный максимальный размер миомы матки – 7 недель беременности – рекомендованный максимальный размер миоматозных узлов - 1,5 см – межмышечная и межмышечно-субсерозная локализация узлов – отсутствие эхографических признаков венозного застоя и отека тканей в узлах миомы матки 5. При условии соответствия миомы матки вышеуказанным параметрам у пациенток, не получавших предварительного лечения, целесообразно применение только прогестин-содержащих контрацептивов самостоятельной стабилизируюшей терапии. 26 в качестве СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Тихомиров А.Л., Зинин Д.С., Гришин Г.П., Деды Т.В., Абышова В.Г. Эмболизация миомы матки – от вспомогательной процедуры до эффективного самостоятельного органосохраняющего лечения.// Медицина критических состояний, №5, 2009, с.26-41. 2. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М., Деды Т.В., Абышова В.Г. Нюансы современной гормональной заместительной терапии.// Гинекология, №11, том 4, 2009, с. 4-6. 3. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И., Деды Т.В., Абышова В.Г. Роль цефалоспоринов в терапии воспалительных заболеваний органов малого таза.// Гинекология, №11, том 4, 2009, с. 38-43. 4. Тихомиров А.Л., Леденкова А.А., Абышова В.Г., Шаркова С.М. Гормональная контрацепция и профилактика миомы матки.// Вопросы гинекологии акушерства и перинатологии ( Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology), №6, том 8, 2009, с.71-75. 5. Тихомиров А.Л., Геворкян М.А., Абышова В.Г., Батаева А.Е., Леденкова А.А. Новый только прогестин содержащий контрацептив.// Русский медицинский журнал, № 6, том 19, 2011, с.1-6. 27
