Клинические испытания лекарственных средств: история и
реклама
ОРГАНИЗАЦИЯ ФАРМАЦИИ Клинические испытания лекарственных средств: Рождественский Д. А., Ефремова И. Н., Шеряков А. А. история и современное состояние проблемы в Республике Беларусь РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», Минск Основной задачей промышленности, базирующейся на научных исследованиях, является изобретение новых лекарств Peter Cunliffe IFPMA, 1985 И в мозг. Тяжелейшая травма, нанесенная первому лицу государства, требует немедленных действий, и консилиум лекарей решает: подвергнуть такому же ранению 4 осужденных преступников, дабы изучить течение раны и выработать подходы к ее ведению [2, 3]. Только на рубеже XVIII–XIX вв. появляются первые попытки научного осмысления процесса поиска новых лекарств, и конечно это время – время первых успехов и первых скандалов. В 1753 г. судовой врач J. Lind публикует свое «полевое» исследование – «Трактат о цинге», где он подробно описывает изучение противоцинготного действия лимонного сока и отвара хвои у моряков во время дальнего плавания. Эта работа на 180 лет становится эталоном клинического исследования, в котором используют контрольную группу добровольцев – моряков, получавших раствор морской воды. В 1796 г. Edvard Jenner открывает метод вакцинации и разрабатывает вакцину против натуральной оспы, однако, в качестве объектов своего клинического эксперимента он выбирает своего сына и детей соседей. Сейчас, спустя более чем 200 лет, сложно сказать чего было больше в смелом поступке естествоиспытателя – безрассудного риска жизнью детей или трезвого расчета человека, который представлял все ужасы сторическая справка. Краткий исторический обзор развития и становления клинических испытаний в мировой практике, на наш взгляд, следует начать с периода Античной Греции. Еще в III в до н. э. врач и философ Птолимей задавался вопросом относительно допустимости использования осужденных лиц как объектов для проведения поиска новых методов лечения. Вывод философа был четким и определенным: данные исследования допустимы только при условии получения согласия самих осужденных на участие в данных исследованиях. Работы ученого не затрагивали методологических аспектов поиска новых лекарств, но, впрочем, даже это первое обсуждение этических проблем поиска лекарств вскоре было забыто. В течение нескольких столетий, названных эпохой Средневековья, основой «научного поиска» становится слепое копирование накопленного античностью опыта, а вопросы этики при этом отодвигаются за обозримую линию горизонта [3]. Достаточно ярким и показательным примером является в XVI в. трагическое ранение французского короля Генриха II Валуа на рыцарском турнире. По невероятной случайности копье противника пронзает забрало шлема короля и через глазницу проникает «Рецепт» № 3 (59), 2008 21 Клинические испытания лекарственных средств: оспы и ее угрозу человеческому обществу. В 1805 г. в Японии врач-хирург Seishy Hanaoka проводит изучение миорелаксанта tsysensana, который он предлагает использовать для проведения операций на человеке. Лекарственное средство, которое представляло собой смесь 6 алкалоидов, он изучает вначале в организме животных, а затем апробирует на собственной жене. Наконец, в конце XIX в. (1899 г.) в Бреслау автором скандала, связанного с клиническими испытаниями, становится Albert Neisser. Известный микробиолог создает «противосифилитическую сыворотку», которую он испытывает на группе подростков из малоимущих семей и проститутках – у ряда испытуемых развивается сывороточная болезнь, а у нескольких женщин – сифилис. Albert Neisser подвергается аресту и судебному взысканию, а его репутация надолго становится предметом общественного осуждения и порицания [1, 3, 5]. XX век – время развития и становления современной науки. В 1931 г. James Burns Amberson Jr в журнале American Review of Tuberculosis публикует результаты клинического исследования натрия ауротиосульфата (санокризина) при лечении больных туберкулезом [9]. В этой работе был впервые применен метод рандомизации пациентов и маскирования («ослепления») исследования, который был разработан в 1879–1885 гг. Charles Pierse и Josef Destrou. Эту временную точку принято считать началом проведения рандомизированных контролируемых испытаний лекарственных средств в медицине. Однако, должен был пройти еще 61 год, чтобы в 1992 г. David Sachet в статье «The Science of Art how to Perform the Clinical Investigations» впервые употребил термин «доказательная медицина» применительно к качеству медицинских данных. Качество клинических испытаний и «Надлежащая клиническая практика». Началом становления современной практики клинических испытаний следует считать 1938 г., когда Конгресс США принимает т. н. «Акт о пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах». Введению акта 1 предшествовал громкий «сульфанилмидный скандал», связанный с тем, что одна из фармацевтических компаний США – M. E. Massengil решает выпустить жидкую форму сульфаниламида, пригодную для детского применения. В качестве растворителя было решено использовать диэтиленгликоль. Только после того, как ряд детей пострадал от данного «чудодейственного эликсира», а 9 человек погибли, компанией было разослано более 1 000 телеграмм, даны сообщения по радио и в газетах об отзыве лекарственного средства с рынка. После данной трагедии общепринятой законодательной нормой стало требование подтверждения безопасности лекарств, которые допускаются в клиническую практику. Окончательную точку в формировании контрольно-разрешительной системы допуска лекарственных средств на фармацевтический рынок поставила «Талидомидовая трагедия». Ужасы рождения детей с фокомелией, которые явились следствием беспечности и неоправданного оптимизма при разработке лекарств, заставили Конгресс США в 1962 г. принять поправку Кефаувера-Харриса. Основная суть ее сводится к тому, что внедрение лекарства на рынок требует доказательства его эффективности, равно как и безопасности. Именно в этот год устанавливается стандарт представления информации о побочном действии лекарств, результатах клинического тестирования и рекламы лекарств, а Всемирная организация здравоохранения распространяет письмо, в котором говорит о необходимости создания новой области медицинской науки – клинической фармакологии [6, 7]. В период с 1964 по 1977 гг. ВОЗ публикует Хельсинскую Декларацию Прав Человека, которая определяет права пациента и этические обязательства, которые принимает на себя врач при проведении клинических испытаний; а также оформляются в виде рекомендаций по оценке лекарств для человека «Правила, определяющие обязанности исследователя и спонсора» – документ, который лег в основу «Правил Надлежащей клинической практики» – GCP1. В 1982 г. ВОЗ совместно с CIOMS издают Аббревиатура англоязычного названия документа – Good Clinical Practice 22 ОРГАНИЗАЦИЯ ФАРМАЦИИ - Закон Республики Беларусь от 20 июля 2006 г. № 161-3 «О лекарственных средствах»; - Государственная Фармакопея Республики Беларусь. Т. 1. Общие методы контроля качества лекарственных средств. Биодоступность и биоэквивалентсность генерических лекарственных средств. 2006. – С. 580–597; - Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 20 марта 2008 г. № 52 «Об утверждении Инструкции о порядке представления информации о выявленных побочных реакциях на лекарственные средства и контроля за побочными реакциями на лекарственные средства». - Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 28 марта 2008 г. № 55 «Об утверждении Положения о комитете по этике». Клинические испытания в Республике Беларусь на современном этапе. De jury назначение клинических испытаний лекарственных «Предварительные международные этические требования к биомедицинским исследованиям с участием человека». В нашей Республике нормативно-правовая база, регламентирующая вопросы клинических испытаний лекарственных средств, развивается с 1993 г. и, в настоящее время, представлена следующими нормативными актами: - Закон Республики Беларусь от 18.06.1993 г. № 2435-XII «О здравоохранении»; - Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 3 февраля 1999 г. № 37 «Об утверждении кодекса врачебной этики»; - Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 13 августа 1999 г. № 254 «Об утверждении правил проведения клинических испытаний лекарственных средств»2; - Ме тодиче ские р екомен да ции Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 24.04.2000 № 57-0004 «Порядок организации и работы комитета по этике»; Рисунок 1 Динамика изменения количества проводимых клинических испытаний лекарственных средств. Слева – данные по Российской Федерации, справа – данные по Республике Беларусь. За 2007 г. приведены данные по состоянию на 1.07.07. НКИ – национальные клинические испытания, ММКИ – международные мультицентровые клинические испытания 2 Данный национальный законодательный акт является аналогом требований «Надлежащей клинической практики», утвержденных 3-ей Международной Конференцией по гармонизации «Рецепт» № 3 (59), 2008 23 Клинические испытания лекарственных средств: Рисунок 2 Анализ структуры затрат, связанных с выводом на рынок лекарственного средства в Республике Беларусь (РБ) и США (данные FDA). Слева представлен анализ повременных затрат на полный цикл получения и изучения инновационного продукта. Справа – анализ доли расходов на каждую из стадий создания лекарства. Данные McKinsey & Co и Реестра тем ГНТП, 2007 сопоставить структуру затрат времени и материальных (финансовых) ресурсов, связанных с выводом на фармацевтический рынок отечественных и зарубежных лекарственных средств (рисунок 2). Наиболее продолжительными этапами в разработке лекарственного средства за рубежом являются разработка и освоение регламента его промышленного синтеза, а также клиническое изучение, которые занимают 5–6 лет каждый. Напротив, при разработке отечественных лекарственных средств данные этапы резко сокращены. И если сокращение процесса отработки технологии производства лекарственного средства еще может быть объяснено с позиций «научного задела» – т. е. имеющихся в портфеле компании готовых технологических наработок уже на этапе планирования темы Государственной научно-технической программы (ГНТП), то такое сокращение этапа клинического изучения лекарственного средства до 1,75 года вряд ли позволяет говорить о сопоставимости и даже значимости получаемых в этих испытаниях данных по сравнению с аналогичными результатами зарубежных исследований. Следует отметить, средств производилось в нашей Республике с 1998 г., однако, процесс их выполнения носил стихийный характер, и зачастую уже назначенные испытания подолгу оставались «испытаниями на полке». Организованный контроль проведения клинических испытаний в соответствии с правилами Надлежащей клинической практики был организован Министерством здравоохранения через УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» в 2004 г. Надо отметить, что сложившаяся в то время ситуация de facto носила удручающий характер, особенно на фоне имевшей место ситуации с анналогичными испытаниями в Российской Федерации (рисунок 1). Произошедшее в 2005 г. глобальное изменение сложившейся ситуации и рост числа клинических испытаний был связан, очевидно, с приходом на фармацевтический рынок Республики ряда контрактноисследовательских организаций, а также интересом международных фармацевтических корпораций, которые стали рассматривать научный потенциал Республики в качестве перспективной базы только после выхода Закона о лекарственных средствах [8]. Тем более интересным представляется 24 ОРГАНИЗАЦИЯ ФАРМАЦИИ Рисунок 3 Проблемы клинических испытаний при изучении инновационных методов лечения XXI века невелика, а рынок ориентирован на производство генерических копий, такие затраты не могут считаться рациональными, тем более что за рубежом показатели данных затрат составляют не более 10 % бюджета и занимают по времени около 1 года [4]. Ситуация с долей затрат на регистрацию лекарства при планировании темы ГНТП в Республике в принципе не соответствует реальной стоимости расходов по данной статье. Расходы, связанные с получением регистрационного удостоверения и проведением предрегистрационного контроля лекарственных средств, в реальной практике не превышают 0,5–1,5 % от всей суммы пакета стоимо- что доля расходов на клиническое изучение при разработке отечественного лекарственного средства составляет ≈30 %, тогда как за рубежом – это основная и наиболее затратная статья, составляющая до ≈70 % затрат по выводу лекарственного средства на фармацевтический рынок [4]. Неоправданно большим как по времени (2 года), так и по доле расходов в процессе изучения лекарственного средства (≈44 %) является этап его доклинического изучения в нашей Республике. Учитывая, что на рынке Республики доля «истинно оригинальных» – т. е. не имеющих прямых химических аналогов в мировой практике – лекарственных средств Таблица 1 Требования к дифференцированному объему клинических испытаний при разработке лекарственного средства, являющегося «полным генериком» Тест сравнительной кинетики растворения Биоэквивалентные испытания Постмаркетинговые испытания Периодический отчет о безопасности Лицензия владельца патента «Рецепт» № 3 (59), 2008 Патентный период + + 25 Постпатентный период менее 5 лет более 5 лет + + + + + + Клинические испытания лекарственных средств: сти разработки лекарства. Нерешенные проблемы клинических испытаний в Республике Беларусь. Современный этап становления доказательной медицины в нашей Республике имеет не только свои перспективы развития, но и характеризуется рядом проблем, которые в самой ближней перспективе могут потребовать неотложных мер (рисунок 3). К сожалению, они пока не имеют какого-либо правового, этического и научного решения выступающего в роли национального стандарта. Также неопределенной остается пробле- ма должного объема клинического изучения генерических продуктов. Перспективным, на наш взгляд, может быть подход, принятый в ряде Европейских стран, который определяет требования к объему клинических испытаний генерика в зависимости от времени его обращения на рынке (таблица 1). Хочется надеяться, что в ближайшее время именно работа по решению проблем в данных областях позволит нашей Республике не потерять свой статус и привлекательность в сфере клинических испытаний. ЛИТЕРАТУРА 1. Грэхам-Смит Д. Г., Аронсон Дж. К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / Пер. с англ. – М.: Медицина, 2000. – 744 с. 2. Исследования по использованию лекарственных средств. Методы и применение / Под ред. Н. Г. Дукеса // Региональные публикации ВОЗ, Европейская серия, М5. – Бишкек: Кыргызстан, 1995. – 219 с. 3. Клинические испытания лекарств / Под ред. В. И. Мальцева, Т. К. Ефимцевой, Ю. Б. Белоусова, В. Н. Коваленко. – К.: Морион, 2002. – 352 с. 4. Лопатин П. В. Основы методологии создания лекарств на основе отобранных соединений // Ремедиум. – 2007. – № 4. – С. 16–20. 5. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: в 2 т. – М.: Медицина, 1991. – т. 1. – 656 с. 6. Мелихов О. Г., Прудникова Д. Н. История и основные положения правил проведения клинических испытаний // Клин. фармакология и терапия. – 1997. – № 1. – С. 54–57. 7. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств // Под ред. Ю. Б. Белоусова. М.: ООО «Издательство общества клинических исследвателей», 2000. – 579 с. 8. Филиппова И. Рынок клинических исследований: перспективы роста // Ремедиум. – 2007.– № 10. – С. 6–9. 9. Amberson J. B., McMahan B. T., Pinmer M. A. Clinical Trial of Sanocrysin in Pulmonary Tuberculosis // Am. Rev. Tuberculosis. – 1931. – Vol. 24. – P. 401–435. 26
