М.В. Васин Противолучевые лекарственные средства в системе противорадиационной защиты при космических полетах 1 Классификация противолучевых лекарственных средств (М.В.Васин, 1999) (1) Средства «химической защиты» - радиопротекторы, реализующие свой эффект на физико-химическом и биохимическом уровне клеток (2) Противолучевые средства длительного действия - радиомитигаторы, способствующие ускорению пострадиационного восстановления миелопоэза путем изменения иммунно-гормонального состояния организма (3) средства «биологической защиты» - радиомодуляторы, повышающие резистентность организма к облучению и к другим неблагоприятным факторам среды за счет адаптивных сдвигов, сопровождающихся повышением антиоксидантной защиты организма, (4) лекарственные препараты, препятствующие инкорпорации радионуклидов, (5) средства профилактики и купирования первичной реакции на облучение 2 Изменение интенсивности излучения протонов при повторных солнечных вспышках от 19.10.1989 (J.S. Neal et al., 2005). 3 1. Радиопротекторы - индивидуальные средства защиты от кратковременного внешнего облучения при большой мощности дозы • реализуют свой эффект на физико-химическом и биохимическом уровне клеток, • обладают наибольшей радиозащитной эффективностью с ФУД = 1,5-3, • действуют при применении до облучения с продолжительностью 1-3 часа •1.1. Серосодержащие противолучевые препараты: Цистамин, амифостин 1.2. Биологически активные соединения и их производные, реализующие свой противолучевой эффект через рецепторный аппарат клетки мексамин, препарат Б-190 (индралин) 4 Механизм действия радиопротекторов H2О* ОH + H При взаимодействии с веществом: RH + ОH R + H2О При взаимодействии радиации с ДНК: дезоксирибоза-фосфат + НО дезоксирибоза + фосфат + Н2О SH R + SH RH + S выживаемость ДНК гибель клетки O2 MO2 ПЛП ферментативная репарация 5 Фармакокинетика цистамина при применении человеком 1.2 г цистамина внутрь 1,5 1 0,5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 6 Противолучевой эффект амифостина (в/в 300 мг/м2) у человека по снижению проявления пострадиационного мукозита при радиотерапии ФУД = 1,37 контроль 7 6 5 этиол 4 3 2 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7 Зависимость противолучевых свойств цистамина от дозы препарата у человека по частоте хромосомных аберраций в костном мозге после облучения в дозе 2,5 Гр при радиотерапии онкологических больных (В.Г.Владимиров и др, 1970) 75 70 65 y = -17,8x + 68,6 R² = 0,9539 60 55 50 45 40 35 30 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 8 Зависимость противолучевого эффекта цистамина от дозы препарата у человека по снижению частоты хромосомных аберраций в костном мозге при облучении в дозе 2,5 Гр при радиотерапии онкологических больных 1,6 ФУД= 1,4 при дозе 1,2 г y = 0,5229x + 0,8629 R² = 0,9714 1,5 1,4 1,3 1,2 1,1 1 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 9 Реакция на острую гипоксию со стороны активности СДГ лимфоцитов крови у человека при приеме препарата Б-190 в различных дозах 160 y = 33,432x + 103,46 R² = 0,9988 150 140 130 120 110 100 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 10 Взаимосвязь между выживаемостью при смертельных дозах облучения (ЛД90-100) и реакцией СДГ лимфоцитов крови у мышей и собак после введения препарата Б-190 в различных дозах 120 100 80 60 y = -0,0767x2 + 21,736x - 1436,9 R² = 0,9556 40 20 0 100 110 120 130 140 150 160 11 Расчетная эффективность препарата Б-190 у человека по реакции СДГ лимфоцитов крови при приеме радиопротектора в различных дозах 1,45 1,4 1,35 1,3 1,25 1,2 y = 0,164ln(x) + 0,6636 R² = 0,9643 1,15 1,1 1,05 1 0 20 40 60 80 100 12 Препарат Б-190 предназначен для медицинского применения в качестве радиопротектора при экстремальных радиационных ситуациях для снижения тяжести острого лучевого поражения организма, включая угрозу воздействия смертельных доз радиации. Оптимальный срок применения - за 15 мин до предполагаемого облучения. Продолжительность действия радиопротектора 1ч. Допускаются повторные введения с интервалом в 1 час. Способ употребления: однократно 3 табл. (450 мг) тщательно разжевывают и запивают водой . 13 Расчетная выживаемость при смертельных дозах облучения (ЛД90-100) по реакции и СДГ лимфоцитов крови у мышей и собак при приеме препарата Б-190 в различных дозах 120 100 80 60 y = -0,0767x2 + 21,736x - 1436,9 R² = 0,9556 40 20 0 100 110 120 130 140 150 160 14 Противолучевые свойтсва индралина по изменению количества стволовых клеток костного мозга 100 3 Гр % Индралин + 6 ГР 10 6 Гр Время после облучения, сут 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 15 16 Противолучевые свойства индралина по изменению количества лейкоцитов крови тыс. 12 Индралин + 2 Гр 10 2 Гр 8 6 4 2 0 Время после облучения, сут 0 20 40 16 60 Противолучевая эффективность комбинированной защиты в опытах на собаках при облучении протонами высоких энергий 240 МэВ (~50 сГр/мин) Группа Контроль Индралин Экранирование области таза (за экраном 2,5 Гр) Индралин + экран Поглощен Доза за Доза К=во К=во павших Выживаемость, ная, доза, экраном, препарата, собак собак % Гр Гр мг/кг СПЖ, сутки 4,0 - - 23 23 0 13,4 ± 0,38 4,0 - 10 8 4 50,0* 14,7 ± 3,0 4,0 - 20 11 4 63,6* 17,0 ± 2,0 4,0 - 40 9 3 66,7* 16,0 ±1,26 5,0 - 10 7 7 0 13,3 ± 0,49 5,0 - 20 6 4 33,4* 12,2 ± 0,86 4,0 2,5 - 16 14 12,5 15,4 ± 0,65* 5,0 2,5 - 9 9 0 13,5 ± 0,36 4,0 2,5 40 4 0 100* - 5,0 2,5 10 11 5 54,5* † 14,6 ± 1,05 5,0 2,5 20 12 4 66,6* 15,2 ± 1,96 5,0 2,5 40 4 0 100* - 17 Средства профилактики лучевых поражений 2. Противолучевые препараты длительного действия и средства ранней терапии реализуют свой эффект путем изменений функционального состояния ряда систем организма, способствующих ускорению пострадиационного восстановления миелопоэза 2.1. Эстрогены диэтилстильбэстрол, индометафен, 2.2. Андрогены 5-андростенедиол 2.3. Вакцины тифозная паратифозная вакцина, протейная вакцина, гриппозная вакцина, дезоксинат®, транслам 2.4. Цитокины беталейкин, лейкомакс, нейпоген, ИЛ-6 18 Фармакодинамика радиозащитного действия диэтилстильбэстрола и индометофена 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 19 Влияние диэтилстильбэстрола и индометофена на уровень ГМ-КСФ в сыворотке крови 16 12 8 4 0 -5 0 5 10 15 20 25 20 Средства профилактики лучевых поражений 3. Лекарственные препараты и пищевые добавки, повышающие резистентность организма к облучению и неблагоприятным факторам среды 3.1. Природные субстратные стимуляторы синтеза белка и нуклеиновых кислот: рибоксин, нуклеинат натрия, оротовая кислота и ее производные 21 Рибоксин применяется в условиях действия низкоинтенсивного ионизирующего излучения в небольших дозах. Препарат применяется по 0,8 г (4 таб.) 3 раза в день за 30 мин до еды в течение всего периода работ на радиоактивно загрязненной местности. Курсовое применение возможно до 1 мес. 22 Противолучевой эффект рибоксина при остром и пролонгированном g-облучении (К.С.Чертков, 1993) 100 б 80 б -рибоксин, а - контроль на облучение 60 40 20 а 0 1 2 3 1, 4 — мыши (острое и пролонгированное облучение) , 2 — морские свинки, 3 — собаки 4 23 Противолучевые свойства рибоксина в дозе 2,4 г у человека при гамма-облучении in vitro лимфоцитов крови 45 Хромосомные аберрации, % 40 ФУД=1,18 35 y = 0,056x + 19 R² = 0,9924 30 y = 0,0553x + 16,75 R² = 0,9914 25 20 15 0 100 200 300 400 500 Доза гамма-облучения, сГр 24 3.2. Природные антиоксиданты и важнейшие компоненты антиоксидатной системы клеток витамины С, Е и А, биофлавоноиды (кверцетин, рутин, гинестеин, концентрат Bowman-Birk протеазного ингибитора {BBIС}, куркумин, кофеин), мелатонин, эссенциальные фосфолипиды (эссенциале) и микроэлементы (Se, SeM, Mn, Zn), природные витаминные концентраты —препараты каротина и другие. 25 Антирадикальная активность эндогенных антиоксидантов и флавоноидов 6 5 4 3 2 рутин кверцетин глутатион альфатокоферол аскорбиновая кислота 0 бета-каротин 1 26 Противолучевой эффект у человека совместного применения витаминов A, C E, бета-каротина, фолиевой к=ты и рутина в течение 4-х мес по уровню хромосомных аберраций в лимфоцитах крови, облученных in vitro (A.I.Gaziev et al, 1996) 200 ФУД = 1,35-1,46 180 160 Антирадикальная активность y = 0,8547x + 3,0174 эндогенных R² = 0,9959 антиоксидантов и флавоноидов 140 120 100 80 y = 0,5324x + 10,439 R² = 0,9954 60 40 20 0 0 0,5 1 1,5 2 2,5 Сотни 27 Противолучевой эффект мелатонина у человека при приеме 300 мг препарата по снижению хромосомных аберраций в лимфоцитах крови, облученных в дозе 1,5 Гр in vitro (Vijayalaxmi et al, 1996) 40 ФУД = 1,5 35 30 25 20 15 10 5 0 KO 28 3.3. Аминокислоты и аминокислотно-витаминные препараты: аминотетравит, амевис, глутамевит, аммивис и другие 3.4. Пищевые добавки: МИГИ-К — гидролизаты мидий, КСП — гидролизаты молока, пектины, сукцинат натрия и другие), спирулина 3.5. Природные адаптогены из растительного сырья, продуктов пчеловодства и марикультур : препараты женьшеня, элеутерококка, китайского лимонника, препараты прополиса и другие 29 4. Средства профилактики (купирования) первичной реакции на облучение 4.1. Противорвотные средства: • нейролептические препараты из группы фенотиазина: этапизазин, аминазин • блокаторы дофаминовых рецепторов из группы 2-метоксибензамида: церукал, диметпрамид, диметкарб, диксафен • селективные антагонисты серотониновых 5-НТ3-рецепторов: зофран, ланран, навобан 4.2. Противодиарейные средства: метацин, динетрол 30 Благодарю за внимание 31