Механизмы действия и особенности клинического применения

13kav.qxd
01.07.2010
11:29
Page 13
Клиническая фармакология
Механизмы действия
и особенности клинического
применения Кавинтона
В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева
Препарат Кавинтон (винпоцетин) широко используется
в клинической практике неврологами и терапевтами. Ос
новными показаниями к применению Кавинтона являются:
состояния после инсульта, гипертоническая энцефалопа
тия и хроническая ишемия мозга; неврологические и пси
хические нарушения у больных с цереброваскулярной не
достаточностью; вертебробазилярная недостаточность;
вазовегетативная симптоматика в климактерическом пе
риоде; сосудистые заболевания глаз (дегенеративные за
болевания сосудистой оболочки, сетчатки или желтого
пятна; частичные окклюзии артерий, вторичная глаукома);
снижение остроты слуха сосудистого или токсического ге
неза, старческая тугоухость, болезнь Меньера, кохлеовес
тибулярный неврит, шум в ушах, головокружение лаби
ринтного происхождения. Противопоказания – гиперчув
ствительность, беременность и период лактации. C осто
рожностью и в малых дозах препарат, особенно
парентерально, надо применять при тяжелом течении
ишемической болезни сердца и тяжелых нарушениях рит
ма. Современная схема терапии Кавинтоном предусмат
ривает внутривенные инфузии в течение первой недели по
20–25, 30, 40, 50, 50, 50 и 50 мг на 500 мл физиологическо
го раствора. Рекомендуется медленное введение до 80 ка
пель в минуту. Затем рекомендуется переход на перораль
ный прием Кавинтона форте по 10 мг 3 раза в день в тече
ние 11 нед с повтором курса терапии 2–3 раза в год. При
хорошей переносимости дозу раствора Кавинтона можно
повышать до 1 мг/кг/сут. Запрещается внутривенное
струйное и внутримышечное введение препарата.
Фармакологическое действие Кавинтона основано
на блокировании им фосфодиэстеразы – фермента, регу
лирующего содержание циклических нуклеотидов в тканях
организма человека. Увеличение пула цГМФ, вызванное
блокированием фосфодиэстеразы, обусловливает релак
сацию миофибрилл, расширение кровеносных сосудов и
увеличение объемной скорости кровотока в ишемизиро
Василий Владимирович Афанасьев – профессор ка
федры неотложной медицины СанктПетербургской ме
дицинской академии последипломного образования,
профессор отдела ангионеврологии ФЦСКЭ им. В.А. Ал
мазова.
Софья Алексеевна Румянцева – профессор кафедры
неврологии ФУВ Российского государственного меди
цинского университета им. Н.И. Пирогова.
ванных тканях [17]. Помимо этого увеличение содержания
цАМФ в тромбоцитах сопровождается снижением их агре
гации, в результате чего достоверно понижается вязкость
крови. Препарат, взаимодействуя с мембранами эритро
цитов, снижает их деформируемость, причем при оценке в
равноэффективных дозах его эффект в дозе 10 мг по срав
нению с ницерголином в дозе 20 мг и тренталом в дозе
300 мг был достоверно б>ольшим [9]. Этот эффект препа
рата сохраняется на протяжении 6 ч после введения [2].
Важно подчеркнуть, что цГМФ является пострецептор
ным вторичным посредником для многих медиаторов цен
тральной нервной системы (ЦНС): ацетилхолина, катехо
ламинов, серотонина и норадреналина. Увеличивая кон
центрацию цГМФ, Кавинтон может оказывать прямое (или
непрямое) холинергическое действие, стимулируя круго
оборот катехоламинов в тканях мозга, усиливает эффекты
норадреналина в области кортикальных нейронов, вызы
вает аденозиноподобные эффекты и т.д. [5, 6, 17]. Именно
с действием Кавинтона на медиаторные системы ЦНС свя
зывают ноотропные свойства этого препарата [8].
В целом, несмотря на длительный опыт применения,
выявляются новые механизмы действия Кавинтона. Боль
шинство исследований по изучению механизма действия
Кавинтона были выполнены in vitro, или данные были полу
чены в эксперименте. In vivo было показано, что препарат
достоверно увеличивает объемную скорость мозгового
кровотока, как в нормальных условиях, так и при экспози
ции гипоксией. Это действие является селективным, так
как динамика периферического кровотока при влиянии
Кавинтона существенно не изменяется [15, 17, 20]. Вмес
те с тем in vitro это действие практически не определяется
[17, 24]. В эксперименте и при гипоксии, и при отеке го
ловного мозга было выявлено увеличение метаболичес
кой активности под влиянием Кавинтона, особенно в об
ласти гиппокампа [17], что послужило основанием обо
значать эффекты действия Кавинтона как нейропротек
тивные [18]. Особый интерес вызывает способность
препарата блокировать активность вольтажзависимых
натриевых каналов, с этим фактором также связывают его
антиконвульсантное действие [13, 16].
Исследования последних лет указывают, что Кавинтон
обладает уникальным противовоспалительным действи
ем, затрагивающим активность цитокин и хемокинергиче
ских внутриклеточных систем. Он снижает уровни фактора
2*2010
13
13kav.qxd
01.07.2010
11:29
Page 14
Клиническая фармакология
некроза опухоли α, интерлейкина1β и воспалительных
макрофагов [12]. За счет этих эффектов понижается ак
тивность внутриядерных NFκB рецепторов, а в мембранах
клеток понижается пул лизофосфолипидов. Действие Ка
винтона не ограничивается клетками гладкомышечной си
стемы, оно распространяется и на клетки эндотелия, мак
рофаги и даже на эпителиальные структуры. Возможно,
через цепь патохимических реакций эти эффекты препа
рата усиливают изменения активности фосфодиэстеразы
[12]. Сведения о противовоспалительном действии Кавин
тона раскрывают возможность изучения его фармакодина
мически обоснованных комбинаций со стимуляторами ин
терферона, антиоксидантами и цитиколином. Подтверж
дением правомерности такого суждения служит работа
А.А. Вишневского и соавт. [27] о том, что комбинированное
действие Кавинтона и токоферола проявляется коэргич
ными (взаимоусиливающими) эффектами в отношении ин
гибирования продуктов перекисного окисления липидов в
мембранах нейронов ЦНС, накопление которых было вы
звано экспериментальной церебральной ишемией. Отме
чено, что антиоксидантный эффект Кавинтона превосхо
дит действие токоферола [27].
Согласно разработанному нами концепту Кавинтон
можно отнести к препаратам, действующим на медиатор
ный дисбаланс, нарушенный при ишемическом каскаде,
так как местами “узнавания” этого препарата служат оп
ределенные части бензодиазепиновых рецепторов (БЗР),
что подтверждено данными ПЭТ [7]. Аффинность (сродст
во) Кавинтона к БЗР превосходит свойства некоторых
специфических селективных миметиков этих рецепторов
[23]. Именно этот эффект Кавинтона лежит в основе его
антиэксайтотоксической (противоишемической) активно
сти. Интересно и то, что комбинация Кавинтона с селек
тивными миметиками БЗР сопровождалась усилением ан
тиэксайтотоксического эффекта комбинации. По опреде
лению, принятому в нашей стране, Кавинтон можно отне
сти к разносистемным антагонистам НМДАрецепторов.
Системные эффекты Кавинтона:
• вазодилатация сосудов головного мозга и, как следст
вие этого, стимуляция обмена веществ в церебральных
структурах. Этот эффект используется при лечении це
реброваскулярных нарушений при хронической ишемии
[6, 11, 17, 20, 24];
• повышение утилизации глюкозы тканями мозга
(Micromedex, Inc., 2010), приводящее к стимуляции
функциональной активности церебральных структур,
обусловливающее ноотропное действие препарата;
• противосудорожное действие (Micromedex, Inc., 2010),
обусловливающее безопасность терапии Кавинтоном у
больных с судорожными синдромами, эпилептогенезом
в анамнезе или повышенной судорожной готовностью.
Фармакокинетика Кавинтона обусловливает особен
ности его назначения лицам различных возрастных групп.
Биодоступность препарата подвержена большим колеба
ниям и составляет от 7 до 57% от принятой внутрь дозы
14
2*2010
[5]. Присутствие в желудке пищи может существенно по
вышать биодоступность препарата, поэтому рекоменду
ется принимать таблетированную форму препарата после
еды [14]. При введении препарата здоровым людям
внутрь в дозе 10 мг первоначальная концентрация состав
ляет 5 нг/мл и достигает максимального эффекта (Сmax) за
0,75–1,5 ч. При внутривенном инфузионном введении
10 мг Сmax составляет уже 200 нг/мл, что убедительно сви
детельствует о предпочтении внутривенного инфузионно
го пути применения препарата, особенно у больных с ост
рой цереброваскулярной патологией. Биотрансформация
Кавинтона происходит в печени до неактивной винками
новой кислоты. Скорость утилизации и выведения препа
рата у лиц пожилого возраста обычно не уменьшается, а
увеличивается. Это означает, что дозы Кавинтона для по
жилых людей должны быть больше, чем для лиц молодого
возраста. Показано, что именно лица пожилого возраста,
страдающие хронической ишемией мозга и болезнью
Альцгеймера, хорошо переносят препарат в больших до
зах (60 мг/сут и более) [24].
Эффективные дозировки и особенности
назначения при различных формах
цереброваскулярной патологии
При лечении сосудистых деменций и церебральной
сосудистой недостаточности диапазон эффективной до
зировки Кавинтона составляет от 10 до 50 мг/сут [15, 21].
При деменциях альцгеймеровского типа дозы увеличива
ют до 60 мг/сут, однако, по мнению Thal et al. [24], клини
ческий эффект при этом заболевании при увеличении до
зировки препарата существенно не возрастает. При ней
родегенерациях, возникающих преимущественно у лиц
пожилого возраста, Кавинтон оказывает наиболее выра
женное лечебное действие, особенно при длительности
терапии более 3 мес [1]. Дозозависимый эффект препара
та при этих заболеваниях выражен в наибольшей степени.
Показано, что диапазон доз препарата от 10 до 20 мг 3 ра
за в день достоверно эффективнее, чем доза 5 мг 3 раза в
день [3]. Так, Кавинтон в дозе 15–30 мг/сут существенно
превосходит по эффективности действия группу плацебо
по значениям шкал CGI (Clinical Global Impressions), SCAG
(Sandoz Clinical AssessmentGeriatric) и MMSQ (MiniMental
Status Questionnaire) на 30е и 90е сутки после начала ле
чения [15]. В работе Е.И. Чукановой [4] показано улучше
ние неврологических функций у больных с цереброваску
лярной недостаточностью, получавших терапию Кавинто
ном в дозе 30 мг/сут на протяжении 90 дней (2 курса лече
ния в год). В работе Balestreri et al. [1], выполненной у
84 больных с хронической ишемией мозга, назначение
Кавинтона в дозе 15–30 мг/сут в течение 90 дней сопро
вождалось улучшением состояния у 56% больных (по
сравнению с 23% в группе плацебо). Оценка проведена по
шкале CGI с высокой степенью достоверности. В других
плацебоконтролируемых исследованиях, выполненных у
больных с психоорганическим синдромом [3], назначение
13kav.qxd
01.07.2010
11:29
Page 16
Клиническая фармакология
Кавинтона в дозах от 5 до 20 мг 3 раза в день на протяже
нии 12 нед сопровождалось клиническим улучшением со
стояния у 80% пациентов из 282 больных группы наблюде
ния. Оценка проводилась по шкалам CGI, SKT (Short
Cognitive Performance Test), EDS (Erlangen Depression
Scale), LSS (Life Satisfaction Scale), причем с увеличением
дозы препарата показатели представленных шкал были
выше по сравнению с группой плацебо [3]. При назначе
нии Кавинтона в больших дозах (30–60 мг на протяжении
16 нед) 165 больным с психоорганическим синдромом от
мечено улучшение состояния у 88% больных, в то время
как в группе плацебо улучшение состояния обнаружива
лось у 70% больных [10]. Оценка проводилась по многим
психометрическим и клиническим шкалам: CGI, SKT, BfS’
(Wellbeing quality of life), LSS и EDS.
В плацебоконтролируемом исследовании, выполнен
ном у 140 больных с ишемическим инсультом, Кавинтон на
значали в дозе 1 мг/кг/сут внутривенно в течение 5 дней
(совместно с декстранами) с последующим переводом па
циентов на таблетированную форму из расчета 30 мг/сут.
Препарат не оказывал влияния на уровень летальности
больных [19], но уровень постинсультной инвалидизации по
шкале Рэнкина в группе Кавинтона был меньше. Установле
но, что препарат при ишемическом инсульте достоверно
ускоряет метаболизм глюкозы и увеличивает скорость моз
гового кровотока в областях “наибольшего захвата” препа
рата тканями мозга (область таламуса и хвостатого ядра).
Эти данные, полученные в двойном слепом исследовании у
больных с инсультом и хронической ишемией мозга, воз
никшей после перенесенного ишемического инсульта, под
тверждены методами ПЭТ и транскраниальной допплеро
графии [22]. Аналогичные сведения получены при исследо
вании больных с нарушением когнитивных функций, у кото
рых Кавинтон увеличивал скорость мозгового кровотока в
тех областях мозга, где регистрировали гипоперфузию
[26]. Это является свидетельством прямого ингибирующе
го действия препарата на основные механизмы поврежде
ния ткани мозга при инсульте.
У пациентов с хронической почечной недостаточнос
тью, находящихся на гемодиализе, при сочетанном опухо
левом кальцинозе Кавинтон назначают из расчета 15 мг/сут
на протяжении 6–12 мес. Эффективность применения пре
парата при данной патологии нуждается в дополнительном
подтверждении, однако при таком комбинированном лече
нии отмечено снижение интенсивности кальциноза и улуч
шение состояния больных [25].
Список литературы
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Balestreri R. et al. // J. Am. Geriatr. Soc. 1987. V. 35. P. 425.
Bayer R. et al. // Arzneimittelforschung. 1988. V. 38. P. 1765.
Blaha L. et al. // Human. Psychopharmacol. 1989. V. 4. P. 103.
Chukanova E.I. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. 2009.
V. 109. № 9. P. 35.
Grandt R. et al. // Arzneimittelforschung. 1989. V. 39. № 11. P. 1599.
Groo D. et al. // Drug Develop. Res. 1987. V. 11. P. 29.
Guly>as B. et al. // J. Neurol. Sci. 2005. V. 229–230. P. 219.
Hall I.P. // Br. J. Clin. Pharmac. 1993. V. 35. P. 1.
Hayakawa M. // Arzneimittelforschung. 1992. V. 42. № 2. P. 108.
Hindmarch I. et al. // Int. Clin. Psychopharmacol. 1991. V. 6. P. 31.
Hindmarch I. // Demenz / Ed. by E. Lungershausen. Berlin, 1992.
P. 286–301.
Jeon K.I. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. № 21.
P. 9795.
Lakics V. et al. // Neurosci. Lett. 1995. V. 185. P. 127.
Lohmann A. et al. // Arzneimittelforschung. 1992. V. 42. P. 914.
Manconi E. et al. // Curr. Ther. Res. 1986. V. 40. P. 702.
Molnar P., Erdo S.L. // Eur. J. Pharmacol. 1995. V. 273. P. 303.
Nicholson C.D. // Psychopharmacology. 1990. V. 101. P. 147.
Rischke R., Krieglstein J. // Jpn. J. Pharmacol. 1991. V. 56. P. 349.
Schulz J. // Demenz / Ed. by E. Lungershausen. Berlin, 1992.
P. 158–164.
Subhan Z., Hindmarch I. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1985. V. 28.
P. 567.
Martindale: The Complete Drug Reference / Ed. by S. Sweetman.
London, 2002.
Szil>agyi G. et al. // J. Neurol. Sci. 2005. V. 229–230. P. 275.
T>arnok K. et al. // Neurochem. Int. 2008. V. 53. № 6–8. P. 289.
Thal L.J. et al. // J. Am. Geriatr. Soc. 1989. V. 37. P. 515.
Ueyoshi A., Ota K. // J. Int. Med. Res. 1992. V. 20. P. 435.
Valikovics A. // Ideggyogy Sz. 2007. V. 60. № 7–8. P. 301.
Vishnevskii A.A. et al. // Biomed. Khim. 2009. V. 55. № 5. P. 635.
АТМОСФЕРА
ww w. at m osphere p h . r u
На сайте www.at m osphere ph.ru В БЕСПЛАТНОМ ДОСТУПЕ вы найдете ПОЛНУЮ электронную
версию нашего журнала, а также журналов “Нервы”, “Атмосфера. Новости кардиологии”, “Легкое сердце”,
“Атмосфера. Пульмонология и аллергология”, “Астма и Аллергия”, “Лечебное дело”,
переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива
по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких),
ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму),
ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ).
16
2*2010