УТВЕРЖДЕНО Приказ Министерства здравоохранения Украины _____________ № ______

УТВЕРЖДЕНО
Приказ Министерства
здравоохранения Украины
_____________ № ______
Регистрационное удостоверение
№ _____________________
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
ОКСАЛИПЛАТИН
(OXALIPLATIN)
Общая характеристика:
международное и химическое названия: оксалиплатин; транс-I-диаминоциклогексано
оксалиплатина или цис-оксалато(транс-/-1,2-диаминоциклогексано)-платина (II);
основные физико-химические свойства: бесцветный, прозрачный раствор;
состав: 1 мл раствора содержит 2 мг оксалиплатина, в пересчете на 100 % вещество;
вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная, вода для инъекций.
Форма выпуска. Раствор для инъекций.
Фармакотерапевтическая
платины.
Код АТС L01X A03.
группа.
Антинеопластические
средства.
Соединения
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Оксалиплатин относится к новому классу производных платины, в
котором атом платины образовывает комплекс с оксалатом и диаминоциклогексаном
(ДАЦГ). Точный механизм действия оксалиплатина неизвестен. Считается, что механизм
действия оксалиплатина подобен действию цисплатины. Оксалиплатин создает
реактивные комплексы платины, которые создают межтяжевые и внутритяжевые сшивки
в молекуле ДНК и, таким образом, угнетают синтез ДНК. К оксалиплатину нет
перекрестной резистентности, как к цисплатине или карбоплатине, возможно, благодаря
группе ДАЦГ. Оксалиплатин имеет свойства агента, который повышает чувствительность
к лучевому влиянию.
Фармакокинетика. После внутривенного введения Оксалиплатин, главным образом,
аккумулируется в эритроцитах и не переходит в плазму. 85-88 % платины связываются с
белками первые 5 часов после введения. Оксалиплатин испытывает быструю
неферментную биотрансформацию с образованием реактивных комплексов платины.
Активные метаболиты оксалиплатина принадлежат к группе ДАЦГ-комплексов платины.
Оксалиплатин выводится из организма главным образом путем почечной экскреции.
Приблизительно 50 % введенной дозы экскретируется с мочой в течение первых 3 дней.
Экскреция с калом составляет приблизительно 0,5 % в сутки и достигает 5 % от общей
дозы на 11-ые сутки. Период полувыведения ультрафильтрованной платины
(оксалиплатин и свободные метаболиты оксалиплатина) составляет 27319 часов.
Выведение платины из эритроцитов длится около 48 дней.
Показание для применения. Метастатический околоректальный рак (в комбинации с 5фторурацилом и фолиновой кислотой).
Способ применения и дозы. Препарат назначают только взрослым. Рекомендованная
доза Оксалиплатина составляет 85 мг/м2 внутривенно, повторно каждые две недели.
Раствор Оксалиплатина для инъекций применяют внутривенно после разведения
препарата в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы. Концентрация препарата в растворе
должна быть не более 0,2 мг/мл. Продолжительность инфузии – 2-6 часов. После
разведения препарат может храниться 6 часов при комнатной температуре (20-25 ºС) или
до 24 часов - при хранении в холодильнике при температуре 2-8оС.
Модификация дозы
Периферическая нейропатия является проявлением дозолимитирующей токсичности, изза чего, в зависимости от продолжительности и тяжести неврологических симптомов
(парестезия, дизестезия), необходимо корректировать дозу Оксалиплатина таким образом:
 если симптомы продолжаются больше семи дней и сопровождаются болью,
следующая доза Оксалиплатина должна быть снижена на 25 %;
 если парестезия сохраняется до следующего цикла, следующая доза Оксалиплатина
должна быть снижена на 25 %;
 если парестезия с функциональными нарушениями (осложнение выполнения
точных движений) сохраняется до следующего цикла, Оксалиплатин необходимо
отменить;
 если эти симптомы исчезают после отмены Оксалиплатина, можно рассмотреть
вопрос о возобновлении лечения.
Если Оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, рекомендуется
коррекция дозы 5-фторурацила в связи с токсичностью, которая присуща 5-фторурацилу.
Дополнительно доза Оксалиплатина должна быть снижена на 25 % в случае развития
поноса, нейтропении или тромбоцитопении 3-4-й степени тяжести.
Предупредительные мероприятия во время введения Оксалиплатина
 Не применять иглы или системы для инфузий, содержащие алюминий, для
введения препарата.
 Не применять препарат в неразбавленном виде.
 Не смешивать с другими растворами, содержащими хлориды.
 Не смешивать и не применять одновременно с другими препаратами в одной и тот
самой инфузионной системе (в особенности с 5-фторурацилом, щелочными
растворами, трометомолом и средствами, которые содержат фолиновую кислоту и
трометамол, как вспомогательное вещество). Оксалиплатин можно применять
одновременно с фолиновой кислотой с помощью Y-подобной системы для
инфузий, с разветвлением непосредственно перед местом введения. Препараты
нельзя смешивать в одном флаконе. Фолиновую кислоту следует разбавлять
изотоническими растворами для вливаний, такими как 5 % раствор глюкозы. Не
разбавлять фолиновую кислоту физиологическим или щелочным раствором.
 При применении Оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия
Оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.
 После введения Оксалиплатина систему нужно промыть.
Пациенты группы риска
 Больные с нарушенной функцией почек.
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью лечение можно начинать с
обычной рекомендованной дозы. Нет потребности корректировать дозу больным с
нарушением функции почек легкой степени.
 Больные с нарушенной функцией печени.
Не наблюдалось повышения острой токсичности Оксалиплатина у лиц с аномальными
результатами исходных анализов функции печени.
 Люди преклонного возраста.
Не наблюдалось увеличения токсичности Оксалиплатина при применении его как
средства монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у больных старше 65 лет.
Значит не нужно специальной коррекции дозирования для больных преклонного возраста.
Побочное действие.
Нервная система. Сенсорная нейропатия является проявлением дозолимитирующей
токсичности при введении оксалиплатина (характеризуются дизестезией и/или
парестезией конечностей с судорогами или без них, которые часто ухудшаются под
влиянием холода). Эти симптомы наблюдаются в 85-95 % пациентов. Продолжительность
этих симптомов, которые обычно регрессируют или исчезают между курсами лечения,
возрастает с увеличением количества курсов. Часто наблюдались другие неврологические
симптомы: дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта.
Появление боли и/или функциональных нарушений (осложнение выполнения точных
движений) является показанием для корректирования дозы или даже для отмены
препарата, в зависимости от продолжительности симптомов. Обычно неврологические
симптомы исчезают после прекращения лечения.
Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы около 800 мл/м2
(то есть 10 курсов) составляет 15 % или меньше.
Во время лечения Оксалиплатином наблюдались острые нейросенсорные симптомы
(проходящая парестезия, дизестезия, гипостезия), которые обычно возникали в течение
нескольких часов после введения препарата и часто развивались под влиянием холода.
Обычно неврологические симптомы исчезают после прекращения лечения.
Синдром гортанно-глоточной дизестезии наблюдался у 1-2 % пациентов и
характеризовался субъективным ощущением дисфагии и диспноэ без объективных
явлений респираторного дистресса (цианоз и гипоксия), или спазмом гортани, или
бронхоспазмом (без стридора, или свистящего дыхания). Хотя в таких случаях применяли
антигистаминные препараты и бронходилятаторы, эти симптомы обычно быстро
проходили без лечения. Продолжение времени инфузий в следующих циклах уменьшает
частоту этих явлений.
Система кровообразования. При применении Оксалиплатина в виде монотерапии
(130 мг/м2 каждые 3 недели) наблюдались анемия, нейтропения, тромбоцитопения; случаи
гематологической токсичности 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались редко.
Система пищеварения. При применении Оксалиплатина в виде монотерапии (130 мг/м2
каждые 3 недели) наблюдались анорексия, тошнота, рвота, понос, абдоминальная боль, в
большинстве случаев – нетяжелые. Для профилактики этих симптомов могут применяться
антиеметические средства. 1-2-я степень повышения уровня ферментов печени часто
встречается при лечении Оксалиплатином.
Аллергические реакции. Аллергические реакции (бронхоспазм, ангионевротический отек,
гипотензия и анафилактический шок) редко наблюдались при монотерапии
Оксалиплатином и часто – при применении его в комбинации “5-фторурацил+/фолиновая кислота”.
Другие эффекты. Ототоксичность наблюдалась меньше чем, у 1 % больных, которые
получали Оксалиплатин.
У 3 % больных, которые получали Оксалиплатин, отмечались нарушение функции почек, у
1 % больных наблюдались нарушения функции почек 3-й и 4-й степени тяжести.
Часто наблюдались случаи повышения температуры: как изолированное повышение
температуры аллергического генеза, так и температуры инфекционного происхождения (с
нейтропенией или без).
В отдельных случаях наблюдались иммуноаллергическая тромбоцитопения и
гемолитическая анемия, интерстициальная пневмония и легочный фиброз, желудочная
аритмия.
Умеренная алопеция наблюдалась у 2 % больных, которые лечились только
Оксалиплатином.
При одновременном применении Оксалиплатина с 5-фторурацилом и фолиновой
кислотой частота анемии, нейтропении и тромбоцитопении и частота и тяжесть поноса и
мукозита увеличивается в сравнении с частотой этих явлений, которые наблюдаются при
применении одной комбинации “5-фторурацил+/- фолиновая кислота”.
Противопоказания. Оксалиплатин противопоказан больным с известной повышенной
чувствительностью к оксалиплатину в анамнезе; пациентам с симптомами тяжелой
периферической сенсорной нейропатии с функциональными нарушениями до начала
лечения; при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
при тяжелой миелосупресии (количество нейтрофилов менее 2х109/л и/или тромбоцитов
менее 100х109/л); беременным и женщинам, кормящим грудью, детям
Передозировка. Антидоты для применения в случае передозировки препарата
Оксалиплатин неизвестны. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки есть
сенсорная нейропатия, характеризующаяся дизестезией и/или парестезией конечностей с
судорогами или без них, появление боли и/или функциональных нарушений (осложнение
выполнения точных движений), а также угнетение функции костного мозга (анемия,
нейтропения, тромбоцитопения). При возникновении осложнений рекомендовано
проведение адекватной симптоматичной терапии, учитывая возможные токсичные
проявления и гематологический контроль.
Особенности применения.
Беременность и период грудного вскармливания.
При применении препарата во время беременности или в случае наступления
беременности необходимо предупредить больную о потенциальном риске для плода.
Препарат противопоказан при беременности.
Женщинам детородного возраста в период лечения необходимо рекомендовать избегать
наступления беременности. Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко. С
целью предотвращения вредного влияния на ребенка во время лечения препаратом надо
прекратить кормление грудью.
Предупредительные меры во время работы с препаратом.
 Оксалиплатин должен применяться под руководством врача, который имеет опыт
использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.
 При приготовлении и введении растворов препарата, как и при работе с другими
противоопухолевыми средствами, необходимо придерживаться осторожности и
пользоваться специальной одеждой и перчатками. В случае попадания раствора
препарата на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно смыть
раствор с кожи водой с мылом, а слизистые оболочки промыть водой.
 Алюминий способствует распаду соединений платины и потере активности
препаратов платины, из-за чего необходимо избегать контакта Оксалиплатина с
иглами и другими частями инфузионных систем, которые содержат алюминий, во
время введения и приготовления раствора.
 Не применять препарат в неразбавленном виде.
 Не смешивать и не применять одновременно с другими препаратами в одной и той
самой инфузионной системе (в особенности с 5-фторурацилом, щелочными
растворами, трометомолом и средствами, которые содержат фолиновую кислоту и
трометамол, как вспомогательное вещество). Оксалиплатин можно применять
одновременно с фолиновой кислотой с помощью Y-подобной системы для
инфузий, с разветвлением непосредственно перед местом введения. Препараты








нельзя смешивать в одном флаконе. Фолиновую кислоту следует разбавлять
изотоническими растворами для вливаний, такими как 5 % раствор глюкозы. Не
разбавлять фолиновую кислоту физиологическим или щелочным раствором.
Оксалиплатин несовместим со щелочными растворами и препаратами, для
разведения препарата не применяют растворы, содержащие хлорид натрия.
Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе
нужно контролировать на наличие аллергических симптомов.
В исследованиях in vitro на тест-системах хромосомных мутаций у млекопитающих
наблюдалось мутагенное действие оксалиплатина. Несмотря на то, что
исследование канцерогенеза не проводились, Оксалиплатин считается
канцерогеном.
Оксалиплатин проявляет эмбриотоксичность и фетотоксичность у крыс.
Оксалиплатин может оказать летальное и/или тератогенное действие на
человеческий плод, поэтому применение Оксалиплатина во время беременности не
рекомендуется.
Неизвестно выделяется ли препарат в грудное молоко. С целью предотвращения
вредного влияния на ребенка во время лечения препаратом надо прекратить
кормление грудью.
При применении Оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия
Оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.
Перед применением проводят визуальный контроль готового раствора: можно
применять только прозрачный раствор, без частиц и осадка.
Обезвреживают препарат или его остатки в соответствии с действующими
требованиями относительно опасных отходов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Оксалиплатин стимулирует
развитие холинергического синдрома, связанного с применением иринотекана, из-за
усиления угнетения ацетилхолинестеразы.
Оксалиплатин не влияет на фармакокинетику фторурацила и топотекана. Доклинические
исследования указывают на синергическое действие с фторурацилом и SN-38, активным
метаболитом иринотекана.
Условия и срок хранения. Хранить в защищенном от света месте при температуре не
выше 25 оС, избегать замораживания. Срок годности – 2 года с даты изготовления in bulk.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска. По рецепту.
Упаковка. 25 мл или 50 мл во флаконе, 1 флакон в пачке.
Производитель. ОАО «Киевмедпрепарат» (упаковка из in bulk фирмы-производителя
«Дабур Фарма Лимитед», Индия).
Адрес. Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.
Тел. (044) 490 7522.
Заместитель директора
Государственного фармакологического
центра МЗ Украины, д. мед. н., профессор
В. Г. Лизогуб