Документ 2516592

И.М. Радюкова и соавт.
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ФАКТОР...
УДК 618.19
006.55+615.28:616+611.018
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ФАКТОР
ПОВРЕЖДЕНИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ ПРИ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ
РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
И.М. Радюкова1, Г.И. Нечаева2, О.Ю. Кореннова2, И.В. Друк2, В.Н. Меркулов1, И.Г. Качур1,
И.В. Цыганков1, Л.Г. Гальцова3
2
1
БУЗ Омской области “Клинический онкологический диспансер”
ГБОУ ВПО “Омская государственная медицинская академия” Минздравсоцразвития России
3
БУЗ Омской области “Клинический диагностический центр”
E9mail: RIM74@yandex.ru
ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AS THE PATHOGENETIC FACTOR OF INTERNAL
ORGAN DAMAGE IN POLYCHEMOTHERAPY FOR THE BREAST CANCER
I.M. Radyukova1, G.I. Nechaeva2, O.Yu. Korennova2, I.V. Druk2, V.N. Merkulov1, I.G. Katchur1,
I.V. Tsygankov1, L.G. Galtsova3
1
Regional Oncologic Dispensary, Omsk
2
Omsk State Medical Academy
3
Clinical Diagnostic Center, Omsk
Цель: оценить роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе токсического повреждения внутренних органов,
обусловленного антрациклинсодержащей полихимиотерапией (ПХТ) рака молочной железы (РМЖ). Обследова
но в динамике 34 пациентки с РМЖ II B–IV стадии в возрасте от 30 до 59 лет (V0,5=49,0; V0,25=45,0; V0,75=53,0 лет),
получивших 6 курсов ПХТ по схеме CAF (циклофосфан 100 мг/м2 – с 1 по 14
й день; доксорубицин 30 мг/м2 – в 1
и 8
й дни; 5
фторурацил 500 мг/м2 – в 1 и 8
й дни цикла с повторением каждые 28 дней). За время наблюдения
статистически значимо увеличилась доля пациенток с повышенным уровнем эндотелин
1(21) (критерий Мак
Немара 8,10; р=0,044), а также женщин с недостаточной эндотелийзависимой вазодилатацией (критерий Мак
Немара 15,06, р=0,001). Чувствительность показателей “уровень эндотелина
1(21)” и “микроальбуминурия” (МАУ)
для выявления эндотелиальной дисфункции, развивающейся в условиях антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ, со
ставила 100 и 94%, специфичность – 64 и 65%, положительная прогнозирующая величина – 85 и 73%, отрицатель
ная прогнозирующая величина – 100 и 92% соответственно. Установлены умеренные и слабые корреляционные
связи между лабораторно
инструментальными параметрами функции эндотелия, сердца и почек. ПХТ РМЖ по
схеме CAF вызывает эндотелиальную дисфункцию, ранними маркерами которой являются повышение уровня
эндотелина
1(21) и МАУ. Определение уровня эндотелина
1(21) и МАУ как лабораторных тестов эндотелиальной
дисфункции доступно и может широко применяться в клинической практике при ПХТ РМЖ. Высокая частота
выявления эндотелиальной дисфункции и ее патогенетическая значимость при токсических повреждениях внут
ренних органов обусловливают необходимость коррекции патологических изменений в эндотелии сосудов в
ходе ПХТ РМЖ.
Ключевые слова: рак молочной железы, антрациклинсодержащая полихимиотерапия, эндотелиальная дисфун
кция.
Objective: to evaluate the role of endothelial dysfunction in pathogenesis of toxic damage of internal organs caused by
anthracycline
containing polychemotherapy (ACP) for breast cancer. The dynamic examination comprised 34 female
patients aged 30 to 59 (V0,5=49.0; V0,25=45.0; V0,75=53.0 years) with the stage II B breast cancer who had received six
courses of ACP under CAF scheme (cyclophosphamide 100 mg/m2 daily for 14 days from day 1 to day 14; doxorubicin 30
mg/m2 in days 1 and 8; 5
fluorouracil 500 mg/m2 in days 1 and 8; the treatment courses were repeated every 28 days).
During the period of study, the percentage of patients with augmented endothelin
1(21) level and insufficient endothelium
dependent vasodilatation significantly increased (McNemar’s test: X2=8.1 and X2=15.06; р=0.044 and p=0.001, respectively
for endothelin
1(21) level and endothelium
dependent vasodilatation). In detection of endothelial dysfunction during
ACP, the test parameters revealed sensitivities of 100 and 94%; specificities of 64 and 65%; positive predictive values of 85
and 73%; and negative predictive values of 100 and 92% for endothelin
1(21) and microalbumin levels, respectively.
Moderate and weak correlation relationships were found between the laboratory and instrumental parameters reflecting
the endothelium, heart, and kidney functions. ACP under CAF scheme causes endothelial dysfunction with the early markers
such as augmentation of the endothelin
1(21) and microalbumin levels. Determination of the endothelin
1(21) and
microalbumin levels represent affordable laboratory tests for endothelial dysfunction and may be widely used in clinical
practice in case of ACP for breast cancer. High incidence of endothelial dysfunction and its pathogenetic significance for
toxic damage of internal organ require clinical correction of the pathological changes in vascular endothelium during
ACP for breast cancer.
Key words: breast cancer, anthracycline
containing polychemotherapy, endothelial dysfunction.
85
Сибирский медицинский журнал, 2012, Том 27, № 1
Введение
Материал и методы
РМЖ занимает ведущее место в структуре онкопато
логии у женского населения Соединенных Штатов Аме
рики, Австралии, Европы, Российской Федерации [6, 7].
Высокая чувствительность РМЖ к большинству современ
ных цитостатиков обусловливает широкое применение
различных режимов химиотерапии при данной патоло
гии. Для первой линии ПХТ опухолей молочной железы
чаще всего используется комбинация циклофосфана, док
сорубицина и 5
фторурацила (схемы САF, FAC), что обус
ловлено достаточной эффективностью (60–64%) и эко
номической целесообразностью применения указанной
схемы в широкой клинической практике [2].
Известно, что противоопухолевые препараты способ
ны с разной частотой повреждать практически все струк
туры человеческого организма. Важную роль в повреж
дении внутренних органов, обусловленном ПХТ, играет
эндотелиальная дисфункция (ЭД) [3, 4, 8, 10]. Последнюю
в целом можно определить как дисбаланс между сосудо
расширяющими и сосудосуживающими субстанциями,
которые вырабатываются и действуют в эндотелии [5].
Особое внимание уделяется кардиоваскулярным повреж
дениям, сопровождаемым ЭД, индуцированной антрацик
линовыми антибиотиками, ввиду необратимости процес
са. Данное нежелательное явление длительное время про
текает субклинически и спустя 7–10 лет после оконча
ния противоопухолевого лечения манифестирует сердеч
ной недостаточностью, которая рефрактерна к терапии
[8].
Для выявления нарушений функции эндотелия при
меняются различные лабораторные и инструментальные
методы. В лабораторных условиях вазомоторную функ
цию эндотелия оценивают по содержанию в сыворотке
крови веществ, участвующих в регуляции тонуса гладко
мышечных клеток (окись азота, простациклин, эндоте
лиальный гиперполяризующий фактор, эндотелин, тром
боксан А2 и др.) [5]. При этом из группы эндотелинов для
диагностики ЭД используется эндотелин
1(21). Для оцен
ки барьерной функции эндотелия почечных клубочков
применяют тест на микроальбуминурию (МАУ) [1].
Неинвазивные инструментальные методики основа
ны на определении реакции поверхностных артерий
плеча, бедра или предплечья на индуцируемую гипере
мию. При системном характере эндотелиальной дисфун
кции состояние эндотелия в одном сосудистом регионе
отражает таковое в артериальном русле в целом [5, 9].
На примере кардиотоксичности доказано, что доксо
рубицин и циклофосфан способны повреждать эндоте
лий сосудов, а 5
фторурацил вызывает спазм коронар
ных артерий [3, 8, 11]. В связи с этим представляется важ
ным установить степень участия ЭД и ее влияния на со
стояние внутренних органов в условиях лечения РМЖ
полихимиотерапией по схеме CAF.
Цель исследования: оценить роль эндотелиальной
дисфункции в патогенезе токсического повреждения
внутренних органов, обусловленного ПХТ РМЖ, содер
жащей антрациклин.
Обследовано 34 пациентки с РМЖ II B–IV стадии в
возрасте от 30 до 59 лет (V0,5=49,0; V0,25=45,0; V0,75=53,0
лет), получивших 6 курсов ПХТ по схеме CAF (циклофос
фан 100 мг/м2 – с 1
го по 14
й день; доксорубицин 30
мг/м2 – в 1
й и 8
й дни; 5
фторурацил 500 мг/м2 – в 1
й и
8
й дни цикла, с повторением каждые 28 дней). Из сопут
ствующей патологии у 3 пациенток имелась гипертони
ческая болезнь I стадии, при этом только одна пациентка
регулярно принимала лозартан по 10 мг в сутки. Еще 1
пациентка страдала неспецифическим язвенным коли
том, у 3 пациенток в анамнезе выявлен вирусный гепатит
В.
Вазомоторная функция эндотелия оценивалась по
средством дуплексного сканирования (ДС) плечевой ар
терии по методике Celermaejer D. с соавт. [9]. В сыворотке
крови определяли уровень вазоконстриктора эндотели
на
1(21), проводили тест на МАУ. Исследования выпол
нялись до и после ПХТ.
Влияние ЭД на функцию внутренних органов в усло
виях ПХТ оценивали выявлением корреляционных взаи
мосвязей между ЭД и следующими показателями: степе
нью МАУ; соотношением альбумин/креатинин (А/К)
мочи; скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), рас
считанной по формуле MDRD; уровнями мочевины, кре
атинина сыворотки крови; клиренсом креатинина, рас
считанным по формуле Коккрофта–Голта; показателями
функции печени – уровнями общего билирубина, алани
наминотрансферазы (Алат), аспартатаминотрансферазы
(Асат), гамма
глутамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной
фосфотазы (ЩФ). Кроме того, изучена зависимость меж
ду ЭД и рядом параметров стандартного протокола доп
плер
эхокардиографии (ЭхоКГ): динамикой фракции
выброса левого желудочка (ФВлж), линейными скорос
тями митрального потока (Е, А, Е/А). С использованием
тканевого допплер
ЭхоКГ определяли и анализировали
скорости движения боковой стенки левого желудочка
(ЕЛЖ, АЛЖ, ЕЛЖ/АЛЖ), свободной стенки правого желудочка
(ЕПЖ, АПЖ, ЕПЖ/АПЖ) и межжелудочковой перегородки (ЕМЖП,
АМЖП, ЕМЖП/АМЖП).
Операционные характеристики биохимических мар
керов ЭД рассчитывались по следующим формулам:
Чувствительность = (ИПР/(ИПР+ЛОР))Ч100 =% ИПР
86
Специфичность = (ИОР/(ИОР+ЛПР))Ч100 =% ИОР
Положительная прогнозирующая величина = (ИПР/
(ИПР+ЛПР))х100
Отрицательная прогнозирующая величина=(ИОР/
(ИОР+ЛОР)х100,
где ИПР – истинноположительные результаты; ЛПР –
ложноположительные результаты; ИОР – истинноотри
цательные результаты; ЛОР – ложноотрицательные ре
зультаты.
Обработку полученных результатов выполняли с по
мощью программы Statistica 6. Количественные призна
ки описаны медианой (V0,5), интерквартильным размахом:
25
й (V0,25) и 75
й процентили (V0,75), а также средним
значением (M)±стандартное отклонение (SD). При срав
нении двух зависимых групп по одному признаку исполь
И.М. Радюкова и соавт.
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ФАКТОР...
Таблица 1
Медианные значения показателей эндотелиальной функции до и после ПХТ; n=34 [V0,5 (V0,25; V0,75)]
Показатели ЭД
До ПХТ
После ПХТ
W; р
Уровень эндотелина91(21) (фмоль/л)
Эндотелийзависимая вазодилатация (%)
0,26 (0,24; 0,38)
10,99 (10,26; 12,50)
0,78 (0,48; 0,95)
9,06 (7,32; 10,81)
3,26; 0,001
2,37; 0,018
Таблица 2
Динамика показателей функции печени и почек до и после ПХТ РМЖ; n=34 [V0,5 (V0,25; V0,75)]
Показатели
До ПХТ
После ПХТ
W, р
МАУ, г/л
А/К, мг/г
Протеинурия, г/л
Мочевина, ммоль/л
Креатинин, мкмоль/л
Клиренс креатинина, мл/мин
СКФ, мл/мин/1,73 м2
Общий билирубин, мкмоль/л
Алат, Е/л
Асат, Е/л
ГГТ, Е/л
ЩФ, Е/л
0,03 (0,01; 0,03)
15,0 (10,0; 30,0)
0,00 (0,00; 0,00)
4,3 (2,2; 5,1)
87,75 (72,8; 129,8)
72,97 (66,3; 110,34)
76,11 (66,54; 98,8)
13,1 (9,0; 19,5)
7,7 (5,8; 10,8)
6,65 (5,2; 9,4)
24,4 (22,3; 28,9)
157,0 (120,0; 212,5)
0,06 (0,03; 0,15)
75,0 (15,0; 150,0)
0,00 (0,00; 0,12)
4,8 (3,2; 7,4)
88,0 (69,8; 125,7)
75,4 (64,0; 100,78)
70,82 (59,98; 90,67)
13,1 (9,1; 19,9)
8,2 (6,1; 11,0)
7,1 (5,4; 8,6)
22,3 (16,1; 30,5)
180,6 (136,7; 224,1)
3,85; 0,001
3,34; <0,001
2,22; =0,027
1,12; =0,352
0,10; =0,986
0,23; =0,770
1,12; <0,352
0,00; =1,000
0,17; =0,860
0,00; =1,000
0,17; =0,860
0,86; =0,391
зовались критерии Мак
Немара, Вилкоксона (W) и t
кри
терий Стьюдента. Анализ взаимосвязи двух признаков
оценивали коэффициентом ранговой корреляции Спир
мена (rs). Критический уровень значимости p принимался
равным либо меньше 0,05.
Результаты и обсуждение
Для проверки гипотезы о развитии ЭД на фоне ПХТ
РМЖ проведен сравнительный анализ частоты выявле
ния ЭД до и после ПХТ. За время наблюдения выявлено
статистически значимое увеличение доли пациентов,
имеющих повышение уровня эндотелина
1(21) [крите
рий Мак
Немара 8,10; р=0,044], а также пациентов с не
достаточной эндотелийзависимой вазодилатацией (кри
терий Мак
Немара 15,06; р=0,001). При этом статисти
чески значимо изменялись медианные значения выше
указанных показателей (табл. 1). Полученные данные сви
детельствовали о связи ЭД с токсическим действием ци
тостатиков.
Повышенный уровень эндотелина
1(21) умеренно
отрицательно коррелировал с недостаточной спонтан
ной дилатацией плечевой артерии (rs=–0,471, р<0,001).
Чувствительность показателя “уровень эндотелина
1(21)”
для выявления ЭД, развивающейся в условиях антрацик
линсодержащей ПХТ РМЖ, составила 100%, специфич
ность – 64%, положительная прогнозирующая величина
– 85%, отрицательная прогнозирующая величина – 100%.
Полученные результаты позволяют использовать эндо
телин
1(21) в качестве маркера ЭД, обусловленной ПХТ
РМЖ.
С целью выявления роли ЭД в повреждении внутрен
них органов в условиях ПХТ мы анализировали корреля
ционные связи ее маркеров с показателями функции по
чек, печени и сердца. В нашем исследовании на фоне ПХТ
РМЖ статистически значимо возросло количество паци
ентов с МАУ и А/К (критерий Мак
Немара 10,08; р=0,002),
протеинурией (критерий Мак
Немара 5,14; 0,023), фер
ментемией (критерий Мак
Немара 5,14; р=0,023) и по
вышенным уровнем ГГТ (критерий Мак
Немара 4,00;
р=0,046). При анализе изменений медианных значений
лабораторных тестов в ходе ПХТ статистической значи
мости достигло только повышение показателей функции
почек (табл. 2).
Корреляционный анализ выявил умеренную прямую
связь повышения уровня эндотелина
1(21) с МАУ
(rs=0,414; p<0,001), А/К (rs=0,385; p<0,001), протеинурией
(rs=0,404; p<0,001), уровнями мочевины (rs=0,301;
p=0,007), билирубина (rs=0,414; p<0,001), слабую прямую
связь с ГГТ (rs=0,222; p=0,045). Статистически значимая
обратная слабая корреляционная зависимость наблюда
лась между эндотелийзависимой дилатацией плечевой
артерии и МАУ (rs=–0,232; p=0,037).
Как упоминалось выше, наиболее проблемным неже
лательным явлением антрациклиновых антибиотиков
является специфическое повреждение сердца. Патогенез
антрациклиновой кардиотоксичности сложен и включа
ет в себя прямой и опосредованный пути необратимого
повреждения кардиомиоцитов [3]. В долгосрочной перс
пективе наибольшее значение имеет хроническая (куму
лятивная) кардиотоксичность, проявляющаяся нарушени
ем сократимости миокарда [3, 8, 11].
За время наблюдения выявлено статистически значи
мое увеличение доли пациентов с признаками диастоли
ческой дисфункции по типу замедленной релаксации как
по параметрам допплер
ЭхоКГ митрального потока (кри
терий Мак
Немара 4,00; р=0,046), так и по данным ткане
вой допплер
ЭхоКГ ЛЖ (критерий Мак
Немара 8,10;
р=0,004), МЖП (критерий Мак
Немара 8,64; р=0,003) и
ПЖ (критерий Мак
Немара 6,75; р=0,009).
В таблице 3 приведена динамика показателей систо
лической и диастолической функции различных регио
87
Сибирский медицинский журнал, 2012, Том 27, № 1
Таблица 3
Динамика ультразвуковых показателей функции миокарда в ходе полихимиотерапии рака молочной железы,
n=34 [M±s; V0,5 (V0,25; V0,75)]
Показатели
До ПХТ
После ПХТ
t*; W**, p
ФВ,%
Пик Е, м/с
Пик А, м/с
Е/А
Пик Елж, см/с
Пик Алж, см/с
Е/Алж
Пик Епж, см/с
Пик Апж, см/с
Е/Апж
Пик Емжп, см/с
Пик Амжп, см/с
Е/Амжп
66,65±3,75
0,74±0,13
0,65±0,11
1,11 (1,05; 1,34)
11,9 (10,9; 13,3)
10,04±2,24
1,14 (1,05; 1,35)
15,02±2,48
14,14±3,19
1,06 (1,01; 1,15)
10,9±1,82
9,5 (8,6; 11,1)
1,08 (1,01; 1,28)
66,53±4,62
0,70 ±0,13
0,65±0,15
1,06 (0,9; 1,35)
11,5 (9,7; 12,8)
10,51±2,28
1,03 (0,87; 1,24)
14,17±3,14
16,35±3,44
1,01 (0,71; 1,07)
9,98±2,02
10,8 (9,1; 12,7)
1,01 (0,73; 1,08)
0,07; 0,942*
2,06; 0,047*
0,58; 0,556*
0,98; 0,333**
8,12; <0,001**
1,09; 0,034*
0,24; 0,812**
1,77; 0,089*
3,03; 0,005*
1,58; 0,112**
3,04; 0,005*
8,12; <0,001**
1,24; 0,214**
нов сердца до и после ПХТ по данным стандартной и тка
невой допплер
ЭхоКГ.
Из представленных данных видно, что в ходе ПХТ
статистически значимо изменились скорость раннего на
полнения ЛЖ, скорости движения стенок ЛЖ, ПЖ и МЖП.
Для установления роли ЭД в опосредованном механизме
кардиотоксического действия антрациклинсодержащей
ПХТ РМЖ [3] мы проанализировали взаимосвязи марке
ров ЭД с показателями сократительной способности ми
окарда. Установлена умеренная прямая корреляционная
связь повышения уровня эндотелина
1(21) со снижени
ем пика Е митрального потока (rs=0,377; p<0,001), изме
нениями скорости движения стенки ЛЖ (rs=0,374;
p<0,001) и МЖП (rs=0,315; p=0,004), соотношением ско
ростей движения стенок ПЖ (rs=0,266; p=0,021). Выявле
на слабая прямая связь со снижением соотношения пи
ков Е/А митрального потока (rs=0,219; p=0,048). Также
отмечены прямые слабая и умеренная корреляционные
связи между эндотелийзависимой дилатацией плечевой
артерии и соотношением скоростей движения стенок ЛЖ
(rs=0,231; p=0,041) и ПЖ (rs=0,263; p=0,024), обратная
умеренная и слабая взаимосвязи вазодилатации со сни
жением пика Е (rs=–0,396; p<0,001) и соотношением Е/А
митрального потока (rs=–0,291; p=0,008), изменениями
скорости движения стенки ЛЖ (rs=–0,247; p=0,033) и
МЖП (rs=–0,246; p=0,031). Полученные нами данные
продемонстрировали отрицательное влияние ЭД на со
кратительную способность миокарда в условиях ПХТ
РМЖ.
Наличие обратной корреляционной связи МАУ с эн
дотелийзависимой вазодилатацией плечевой артерии
подтверждает положение, что МАУ является маркером
системной ЭД [1]. Чувствительность показателя МАУ для
выявления ЭД, развивающейся в условиях антрациклин
содержащей ПХТ РМЖ, составила 94%, специфичность –
65%, положительная прогнозирующая величина – 73%,
отрицательная прогнозирующая величина – 92%. В то же
время отсутствие обратной корреляционной взаимосвя
зи между протеинурией и эндотелийзависимой вазоди
латацией плечевой артерии указывает на то, что протеи
нурия может быть обусловлена и иными причинами.
В нашем исследовании логичные корреляционные
88
взаимосвязи между результатами ДС и показателями фун
кции печени не установлены, что не позволяет сделать
однозначный вывод об участии ЭД в повреждении этого
органа, обусловленном ПХТ РМЖ, и требует дальнейше
го изучения.
Заключение
Результаты проведенного нами исследования проде
монстрировали, что ПХТ РМЖ по схеме CAF вызывает ЭД.
Ее ранними маркерами являются повышение уровня эн
дотелина
1(21) и МАУ (А/К). Кроме того, МАУ, будучи
маркером собственно ЭД, также является показателем
повреждения клубочкового аппарата почек на фоне ПХТ.
Следует подчеркнуть, что определение уровня эндо
телина
1(21) и МАУ (А/К) как лабораторных тестов ЭД
доступно и может широко применяться в клинической
практике при ПХТ РМЖ.
Сама по себе ЭД является одним из патогенетических
факторов повреждения внутренних органов в ходе ПХТ
РМЖ. Об этом косвенно свидетельствуют установленные
нами корреляционные связи между маркерами ЭД и сни
жением сократительной способности миокарда, как и ма
нифестацией МАУ.
Высокая частота регистрации и патогенетическая зна
чимость ЭД при токсических повреждениях внутренних
органов обусловливают необходимость коррекции пато
логических изменений в эндотелии сосудов в ходе ПХТ
РМЖ.
Литература
1. Иванов Д.Д. Микроальбуминурия: взгляд нефролога // Здо
ровье Украины. – 2008. – № 21/1. – С. 18–19.
2. Иванова Ф.Г., Николаева Т.Н., Горбунова В.А. Изучение эф
фективности и токсичности стандартной схемы химиоте
рапии при раке молочной железы // Сибирский онкологи
ческий журнал – 2009. – № 5 (35) – С. 56–59.
3. Калинкина Н.В. Антрациклиновая кардиомиопатия // Ук
раинская баннерная сеть [Электронный ресурс] – 2004. –
URL:http://www.rgl.kiev.ua/cardio_j/2004/2/kalinkina.htm
(дата обращения 17.12.2009).
4. Кляритская И.Л., Максимова Е.В. Гепатотоксичность в он
И.М. Радюкова и соавт.
5.
6.
7.
8.
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ФАКТОР...
кологии // Новости медицины и фармации. – 2010. –
№ 323 – С. 22–26.
Корякин А.М., Ещева Л.А., Дементьева Л.А. и др. Особеннос
ти эндотелиальной дисфункции у больных хроническим
алкоголизмом // Сибирский медицинский журнал (Томск).
– 2011. – Т. 26, № 2, вып. 1. – С. 66–70.
Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы / под
ред. В.Ф. Семиглазова. – М. : Медпресс
информ. – 2009. –
172 c.
Чен У.И. Рак молочной железы / под ред. У.И. Чен, Э. Уорд
ли. – М. : Рид Элсивер. – 2009. – 306 с.
Albini A., Pennesi G., Donatelli F. et al. Cardiotoxicity of
anticancer drugs: the need for cardio
oncology and cardio
oncological prevention // J. Nat. Cancer Instit. – 2010. –
Vol. 102, No 1. – P. 14–25.
9. Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J. et al. International
Brachial Artery Reactivity Task Force. Guidelines for the
ultrasound assessment of endothelial
dependent flow
mediated
vasodilation of the brachial artery: a report of the International
Brachial Artery Reactivity Task Force // J. Am. Coll. Cardiol. –
2002. –Vol. 39 – P. 257–265.
10. Navarro V.J., Senior J.R. Drug
related hepatotoxicity // N. Engl.
J. Med. – 2006. – Р. 731–739.
11. Yeh E.T.H., Bickford C.L. Cardiovascular complications of cancer
therapy incidence, pathogenesis, diagnosis, and management
// J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 53, No. 24. – Р. 2231–
2247.
Поступила 27.02.2012
89