АЛОГЛИПТИН – ЭФФЕКТИВНЫЙ И БЕЗОПАСНЫЙ ИНГИБИТОР

Новые лекарственные средства и технологии
АЛОГЛИПТИН – ЭФФЕКТИВНЫЙ И БЕЗОПАСНЫЙ
ИНГИБИТОР ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4 В
ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
А.М. Мкртумян
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет
им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва
Алоглиптин – новый ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), обладающий высоким сродством и высокой специфичностью
в отношении этого фермента, благодаря чему осуществляет быстрое и устойчивое ингибирование ДПП-4 со значительным
снижением постпрандиальной концентрации глюкозы плазмы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Эффективность и
безопасность алоглиптина изучались в пяти плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы с применением доз 12,5 и 25,0 мг
1 раз в сутки. Препарат оценивался в монотерапии, при добавлении к сульфонилмочевине, метформину, пиоглитазону±метформин
или сульфонилмочевине инсулину±метформин. Результаты исследований свидетельствуют, что при СД2 алоглиптин представляется эффективной терапевтической опцией как в качестве монотерапии, так и в комбинации с сахароснижающими препаратами других классов. Подчеркивается, что помимо высокой эффективности алоглиптин в клинических исследованиях также
продемонстрировал высокую безопасность, в т.ч. кардиоваскулярную.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, инкретины, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, алоглиптин
Alogliptin is new dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, which has a high affinity and high specificity for this enzyme, thereby provides
rapid and sustained inhibition of DPP-4 with a significant reduction of postprandial plasma glucose concentrations in patients with type
2 diabetes mellitus (DM2). Efficacy and safety of alogliptin were studied in five III phase placebo-controlled studiesnusing doses of
12.5 and 25 mg once a day. The drug was evaluated as monotherapy and in combination with sulfonylurea, metformin, pioglitazone,
metformin±sulfonylurea, insulin±metformin. Results of studies indicate that alogliptin seems effective therapeutic option for DM2 both
as monotherapy and in combination with antidiabetic drugs of other classes. It is emphasized that alogliptin in addition to high efficiency
in clinical trials also has demonstrated high safety, including cardiovascular safety.
Key words: type 2 diabetes mellitus, incretins, of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, alogliptin
М
асштабы распространенности сахарного диабета
(СД), частота его кардиоваскулярных осложнений, в т.ч. с
фатальным исходом, поражение всех
органов и систем, нарушение всех
видов обмена веществ позволяют считать диабет вызовом современному
миру с угрозой жизни для человечества. По данным IDF (International
Diabetes Federation), в 2013 г. в мире
зафиксированы 381 млн 800 тыс.
больных СД [1]. Основной причиной
осложнений СД2 служит хроническая гипергликемия, практически не
контролируемая более чем у половины пациентов. Арсенал сахароснижающих препаратов практически
ежегодно обогащается все новыми
антидиабетическими средствами преимущественно группы безопасных в
отношении развития гипогликемии.
После открытия инкретинов – глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и
глюконозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП) – эндогенных
стимуляторов секреции инсулина на
12
ФАРМАТЕКА № 5 — 2015
прием пищи все больше препаратов,
регулирующих гликемию путем модулирования секреции ГПП-1, появляются на фармацевтическом рынке.
Ингибирование дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) увеличивает концентрацию ГПП-1, которая стимулирует
глюкозозависимое высвобождение
инсулина, подавляет продукцию
глюкагона, замедляет эвакуацию
пищи из желудка, снижает аппетит
и может способствовать сохранению
функции β-клеток у пациентов с СД2
[2]. Таким образом, новой стратегической мишенью лечения больных
СД2 является дисфункция панкреатических островков, которую можно
восстанавливать с помощью кишечных гормонов-инкретинов. При
ингибировании фермента ДПП-4
замедляется деградация эндогенного
ГПП-1, что приводит к пролонгированию действия инсулинотропного гормона [3]. Ныне доступные
ингибиторы ДПП-4, известные также
как глиптины (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглип-
тин и алоглиптин), представляют
собой мелкие молекулы, применяемые перорально. Они имеют сходные клиническую эффективность и
профиль безопасности для пациентов с СД2. Основные отличия между
пятью глиптинами заключаются в
силе, степени селективности, биодоступности при приеме внутрь, продолжительности периода полужизни,
уровне связывания с белками плазмы, метаболизме, наличии активных
или неактивных метаболитов, путях
экскреции из организма, необходимости коррекции дозы при почечной и печеночной недостаточности,
а также в наличии потенциальных
лекарственных взаимодействий.
Алоглиптин – новый ингибитор
ДПП-4, обладающий высоким сродством и высокой специфичностью в
отношении этого фермента, благодаря
чему осуществляет быстрое и устойчивое ингибирование ДПП-4 со значительным снижением постпрандиальной концентрации глюкозы плазмы у
пациентов с СД2 [4, 5].
Новые лекарственные средства и технологии
Алоглиптин имеет уникальное строение с четырьмя центрами связывания,
в основе которого лежит 3D-структура
ДПП-4, обеспечивающая высокую
селективность и эффективность препарата (рис. 1).
Селективность алоглиптина к
ДПП-4 превосходит данный показатель к ДПП-8 и -9 в 14 тыс. раз.
Селективность представлена в виде
IC50: nM±SEM (IC50 – концентрация
полумаксимального ингибирования,
SEM – стандартная ошибка среднего,
nM – наномоль). Это позволяет считать алоглиптин самым селективным
из ныне представленных ингибиторов
ДПП-4 [3].
Эффективность и безопасность алоглиптина изучались в пяти плацебоконтролируемых исследованиях 3-й
фазы с применением доз 12,5 и 25,0 мг
1 раз в сутки. Препарат оценивался в
монотерапии, при добавлении к сульфонилмочевине (СМ), метформину,
пиоглитазону±метформин или СМ,
инсулину±метформин.
Алоглиптин в монотерапии
Эффективность монотерапии алоглиптином изучалась в ходе 26-недельного рандомизированного контролируемого исследования пациентов, не
достигших целевого показателя гликированного гемоглобина (HbA1c) ≤7,0%.
Отобранные пациенты (мужчины и
женщины в возрасте 18–80 лет с СД2)
были без медикаментозного лечения
(т.е. не получали сахароснижающую
терапию в течение более 7 дней за
последние 3 месяца). Основные критерии включения: уровень HbA1c –
7–10%, индекс массы тела – 23–45
кг/м2, терапия только в виде диеты
и физических упражнений ≥1 месяца и уровни систолического/диастолического артериального давления
≤180/≤110 мм рт.ст. Пациенты получали рекомендации по диете и упражне-
Терапия, мг/сут
Алоглиптин 12,5
Алоглиптин 25,0
Плацебо
n
133
131
65
ниям. Больные, прошедшие 4-недельпреобладание мужского пола (53,2%)
ный подготовительный период, имеви белой расы (66,9%). В среднем через
шие уровень глюкозы плазмы натощак
26 недель уровень HbA1c значимо сни(ГПН) <15,27 ммоль/л и комплаентзился при приеме алоглиптина 12,5 мг
ность
≥75%
(определена
с
помощью
(-0,56%;
р<0,001) и 25 мг (-0,59%;
Рис. 1. Алоглиптин: высокоселективный ингибитор
ДПП-4
подсчета таблеток), были рандомизир<0,001) по сравнению с плацебо.
рованы (2:2:1) в 26-недельное плацебоВ табл. 1 представлены результаты
контролируемое исследование: группы
данного
исследования эффективности
Гидрофобное
взаимодействие
pocket
с приемом алоглиптина 12,5 и 25,0 мг S1
монотерапии
алоглиптином. Значимое
в сутки однократно перед завтраком и
снижение HbA1c выявлено уже к 4-й
группа плацебо. Использование других
неделе (р<0,001). К 26-й неделе сниПолярное взаимодействие
сахароснижающих препаратов было
жение ГПН было более выражено при
с Arg125
запрещено
[6].
приеме алоглиптина по сравнению
Водородная
Ионное взаимодействие
Оценка
эффективности проведена в
с плацебо (p<0,001)
и отмечено уже
связь с Tyr631
с Glu205 и Glu206
отношении всех рандомизированных
через 1 неделю (p≤0,002).
пациентов, получавших двойную слеЧастота нежелательных явлений
пую терапию. Первичной конечной
была сходной или даже чуть меньшей
точкой стала степень снижения уровня
среди пациентов, получавших алоHbA1c от исходного через 26 недель.
глиптин, по сравнению с плацебо.
Нежелательные явления в виде пораИз 420 включенных пациентов 329
жения кожи регистрировались редко
были рандомизированы в группы
(12,5 против 6,3% в группе плацебо).
двойной слепой терапии. Исходные
Основным проявлением поражения
характеристики среди групп лечения
Адаптировано
из Baetta
R., Corsini
A. Pharmacology
of dipeptidyl
кожи был
кожный зуд. Гипогликемия
были
одинаковыми.
Исходный
уровень
peptidase-4 inhibitors. Drugs. 2011;71(11):1441–67.
была редкой (1,5–3,0%), и ее случаи
HbA1c составил 7,9±0,08%, имелось
Таблица 1. Результаты 26-недельного рандомизированного контролируемого исследования
монотерапии алоглиптином пациентов с СД2 [6]
% пациентов, достигших
HbA1c, %
HbA1c, %
Динамика уровня ГПН,
целевого уровня HbA1c
(исходно)
(динамика)
ммоль/л
≤7%
≤,6,5%
7,9
-0,56**
44,3*
17,3
-0,57**
7,9
-0,59**
47,4**
20,6
-0,91**
7,9
-0,02
23,4
10,9
+0,63
*p<0,05; **p<0,001.
ФАРМАТЕКА № 5 — 2015
13
Новые лекарственные средства и технологии
не были расценены как нежелательные
явления или тяжелые гипогликемии,
требующие посторонней помощи. Не
выявлено значимых изменений в лабораторных показателях, данных объективного осмотра и ЭКГ.
Алоглиптин
в комбинированной терапии
Поскольку метформин считается
признанным препаратом первого выбора в международных и национальных
алгоритмах лечения СД2, а также тот
факт, что СД2 является прогрессирующим заболеванием и со временем
монотерапия метформином оказывается недостаточно эффективной, возникает необходимость комбинированной
терапии. Наиболее привлекательной с
точки зрения эффективности и безопасности служит комбинация метформина
с ингибиторами ДПП-4. В связи с этим
интерес представляет многоцентровое
рандомизированное двойное слепое
плацебо-контролируемое исследование
эффективности и безопасности алоглиптина в лечении СД2 при добавлении его к терапии метформином.
В исследование были включены
пациенты в возрасте 18–80 лет с СД2
и неудовлетворительным контролем
гликемии (HbA1c – 7,0–10,0%) на фоне
как минимум 3-месячной монотерапии
метформином (за 8 недель до включения в исследование доза метформина
должна была составлять ≥1500 мг/сут).
Пациенты, которые на протяжении
3 месяцев до скрининга принимали другие сахароснижающие препараты, за исключением метформина, в исследование не включались [7].
По исходным демографическим и
клиническим характеристикам группы
между собой не различались (табл. 2).
Во всех группах средний уровень
исходного HbA1c составил 7,9–8,0%,
а средний уровень ГПН – 9,3–10,0
ммоль/л. Средняя длительность СД2
составила 6 лет, средняя доза метформина – 1847 мг/сут. Средний возраст
включенных в исследование пациентов достигал 55 лет, число мужчин и
женщин было практически одинаковым. Большинство пациентов оказались европейцами.
Из 596 пациентов 527 больных, отвечающих критериям включения, были
рандомизированы в группы и включены в анализ эффективности и безопасности. Полностью завершили исследование 413 пациентов.
Данное исследование являлось
многоцентровым рандомизированным
двойным слепым для больных СД2,
не достигших адекватного гликемического контроля на стабильной дозе
метформина. Пациенты были рандомизированы в 3 группы: алоглиптин –
12,5 мг 1 раз в день+метформин – группа АЛО 12,5 (n=213); алоглиптин –
25,0 мг 1 раз в день+метформин –
группа АЛО 25 (n=210); плацебо – 1
раз в день+метформин – группа плацебо (n=140). Первичной конечной
точкой эффективности стало изменение уровня HbA1c от исходного
уровня к 26-й неделе. Уровень HbA1c
исходно составил 7,9% в группах АЛО
и 8% – в группе плацебо. Снижение
HbA1c к 26-й неделе составило ‑0,6%,
‑0,6% и -0,1% в группах АЛО 12,5,
АЛО 25,0 и плацебо соответственно.
Статистически значимое снижение
Таблица 2. Демографические и клинические характеристики рандомизированных пациентов
Метформин+
Исходные характеристики
плацебо
алоглиптин 12,5 мг
алоглиптин 25,0 мг
(n=104)
(n=213)
(n=210)
Пол:
-мужчины, %
-женщины, %
Возраст (годы):
-<65 лет, %
-≥65 лет, %
-≥75 лет, %
Раса:
-европейцы, %
-афроамериканцы, %
-азиаты, %
-другие, %
Этническая принадлежность:
-латиноамериканцы, %
-нелатиноамериканцы, %
Индекс массы тела (кг/м2)
HbA1c (%):
-<8%, %
-≥8%, %
ГПН (ммоль/л)
Длительность СД (годы)
Систолическое АД (мм рт.ст.)
Диастолическое АД (мм рт.ст.)
Доза метформина (мг):
-исходно <1500 мг/сут
-исходно 1500–2000 мг/сут
-исходно >2000 мг/сут
48 (50)
52 (54)
56±11
80 (83)
20 (21)
3 (3)
47,4 (101)
52,6 (112)
55±11
81 (173)
19 (40)
3 (7)
54,3 (114)
45,7 (96)
54±11
85 (179)
15 (31)
1 (2)
76 (79)
7 (7)
6 (6)
11 (12)
80 (170)
2 (5)
8 (17)
10 (21)
76 (159)
6 (12)
9 (19)
9 (20)
24 (25)
76 (79)
32±6
8,0±0,9
57 (59)
43 (45)
10,0±2,8
6±5
129±17
80±9
1868±445
8,7 (9)
71,2 (74)
20,2 (21)
31 (66)
69 (147)
32±5
7,9±0,7
57 (122)
43 (91)
9,3±2,4
6±5
127±13
78±8
1837±479
11,3 (24)
67,1 (143)
21,6 (46)
32 (68)
68 (142)
32±5
7,9±0,8
58 (121)
42 (89)
9,5±2,5
6±4
127,3±14,9
78±8
1846±470
7,6 (16)
72,4 (152)
20,0 (42)
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение или в виде % (n). АД – артериальное давление.
14
ФАРМАТЕКА № 5 — 2015
Новые лекарственные средства и технологии
8,2
8,0
7,8
**
7,6
**
7,4
**
**
7,2
**
**
**
**
**
**
**
12
16
20
26
Недели
**
7,0
Концентрация ГПН
Добавление алоглиптина к пиоглиисследователями, не связано с приетазону, глибенкламиду или инсулину
мом изучавшихся препаратов [7]. Во
также сопровождается значимым снивсех группах число пациентов, прежением уровня HbA1c по сравнению с
ждевременно выбывших из исследования
поИзменение
причине нежелательных
явлеплацебо
(рис.на
3).протяжении всего
Рис. 2.
параметров гликемического
контроля
исследования
в группах
12,5 ((1,9–
черные квадраты),
АЛО 25 (светло-серые
ний,
оказалось
очень АЛО
низким
Эффективность
и безопасность
квадраты) и Плацебо (темно-серые квадраты ). При этом в каждой группе
3,3%).
В целом во всех трех группах
терапии алоглиптином изучались на
пациенты продолжали получать ранее начатую терапию метформином.
частота эпизодов гипогликемии была
пациентах с СД2 с неудовлетворительнизкой. Эпизодов тяжелой гипогликеным контролем гликемии на терапии
А
Б
ммоль/л
мг/дл
мии зафиксировано не было.
пиоглитазоном из группы тиазолиHbA1c, %
HbA1c было достигнуто уже на 4-й
неделе в обеих группах АЛО (p<0,001
при сравнении с плацебо) и сохранялось таковым до конца 26-недельного
исследования (рис. 2). Вне зависимости
от получаемой терапии исходно более
высокий уровень HbA1c сопровождался его более выраженным снижением к 26-й неделе. Анализ подгрупп
показал, что вне зависимости от возраста, пола, расы, этнической принадлежности, массы тела в обеих группах
АЛО уровень HbA1c снизился гораздо
сильнее, чем в группе плацебо. Из рис. 2
видно, что терапия в группах АЛО
также приводила к большему, чем в
группе плацебо снижению уровня гликемии натощак. Это снижение было
зафиксировано уже на первой неделе
лечения (р<0,001) и сохранялось на
протяжении всего периода терапии [7].
Профиль безопасности комбинированной терапии алоглиптином и метформином не отличался
от профиля безопасности терапии
плацебо+метформин. В целом лечение
алоглиптином переносилось хорошо.
Большинство нежелательных явлений
было легким и, как было расценено
10,5
190
10,0
180
9,5
170
9,0 **
****
8,5 **
****
8,0
**
**
**
**
**
**
**
**
**
7,5
0
4
8
0
4
160
**
8
12
16
20
150
140
130
26
Недели
ФАРМАТЕКА № 5 — 2015
15
Рис. 3. Значимое снижение гликированного гемоглобина при добавлении алоглиптина к пиоглитазону, глибенкламиду и к инсулину
Новые лекарственные средства и технологии
при сравнении с исходными значединдионов (ТЗД). Результаты данного
ниями: снижение в группе 12,5 мг алоисследования были доложены в июне
глиптина составило 1,09 ммоль/л, в
2008 г. в Сан-Франциско на 68-й ежеРис. 4. Дизайн
ENDURE
группе 25,0 мг алоглиптина – 1,10, а в
годной
сессии исследования
Американской
диабетогруппе плацебо – 0,32 ммоль/л [8].
логической ассоциации и в сентябре
Период лечения 2 года
Терапия алоглиптином не оказы2008 г. Исследование было многоценАЛО 25 мг+МЕТ
Первичная
вала
тровым двойным слепым плацебо- n=878
(FAS)значимого влияния на частоту
конечная точка
гипогликемий, которые
чаще разконтролируемым. В него были вклюИзменение
АЛО 12,5 мг+МЕТ
HbA1c
от
вивались
у
пациентов,
получавших
в
чены Скрининг
493 пациента в Рвозрасте 18–80 n=873
(FAS)
исходного уровня к:
качестве сопутствующей
терапии
СМ.
лет с неудовлетворительным
Рандомизация контро52 неделе
Глипизид+ МЕТ
(1:1:1)
104 неделе
Алоглиптин
не оказывал
значимого
лем гликемии после периода
стабили- n=870
(FAS)
влияния на массу тела. Исследование
зации (HbA1c – 7,0–10,0%), несмотря
-14 до -1были
Д1 ранМ6
Г1
Окончание
не обнаружило
доказательств неблагона прием ТЗД.День
Больные
приятного взаимодействия алоглиптидомизированы в соотношении 2:2:1 в
на с пиоглитазоном. Не было также
3 группы: пиоглитазон+12,5 или 25,0 мг
Визит для
Визит каждыe Визит каждыe
выявлено
алоглиптина
и
группу
плацебо.
скрининга
4 недели
3 месяца увеличения частоты побочных эффектов со стороны кожных
Было разрешено продолжить сопутКритерии включения:
18–80 лет, неудовлетворительный
контроль
гликемии;
покровов. В целом
результаты
исслествующую
терапию возраст
метформином
уровень С-пептида натощак ≥0,8 нг/мл; ИМТ≥23 и ≥45 кг/м2 (для азиатов ≥20 и ≥35 кг/м2)
дования
показывают,
что
комбинация
илиКритерии
препаратами
СМ
в
дозах,
приисключения: по NYHA III или IV класс; коронарная ангиопластика в анамнезе,
стентирование
или шунтирование
коронарных
артерий; ИМ или
инсульт в течение может
алоглиптина
с пиоглитазоном
нимаемых
до включения
в исследо90 дней до скрининга.
по праву считаться адекватным выбование.
Del
Pratp S, результатов
et.al. Diabees Obes
Metab. 2014 Aug 8.doi:10.1111/dom.12377.
ром для пациентов с СД2 с неудоАнализ
исследования
влетворительным гликемическим конпоказал более выраженное снижение
тролем на терапии метформином или
уровня HbA1с (р<0,001) в группах алоСМ [8].
глиптина: в группе 12,5 мг алоглиптина
Несмотря на то что метформин приHbA1c снизился на 0,66%, в группе
знан препаратом первого выбора в
25,0 мг алоглиптина – на 0,80%, а в
инициации терапии СД2, препараты
группе плацебо – всего лишь на 0,19%
СМ во всех странах занимают лиди[8]. Терапия алоглиптином приводила
рующие позиции с учетом их вырак большему снижению уровня ГПН
женного секретогенного эффекта.
по сравнению с группой плацебо. Это
В связи с тем что ингибиторы ДПП-4
снижение было зафиксировано уже на
и препараты СМ имеют разные мехапервой неделе лечения (р<0,05) и пронизмы действия, их комбинирование
должалось на протяжении всего периодополняет эффекты каждого их них
да терапии. К 26-й неделе ГПН была
при лечении СД2 [2, 9].
статистически значимо ниже (р=0,003)
16
ФАРМАТЕКА № 5 — 2015
Включенным в исследование пациентам отменялась их собственная терапия препаратами СМ и заменялась на
открытую эквивалентной дозой глибурида в дозе ≥10 мг/сут (или ≥5мг/сут
при документально зарегистрированной на момент скрининга непереносимости дозы 10 мг/сут). Пациенты получали рекомендации по диетотерапии и
физической активности в соответствии
с местной практикой. Анализ эффективности и безопасности включал всех
рандомизированных 500 пациентов
(плацебо, n=99; алоглиптин 12,5 мг,
n=203; алоглиптин 25,0 мг, n=198).
Через 26 недель снижение HbA1c
было отмечено при приеме обеих доз
алоглиптина по сравнению с небольшим повышением при приеме плацебо, приводя к статистически значимому различию между каждой дозой
алоглипина и плацебо (12,5 мг -0,39%,
25,0 мг -0,53%, плацебо +0,01%;
р<0,001 для каждой группы сравнения). Улучшение показателей HbA1c
при приеме алоглиптина по сравнению
с плацебо было выявлено независимо
от его исходного уровня или дозы глибурида [10].
В данном исследовании добавление
алоглиптина к проводимой терапии
глибуридом сопровождалось клинически значимым снижением уровня
HbA1c у пациентов с СД2 и неадекватным гликемическим контролем
на монотерапии препаратом СМ.
Снижение HbA1c наступало быстро
после начала лечения и поддерживалось в течение 26-недельного периода. Большее, чем в группе плацебо,
число пациентов, получавших терапию алоглиптином, достигли уровня
HbA1c ≤7,0% независимо от дозы алоглиптина. Эти эффекты алоглиптина были достигнуты без увеличения
частоты гипогликемии по сравнению
с плацебо [10].
В связи с прогрессирующим снижением β-клеточной функции поджелудочной железы у больных CД2 возникает необходимость инсулинотерапии.
Практически через 10 лет после установленного диагноза СД2 потребность
в инсулине возникает у 60–70% пациентов. В связи с этим крайне актуальна
оценка эффективности и безопасности добавления алоглиптина к терапии
Новые лекарственные средства и технологии
ФАРМАТЕКА № 5 — 2015
17
Новые лекарственные средства и технологии
инсулином пациентов с СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии
на моноинсулинотерапии или инсулинотерапии в комбинации с метформином. Данное исследование также
является 26-недельным рандомизированным двойным слепым плацебоконтролируемым. В него были включены 390 пациентов, рандомизированных в 3 группы: первая группа получала
12,5 мг алоглиптина (n=131), вторая –
25,0 мг алоглиптина (n=129), третья –
плацебо (n=130). Все больные продолжили получать ранее начатую терапию
инсулином или комбинированную
терапию инсулин+метформин. В качестве первичной конечной точки было
выбрано изменение уровня HbA1с
к 26-й неделе лечения [11]. К этому
сроку более выраженное снижение
HbA1c от исходного было выявлено в
группах алоглиптина. Так, в группе
12,5 мг алоглиптина HbA1c снизился на
0,63%, в группе 25,0 мг алоглиптина –
на 0,71%, а в группе плацебо – всего
лишь на 0,13% (p<0,001 при сравнении двух доз алоглиптина с плацебо).
Значимое снижение уровня HbA1c в
двух группах алоглиптина было достигнуто к 4-й неделе лечения (p<0,001 при
сравнении с плацебо) и сохранялось
таковым до конца исследования.
Снижения HbA1c более чем на 0,5;
1,0 и 1,5% в группах алоглиптина удалось достичь у гораздо большего числа
пациентов, чем в группе плацебо [11].
Таким образом, во всех исследованиях 3-й фазы с 26-недельной терапией алоглиптином отмечено значимое снижение уровня HbA1c (от -0,5
до -0,8%), причем происходило оно
быстро с последующим сохранением
достигнутого результата. На фоне терапии алоглиптином целевого значения
HbA1c (≤7%) достигало большее число
пациентов, чем на монотерапии метформином, пиоглитазоном, СМ или
инсулином. Следует отметить такой
важный факт, как более быстрое и
выраженное снижение ГПН под влиянием алоглиптина, чем при монотерапии метформином, пиоглитазоном, СМ или инсулином. На терапии
алоглиптином достигнутое снижение
гликемии сохранялось на протяжении
2 лет наблюдения в отличие от терапии
препаратами СМ.
18
ФАРМАТЕКА № 5 — 2015
Исследование ENDURE
Большой интерес представляет
исследование ENDURE, в котором
изучалась продолжительность сохранения эффективности и безопасности
при 2-летней терапии алоглиптином
по сравнению с терапией глипизидом
в комбинации с метформином.
Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, в котором проводилось сравнение продолжительности сохранения
эффективности и безопасности терапии алоглиптин+метформин и терапии глипизид+метформин пациентов
с СД2, не достигших адекватного гликемического контроля на стабильной
дозе метформина (рис. 4). Длительность
исследования составила 104 недели, пациенты были рандомизированы в 3 группы сравнения: алоглиптин 12,5 мг 1 раз в день+метформин
(n=880) – группа АЛО 12,5; алоглиптин 25,0 мг 1 раз в день+метформин
(n=885) – группа АЛО 25; глипизид
5 мг, титруемый максимально до дозы
20,0 мг+метформин (n=874) – группа
ГЛИПИЗИД. В качестве первичной
конечной точки было выбрано среднее
изменение уровня HbA1c от исходного значения, оцененное методом наименьших квадратов к 104-й неделе
наблюдения.
К 104-й неделе лечения уровень
HbA1c снизился в группах АЛО 12,5,
АЛО 25,0 и ГЛИПИЗИД на -0,68, -0,72
и -0,59% (эффективность обеих дозировок алоглиптина не уступала глипизиду, при этом по эффективности
алоглиптин 25,0 мг даже превосходил
глипизид). Уровень ГПН снизился на
0,05 ммоль/л в группе АЛО 12,5; на
0,18 ммоль/л в группе АЛО 25,0, тогда
как в группе ГЛИПИЗИД ГПН увеличилась на 0,3 ммоль/л (p<0,001 при
сравнении обеих групп АЛО с группой ГЛИПИЗИД). В среднем масса
тела в группе АЛО 12,5 – на 0,68 кг,
в группе АЛО 25,0 – на 0,89. В группе ГЛИПИЗИД масса тела увеличилась на 0,95 кг (p<0,001 при сравнении обеих групп АЛО с глипизидом).
Гипогликемия развивалась в группе
ГЛИПИЗИД в 23,2% случаев, в группе АЛО 12,5 – в 2,5, а в группе АЛО
25,0 – в 1,4%. Тяжелые гипогликемии
развились у шести пациентов в группе
ГЛИПИЗИД, у одного – в группе АЛО
12,5. Панкреатит был диагностирован
у одного пациента группы АЛО 25,0 и
у 3 – группы ГЛИПИЗИД.
Большее число пациентов достигло
уровня HbA1c ≤7% к 104-й неделе в
группе АЛО 25,0 (48,5%) по сравнению с группой ГЛИПИЗИД (42,8%;
р=0,004); в группе АЛО 12,5 таких
пациентов было 45,6% (значимых
отличий по сравнению с группой
ГЛИПИЗИД не было).
Число пациентов, у которых развилось ≥1 нежелательного явления или
события, приведшего к прекращению
терапии, было в трех группах сходным.
Восемь больных умерли: 3 – в группе
АЛО 12,5, 3 – в группе АЛО 25,0 и 5 – в
группе ГЛИПИЗИД. Таким образом,
эффективность терапии алоглиптином
сохранялась на протяжении 104 недель.
Профиль безопасности был сходным
между группами, однако на фоне терапии алоглиптином частота гипогликемий была достоверно ниже [11].
Заключение
Таким образом, при СД2 алоглиптин представляется эффективной
терапевтической опцией как в качестве монотерапии, так и в комбинации с сахароснижающими препаратами других классов. Помимо высокой
эффективности алоглиптин в клинических исследованиях также продемонстрировал высокую безопасность,
в т.ч. кардиоваскулярную. В исследовании EXAMINE 5380 пациентов с
СД2 и перенесенным за 15–90 дней
до включения острым коронарным
синдромом были рандомизированы
в группы терапии алоглиптином или
плацебо в дополнение к имеющейся
сахароснижающей терапии и средствам вторичной профилактики кардиоваскулярных событий. Медиана
периода наблюдения составила 18
месяцев. Экспертиза всех смертельных исходов проведена независимым комитетом из Cleveland Clinic
Foundation. Анализ результатов исследования показал, что у пациентов с
СД2 с недавно перенесенным острым
коронарным синдромом риск смерти от сердечно-сосудистых причин на
фоне терапии алоглиптином был не
выше по сравнению с плацебо.
Новые лекарственные средства и технологии
ЛИТЕРАТУРА
1. IDF Diabetes Atlas. 6-th edition. 2013.
4 inhibitor alogliptin: a randomized, double-
Mekki Q.; Alogliptin Study 009 Group. Efficacy
2. Drucker D.J., Nauck M.A. The incretin system:
blind, placebo-controlled multiple-dose study
and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibi-
glucagon-like peptide-1 receptor agonists and
in adult patients with type 2 diabetes. Clin.
tor alogliptin added to pioglitazone in patients
dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 dia-
Ther. 2008;30:499–512.
with type 2 diabetes: a randomized, double-
betes. Lancet. 2006;368:1696–705.
6. Defronzo R.A., Fleck P.R., Wilson C.A., Mekki Q.;
blind, placebo-controlled study. Curr. Med.
Res. Opin. 2009;25(10):2361–71.
3. Capuano A., Sportiello L., Maiorino M.I., Rossi F.,
on behalf of the Alogliptin Study 010 Group.
Giugliano D., Esposito K. Dipeptidyl pepti-
Efficacy and safety of the dipeptidyl pepti-
9. Yalt J.-F. Oral antihyperglycemic agents and
dase-4 inhibitors in type 2 diabetes therapy –
dase-4 inhibitor alogliptin in patients with
renal disease: new agents, new concepts. J.
focus on alogliptin. Drug Des. Devel. Ther.
type 2 diabetes mellitus and inadequate gly-
2013;7:989–1001.
cemic control: a randomized, double-blind,
10.Pratley R.E., Kipnes M.S., Fleck P.R., Wilson C.,
placebo-controlled study. Diabetes Care.
Mekki Q. on behalf of the Alogliptin Study 007
2008;31:2315–7.
Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl
4. Feng J., Zhang Z., Wallace M.B., Stafford J.A.,
Kaldor S.W., Kassel D.B., Navre M., Shi L.,
Am. Soc. Nephrol. 2005;16:S7–10.
Skene R.J., Asakawa T., Takeuchi K., Xu R.,
7. Nauck M.A., Ellis G.C., Fleck P.R., Wilson C.A.,
peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with
Webb D.R., Gwaltney S.L. 2nd. Discovery
Mekki Q. for the Alogliptin Study 008 Group.
type 2 diabetes inadequately controlled by
of alogliptin: a potent, selective, bioavail-
Efficacy and safety of adding the dipeptidyl
glyburide monotherapy. Diabetes Obes. Metab.
able, and efficacious inhibitor of dipepti-
peptidase-4 inhibitor alogliptin to metformin
dyl peptidase IV. J. Med. Chem. 2007;50:
therapy in patients with type 2 diabetes inad-
2297–300.
2009;11:167–76.
11.Rosenstock J., Rendell M.S., Gross J.L. Fleck P.R.,
equately controlled with metformin monother-
Wilson C.A., Mekki Q. Alogliptin added to insu-
5. Covington P., Christopher R., Davenport M.,
apy: a multicentre, randomised, double-blind,
lin therapy in patients with type 2 diabetes
Fleck P., Mekki Q.A., Wann E.R., Karim A.
placebo-controlled study. Int. J. Clin. Pract.
reduces HbA(1C) without causing weight gain
Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and tol-
2009;63:46–55.0
or increased hypoglycaemia. Diabetes Obes.
erability profiles of the dipeptidyl peptidase
8. Pratley R.E., Reusch J.E., Fleck P.R., Wilson C.A.,
Metab. 2009;11(12):1145–52.
Информация об авторе:
А.М. Мкртумян – д.м.н., проф., зав. кафедрой эндокринологии и диабетологии ГБОУ ВПО МГМСУ
им. А.И. Евдокимова Минздрава России; e-mail: vagrashot@mail.ru
ФАРМАТЕКА № 5 — 2015
19