Белые ночи гепатологии 2014 Симпозиум «В поисках универсальной терапии хронических вирусных гепатитов – множество маршрутов, одна цель!» 5-6 июня, Санкт-Петербург Множественные маршруты на пути к успешной терапии хронических вирусных гепатитов К. Жданов Определение уровня HBsAg на фоне лечения позволяет прогнозировать ответ к терапии Пег-ИФН HBeAg-позитивные пациенты (23%) HBeAg-негативные пациенты (56%) HBeAg-негативные пациенты (44%) Все генотипы Генотип D Не генотип D 12 недель: 24 недели: Положит. прогноз HBsAg < 1,500 < 20,000 10% снижение HBsAg (продолже- МЕ/мл ние (УИК: 58% после 2-х терапии) (УИК: 42% - 58%) летней терапии) 12 недель: 10% снижение HBsAg (УИК: 47%) 12 недель: 12 недель: Нет данных Отрицат. прогноз HBsAg > 20,000 МЕ/мл Нет снижения HBsAg (ранняя и снижение ДНК HBV остановка (УИК: 0%) < 2 log терапии) (УИК: 0 %) Marcellin et al. APASL 2010; Rijckborst et al. AASLD 2010; Gane et al. EASL 2011; Lampertico et al EASL 2011 Обобщенные данные по эффективности НА у пациентов с ХГВ HBeAg - HBeAg + HBeAg сероконверсия 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Неопределяемая ДНК HBV 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% энтекавир телбивудин тенофовир энтекавир Резистентность 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% телбивудин тенофовир Резистентность 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% энтекавир телбивудин тенофовир энтекавир телбивудин тенофовир Gish RG. et al., Gastroenterology. 2007 Nov;133(5):1437-44; Lai CL et al. N.Engl.J.Med. 2007; 357; 2576-88; Han S, et al. 59th AASLD; 31 Oct–04 Nov 2008; USA. Poster 893; Liaw YF et al. Gastroenterology. 2009; 136; 2; 486-495; Wang Y et al. Hepatology. 2009;50(Suppl):Abstract 482; Zeuzem S et al. J.Hepatol. 2009; 51; 1; 11-20; Chang TT et al., Hepatology 2010; 51: 422-430; Уровень HBsAg на фоне терапии НА (162 HBeAg+ пациента и 143 HBeAg- пациента) Пациенты с потерей HBsAg (5,6%) могут завершить терапию НА? Снижение уровня HBsAg Быстрое снижение уровня HBsAg ассоциируется с элиминацией HBsAg на фоне терапии телбивудином HBsAg (log IU/mL) 5 отсутствует 4 медленное 3 быстрое 2 фон 24 нед 1 год 2 года Снижение в течение 1 года Пациенты N=162 Элиминация HBsAg через 3 года терапии быстрое >1 log 20% (32) 5% (8) медленное <1 log 46% (74) 0.6% (1) отсутствует 35% (56) 0% (0) 3 года Снижение HBsAg к 24 неделе ассоциировалось с достоверно более частой утратой HBsAg у HBeAg+ (p=0.002) и HBeAg – (p=0.036) пациентов Wursthorn et al. Hepatology 2010 Использование HBsAg для остановки терапии НА – прогноз исхода лечения Вероятность развития рецидива > 50% 31% 9% HBsAg < 2 log МЕ/мл при остановке терапии НА (LAM, ADV, ETV) прогнозирует УВО HBsAg в конце лечения Рецидив, n=77 (38е+ и 39е-) < 100 МЕ/мл 0% 100 – 1000 МЕ/мл 50% >1000 МЕ/мл 78% Jiang JN et al. EASL 2012 HBsAg < 2 log МЕ/мл в конце 2-х лет терапии LdT имел PPV 100% и NPV 93% в отношении развития УВО Клинические рекомендации NICE для лечения e+ пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ (включая компенсированный цирроз печени) Пегинтерферон альфа-2а 48 недель в качестве первой линии терапии. Прекращение интерферонотерапии через 24 недели лечения, если уровень ДНК HBV снизился менее чем на 2 Log10 МЕ/мл и/или концентрация HBsAg > 20 000 МЕ/мл. Назначение препаратов второй линии (тенофовир, энтекавир). Тенофовир в качестве второй линии лечения для пациентов, не достигших противовирусного эффекта (отсутствие HBeAg сероконверсии, HBeAg серореверсия) после интерферонотерапии. Если на 48 неделе лечения ДНК HBV+, оценить комплайнс. Если на 96 неделе лечения ДНК HBV+, к терапии добавить ламивудин (при отсутствии резистентности в анамнезе) или энтекавир (при наличии резистентности к ламивудину в анамнезе). Энтекавир в качестве альтернативы второй линии терапии для пациентов с противопоказаниями к тенофовиру. Терапия НА может быть прекращена спустя 12 месяцев после HBeAg сероконверсии у пациентов без цирроза. У пациентов с ЦП она не прекращается Клинические рекомендации NICE для лечения eпациентов с HBeAg-негативным ХГВ (включая компенсированный цирроз печени) Пегинтерферон альфа-2а 48 недель в качестве первой линии терапии. Прекращение интерферонотерапии через 24 недели лечения, если уровень ДНК HBV снизился менее чем на 2 Log10 МЕ/мл и не произошло снижения уровня HBsAg. Назначение препаратов второй линии (энтекавир, тенофовир). Энтекавир или тенофовир в качестве второй линии терапии пациентам с определяемой ДНК HBV после лечения пегинтерфероном альфа-2а. Переключение с тенофовира на энтекавир, или с энтекавира на тенофовир в качестве третьей линии терапии у пациентов с определяемой ДНК HBV на 48 неделе лечения. Терапия НА может быть прекращена спустя 12 месяцев после достижения неопределяемого уровня ДНК HBV и HBsAg сероконверсии у пациентов без цирроза. У пациентов с ЦП она не прекращается Устойчивое восстановление врожденного иммунного ответа и быстрое снижение концентрации HBsAg при последовательном назначении НА у пациентов с отсутствием ответа на интерферонотерапию e+ HBeAg-позитивные пациенты с отсутствием ответа на ПИФН переключались на монотерапию НА На фоне интерферонотерапии увеличивались: - количество NK-клеток (p=0,0001) - экспрессия рецепторов естественной цитотоксичности NKp30 (p=0,03) и NKp46 (p=0,04), а также IFN-γ (p=0,05) Данные изменения сохранялись при переключении на НА при более быстром снижении концентрации HBsAg (р=0,05) US, Foster GR, НА Kennedy PT. AASLD 2013, Abstract 434 по сравнению с монотерапиейGillПИФН или e- Эффективность ПИФНα2-а длительностью 48 недель у 29 мужчин с HBeAg-негативным ХГВ Исходные характеристики Средний возраст 36,5 + 1,5 ДНК HBV, МЕ/мл 91 000 + 11 100 АЛТ, МЕ/мл 100,6 + 6,5 Фиброз F0-1 – 8, F2 – 19, F3 – 2 ВО (неопределяемая ДНК HBV на 72 нед) 27,6% ДНК HBV (x103 МЕ/мл) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 120 АЛТ (МЕ/мл) 100 80 ВО + ВО - 60 40 20 0 12 24 48 72 0 0 12 24 48 72 Жданов КВ, Гусев ДА, Козлов КВ, Сукачев ВС, Жабров СС, Шекуров АВ; 2014 Переключение на Энтекавир при отсутствии ответа на 24-недельный курс ПИФНα2-а у пациентов с HBeAg-негативным ХГВ e- Неопределяемая ДНК HBV Р=0,07 100% 82% (53%) 87% 100% 92% 100% 92% 57% (45%) 12 После ПИФН, n=17 Первичные, n=40 24 36 48 Жданов КВ, Гусев ДА, Козлов КВ, Сукачев ВС, Жабров СС, Шекуров АВ; 2014 ПИФН + Тенофовир 48 недель лечения + 24 недели наблюдения, УВО – ДНК HBV < 2000 МЕ/мл ПИФН ПИФН + Т HBeAg+, n=25 12 13 HBeAg-, n=65 34 31 n=90 97% 82% ПИФН ПИФН+Т 29% 29% 17% 16% Конец лечения УВО HBsAgMarcellin P et al. AASLD 2013, Abstract 984 Добавление Пег-ИФН альфа-2а к энтекавиру достоверно снижает уровни ДНК HBV, HBeAg и HBsAg e+ HBeAg-позитивные пациенты на фоне 48 нед лечения ETV или ETV + Пег-ИФН Переключение с длительной терапии энтекавиром на Пег-ИФН альфа-2а индуцирует HBsAg сероконверсию у HBeAg-позитивных пациентов Переключение Энтекавира на ПИФН α-2а повышает частоту HBeAg-сероконверсии и элиминации HBsAg, а также приводит к выраженному снижению виремии 9 – 36 мес 48 нед 48 нед ETV ПИФН наблюдение e+ ETV 73% 53% 39% 18% 10% HBeAg-сероконверсия 48 нед ПИФН 11% HBsAg- ДНК HBV < 200 МЕ/мл 48 нед наблюдения Han M et al. AASLD 2013, Abstract 954 ВЫВОДЫ 1. ПИФН α-2а может быть рекомендован препаратом первой линии для лечения ХГВ (HBeAg+ и HBeAg-), при этом пациент получает шанс достижения иммунного контроля при определенной длительности терапии. 2. Изменение уровня HBsAg является информативным прогностическим критерием ответа не только в процессе интерферонотерапии, но и при лечении НА. Дальнейшие исследования должны установить его окончательную прогностическую значимость, в том числе и в отношении длительности терапии нуклеоз(т)идами. 3. Необходимы исследования с переключением на терапию НА или ПИФН при неэффективности того или иного вида лечения. Идеальная терапия ХГC: приближаемся ли мы к ней? Высокая эффективность во всех популяциях пациентов Высокий барьер резистентности Все генотипы Снижение стоимости Доступность: цирроз, ВИЧ-ХГС, и пр. ИДЕАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ХГС ЦЕЛЬ = ЭРАДИКАЦИЯ Короткий курс лечения Оптимальная переносимость Минимальное лекарственное взаимодействие Все препараты для перорального приема Фармакокинетика (низкая лекарственная нагрузка) Интерактивный опрос Каких пациентов с генотипом 1 вы лечите ИП первой генерации в тройной терапии? Никого Всех пациентов Льготное обеспечение новыми противовирусными препаратами прямого действия (ПППД) в мире Одобрение и доступность/возможность льготного обеспечения могут различаться В большинстве стран возможны ограничения в связи со стоимостью Approval Одобрение Софосбувир Симепревир Reimbursement обеспечение Льготное 2013 Ожидается 2014 EASL 2015 2016 >2016 США Германия (СОФ/СИМ) (СОФ) Франция Австрия (СОФ) (СОФ) Основано на информации, предоставленной филиалами компании «Рош» в 43 странах мира. Расположение флагов служит только для иллюстрации и указывает только на предположительные сроки льготного обеспечения Рекомендации EASL 2014: генотип 1 Генотип Опции для терапии ПэгИФН/рибавирин + софосбувир ПэгИФН/рибавирин + симепревир ПэгИФН/рибавирин + даклатасвир Генотип 1* Софосбувир + рибавирин Софосбувир + симепревир Софосбувир + даклатасвир * В странах, где рекомендуемые опции не доступны, комбинация ПЭГ-ИФН/РБВ + телапревир (ТВР) или боцепревир (БОЦ) остается значимой. EASL. J Hepatology. 2014;60:392-420. Рекомендации EASL 2014: генотип 2-6 Генотип Генотип 2* Опции для терапии Софосбувир + рибавирин ПэгИФН/рибавирин + софосбувир Софосбувир + рибавирин Генотип 3* ПэгИФН/рибавирин + софосбувир Софосбувир + даклатасвир ПэгИФН/рибавирин + софосбувир ПэгИФН/рибавирин + симепревир ПэгИФН/рибавирин + даклатасвир Генотип 4* Софосбувир + рибавирин Софосбувир + симепревир Софосбувир + даклатасвир Генотип 5/6* ПэгИФН/рибавирин + софосбувир Софосбувир + рибавирин * В странах, где рекомендуемые опции не доступны, комбинация ПЭГ-ИФН/РБВ остается значимой. EASL. J Hepatology. 2014;60:392-420. При прогрессировании фиброза возрастает необходимость терапии, но снижается ответ на нее F0-2 Лечение может быть отложено НО Лечить легче с высокой вероятностью ответа F3-4 Необходимость лечения на фоне высокого риска прогрессирования НО Вероятность ответа снижается По материалам: Shiffman ML, Benhamou Y. Liver Int 2013; 33: 105–10 ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ФИБРОЗА • • • N=282 Без лечения Средний интервал между биопсиями печени ~ 5 лет (52,5 месяца) Пациенты, % 60 Стадия фиброза нарастала ≥1 балл у 42% (118/282) пациентов 40 20 0 –1 0 1 2 3 4 5 Изменения по шкале фиброза (Ishak) Williams M & Lang-Lenton M. J Viral Hepat 2011; 18: 17‒22 ПАЦИЕНТЫ С ЦИРРОЗОМ ЛЕЧИТЬ СКОРЕЕ РАНЬШЕ, ЧЕМ ПОЗЖЕ • 312 пациентов* с впервые выявленным компенсированным циррозом вирусной этиологии Кумулятивный риск, % ГЦК Варикозное кровотечение 50 Асцит 40 Порто-системная энцефалопатия 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Годы наблюдения * 43 HBV-позитивных, 254 HCV-позитивных и 15 HBV/HCV-коинфицированных пациентов Benvegnù L, et al. Gut 2013; 53: 744‒9 КОГДА НАЧИНАТЬ ЛЕЧЕНИЕ? ФАКТОРЫ ДЛЯ РАССМОТРЕНИЯ Какие схемы лечения доступны для пациента? Какова вероятность достижения УВО Каковы риски при лечении осложнений/ одобренными смертности при на данный отсрочке лечения? момент доступными препаратами? Какова потенциальная польза от будущих препаратов? Какова мотивация к лечению у пациента? КОГО НУЖНО ЛЕЧИТЬ НЕМЕДЛЕННО? КТО МОЖЕТ ДОСТИЧЬ УВО СРАЗУ? Характеристика Легко поддается лечению Полиморфизм IL28B CC Вирусная нагрузка Низкая Стадия фиброза F0–F2 БВО Есть БВО Предшествующий ответ на ПЭГ-ИФН/РБВ Рецидив Трудно поддается лечению CT TT Высокая F3 F4 Декомпенсированный Нет БВО Частичный ответ Нет ответа ПЭГ-ИФН/РБВ ± БОЦ У ПАЦИЕНТОВ С НИЗКОЙ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКОЙ И БВО Ранее не получавшие лечения, без цирроза, HCV генотип 1, низкая вирусная нагрузка ПЭГ-ИФН/РБВ + БОЦ 24 недели (n=49) УВО12 ПЭГ-ИФН/РБВ БВО 4 недели ПЭГ-ИФН/РБВ 20 недель (n=52) Вводный период ПэгИФН = пэгинтерферон альфа-2b УВО12 Последующее наблюдение Pearlman B, et al. Hepatology 2014; 59: 71–7 ПЭГ-ИФН/РБВ ± БОЦ БОЦ У ПАЦИЕНТОВ С НИЗКОЙ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКОЙ И БВО 100 90 88 93 84 97 94 97 85 УВО12, % 80 76 78 13 17 14 18 60 40 20 44 49 46 52 16 19 17 20 28 30 30 32 31 32 33 34 0 Все пациенты Генотип 1a Генотип 1b BOC + ПЭГ-ИФН альфа -2b/РБВ IL28B CC IL28B не-CC ПЭГ-ИФН альфа-2b/РБВ p = н/з для всех сравнений Pearlman B, et al. Hepatology 2014; 59: 71–7 ПЕРВИЧНЫЕ ПАЦИЕНТЫ С ГЕНОТИПОМ 1, У КОТОРЫХ ЭФФЕКТИВНА ДВОЙНАЯ ТЕРАПИЯ • Стратификация согласно исходным характеристикам и БВО БВО IL28B не-CC БВО IL28B CC 100 УВО24, % 100 80 20 80.5 58.0 60 40 80.0 26.6 210 790 29 50 60 75 62 77 53 53 нет БВО HCV RNA ≥400 000 IU/mL HCV RNA <400 000 IU/mL HCV RNA ≥400 000 IU/mL HCV RNA <400 000 IU/mL 0 Пациенты лечились ПЭГ- ИФН альфа alfa-2b/РБВ. Andriulli A, et al. J Hepatol 2014; 60: 16–21 Стратегия лечения в будущем • Действительно ли эра интерферона закончилась у ранее не получавших лечения пациентов? • Необходимо ли использовать безинтерфероновые схемы у всех ранее не получавших лечения пациентов? Промежуточные Итоги Клинического Исследования ML27851 (спонсор «Ф. Хоффманн - Ля Рош, Лтд.») «Открытое, многоцентровое, несравнительное наблюдательное, проспективное исследование эффективности и безопасности комбинированной терапии рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2а (40 кДа) у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) или компенсированным циррозом печени в реальной клинической практике (СТАНДАРТ)». Статус исследования Количество активных центров – 52 в 29 городах России Количество пациентов, включенных в исследование – 1498 Количество пациентов, получающих Пегасис – 710 Количество пациентов, досрочно завершивших исследование – 130 Количество пациентов на наблюдении (follow-up) - 297 Количество пациентов, завершивших исследование по протоколу –361 Дизайн исследования ML27851 Рандомизация РВО ПЭГ-ИФН альфа2a/РБВ 16-24-48-72 недели* 0 4 12 16 Наблюдение 48 24 72 Недели лечения *Длительность терапии зависит от исходной вирусной нагрузки, HCV генотипа, вирусологического ответа на терапию. Схема прерывания терапии: Снижение <2 log10 через 12 недель HCV RNA определяется через 24 недели 96 Исходные показатели для группы первичных пациентов (n=1105) Генотип 1 Генотип 2 Генотип 3 (n=628) (n=69) (n=391) Мужчины 47.1% 49.3% 65.8% Женщины 52.7% 50.7% 33,8% 41 41 37 77.4 76.3 76.3 HCV RNA, МЕ/мл ≤800 000 МЕ/мл 52.9% 61.8% 52.8% HCV RNA, МЕ/мл >800 000 МЕ/мл 47.1% 38.2% 47.2% Цирроз 11.8% 4.3% 9.2% 0-1 Балл 34,9% 45,2% 34,9% 2-3 Балла 28,8% 23,3% 27,4% 4 Балла 13,3% 5,5% 12,4% Показатели† Возраст, лет Масса тела, кг Фиброз Оценка эффективности терапии ПЭГ-ИФН альфа-2а/РБВ у первичных пациентов Вирусологический ответ БВО РВО конец терапии УВО 100% 97% 84% 97% 97% 83% 94% 98% 90% 90% 73% 52% 49 81 74 Генотип 1 71 35 36 36 Генотип 2 36 168 183 182 175 Генотип 3 Оценка эффективности терапии ПЭГ-ИФН альфа-2а/РБВ у первичных пациентов с циррозом печени УВО (Генотип 1, 2,3) УВО Генотип 1 и 2/3 УВО (+) УВО(+) УВО(-) УВО(-) 100% 87,5% 88% 66,7% 64% 33,3% 12,5% 1 36% 13% 7 Генотип 1 8 4 Генотип 2/3 1 7 Генотип 1 1 0% Генотип 2 7 4 Генотип 3 Частота УВО в зависимости от наступления БВО и РВО: генотипы 1, 2 и 3 97,2% 91,7% 90,7% 154 68 90,7% УВО (%) 91,8% 97,1% 45 34 БВО (+) Генотип 1 35 РВО (+) Генотип 2 Генотип 3 165 РЕШЕНИЕ О ТАКТИКЕ ЛЕЧЕНИЯ Вероятность УВО Стоимость Доступность или перспективы получения новых ПППД Личные обстоятельства: планирование семьи/работа Индивидуализированное решение о тактике лечения Ожидаемая продолжительность жизни/ сопутствующие заболевания Тяжесть поражения печени Внепеченочные проявления Ожидаемая переносимость Принцип «Все эффективное лечение следует предоставлять на безвозмездной основе» Арчи Кокран (Archie Cochrane) 1971 РЕЗЮМЕ • В настоящее время многим пациентам доступны препараты ПППД, обеспечивающие значительно более высокую частоту УВО по сравнению с двойной терапией ПЭГ-ИФН/РБВ • Однако у многих пациентов в странах с ограниченными ресурсами не будет доступа к лечению на основе препаратов ПППД • Продуманный выбор пациентов и целевое использование доступных в настоящее время видов лечения приведет к достижению УВО у максимально большого количества пациентов